Dott. Lorenzo Finardi Osp E.Franchini, Montecchio Emilia (RE)

XX Febbraio 2013:

Corso MMG

XX Febbraio 2013:

Corso MMG

IL PERCORSO VERSO LA TERAPIA

INIETTIVA RAZIONALE:

IL PERCORSO VERSO LA TERAPIA

INIETTIVA RAZIONALE:

il faroil faro……

……Subito!Subito!

•• QUANDO E QUALI SCHEMIQUANDO E QUALI SCHEMI

•• INSULINIZZAZIONE BASALEINSULINIZZAZIONE BASALE

•• INSULINE RAPIDE AI PASTIINSULINE RAPIDE AI PASTI

•• BASAL BOLUSBASAL BOLUS

•• PREMISCELATEPREMISCELATE

•• BASAL PLUSBASAL PLUS

•• GDM / ANZIANIGDM / ANZIANI

•• ALTRE TERAPIE INIETTIVEALTRE TERAPIE INIETTIVE

…… di cosa di cosa parliamoparliamo

� Diabete mellito tipo 1� LADA� Diabete mellito tipo 2

insulinotrattato (scompensato, fallimento secondario, memoria metabolica)

� IRC e insufficienza epatica avanzata

� Insufficienza cardiaca / respiratoria (CMDI, OTLT)

� Complicanze (grave retinopatia, ulcera piede diabetico)

� Terapia steroidee� Chemioterapia� Gravidanza

� Pz a digiuno, NA parenterale o enterale

• pre post operatorio / esami endoscopici

• pz non deve alimentarsi (SNG a caduta es. colecistite, pancreatite)

• pz non puo’alimentarsi (ictus, demenza, alt stato coscienza, intossicazioni)

• difficoltà ad alimentarsi (anoressia, vomito)

� Chetoacidosi / iperosmolarita’

� Insufficienza renale / epatica

� Insufficienza cardiaca / respiratoria (es IMA, TEP, NIV)

� Terapia steroidea� Gravi infezioni / febbre

……NELLNELL’’ AMBULATORIO AMBULATORIO DIABETOLOGICO ?DIABETOLOGICO ?

NOI TUTTI SAPPIAMO QUANDO NON POSSIAMO NON INIZIARENOI TUTTI SAPPIAMO QUANDO NON POSSIAMO NON INIZIARE LL’’ INSULINAINSULINA……

……COMPLICANZE, COMPLICANZE, SITUAZIONI SITUAZIONI

PARTICOLARIPARTICOLARI

,,,,IN OSPEDALE,,,,IN OSPEDALE

……MA IN BASE AL COMPENSO METABOLICO ?MA IN BASE AL COMPENSO METABOLICO ?

……E LE L’’INERZIA INERZIA TERAPEUTICATERAPEUTICA

Il raggiungimento degli obiettivi glicemici èdipendente non solo dal paziente, ma anche dalle convinzioni del medico, come evidenziato dallo studio QuED …esiste una netta correlazione tra livello di HbA1c considerato come obiettivo terapeutico e il livello raggiunto dai propri pazienti.

• Belfiglio M, Berardis G, Franciosi M, Cavaliere D, Di Nardo B, Greenfield S, Kaplan SH, Pellegrini F, Sacco M, Tognoni G, Valentini M, Nicolucci A, Caimi V, Capani F, Corsi A, Della Vedova R, Massi Benedetti M, Nicolucci A, Taboga C, Tombesi M, Vespasiani G; QuED Study Group – quality of care and outcomes in type 2 diabetes. The Relationship Between Physicians’ Self-Reported Target Fasting Blood Glucose Levels and Metabolic Control in Type 2 Diabetes: The QuED Study Group -Quality of care and outcomes in type 2 diabetes. Diabetes Care 2001;24:423-429.

TRA GLI OBIETTIVITRA GLI OBIETTIVI……

CI TROVIAMO IN MEZZO CI TROVIAMO IN MEZZO ……

EVOLUZIONE MALATTIAEVOLUZIONE MALATTIA…………INSULINA ULTIMA RISORSAINSULINA ULTIMA RISORSA

� Nella storia del diabete mellito tipo 2, dopo alcuni anni, la politerapia è spesso inevitabile.

Nell’UKPDS, dopo circa 3 anni la metà dei pazienti aveva bisogno di un secondo farmaco per il controllo della glicemia e, dopo 9 anni, il 75% dei pazienti con HbA1c pari a 7% era in politerapia.

� Non esistono evidenze che un farmaco o una terapia sia preferibile ad altri, con la sola esclusione della metformina nei pazienti diabetici in sovrappeso

……INSULINA = UNA DELLE TERAPIEINSULINA = UNA DELLE TERAPIE

ED ANCORA ED ANCORA ……

Quando il controllo della glicemia non è soddisfacente, anche in

politerapia, è necessario iniziare la terapia insulinica mono- o

multiniettiva (Livello della prova I, Forza della raccomandazione

A)

In presenza di valori di HbA1c superiori all’obiettivo glicemico è necessario mettere tempestivamente in atto le opportune variazioni della terapia

finalizzate a raggiungere e mantenere nel tempo il buon controllo glicemico. (Livello della prova II, Forza della

raccomandazione B )

Subito!

Aumentare le dosi o aggiungere altre classi di

farmaci verificando il controllo metabolico a

intervalli frequenti(massimo 3-6 mesi) fino

al raggiungimento dell’obiettivo.

In ogni passaggio valutare la possibilità di un inizio

precoce della terapia insulinica.

…in ogni passaggio

terapia orale + insulina basale come detemir, glargine, NPL o

NPH

analogo rapido ai pasti o un umana umana regolareregolare

schema quadriiniettivo basal-bolus

oppureuna doppia somministrazione di insulina premiscelata (bifasica)

(basal plus?)

