yilin makalelerİ

YILIN MAKALELERİ

Dr. Nazan ŞENBaşkent Üniversitesi

Adana Uygulama ve Araştırma MerkeziGöğüs Hastalıkları AD

AKCİĞER VE PLEVRA MALİGNİTELERİ

ÇIKAR ÇATIŞMAM YOKTUR

J Natl Cancer Inst 2013; 105: 595-605

Giriş

• İleri evre KHDAK’nde tedavideki en önemli değişiklikler; – Moleküler hedefe yönelik ajanlar– Tedavinin kişiselleştirilmesi olanağı

Değişiklikler kliniğe nasıl yansıyacak???Değişiklikler kliniğe nasıl yansıyacak???

Giriş• Tartışmalar

– Her bir hasta için, kişiye özel tedaviler nasıl seçilmeli?

– Moleküler testlerin uygulanması gerekir mi?

– Demografik faktörlerin kullanılması (histolojik subtip, cinsiyet, sigara öyküsü, vb) kişiye özel tedavi için yeterli mi?

– KT veya EGFR’yi etkileyen ajanlar, EGFR mutasyonu bilinen ve bilinmeyen hastalarda, PFS ve OS üzerine etkili mi?

– PFS, OS için belirleyici mi? yoksa bir sonlanım noktası mı?

Amaç

EGFR mutasyonu (+) X (-) hasta grupları arasında

EGFR-TKİ’lerinin PFS ve OS üzerine etkisini tahmin etmek

Yöntem

• Çalışmaya Uygunluk ve Tanımlama– Tüm randomize çalışmalar

• EGFR-TKİ X KT• EGFR-TKİ+KT X KT• EGFR-TKİ X Plasebo veya en iyi destek tedavisi

– 1 Ocak 2004 – 6 Haziran 2012, ingilizce basılmış yayınlar

– ASCO, ESMO, WLCC’da konferans sunularının özetleri

Şekil 1. Çalışmaların meta-analize dahil edilme-edilmeme durumlarını

gösteren akış şeması

Bulgular

Bulgular

• 14.570 hasta (23 çalışma)• %31 (n:4.473) EGFR mutasyon durumu biliniyor• EGFR-TKİ tedavisi çalışmaları (n: 23)

• İlk sıra tedavi (n: 13)• İkinci sıra / ardışık tedavi (n:7)• İdame tedavi (n: 3) 13 ilk sıra çalışmaları

EGFR-TKİ X KT (n:8)EGFR-TKİ+KT X KT (n: 4)EGFR-TKİ X Plasebo (n: 1)

7 ikinci sıra / ardışık tedavi çalışmalarıEGFR-TKİ X KT (n: 5)EGFR-TKİ X Plasebo (n: 2)

3 idame çalışmasıEGFR-TKİ X Plasebo (n: 3)

Çalışmanın adı Tedavi karşılaştırması

EGFR mutasyon değerlendirme

yöntemi

EGFR (+) hasta sayısı

EGFR (-) hasta sayısı

EGFR belirsiz

hasta sayısı

Yaş medyan

%

Asyalı %

Erkek %

Sigara içmiş / içiyor

%

Adeno ca%

İLK SIRA TEDAVİ

INTACT I (2004) Gef+CisG vs CisG Doğrudan sıralama 32 (2) 280 (13) 1818 (85) 60 6 74 NK 46

INTACT II (2004) Gef+CP ve CP 62 NK 60 NK 55

TRIBUTE (2005) Erl+CP vs CP Doğrudan sıralama 29 (3) 198 (18) 851 (79) 63 3 61 89 61

TALENT (2007) Erl+CisG vs CisG NK NK NK NK 61 4 77 NK 38

IPASS (2009) Gef vs CP ARMS 261 (21) 176 (15) 780 (64) 57 100 21 6 96

NEJ002 (2010) Gef vs CP PCR 228 (100) 0 0 63 100 36 38 94

GTOWG (2010) Erl vs CV Doğrudan sıralama 10 (4) 75 (26) 199 (70) 76 NK 68 83 50

TOPICAL (2010) Erl vs plasebo SequenomOncoCarta panel

28 (4) 362 (54) 280 (42) 77 2 61 95 38

WJTOG3405 (2010) Gef vs CisD Doğrudan sıralama, PCR 172 (100) 0 0 64 100 31 31 97

