yüksek riskli gebe populasyonunda ultrasonografik, laboratuar ve
TRANSCRIPT
T.C
SAĞLIK BAKANLIĞI
SÜLEYMANİYE KADIN HASTALIKLARI VE
DOĞUM EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
YÜKSEK RİSKLİ GEBE POPULASYONUNDA ULTRASONOGRAFİK, LABORATUAR VE ANAMNESTİK
RİSK FAKTÖRLERİNİN ANEUPLOİDİ ÖNGÖRÜSÜNDEKİ ETKİNLİKLERİ
UZMANLIK TEZİ
TEZ DANIŞMANI KLİNİK ŞEFİ
Op. Dr. Hasan Fehmi YAZICIOĞLU
Dr.Fatma TOKER
İSTANBUL-2009
TEŞEKKÜR
Asistanlık eğitimim sırasında tüm bilgi ve deneyimlerini benden esirgemeyen,
yetişmemde büyük emeği geçen her zaman örnek aldığım Klinik Şefimiz Op.Dr. Hasan
Fehmi YAZICIOĞLU’na,
Hastanemizi titiz ve yoğun çalışmalarıyla her anlamda geliştiren Başhekimimiz
Op.Dr.Celal YOLA’ya,
Asistanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım tüm başasistan
ve uzmanlarımıza,
Birlikte çalışmaktan onur ve mutluluk duyduğum tüm asistan doktor arkadaşlarıma,
Ekip ruhu içinde çalışmaktan büyük zevk aldığım tüm hastane çalışanlarına,
Eğitim hayatım boyunca desteğini hiç esirgemeyen aileme,
En içten teşekkürlerimi sunarım…
Dr. Fatma TOKER
İstanbul-2009
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ ......................................................................................................................................... 1
GENEL BİLGİLER ................................................................................................................. 3
MATERYAL VE METOD .................................................................................................... 37
BULGULAR ........................................................................................................................... 40
TARTIŞMA ............................................................................................................................ 70
SONUÇ .................................................................................................................................... 75
KAYNAKLAR ........................................................................................................................ 77
1
GİRİŞ
Sağlıklı bir gebeliği takiben sağlıklı bir bebeğe sahip olmak tüm ailelerin en büyük
isteğidir. Bunu sağlamada en büyük görev Kadın Doğum hekimlerine düşmektedir. Eski
çağlarda nedeni henüz anlaşılamamış olan birçok anomali, doğaüstü kötü güçlerin etkisi
olarak yorumlanmış ve tedavisi düşünülmemiştir. Son yıllardaki bilimsel gelişim ve
beraberinde gelen teknik ilerlemeler, fetus hakkında daha intrauterin dönemdeyken ayrıntılı
bilgi edinmeyi, gerektiğinde intrauterin tedaviyi de beraberinde getirmiştir .
Anomalili bebekler aileler ve toplumlar için büyük sorun oluşturmaktadır. Prenatal tanı;
fetal kromozomal anomalilerin, diğer fetal malformasyon ve hastalıkların intrauterin olarak
saptanması anlamına gelmektedir. Geçtiğimiz son on yılda fetal hastalıkların prenatal
saptanmasında kullanılabilecek noninvaziv metodların daha da geliştirilmesinde belirgin bir
ilerleme kaydedilmiştir. Fetal kromozomal anormalliklerin taranmasında biyokimyasal testler
(ikili serbest -HCG, PAPP-A , üçlü HCG, AFP, uE3 tarama testi) ve ultrasonografi (11-14.
hafta tarama Nuchal Translucency , 18-23. hafta tarama) standart prosedür haline gelmiştir
(1,2). Günümüzde genetik bozuklukların prenatal dönemde tanınması ve saptanan patolojinin
türüne göre gerekli önlemlerin alınması maternal ve fetal tıp biliminin temel amaçlarından biri
haline gelmiştir. Son 20 yıl içinde sonografide gerek teknik özellik, gerekse kullanan
hekimlerin bilgi ve eğitimindeki sistematik yaklaşımlar sayesinde yaşanan ilerlemeler pek çok
anomalinin erken dönemde tanınmasını mümkün kılmıştır. Fetal kromozomal anomali
açısından risk taşıyan gebeliklerde kesin tanı konulabilmesi için invaziv prenatal tanı
yöntemleri uygulanmaktadır.