1) rivalutare ad ogni passaggio eventuale inizio insulinico

2) quindi insulina anche subito

3) posso iniziare qualsiasi schema insulinico

Funzioneß-cellule

100%

0%

0 10 anni 15-25 anni

DgnDiabeteDgnDiabeteDgnDiabete

InsulinaInsulina

Insulina

InsulinaInsulina

Insulina

Comb.

Tp orale

+/-

Insulina

Comb.

Tp orale

+/-

Insulina

FallimentoMonoterapia

Terapia

combinataTerapia

combinata

FallimentoMonoterapia

Terapia

combinataTerapia

combinata

MonoterapiaMonoterapia

IGTIGT

?

?

ok

oppureoppure

SCHEMI SCHEMI INSULINICI INSULINICI

DIABETE MELLITO DIABETE MELLITO TIPO 2TIPO 2

Quando si avvia la terapia insulinica:

• Utilizzare un’insulina basale come detemir, glargine, umana NPH o lispro protamina (con umana NPH il rischio di ipoglicemia è tuttavia maggiore, non vi sono evidenze che l'insulina lispro protamina sia diversa dall'umana NPH), tenendo comunque in considerazione le diverse farmacocinetiche

oppure• Utilizzare un analogo rapido ai pasti

oppure• Utilizzare direttamente uno schema basal-bolus

oppure• In presenza di gravi ed evidenti problemi di

compliance, utilizzare una doppia somministrazione di insulina premiscelata (bifasica), tentando comunque di educare il paziente verso uno schema basal-bolus.

Attualmente in Italia sono disponibili:

� tre tipi di analoghi rapidi (lispro, aspart, glulisine, sostanzialmente sovrapponibili nella farmacocinetica e farmacodinamica),

� due tipi di analogo lento (glargine e detemir),

� un analogo lispro isofano,

� oltre all’insulina umana regolare e isofano.

INSULINEINSULINE

CRITERI DI FENOTIPIZZAZIONE

• Grado di scompenso• Indice di massa corporea:

– Insuline diverse? – Altri farmaci iniettivi?

• Ipoglicemia• Iperglicemia post prandiale• Livello di compliance

Azione

Insulina Inizio Picco (h) Durata (h)

RegolareRegolare 15-30 min 3 6-8

NPHNPH 90 min 4-6 12-20

LisproLispro 10-15 min 3-4

AspartAspart 10-15 min 3-4

GlulisineGlulisine 10-15 min 3-4

NPLNPL > 15

GlargineGlargine 1.5-2 h 24

DetemirDetemir 1.5-2 h 20

Nome commerciale

Humulin R (LILLY) Actrapid (NOVO)Humulin R (LILLY) Actrapid (NOVO)

Humulin I (LILLY) Protaphane (NOVO)Humulin I (LILLY) Protaphane (NOVO)

Humalog (LILLY)Humalog (LILLY)

Novorapid (NOVO)Novorapid (NOVO)

Apidra (AVENTIS)Apidra (AVENTIS)

Humalog Basal (LILLY)Humalog Basal (LILLY)

Lantus (AVENTIS)Lantus (AVENTIS)

Levemir (NOVO)Levemir (NOVO)

INSULINA AD AZIONE PRONTA HUMULIN RACTRAPID

INSULINA AD AZIONE INTERMEDIA HUMULIN IPROTAPHANE

INSULINA AD AZIONE BIFASICA HUMULIN 30/70ACTRAPHANE 30/70

ANALOGO AD AZIONE RAPIDA HUMALOGNOVORAPIDAPIDRA

ANALOGO AD AZIONE LENTA LANTUSLEVEMIR

ANALOGO AD AZIONE INTERMEDIA HUMALOG NPL

MISCELE DI ANALOGHI HUMALOG MIX 25HUMALOG MIX 50NOVOMIX 30NOVOMIX 50NOVOMIX 70

ANALOGHI DELL'INSULINA

INSULINE IN COMMERCIOINSULINE UMANE:

CORRELAZIONE HbA1c E GLICEMIA / AUTOCONTROLLOCORRELAZIONE HbA1c E GLICEMIA / AUTOCONTROLLO

� Poter convertire e correlare un valore di HbA1c in un equivalente di glicemia media potrebbe migliorare la comprensione e l’interpretazione del risultato stesso dell’HbA1c (e anche di malattia)

HbA1c % Glicemia media

• ���� 13 350 mg/dl • ���� 11 280 • ���� 10 250• ���� 9,0 215• ���� 8,0 180 • ☻ 7,0 150• ☻ 6,5 135• ☻ 6,0 115

DATA PRIMA DI

COLAZIONE

2 ORE DOPO COLAZION

E

PRIMA DI

PRANZO

2 ORE DOPO PRAN

ZO

PRIMA DI

CENA

2 ORE DOPO CENA

PRIMA DI

CORICARSI

02/04/10

84 120

05/04/10

125 196

09/04/10

75 230

13/04/10

140 163

x x

x x

� Nei pz diabetici…l’autocontrollo glicemico è una componente indispensabile della gestione della malattia diabetica sia per raggiungere gli obiettivi terapeutici sia per ridurre il rischio di

ipoglicemie gravi. (Livello della prova VI, Forza della raccomandazione B )

INSULINIZZAZIONE BASALE

colazione

.

pranzo bed timecena

07:00 12:00 20:00 23:00

Ipogli.orali Ipogli.orali Ipogli.orali

INSULINA BASALEINSULINA BASALE

� Continuare comunque la metformina. Continuare comunque la metformina.

�� LL’’uso dei secretagoghi può essere uso dei secretagoghi può essere continuato, almeno temporaneamente, continuato, almeno temporaneamente, durante la terapia insulinica. durante la terapia insulinica.

�� Anche lAnche l’’acarbosio può essere acarbosio può essere continuato. continuato.

�� Prestare attenzione allPrestare attenzione all’’associazione associazione con glitazonici per lcon glitazonici per l’’aumentata aumentata ritenzione di liquidi. ritenzione di liquidi.