OPTIMAL (2011) Doğrudan sıralama 154 (100) 0 0 58 100 41 29 87

First-SIGNAL (2012) Gef vs CisG Doğrudan sıralama 43 (14) 54 (17) 212 (69) 57 100 11 NK NK

EURTAC (2012) Erl vs Plat-G / Plat-D Doğrudan sıralama 173 (100) 0 0 65 0 27 31 92

Lux Lung (2012) Afat vs CisPem TheraScreen EGFR 29 345 (100) 0 0 61 72 35 32 100

İDAME TEDAVİ

IFCT-GFPC 0502 (2010)

Erl / Gem vs plasebo NK 8 (3) 106 (34) 196 (63) 58 0 73 90 65

SATURN (2010) Erl vs plasebo Doğrudan sıralama 49 (6) 388 (44) 452 (50) 60 15 74 83 45

INFORM (2011) Gef vs plasebo NK 30 (10) 49 (17) 217 (73) 55 100 59 46 71

İKİNCİ SIRA/ARDIŞIK TEDAVİ

ISEL (2005) Gef vs plasebo Doğrudan sıralama, ARMS 26 (2) 189 (11) 1477 (87) 62 20 67 78 45

BR21 (2005) Erl vs plasebo Doğrudan sıralama, ARMS 34 (5) 170 (23) 527 (72) 61 13 65 75 50

INTEREST (2008) Gef vs D Doğrudan sıralama 44 (3) 253 (17) 1169 (80) 61 22 65 80 54

V-15-32 (2008) Gef vs D Doğrudan sıralama 31 (6) 26 (6) 432 (88) NK 100 62 68 78

TITAN (2012) Erl vs Pem / D Doğrudan sıralama 11 (3) 149 (35) 264 (62) 59 13 76 83 50

TAILOR (2012) Erl vs D Doğrudan sıralama 0 219 (100) 0 67 0 68 77 69

KCSG-LU08-01 (2012) Gef vs Pem Doğrudan sıralama 33 (24) 38 (28) 64 (48) 61 100 15 0 100

Erl vs CG

Şekil 2. EGFR-TKİ’lerinin

PFS üzerine etkisi

EGFR-TKİ X Kontrol(21 çalışma)

ISEL ve BR21 dışında

EGFR (+)

EGFR (-)

İlk sıra

İkinci sıra/ardışık

İdame

İlk sıra


İdame

•EGFR (+) hastalar; ilk sıra, ikinci sıra ve idame tedavide hastalık progresyon riskini azaltır (p<0.001)•EGFR (-) hastalar; sadece idame tedavide hastalık progresyon riskini azaltır (p<0.001) EGFR-TKİ Kontrol

Şekil 3. EGFR-TKİ+KT’nin PFS üzerine etkisi(4 çalışma)

EGFR (+)

EGFR (-)

EGFR-TKİ+KT X KTKombine tedavi

EGFR (+) ve EGFR (-) subgruplarda hastalık progresyon riskini

azaltmada etkili (p=0.04’e p= 0.03)

EGFR-TKİ + Kemoterapi Kemoterapi

• EGFR-TKİ X KT

– EGFR (+) subgrup: EGFR-TKİ, hastalık progresyon riskini anlamlı olarak azaltır (p<0.001)

– EGFR (-) subgrup: EGFR-TKİ, hastalık progresyon riskini anlamlı olarak arttırır (p<0.001)

EGFR-TKİ X KT PFS üzerine etki

EGFR-TKİ+KT X EGFR-TKİ

– EGFR (+) subgrup; EGFR-TKİ+KT tedavisi, EGFR-TKİ monoterapisinden daha etkili değil (p=0.23)