Son yıllarda infertilite tedavisinde sağlanan gelişmelerin de yardımıyla ileri yaş gebelikleri
artmış ve bunun sonucu olarak ta 2. trimesterde yakalanan trisomi 21 olgularının sıklığı 1/740’tan
1/504’e yükselmiştir (3). Klasik olarak ileri anne yaşı ( 35) veya üçlü testte yüksek risk ( 1/270)
nedeniyle Down sendromu açısından yüksek riskli olarak nitelenen gebelere amniyosentez (AS)
uygulanır. Ancak sadece anne yaşı risk tayininde kullanıldığında tüm trisomi 21’lerin % 47’si
yakalanır (3). 1 trisomi 21 olgusu yakalamak için yaklaşık 140 AS yapmak gerekir ve yakalanan
her trisomi 21 olgusu için 1 normal bebek AS komplikasyonlarına bağlı olarak kaybedilir (4). Risk
tayini için üçlü test kullanıldığında trisomi 21 olgularının % 60-65’i yakalanır, 1 trisomi 21 olgusu
yakalamak için ortalama 60-70 AS yapmak gerekir ve her 3-4 trisomi 21 olgusu için 1 normal
bebek kaybedilir (5). Bu nedenlerle trisomi 21 açısından yüksek riskli grubu daha iyi tanımlayarak
hem AS sayısını (dolayısı ile AS’ye bağlı kayıpları) azaltmak hem de duyarlıktan ödün vermemek
2
amacı ile ultrasonografi yardımı ile aneuploidi riskini belirlemek olarak niteleyebileceğimiz
“genetik sonografi” kavramı geliştirilmiştir. Trisomi 13 ve 18 görülen yüksek major anomali
sıklığı (%83-100) nedeniyle ultrasonografi çok etkin bir risk tayin aracıdır. Ancak trisomi 21
olgularının yaklaşık %25’inde ultrasonografik olarak major fetal anomali saptanır (4). Bu nedenle
başlı başına fetal anomali olarak değerlendirilemeyecek, normal fetuslarda da görülen ancak
trisomi 21’li fetuslarda daha sık rastlanılan birçok ultrasonografik belirteçler günümüzdeki genetik
sonografinin temelini oluşturur.
Çalışmamızda amacımız hastanemizin perinatoloji ünitesinde yüksek riskli gebelik
nedeniyle genetik sonografi yapılmış olan gebelerin anamnestik, laboratuar ve ikinci trimester
ultrasonografileri ile saptanmış risk faktörlerinin sonuçlarının değerlendirerek, aneuploidi
öngörüsündeki etkinliklerini saptamaktır.
3
GENEL BİLGİLER Kalıtsal hastalıklar, tedavisi mümkün olmayan ancak toplumlar arasında farklılıklar
gösteren bir hastalık grubudur. Canlı doğan her 100 bebekten ortalama 3'ünde konjenital bir
anormallik bulunur, bu anormalliklerin çoğu zaman nedeni bilinmez. Canlı doğan bebeklerin
yaklaşık %3'nün yaşamını etkileyen doğumsal yapı bozukluklarının daha çok kalıtsal
hastalıklar sonucu oluştuğu bilinmektedir. Gebeliğin erken dönemlerinde kalıtsal hastalıkların,
özellikle de kromozom anomalilerinin saptanması erken teşhis, genetik danışma ve gerekirse
gebeliğin erken sonlandırılması için endikasyon oluşturmaktadır (6).
Spontan düşük olgularının %50-60'ında kromozom anomalisi saptanmaktadır. Böylece
majör kromozom anomalilerinin genellikle fetusun canlı doğumuna izin vermediği sonucu
ortaya çıkmaktadır. Canlı doğumların ise yaklaşık 1/160'ında kromozom anomalileri
saptanmaktadır, doğumsal yapı bozukluklarının yaklaşık %6'sının nedeni kromozom
anomalileridir (7).
DOWN SENDROMU
Down sendromu 21 numaralı kromozomun trizomik olması sonucu oluşur. Bu hastalığın
fenotipik bulgulan ilk defa İngiliz Doktor John Langdon DOWN tarafından 1866'da
tanımlanmıştır (8).
Down sendromu spontan düşüklerin %66-80'ini, mental retarde hastaların %15'ini
oluşturur. Vakaların %85'i 1 yaşına kadar ulaşabilirler ve yaşayan Down sendromlu vakaların
hayatta kalabilenleri arasında 50 yaşına ulaşanlar %50'dir. Mortaliteye neden olan sebeplerin
başında konjenital kalp hastalıkları, solunum yolu enfeksiyonları ve malignansiler gelir.
Ölümlerin %10'u lösemi ve diğer malignansilerdendir. Down sendromu 700 doğumda 1
görülmekle birlikte özellikle anne yaşı arttıkça görülme sıklığı artmaktadır. Trizomik
sendromların ortak özelliği mayotik non-disjunctiondır, non-disjunctiondan yaş, radyasyon ve
viral ajanlar sorumlu tutulmaktadır. Son yıllarda Trizomi-21 için radyasyon ve viral ajanların
bir risk faktörü olabilecekleri belirtilmektedir (8, 9).