�� Al momento exenatide e gliptine non Al momento exenatide e gliptine non sono prescrivibili insieme a insulina.sono prescrivibili insieme a insulina.

indicazione:

-STARTING TERAPY STARTING TERAPY

--SE ELEVATI VALORI SE ELEVATI VALORI GLICEMICI AL GLICEMICI AL MATTINOMATTINO

quindi per,

INSULINIZZAZIONE INSULINIZZAZIONE BASALE, PER RIDURRE BASALE, PER RIDURRE LA GLICEMIA A DIGIUNOLA GLICEMIA A DIGIUNO

QUALI INSULINEINTERMEDIEINTERMEDIE

•• NPHNPH--Protaphane Protaphane ®® (Novo).(Novo).--Humulin I Humulin I ®® (Lilly).(Lilly).

Insulina umana biosintetica prodotta con la tecnica del Dna ricombinante, associata a protamina.

� inizio dopo circa 90 min; � picco dopo 4-6 ore; � esaurimento dopo 12-20 ore.

•• NPLNPL--Humalog Basal Humalog Basal ®® (Lilly) (Lilly)

sospensione di insulina lispro protamina

NPL: farmacocinetica e farmacodinamica sovrapponibili all’insulina umana NPH: l’esperienza clinica con tale insulina è tuttavia limitata a un solo studio monocentrico, in aperto, con un campione insufficiente per valutare differenze per episodi ipoglicemici rispetto al gruppo di controllo trattato con glargine

• ANALOGO GLARGINEANALOGO GLARGINE

LantusLantus ®® (Aventis)(Aventis)

� analogo;� inizio d'azione circa 1,5 h;� durata circa 24 ore

• ANALOGO DETEMIRANALOGO DETEMIR

LevemirLevemir ®® (Novo)(Novo)

� analogo;� durata circa 20 h;� una o due volte / die

QUALI INSULINELENTELENTE

Glargine e Detemir: curve di infusione di glucosio

in vari studi su pazienti diabetici

Heise T et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2007

-permette una insulinizzazione permette una insulinizzazione basale nelle 24 ore;basale nelle 24 ore;

--la somministrazione non ela somministrazione non e’’necessariamente bednecessariamente bed-- time;time;

--utile se gli alti dosaggi della utile se gli alti dosaggi della intermedia bed time non riducono intermedia bed time non riducono la glicemia del mattino e anzi la glicemia del mattino e anzi determinano ipoglicemia notturne;determinano ipoglicemia notturne;

-la glicemia bed time deve essere < la glicemia bed time deve essere < 160 mg/dl; se valori superiori occorre 160 mg/dl; se valori superiori occorre aumentare la dose di rapida preaumentare la dose di rapida pre--prandiale a cena; al mattino lprandiale a cena; al mattino l’’obiettivo eobiettivo e’’ tra 90 e 120 mg/dl;tra 90 e 120 mg/dl;

--il dosaggio va stabilito in base alla il dosaggio va stabilito in base alla glicemia del mattino;glicemia del mattino;

Riddle MC et al. Insulin Glargine 4002 Study Investigators. The treatThe treat--toto--targettarget trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2003; 26:3080-6.

dose iniziale di 10 UI di insulina basale

TreatTreat--toto--Target TrialTarget Trial ––Titola ogni settimanaTitola ogni settimanaGlicemia media a digiuno di 2 giorni Glicemia media a digiuno di 2 giorni consecutiviconsecutivi

>180 mg/dL(10 mM) 8 unità140-180(7.8-10) 6 “120-140(6.7-7.8) 4 “100-120(5.5-6.7) 2 “

ADA/EASDADA/EASD2UI ogni 3 gg fino a una FBG

di 70-130mg/dl4UI ogni 3 gg se la FBG > 180

mg/dl

INSULINA BASALE INSULINA BASALE -- ANALOGHI LENTIANALOGHI LENTI

� almeno una metanalisi ha suggerito che la glargine riduce notevolmente il rischio di ipoglicemiaipoglicemia nei confronti della NPH nel diabete di tipo 2

• Rosenstock J, Dailey G, Massi-Benedetti M, Fritsche A, Lin Z, Salzman A. Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine. A meta-analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2005;28:950-955.

� Anche l’insulina detemir ha dimostrato nel confronto con la NPH una riduzione del rischio di ipoglicemiaipoglicemia notturna, ma anche una minore variabilità di azione rispetto a glargine e l’assenza del tipico aumento di peso

• Kolendorf K, Ross GP, Pavlic-Renar I, Perriello G, Philotheou A, Jendle J, Gall MA, Heller SR. Insulin detemir lowers the risk of hypoglycaemia and provides more consistent plasma glucose levels compared with NPH insulin in Type 1 diabetes. Diabet Med 2006;23:729-35.

• Klein O, Lynge J, Endahl L, Damholt B, Nosek L and Heise T. Albumin-bound basal insulin analogues (insulin detemir and NN344): comparable time-action profiles but less variabilità than insulin glargine in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2007;9:290-299.

• Raskin P, Gylvin T, Weng W, Chaykin L. Comparison of insulin detemir and insulin glargine using a basal-bolus regimen in a randomized, controlled clinical study in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2009;25:542-548.

• Utile se alterazioni della glicemia basale con aumento della glicemia del mattino

• L’insulinizzazione basale determina un aumento ponderale; l’ incremento e’ minore con detemir rispetto a glargine

• Minor ipoglicemia rispetto a schemi insulinici piu’ intensivi; soprattutto minore con uso di analoghi lenti rispetto alle altre insuline intermedie

• Non utile per iperglicemia post prandiale

• Utile nell’approccio iniziale all’insulinoterapia in aggiunta agli ipoglicemizzanti orali e per pz con compliance insufficiente per schemi insulinici piu’ complessi, anche se necessita di capacita’ di titolazione dei dosaggi

• Grado di scompenso• Indice di massa corporea

• Ipoglicemia

• Iperglicemia post prandiale• Livello di compliance

INSULINIZZAZIONE BASALE

INSULINE RAPIDE AI TRE PASTI

colazione

.

pranzo bed timecena

07:00 12:00 20:00 23:00

Profilo insulinemico delle insuline LisPro e Insulina Regolare

(15)Adattata da: Howey et al. Diabetes 1994

0

30

60

90

120

0.00 2.00 4.00 6.00 8.00 10.00 12.00 ore

Insulina plasm

atica (mU/L)

LisPro

Regolare

•• INSULINA UMANA INSULINA UMANA REGOLAREREGOLARE (rapida)

ActrapidActrapid ®® (Novo) (Novo) Humulin RHumulin R ®® (Lilly).(Lilly).