– EGFR (-) subgrup; EGFR-TKİ+KT tedavisi, EGFR-TKİ monoterapisinden daha etkili (p<0.001)

EGFR-TKİ+KT’nin PFS üzerine etkisi(EGFR-TKİ+KT X EGFR-TKİ)

Şekil 4. EGFR-TKİ’lerinin OS üzerine etkisi

EGFR-TKİ X Kontrol(19 çalışma)

Lux Lung, TAILOR, KCSG-LU08-01, INFORM

dışında

EGFR (+)

EGFR (-)

İlk sıra


İdame

İlk sıra


İdame

EGFR-TKİİlk sıra, ikinci sıra/ardışık tedavi

EGFR (+) ve EGFR (-) subgruplarda

OS üzerine etkili değilİdame tedavi (2 çalışma)

EGFR (+) ve EGFR (-) subgruplarda plaseboya

üstünlüğü yokEGFR-TKİ Kontrol

Tartışma

OS üzerine etki neden yok?•Randomizasyon kollarında progresyon sonrası tedavinin karıştırıcı etkisi – İlk sıra çalışmaların hiçbirinde hastaların başka tedavi

grubuna geçiş yapması engellenmemiş – Gefinitib X KT randomizasyonu– Çoğu hasta ardışık tedavi– KT kolunda, progresyon sonrası hastaların %94.6’sına ikinci

sıra Gefitinib uygulanması N Engl J Med 2010; 362: 2380-8

Çalışmanın güçlü yanları

• Kapsamlı bir derleme, çoğunluğu güncel veriler

• Basılmamış yayınlar için araştırmacılarla tek tek temas

• EGFR (+) ve EGFR (-) subgruplar incelenerek, mutasyonun tedaviye etkisinin uygun şekilde değerlendirilmesi

• Subgruplar karşılaştırılarak bireysel çalışmaların ayrı ayrı yetersiz güç sorununun üstesinden gelmesi

• Birleşik bulguların ikinci sıra ve idame tedavilerin incelenmesine olanak sağlaması

• KT’ye EGFR-TKİ eklenmesinin etkisini açıklığa kavuşturması

• Tüm EGFR-TKİ’lerinin (gefitinib, erlotinib, afatinib), EGFR (+) ve (-) subgruplarda, aynı terapotik etkinliğe sahip olduğunun varsayılması

• Hastaların sadece %31’inde EGFR mutasyon durumunun değerlendirilmiş olması

• Çalışmaların çoğunda EGFR mutasyonu için sekanslama yönteminin kullanılmış olması (duyarlılığı düşük)

• Bazı çalışmalarda EGFR exon 20 mutasyonlarının kullanılmış olması (exon 20 mutasyonu EGFR-TKİ etkinliğini azaltabilir)

Çalışmanın sınırlamaları

Sonuç

1. EGFR-TKİ’leri, EGFR (+) hastalarda progresyonu anlamlı olarak geciktirir; genel sağkalım üzerine etkileri yok

2. EGFR mutasyonu, EGFR-TKİ’lerinin yararını öngören biyolojik bir belirteç

3. EGFR-TKİ tedavisi öncesi EGFR mutasyon durumu değerlendirilmeli

4. İleri evre KHDAK tanılı EGFR (+) hastalarda ilk sıra tedavi olarak düşünülmesi gerekir

1. EGFR-TKİ’leri, EGFR (+) hastalarda progresyonu anlamlı olarak geciktirir; genel sağkalım üzerine etkileri yok

2. EGFR mutasyonu, EGFR-TKİ’lerinin yararını öngören biyolojik bir belirteç

3. EGFR-TKİ tedavisi öncesi EGFR mutasyon durumu değerlendirilmeli

4. İleri evre KHDAK tanılı EGFR (+) hastalarda ilk sıra tedavi olarak düşünülmesi gerekir