4
DOWN SENDROMU’NUN SİTOGENETİK TİPLERİ
A- Regüler Tip Down Sendromu (Trizomi-21): 47,XY+21ve 47,XX+21 tüm
hastaların % 94'ünü oluşturur. Mayotik bölünmede 21 no'lu kromozomun ayrılmasındaki
başarısızlık (non-disjunction) olarak tanımlanır. Bu vakalarda 3 adet 21 no'lu kromozom
mevcuttur (8, 11).
B- Translokasyon Tipi Down Sendromu: Tüm hastaların %3.6'sını oluşturur. Fazla
olan 21 no'lu kromozom sıklıkla D grubu (13-14-15), nadiren G grubu (21-22)
kromozomlardan birisi ile translokasyon oluşturur, 46 XX,t(13q;21q) ve 46 XY,t(13q;21q) gibi
(8, 11).
C- Mozaik Tip Down Sendromu: Tüm hastaların %2.4'ünü oluşturur. Normal hücre
dizileri yanında trizomik hücre dizileri vardır, 46 XX / 47 XX+21 ve 46 XX / 46 XX+13/21
gibi. Genel olarak Down sendromu sitogenetik tipleri ile mental retardasyon ağırlığı arasında
kesin bir ilişki yoktur. Down sendromlu çocuklar geç öğrenip çabuk unuturlar, zeka düzeyleri
(IQ) 20-85 civarındadır. Ortalama boyları 140-160 cm'dir (8, 11).
Prenatal tanı için başvuran ailelerde, daha önceki Down sendromlu çocuğun sitogenetik
tipinin bilinmesi hem hastaya kesin tanı konulması hem de ailelere verilecek genetik danışma
açısından önemlidir. Down sendromunun prenatal tanısı ancak karyotipleme ile kesinleşir.
PRENATAL TANI ENDİKASYONLARI
Prenatal tanı endikasyonu gerektiren risk grubundaki hastalar şöyle sıralanabilir:
a) İleri anne yaşı (35 yaş ve üstü): Maternal yaş artımı ile kromozomal düzensizlik
riski artmakta ve en sık olarak da Down sendromu görülmektedir. Tablo 1’de, canlı doğan
bebeklerde anne yaşı ile Down sendromu riski arasındaki ilişki belirtilmiştir (9, 10).
TABLO-1: Anne yaşı ile Down sendromu riski arasındaki ilişki
Anne Yaşı Down Sendromu Riski
20 1/1667
25 1/1250
30 1/952
35 1/385
40 1/106
45 1/30
5
Tabloya bakıldığında anne yaşı ilerledikçe Down sendromlu bebek doğurma riskinin
artmakta olduğu görülür.
b) Anomalili bebek doğurma öyküsü: Daha önceden kromozomal anomalili bebeğe
sahip olan hastalarda, ikinci bebeğin kromozomal anomali riskinin değerlendirilmesi
amacı ile çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Daha önceden Down sendromlu bebeği olan annelerde
eğer bebeğin karyotipi 47,XX+21 veya 47,XY+21 ve anne yaşı 25'in altında ise Down
sendromunun tekrarlama riski %1-2'dir. Fakat aynı anne 33 yaşından sonra tekrar gebe olursa
yaşa bağımlı olarak risk artmaktadır. Bu nedenlerden dolayı daha önceden anomalili bir çocuk
doğurmuş gebelere anne yaşına bakılmaksızın, invaziv prenatal tanı işlemleri yapılmalıdır (12).
c) Tekrarlayan abortus öyküsü: Gebeliklerin yaklaşık %15-20'sinin düşükle
sonuçlandığı düşünülmektedir, ancak kadınların çoğunlukla erken dönemdeki düşükleri
fark edememeleri nedeniyle bu oranın daha da yüksek olduğu tahmin edilmektedir. Çeşitli
çalışmalarda, tekrarlayan fetal kayıp hikayesi olan gebelerde kromozomal anomalili
bebeğe sahip olma riskinin arttığı vurgulanmıştır (15, 16). Luteal faz yetmezliği gibi özel bir
nedene bağlanamayan 2 veya daha fazla sayıda spontan abortus hikayesi olan gebelerde
kromozomal anomalili fetusa sahip olma riski artmıştır. Anne ve baba gebelik öncesi dönemde
genetik açıdan incelenmelidir (16).