Insulina umana prodotta con la tecnica del Dna ricombinante; azione entro 15-30 minuti; apice entro le 3 ore; esaurimento entro 6-8 ore.

•• ANALOGO RAPIDOANALOGO RAPIDO(ultrarapide)

Analogo Lispro: Analogo Lispro: HumalogHumalog ®®(Lilly).(Lilly).Analogo Aspart: Analogo Aspart: NovorapidNovorapid ®®(Novo). (Novo). Analogo Glulisina: Analogo Glulisina: ApidraApidra ®®(Sanofi(Sanofi--Aventis)Aventis)

inizio dopo 10-15 min; durata 3/4 ore

QUALI INSULINERAPIDE, ULTRARAPIDERAPIDE, ULTRARAPIDE

• Utilizzare un’insulina basale come detemir, glargine, umana NPH o lispro protamina oppure

• Utilizzare un analogo rapido ai pastioppure• Utilizzare direttamente uno schema basal-bolusoppure• doppia somministrazione di insulina premiscelata (bifasica), tentando

� 1� 2� 3

…nel diabete mellito tipo 2… la perdita della fase precocefase precoce di secrezione, con riduzione del picco di secrezione ed una relativa

conservazione della fase tardiva…

� 1

Adattata da Pampanelli, et al. Diabetes Care. 1995; 18:1452-1459.

•• LENTO inizioLENTO iniziodelldell’’attivitattivitàà– Inconveniente per il

paziente: somministrare 30’prima del pasto

•• LUNGA durata LUNGA durata dd’’azioneazione– Potenziale rischio di

ipoglicemia postprandiale tardiva (4-6 ore)

– Iperglicemia post prandiale

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Insu

lina

(mU

/I)

4200 60 120 180 240 300 360

Minuti

non-diabeticidiabetici-insulina umana regolare

LIMITI INSULINA UMANA REGOLARELIMITI INSULINA UMANA REGOLARE� 2

-1

0

1

2

3

0 1 2

Insulina umana regolare

Lispro

*p<0.001

Esc

ursi

one

Glic

emic

a (m

mol

/L)

Postprandiale (h)

*

Anderson JH, et al. Diabetes. 1997;46:265.

*

Insulina Umana regolare (n = 994)

Lispro (n = 986)

Epi

sodi

/ 30

gg

Med

ia ±

95%

C.I.

Mesi

**

*

0 1 2 36

7

8

9

10

* p<0.001

Anderson JH, et al. Diabetes. 1997;46:265.Riduzione degli Episodi Ipoglicemici

Efficacia nel Controllo della Iperglicemia Postpran diale

Howey DC et al. Diabetes 1994; 43: 396-402.

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

5

4

3

2

1

0

Tempo (ore)

LisproUmana regolare

Insu

lina

Sie

rica

(ng/

ml

)

-PICCO ELEVATO E PRECOCE

-BREVE DURATA

�� MIGLIORA LA GLICEMIA POSTMIGLIORA LA GLICEMIA POST--PRANDIALE PRANDIALE

�� RIDUCE IPOGLICEMIA TARDIVE (aumenta la glicemia tardiva, no RIDUCE IPOGLICEMIA TARDIVE (aumenta la glicemia tardiva, no iperinsulinizzazione)iperinsulinizzazione)

�� SOMMISTRABILE ANCHE DURANTE O DOPO IL PASTO;SOMMISTRABILE ANCHE DURANTE O DOPO IL PASTO;

VANTAGGI ANALOGO RAPIDOVANTAGGI ANALOGO RAPIDO

Insulina umana

regolare

La Finestra diIniezione

Analoghi rapidi

La Finestra diIniezione

PASTO+15min

-15min

-30min

-45min

Tempi di Tempi di iniezioneiniezione

Injection window data from Drug Facts and Comparisons, Oct. 1997

Prima Dopo *

* se necessario

ANALOGHI RAPIDI AI TRE PASTIANALOGHI RAPIDI AI TRE PASTI

� Gli studi che hanno confrontato l’uso di insulina umana regolare con analoghi rapidi nel diabete tipo 2 hanno rilevato un miglioramento miglioramento delldell’’iperglicemia iperglicemia postpost--prandialeprandiale con l’uso dell’analogo, senza, tuttavia, sensibili vantaggi sulla emoglobina glicosilata.

� Non esistono differenze sostanziali in termini termini cliniciclinici fra i tre diversi analoghi rapidi attualmente disponibili;

• Campbell RK, Campbell LK, White JR. Insulin lispro: its role in the treatment of diabetes mellitus. Ann Pharmacother 1996;30:1263-1271.

• Anderson JH Jr, Brunelle RL, Keohane P, Koivisto VA, Trautmann ME, Vignati L, DiMarchi R. Mealtime treatment with insulin analog improves postprandial hyperglycemia and hypoglycemia in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Multicenter Insulin Lispro Study Group. Arch Intern Med 1997;157:1249-1255.

• Leiter LA, Ceriello A, Davidson JA, Hanefeld M, Monnier L, Owens DR, Tajima N, Tuomilehto J; International Prandial Glucose Regulation Study Group, Postprandial glucose regulation: new data and new implications. Clin Ther 2005;27(Suppl B):S42-56.