Lancet Oncol 2014; 15: 106–13

GİRİŞ

Sınırlı evre KHAK’nde standart tedavi: CE+AHTRT

Olguların çoğu rekürrens nedeniyle kaybedilirler

Tedavide iyileşmeye gereksinim varTedavide iyileşmeye gereksinim var

GİRİŞ

Yazarları sınırlı evre KHAK’nde C + İrinotecan kullanımını

araştırmak üzere harekete geçirmiş

Yazarları sınırlı evre KHAK’nde C + İrinotecan kullanımını

araştırmak üzere harekete geçirmiş

• JCOG; randomize faz 3 çalışma (JCOG9511)– Yaygın evre KHAK

• C+Etoposide X C+İrinotecan• İrinotecan grubunda, yanıt ve genel sağkalım anlamlı yüksek

N Engl J Med 2002; 346: 85-91

YÖNTEM

1 siklus CE + Eş zamanlı AHTRT(İndüksiyon KRT)

3 siklus C + Etoposide 3 siklus C + İrinotecan(Konsolidasyon KT’si)

• Randomize, açık uçlu, faz 3 çalışma

• Japonya’da, 36 enstItü

Randomizasyon, 1:1

İndüksiyon KRT•C (80 mg/m2, 1. gün), E (100 mg/m2, 1-3. gün)•AHTRT (KT’nin 2. günü), günde 2 kez, 5/7, 3 hf, 45 Gy

Konsolidasyon KT•C (80 mg/m2, 1. gün) + E (100 mg/m2, 1-3. gün), 3 haftada bir•C (60 mg/m2, 1. gün) + I (60 mg/m2, 1., 8., 15. gün), 3-4 haftada bir

Profilaktik kranial RT•Tam / tama yakın yanıt alınan hastalar•Hedef lezyonun en uzun çapında ≥ %70 azalma, 25 Gy, 10 fraksiyon

UYGULAMA• Çalışmaya alınmadan önce;

• Toraks BT

• Beyin BT / MR

• Abdominal US / BT

• Kemik sintigrafisi

• İndüksiyon KRT sonrasında Toraks BT ile yanıt

• Tüm hastalarda konsolidasyon KT’si sonunda aynı görüntüleme yöntemleri ile yeniden değerlendirme

• Birincil sonlanım noktası• Genel sağkalım

• İkincil sonlanım noktası• Yan etkiler• Progresyonsuz sağkalım

• Etkinlik analizleri • Modifiye ‘’intention to treat’’

prensibi• Güvenlik analizleri• En az bir doz çalışma ilacını

alan hastalar

İSTATİSTİKSEL ANALİZ

• Log-rank, Kaplan Meier analizi

• Başlangıçta hastalar ve hekimler kör değil

• Ara anlizlerde yanlılığı engellemek için sonuçlar hekimlere maskelenmiş

• 3 ara analizle çalışmaya yön verilmiş

1 Eylül 2002 - 2 Ekim 2006

BULGULAR

BULGULARHastaların özellikleri

BULGULARKonsolidasyon tedavisi

Üç siklus konsolidasyon KT’sinin başlıca tamamlanamama nedeni yan etkiler

C + Etoposide (129 hasta) C + İrinotecan (128 hasta)

• 116 (%90), 3 siklus• 4 (%3), 2 siklus• 8 (%6), 1 siklus• 1 (%1), konsolidasyon tedavisi

almadı

• 110 (%86), 3 siklus• 6 (%5), 2 siklus• 12 (%9), 1 siklus

Profilaktik kraniyal RT; C + E, 76 hasta; C + I, 73 hasta

BULGULAR

İlk kayıt sonrası genel sağkalım • Ortanca takip süresi 6.3 yıl• Ortanca genel sağkalım 2.9 yıl• 3 yıllık sağkalım %48.4• 5 yıllık sağkalım %34.3