…ma

ANALOGHI RAPIDI AI TRE PASTIANALOGHI RAPIDI AI TRE PASTI EE

IPERGLICEMIA POST PRANDIALEIPERGLICEMIA POST PRANDIALE

… non esistono a tutt’oggi studi randomizzati controllati di interventoche abbiano esaminato specificamente l’effetto del controllo della glicemia post-prandiale sulle complicanze micro - e macrovascolari

come pure non è definitivamente chiarito l’obiettivo glicemico post-prandiale ottimale (140 e 180 mg/ dl)

anche se:� nel DISDIS la glicemia postprandiale a 1 ora risulta predittore indipendente di

mortalita’ totale rispetto alla glicemia a digiuno

� Nel San luigi Gonaga Diabetes Study la glicemia post prandiale e’ predittore migliore di eventi cardiovascolari rispetto ai valori di glicemia a digiuno e HbaC

• Hanefeld M, Fischer S, Julius U, Schulze J, Schwanebeck U, Schmechel H, Ziegelasch HJ, Lindner J. Risk factors for myocardial infarction and death in newly detected NIDDM: the Diabetes Intervention Study, 11-year follow-up. Diabetologia 1996;39:1577-1583.

• Cavalot F, Petrelli A, Traversa M, Bonomo K, Fiora E, Conti M, Anfossi G, Costa G, Trovati M. Postprandial blood glucose is a stronger predictor of cardiovascular events than fasting blood glucose in type 2 diabetes mellitus, particularly in women: le

� 3

GLICEMIA ADIGIUNO

GLICEMIA POST PRANDIALE

GLICEMIAPOST PRANDIALE

GLICEMIA ADIGIUNO

HbA1c < 7,3%, HbA1c > 9,3%

è stato dimostrato che nei soggetti con livelli di HbA1c < 7,3%, il contributo del glucosio plasmatico postprandiale al valore di HbA1c è ≈ 70%,

mentre il contributo postprandiale risulta ≈40%, con livelli di HbA1c > 9,3%

ANALOGHI RAPIDI AI TRE PASTIANALOGHI RAPIDI AI TRE PASTIO INSULINIZZAZIONE BASALE ?O INSULINIZZAZIONE BASALE ?

� Anche ll’’aumentata variabilitaumentata variabilitàà della della glicemia a digiunoglicemia a digiuno a lungo termine aumenta la mortalità generale e, in particolare, la mortalitàcardiovascolare nei diabetici tipo 2, come documentato nell’ambito del Verona Diabetes Study

• Muggeo M, Verlato G, Bonora E, Zoppini G, Corbellini M, de Marco R. Long-term instability of fasting plasma glucose, a novel predictor of cardiovascular mortality in elderly patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: the Verona Diabetes Study. Circulation 1997;96:1750-1754.

� Un recente studio ha evidenziato il minor rischio di ipoglicemieipoglicemie aggiungendo alla terapia precedente la sola terapia basale con glargine rispetto all’aggiunta del solo analogo rapido ai pasti

• Bretzel RG, Nuber U, Landgraf W, Owens DR, Bradley C, Linn T. Once-daily basal insulin glargine versus thrice-daily prandial insulin lispro in people with type 2 diabetes on oral hypoglycaemic agents (APOLLO): an open randomised controlled trial. Lancet 2008;371:1073-1084.

• In generale usata per gradi di scompenso metabolico maggiore rispetto a insulinizzazione basale

• Incremento ponderale minore rispetto alla insulinizzazione basale soprattutto con analoghi rapidi

• Maggior rischio di ipoglicemia rispetto a insulinizzazione basale; minor ipoglicemie tardive con uso di analoghi rapidi rispetto all’insulina umana regolare

• Utile se iperglicemia post prandiale, soprattutto con uso di analoghi rapidi rispetto all’insulina umana regolare

• Necessita’ di compliance maggiore per la variazione dei dosaggi, per maggior frequenza di autocontrolli ed anche per il timing dell’assunzione dei pasti; maggiore flessibilita’ con analoghi rapidi somministrabilii anche dopo l’inizio dei pasti (es. anziani)

• Grado di scompenso• Indice di massa corporea

• Ipoglicemia

• Iperglicemia post prandiale• Livello di compliance

INSULINE RAPIDE AI TRE PASTI

BASAL BOLUS

colazione

.

pranzo bed timecena

07:00 12:00 20:00 23:00

� Una metanalisi della Cochrane non ha rilevato differenze degli analoghi rapidi sul controllo glicemico rispetto all’insulina umana regolare (anche se vari trial hanno mostrato una maggior flessibilita’) (studi sino al 2005)

• Siebenhofer A et al. Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2006 Apr 19;(2):CD003287.

� Un recente trial multicentrico ha mostrato una sostanziale non inferioritàdel trattamento basal-bolus con glargine/umana rispetto a glargine/ lispro, sia in termini di HbA1c (6,95 e 7,1%) sia di episodi di ipoglicemia notturna severa

• Brunetti P et al. Incidence of severe nocturnal hypoglycemia in patients with type 1 diabetes treated with insulin lispro or regular human insulin in addition to basal insulin glargine. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2009 Aug 22. [Epub ahead of print].

� diversi studi indicano come la glargine riduca notevolmente il rischio di ipoglicemia nei confronti della NPH (revisione sistematica 2002 anche di studi su DMt2)

• Levien TL et al. Insulin glargine: a new basal insulin. Ann Pharmacother 2002;36:1019-1027.

� Anche per l’insulina detemir gli studi sembrano dimostrare una riduzione del rischio di ipoglicemia notturna (in confronto con NPH); la durata di azione dell’insulina detemir, almeno nel diabete tipo 1, sembra essere proporzionale alla dose somministrata e comunque inferiore alle 24 ore.

• Kolendorf K et al. Insulin detemir lowers the risk of hypoglycaemia and provides more consistent plasma glucose levels compared with NPH insulin in Type 1 diabetes. Diabet Med 2006;23:729-35.

• Plank J et al.A doubleblind, randomized, dose-response study investigating the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of the long-acting insulin analog detemir. Diabetes Care 2005;28:1107-1112.

…UTILI INDICAZIONI DAL BASAL BOLUS NEL DMT1BASAL BOLUS NEL DMT1

ANALOGHI LENTI

ANALOGHI RAPIDI

BASAL BOLUS DMT1 BASAL BOLUS DMT1 ANALOGHIANALOGHI

� Sebbene il costo degli analoghi sia superiore rispetto alla NPH, un modesto miglioramento del controllo della glicemia, ma soprattutto il calcolo del rapporto costo/beneficio (che includa anche la riduzione delle ipoglicemie e il conseguente miglioramento della qualità della vita) depone a favore del loro utilizzo

• 11. Hermansen K, Fontaine P, Kukolja KK, Peterkova V, Leth G, Gall MA. Insulin analogues (insulin detemir and insulin aspart) versus traditional human insulins (NPH insulin and regular humaninsulin) in basal-bolus therapy for patients with type 1 diabetes. Diabetologia 2004;47:622-629.

BASAL BOLUS = SCHEMA INSULINICO BASAL BOLUS = SCHEMA INSULINICO INTENSIVOINTENSIVO

� La terapia insulinica è una delle terapie “intensive” nello studio UKPDS, e ha pertanto la stessa efficacia delle altre terapie nel prevenire le complicanze, anche se al costo di un maggior numero di ipoglicemie.

� È comunque la terapia più efficace nel ridurre l’emoglobina glicosilata

• Inzucchi SE, McGuire DK. New drugs for the treatment of diabetes: part II: Incretin-based therapy and beyond. Circulation 2008;117:574-584.

PER PREVENIRE LE COMPLICANZE MICRO E MACROVASCOLARIMICRO E MACROVASCOLARI

Il trattamento del diabete deve essere tempestivamente adattato in ogni paziente fino a ottenere valori di HbA1c stabilmente inferiori a 7% valori che consentono di prevenire l’incidenza e la progressione delle complicanze microvascolari. (Livello della prova I, Forza della raccomandazione A )

DCCT / UKPDSDCCT / UKPDS

OK !

Follow-up a lungo termine degli studi DCCT e UKPDS suggeriscono che un trattamento volto a ottenere valori di HbA1c stabilmente inferiori a 7% subito dopo la diagnosi di diabete è associato con una riduzione a lungo termine del rischio di complicanze macrovascolari…macrovascolari.(Livello della prova III, Forza della raccomandazione A )

DCCTDCCT--EDIC / 10EDIC / 10--years follow up UKPDSyears follow up UKPDS >>> KEYWORDS:

� MEMORIA IMMUNOLOGICA

� TRATTAMENTO INTENSIVO PRECOCE ALLA DIAGNOSI

� STRATIFICAZIONE PZ

� PREVENZIONE PRIMARIA

Subito!Obiettivi glicemici più stringenti (HbA1c < 6,5%) dovrebbero essere perseguiti in pazienti di nuova diagnosi o con diabete di durata < a 10 anni, senza precedenti di CVD abitualmente in discreto compenso glicemico e senza comorbilità che li rendano particolarmente fragili. (Livello della prova III, Forza della raccomandazione A )

STUDSTUDI ACCORD /ADVANCEI ACCORD /ADVANCE

…MA NON DIMENTICHIAMOCI DELL’ APPROCCIO MULTIFATTORIALEAPPROCCIO MULTIFATTORIALE !!!!

• Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;348:383-393. STENO-2

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NON FUMATORE FUMATORE

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UO

MIN

I70

anni

60 anni

50anni

40 anni

30 anni

DO

NN

E

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300 250200150250200 300150

PressioneSistolicammHg

FUMATRICENON FUMATRICEPressioneSistolicammHgColesterolo tot mg/dl Colesterolo tot mg/dl

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60anni

50 anni

40anni

30 -39anni

> 40%: Molto Elevato dal 20% al 40%: Elevato dal 10% al 20%: Moderato dal 5% al 10%: Lieve < 5%: Basso

LIVELLO DI RISCHIO a 10 anni

30anni

Cooyright 2000 - 2004 QUBIsoft

1) colesterolemia2) presenza / assenza di

diabete3) pressione arteriosa

4) eta’5) sesso6) abitudine al fumo di

sigaretta

rischio globale: carta del rischio

rischio globale: carta del rischio

Mortalita’cardiovascolare

Eventi coronarici

Eventi renali

• Statine

• Antipertensivi (2 o > di cui almeno ACE-I o sartano)

• ASA

• Dieta

• No fumo

Subito!

IPOGLICEMIAIPOGLICEMIA� Lo stretto controllo della glicemia

comporta un aumento del rischio di ipoglicemia. Nell’UKPDS il gruppo trattato intensivamente riportava episodi di ipoglicemia nell’1-2% dei casi

� Lo stretto controllo della glicemia comporta un aumento del peso corporeo, più evidente con la terapia insulinica che con la terapia orale. Nell’UKPDS, i pazienti assegnati alla terapia intensiva dimostravano un maggiore aumento di peso in 10 anni (3,1 kg), ulteriormente accresciuto in quelli trattati con insulina (4,0 kg), questo, tuttavia, non avviene con la metformina

AUMENTO PONDERALEAUMENTO PONDERALE

ATTENZIONE !!

• Trattamento intensivo per eccellenza (stratificare pz !)