BULGULARRandomizasyon sonrası genel sağkalım

Randomizasyon sonrası progresyonsuz sağkalım

CE grubuOrtanca OS 3.2 yıl3 yıllık %52.95 yıllık %35.8

CI grubuOrtanca OS 2.8 yıl3 yıllık %46.65 yıllık %33.7

CE grubuOrtanca PFS 1.1 yıl3 yıllık %32.05 yıllık %30.2

CI grubuOrtanca PFS 1.0 yıl3 yıllık %30.85 yıllık %27.7

BULGULAR

• Gruplar arasında primer yetmezlik bölgesi açısından farklılık yok• 175 hastada progresyon

C + Etoposide C + İrinotecan

• 30 RT alanında lokal• 7 RT alanı dışında lokal• 26 beyine progresyon• 35 diğer bölgelere sistemik

progresyon

• 27 RT alanında lokal• 6 RT alanı dışında lokal• 33 beyine progresyon• 38 diğer bölgelerde sistemik

progresyon

BULGULAR• Yanıt oranları

C + Etoposide (129 hasta) C + İrinotecan (128 hasta)

• 128 hastada yanıt (%99.2)• Tam, 24 hasta• Tama yakın, 54 hasta• Parsiyel, 50 hasta

• 123 hastada yanıt (%96.1)• Tam, 30 hasta• Tama yakın, 57 hasta• Parsiyel, 36 hasta

BULGULARYan etkiler

BULGULAR• Çalışma tedavisi– Tedavinin yan etkiler nedeniyle sonlandırılması

• C + Etoposide; 17 hasta (%13)• C + İrinotecan; 26 hasta (%20)

– Tedavi ilişkili ölüm (3 hasta)• 1; pnömonitis, indüksiyon KRT’sinden 86 gün sonra• 1; radyasyon pnömonitisi, çalışma tedavisini tamamladıktan 116

gün sonra• 1; C+ İrinotecan konsolidasyon KT’sinin 3. küründe beyin infarktı

TARTIŞMA• Sınırlı evre KHAK, 2 faz 3 çalışma (CE+AHTRT)

– 5 yıllık genel sağkalım %24-26

• Bu çalışmada, uygulanan rejimle sağkalımda iyileşme yok– 5 yıllık genel sağkalım tüm hastalar için %34.3– C + E konsolidasyon KT grubunda, kadınlarda %55.3

Bu olumlu sonuçlar neden?•Hasta seçim kriterleri (ECOG 0-1, ≤70 yaş)•RT kalite kontrolü•Onam formunun prognoz için aydınlatıcı olması

J Clin Oncol 2002; 20: 3054-60N Engl J Med 1999; 340: 265-71

SONUÇ

Sınırlı evre KHAK’nde standart tedavi

4 siklus CE + Eş zamanlı AHTRT Sınırlı evre KHAK’nde standart tedavi

4 siklus CE + Eş zamanlı AHTRT

KHAK sigara ile yakından ilişkili

Sigaranın bırakılması KHAK’nden ölümleri azaltmada halen en etkili yöntem

KHAK sigara ile yakından ilişkili

Sigaranın bırakılması KHAK’nden ölümleri azaltmada halen en etkili yöntem

Sınırlı evre KHAK’nde C + İrinotecan ile sağkalımda iyileşme yok

Sınırlı evre KHAK’nde C + İrinotecan ile sağkalımda iyileşme yok

J Clin Oncol 2013; 31: 4179-87

GİRİŞ

Selenyumun akciğer kanserinde koruyucu özellikte yarar sağladığı

bilidirilmiştir

Selenyumun akciğer kanserinde koruyucu özellikte yarar sağladığı

bilidirilmiştir

AMAÇ

• Selenyum takviyesinin, rezeke edilmiş Evre I KHDAK’li hastalarda ikinci primer tümör (İPT) insidansını azaltmadaki etkinliğinin araştırılması

• Günlük selenyum takviyesinin toksisitesi• Selenyum X Plasebo– Spesifik kanser insidansı– Kanser nedeniyle mortalite – Genel sağkalım