• Induce maggior aumento di peso rispetto ad altri schemi

• Maggior rischio di ipoglicemia, ridotto con uso di analoghi

• Associa la riduzione delle iperglicemie post prandiali con insulinizzazione basale

• Occorre alto livello di compliance

• Grado di scompenso• Indice di massa corporea

• Ipoglicemia

• Iperglicemia post prandiale• Livello di compliance

BASAL BOLUS

PREMISCELATE

colazione

.

pranzo bed timecena

07:00 20:0012:00 23:00

QUALI INSULINEPREMISCELATEPREMISCELATE•• Humalog Mix25Humalog Mix25 : 25% di

soluzione di insulina lispro e 75% di sospensione di insulina lispro protamina

•• Humalog Mix50 Humalog Mix50 (Lilly)(Lilly)•• NovoMix 30NovoMix 30 : 30% di insulina

aspart solubile (azione rapida) e 70% di insulina aspart protamino-cristallizzata (azione prolungata);

•• NovoMix 50NovoMix 50•• NovoMix 70 NovoMix 70 (Novo) (Novo)

Time (hours after dosing) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Ser

um in

sulin

con

cent

ratio

ns (

ng/m

l)

0

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4

5

6

7

Lispro

Lispro 25:75Lispro 50:50

NPL

Lo studio 1studio 1--22--33 sostiene l’uso di una miscela 70/30 Aspart una volta al giorno per raggiungere gli obiettivi di A1c, con la possibilità di aumentare il numero di dosi nei pazienti che hanno bisogno di più insulina per conseguire i valori richiestiRaskin P, Allen E, Hollander P, et al. Initiating insulin therapy in type 2 Diabetes: a comparison of biphasic and

basal insulin analogs. Diabetes Care. 2006;28:260-265.

Lo studio INITIATE INITIATE fornisce un algoritmo per iniziare e equindi aumentare o diminuire le dosi di un un analogo premiscelato dell’insulina (Aspart 70/30) due volte al giorno.

Jain R, Allen E, Wahl T, et al. Efficacy of biphasic insulin aspart 70/30 in patients with T2DM not achieving glycemic targets on OADS with/without basal insulin therapy. Diabetes. 2005;54:A69

A single analogue-insulin formulation added to metformin and sulfonylurea resulted in a glycated hemoglobin level of 6.5% or less in a minority of patients at 1 year. The addition of biphasic or prandial insulin aspart reduced levels more than the addition of basal insulin detemir but was associated with greater risks of hypoglycemia and but was associated with greater risks of hypoglycemia and weight gain.weight gain.

Addition of biphasic, prandial, or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes. Holman RR et al. N Engl J Med 2007; 357: 1716-30)

Vari studi mostrano schemi ed algortimi con insuline premiscelate in aggiunta o meno a terapia ipoglicemizzante, ma oltre a scarsi miglioramenti sul compenso si evidenzia un maggior rischio di

ipoglicemie e di aumento di peso, oltre ad una scarsa flessibilita’

analoghi insulinici premiscelati non offrono una flessibilità nella somministrazione e la possibilità di un aggiustamento della dose in

base al pasto consumato e puo’ riguardare solo una ristretta cerchia di pazienti con DMt2

• consumo di pasti non abbondanti / stile di vita routinario• difficolta’ ad aderire ad un regime bolo-basale multiiniettivo • necessità di un regime insulinico comodo e semplice da seguire • riluttanza a iniezioni giornaliere multiple • riluttanza o impossibilità ad effettuare l'automonitoraggio della

glicemia

colazione

.

pranzo bed timecena

07:00 12:00 20:00 23:00

ma puo’ essere utile, in regime basal bolus, per ridurre intervallo tra pranzo e cena

BASAL PLUS

colazione

.

pranzo bed timecena

07:00 12:00 20:00 23:00

Ipogli.orali Ipogli.orali Ipogli.orali

BASAL PLUSBASAL PLUSaggiunta di un’iniezione di insulina rapida al pasto maggiormente iperglicemizzante

Lo studio OPAL (Orals Plus Apidra and Lantus): terapia di associazione di antidiabetici orali e un’iniezione quotidiana di insulina glargine (trattamento definito BOT, per Basal insulin therapy In funzione dei pasti maggiormente iperglicemizzanti, i soggettidello studio sono stati randomizzati, oltre al trattamento BOT, a un’iniezione/die d’insulina glulisina alla prima colazione o al pasto principale (trattamento definito BOT+)

Basal Insulin and Oral Antidiabetic Therapy (BOT) p lus a Single Dose of Insulin Glulisine (BOT+) Reduces HbA1c and Blood Glucose Values in Patients with Type 2 Diabetes Author(s):MARK LANKISCH, KAUS FERLINZ, WERNER A. SCHERBAUM, Dusseldorf, Germany, Frankfurt/Main, Germany

�strategia d’intensificazione semplificata

�non ancora completamente convalidata

�consente di ottenere un miglior controllo con uno sforzo aggiuntivo minimo per i pazienti

GDMGDM � Durante la gravidanza possono essere mantenuti o introdotti in terapia gli analoghi rapidi dell’insulina aspart (Livello della prova II, Forza della raccomandazione B ) e lispro (Livello della prova IV, Forza della raccomandazione B ), potenzialmente piùefficaci dell’insulina umana regolare nel controllare l’iperglicemia post-prandiale, con minor rischio di ipoglicemia (Livello della prova VI, Forza della raccomandazione B ).

� Non vi sono al momento sufficienti dati sull’uso in gravidanza dell’analogo rapido glulisina; non è indicato, infine, l’uso degli analoghi ad azione ritardata, sui quali non esistono ancora dati sufficienti a garantirne la sicurezza. (Livello della prova VI, Forza della raccomandazione B )

>>> Nella gestione clinica del diabete gestazionale sono possibili schemi insulinici semplificati, con 1 o 2 iniezioni/die, tuttavia può essere necessario un approccio intensificato sovrapponibile a quello del diabete pre-gestazionale

“ DURANTE LA GRAVIDANZA PUO’ ESSERE PRESO IN CONSIDERAZIONE L’UTILIZZO DI GLARGINE, SE NECESSARIO”

ANZIANIANZIANI� L’avvio della terapia insulinica richiede una sufficiente acuitàvisiva, abilità nell’effettuazione di movimenti fini e capacità cognitiveda parte del paziente o di chi effettua la terapia.

� mantenere il massimo livello di qualità di vita e di benessere, evitando di sottoporre i pazienti a interventi medici e terapeutici non appropriati e superflui;

� raggiungere un controllo metabolico soddisfacente (se non ottimale), evitando sia l’iperglicemia sia l’ipoglicemia, consentendo il massimo livello di funzione fisica e cognitiva;

Al rischio di ipoglicemie persistenti con secretagoghi a lunga emivita, in pz con funzione renale compromessa, non e’ preferibile l’uso di analoghi rapidi somministrabiil anche dopo l’inizio del pasto ?

• POSSONO STIMOLARE LA BIOSINTESI E LA SECREZIONE DI INSULINA GLUCOSIO INDOTTA( riducendo pertanto il rischio di ipoglicemia)

• INIBISCONO LA SECREZIONE DI GLUCAGONE

• INIBISCONO LO SVUOTAMENTO GASTRICO E LA SECREZIONE ACIDA

• RIDURREBBERO L’INTROITO ALIMENTARE

• MOSTREREBBERO UN EFFETTO TROFICO SULLA MASSA b-CELLULARE (dimostrato tuttavia solo in modelli sperimentali)

Per gli analoghi del GLP-1 esiste un solo modesto aumento di rischio di ipoglicemia iatrogena probabilmente solo legato al farmaco cui sono associati.

ALTRA TERAPIA INIETTIVA: LE INCRETINELE INCRETINE

NON NECESSITA’ DI AUTOCONTROLLINON NECESSITA’ (O MINIMA) DI AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO

NON STRETTO RAPPORTO CON I PASTINON IPOGLICEMIE

NON AUMENTO PONDERALENON E’ “INSULINA”

• Grado di scompenso

• Indice di massa corporea• Ipoglicemia

• Iperglicemia post prandiale

• Livello di compliance

• Sovrappeso/Obesità• HbA1c ~ 8%• Fallimento agli ipoglicemizzanti orali• Durata del diabete di circa 8 anni• Età: circa 60 anni

EXENATIDE:EXENATIDE: Alcuni trial clinici ne hanno dimostrato la sua efficacia in aggiunta a metformina, sulfoniluree o combinata con pari efficacia (nel ridurre l’emoglobina glicosilata) rispetto alla glargine o a analoghi rapidi premiscelati sempre con significativa riduzione del peso corporeo ma anche aumento di effetti collaterali gastrointestinali.

• Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, Mihm MJ, Widel MH, Brodows RG; GWAA Study Group. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med 2005;8:559-569.

• Nauck MA, Duran S, Kim D, Johns D, Northrup J, Festa A, Brodows R, Trautmann M. A comparison of twice-daily exenatide and biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes who were suboptimally controlled with sulfonylurea and metformin: a non-inferiority study. Diabetologia 2007;2:259-267.

• Nauck MA, Hompesch M, Filipczak R, Le TD, Zdravkovic M, Gumprecht J; NN2211-1499 Study Group. Five weeks of treatment with the GLP-1 analogue liraglutide improves glycaemic control and lowers body weight in subjects with type 2 diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006;9:417-423.

• Feinglos MN, Saad MF, Pi-Sunyer FX, An B, Santiago O; Liraglutide Dose-Response Study Group. Effects of liraglutide (NN2211), a long-acting GLP-1 analogue, on glycaemic control and bodyweight in subjects with Type 2 diabetes. Diabet Med 2005;8:1016-1023.

LIRAGLUTIDE:LIRAGLUTIDE: è un analogo del GLP1 a un lento rilascio (emivita di 11-15 ore), monosomministazione, anch’essa efficace nel ridurre la glicemia Consentito uso in Italia con metformina, SU, metformina + glitazoni; metformina + SU

……quindiquindi� L’insulinizzazione basale e’ indicata se vi sono alterazioni della glicemia a digiuno; lo schema

con analoghi rapidi ai tre pasti e’ indicato in presenza di iperglicemia post prandiale; lo schema basal bolus e’ lo schema intensivo per eccellenza (stratificare pz);

� Lo stretto controllo della glicemia con insulina comporta un maggior rischio di ipoglicemie, maggiore quanto e’ piu’ complesso lo schema; le ipoglicemia notturne sono ridotte con l’uso di analoghi lenti rispetto ad insuline intermedie; le ipoglicemie post prandiali tardive sono ridotte con l’uso di analoghi rapidi rispetto all’insulina umana regolare; gli analoghi del GLP-1 non determinano ipoglicemie (ev solo legate alla terapia ipoglicemizzante a cui sono associati);

� Lo stretto controllo glicemico con insulina comporta un maggior aumento ponderale; tra gli analoghi lenti maggiore con glargine rispetto a detemir; gli analoghi del GLP1 non comportano aumento di peso, anzi ne favoriscono la riduzione

� La necessita’ di compliance e’ richiesta nella terapia insulinIca, tanto maggiore quanto e’ piu’complesso lo schema; in presenza di scarsa compliance può essere utilizzato lo schema con insuline premiscelate; l’uso degli analoghi del GLP1 non comporta una importante richiesta di compliance per il loro utilizzo

…ed inoltre ricordiamo

� Rivalutare ad ogni passaggio l’ eventuale inizio della terapia insulinica; quindi e’ possibile un utilizzo anche precoce dell’insulina; e’ possibile iniziare con qualsiasi schema insulinico, anche direttamente con lo schema basal bolus;

� La terapia insulinica è una delle terapie “intensive” e ha pertanto la stessa efficacia delle altre terapie nel prevenire le complicanze; e’ comunque la terapia più efficace nel ridurre l’emoglobina glicosilata, anche rispetto ad altre terapie iniettive (analoghi del GLP1);

STRATEGIE DI CURA ……Subito!Subito!

...le persone affette da diabete devono ricevere le cure da parte del medico di medicina generale e del team diabetologico… in grado di mettere in atto un approccio integrato di gestione della malattia, idoneo al trattamento di una patologia

cronica…I diabetici devono assumere un ruolo attivo nel

piano di cura….il piano di cura deve comprendere un programma di educazione

all’autogestione del diabete…

(Livello della prova VI, Forza della raccomandazione B)

…… E RICORDIAMO INFINE CHEE RICORDIAMO INFINE CHE

DOMANDE????????