HASTALAR VE YÖNTEMLER

Primer sonlanım noktası, Akciğerin İPT insidansı

• Selenyum X Plasebo, 2:1 oranında randomizasyon• Komplians, 4 haftalık alıştırma periyodu ile test edildi• Selenyumlu maya formunda selenyum (200 mcg) /

aynı görünümde plasebo• Günlük 1 tablet, sabahları, 8 siklus (her bir siklus 6

ay); toplam 4 yıl

İstatistik


• İPT insidans oranı:

AC’de İPT olan hasta sayısı

İzlenen toplam kişi-yılı sayısı

• İPT insidans oranı:

AC’de İPT olan hasta sayısı

İzlenen toplam kişi-yılı sayısı

İzlem•Hastalık İzleme Komitesi önerileri– Cilt kanserlerinin (bazal/skuamöz) yan etki olarak

bildirilmesi– Diyabet surveyans verilerinin toplanması


• Toplam 1772 hasta • 1561 hasta randomize

edildi• Ekim 2000-Kasım 2009

BULGULAR

Tablo 1. Hastaların demografik ve klinik özellikleri

• Birinci ara analiz (2009 yılı) 83 hastada AC’de İPT

(planlanan sonlanım noktasının %46’sı) • Selenyum X Plasebo AC İPT insidansı ………………….. 100 kişi-yılında 1.91’e 1.36 5 yıllık hastalıksız sağkalım …. %72’ye %78

• Hastalık Kontrol Merkezi önerisi ile çalışma sonlandırıldı

BULGULAR

P= 0.294

224 katılımcı-252 İPT

Genel İPT insidansı

Selenyum100 kişi-yılı 3.54

Plasebo100 kişi-yılı 3.39

98 Akciğerin İPT (97 hastada)

Selenyum (69 hasta)100 kişi-yılı 1.62

Plasebo (28 hasta)100 kişi-yılı 1.30

Şekil 2. Kaplan-Meier analizi A) hastalıksız sağkalım B) genel sağkalım

Selenyum•5 yıllık DFS %74.4•5 yıllık OS %76.8

Plasebo•5 yıllık DFS %79.6•5 yıllık OS %79.9

337 hastada olay gelişti:•97 Akciğer İPT•240 rekürrens

-169 Selenyum / 71 Plasebo

BULGULARGenel Sağkalım-Sigara

3 Yıllık genel sağkalım

5 Yıllık genel sağkalım

Aktif içici / Son 1 yıldır bırakmış

%85.5 %74.9

Hiç içmemiş %90 %83.6

Hastalıksız sağkalım dağılımı / Sigara içme durumu Anlamlı farklılık yok (p= 0.245)

p=0.027

BULGULAR

• Toksisite• Diyabet insidansı • Cilt kanseri insidansı • Tedavi uyumu verileri • Tedaviyi bırakma nedenleri• Bazal selenyum dağılımı

Gruplar arasında anlamlı farklılık yok

BULGULARTedaviyi bırakma nedenleri

• Randomizasyon basamağındaki 372 hasta tedaviyi tamamladı• En sık neden hastanın onamını çekmesi / reddi• Randomizasyon basamağında; progresif hastalık ve hastanın

onamını çekmesi / reddi

TARTIŞMA

• Aktif sigara içicilerde selenyum, retinoid takviyelerinin yararı yok

• Düşük selenyum seviyelerine sahip sigara içmeyenlerin tedavisinde daha iyi bir yaklaşım

• Akciğer kanserinde koruyucu yaklaşımlar, tütün kullanımı yokluğunda en yüksek başarı şansına sahip

J Clin Oncol 1994; 12: 937-945JAMA 2009; 301: 39-51

SONUÇ

Selenyum güvenli

Rezeke edilen KHDAK’li hastalarda İPT önlenmesinde plaseboya göre yarar sağlamadı

Selenyum güvenli


SONUÇ

Selenyum güvenli


Selenyum güvenli


TEŞEKKÜR EDERİM……

yilin makalelerİ

Documents