PRENATAL TANI YÖNTEMLERİ
Prenatal tanının başlangıcı 1966'da Steele ve Breg'in bir fetusun kromozom yapısının,
amniyotik sıvıdan alınan kültür yapılmış hücrelerin analizi ile belirlenebileceğini göstermesiyle
başlamıştır. Genetik hastalıkların önlenmesi ise 1970'lerden itibaren gündeme gelmiştir (7).
Prenatal tanıda temel amaç; yaşam süresi kısıtlı, tedavisi olanaksız, ağır bedensel ve
zihinsel defektlere yol açan hastalıklar için yüksek risk taşıyan eşlere sağlıklı bir bebek için
güvence vermektir. Ayrıca tedavisi mümkün olmayan fetal sağlık problemlerini gebeliğin
erken dönemlerinde belirleyip gereğini yapmaktır (17, 18).
Prenatal tanıda anne çevreyi oluşturmaktadır, fetus ise hastamızdır. Fetal tıbbın en
önemli özelliği doktorun hasta ile doğrudan temas edememesidir. Bu nedenle özel
görüntüleme tekniklerine ihtiyaç vardır. Diğer önemli bir husus ise fetusa yapılacak
müdahalelerin anne üzerinden yapılması gerekliliğidir, çünkü fetusa başka bir erişim şekli
yoktur. Anne üzerinden yapılacak müdahaleler veya yaklaşımlar anneyi doğrudan
etkileyecektir. Prenatal tanıda kullanılacak yöntemin olabildiğince non-invaziv olması tercih
6
edilmelidir. Ultrasonografi ve anne kanı ile yapılan incelemeler non-invaziv olarak kabul
edilmektedir (18).
PRENATAL TANIDA TARAMA TESTLERİ 1.İLK TRİMESTER TARAMA TESTLERİ 1.Biyokimyasal testler a.s -hCG b.PAPP-A 2.Ultrasonografik tarama (NT ölçümü) 2.İKİNCİ TRİMESTER TARAMA TESTLERİ 1.Biyokimyasal testler a.Üçlü test:AFP,s -hCG, UE3 b.Maternal serum AFP 2.Sonografik testler -Anomali tarama ultrasonu (genetik sonogram) 3.İdrarda yapılan tarama testleri (Beta cor hCG, hiperglikoze hCG) 3.DİĞER TARAMA TESTLERİ a.İnhibin A b.S-100 c.SP-1 d.Eosinophylic Major Basic Protein (EMBP) e.Anne kanında fetal hücreler .
Non-invaziv prenatal tanı yöntemleri içinde en sık kullanılanları ultrasonografi ve anne
kanından yapılan tarama testleridir (18). Tarama programlarının amacı, fetal sağlık problemlerini
doğrudan belirlemek veya riskli gebelikleri tanımlayarak prenatal tanı programlarına sevk
etmektir. Ayrıca diğer bir neden de invaziv prenatal tanı yöntemlerinin belli bir komplikasyon
hızına sahip olmalarıdır (18).
1. MATERNAL KANDA BAKILAN MARKERLAR
Maternal kanda bakılan tarama testleri 1. trimesterde ikili tarama testi (serbest -HCG ve
PAPP-A), 2. trimesterde üçlü tarama testi (AFP, serbest -HCG ve uE3)'dir. 16. gebelik
haftasında normal fetusa sahip annelerin serumundaki AFP, uE3 (unkonjuge estriol), HCG
(Human Chorionic Gonadotropin) konsantrasyonlarının medyan değerinin, Down sendromlu fetus
taşıyan gebelerdeki medyan değerlerden farklı olduğunun anlaşılmasıyla bu hormonların riskli
grubu taramada kullanılabileceği düşünülerek üçlü test (triple test) olarak kullanılması
önerilmiştir. Üçlü tarama testi ile Down sendromlu fetusların %60'ı saptanabilmektedir.
7
1.1.BİRİNCİ TRİMESTER TARAMA TESTLERİ
İlk kez 1997 yılında Royal Collage of Obstetrics and Gynecology (RCOG) çalışma grubu
15-22. gebelik haftalarında Down sendromu taramasında kullanılan spesifik serum markerları
kadar etkin olabilecek, ilk trimester serum markerlarından söz etmişlerdir. İlk trimesterde
kullanılan spesifik serum markerlarından en iyi bilinenleri PAPP-A (Pregnancy Associated
Plasma Protein-A) ve serbest -HCG'dir. PAPP-A ve serbest -HCG'nin 9-11. gebelik
haftalarında Down sendromu yakalama oranı %5 yanlış pozitiflikle %60'dır. Bu oran yaklaşık
olarak 2. trimester üçlü tarama testiyle aynı düzeydedir (19, 20).
Trizomi-21'li fetusların maternal serum serbest -HCG seviyeleri ilk trimesterde
kromozomları normal olan fetuslara oranla daha yüksek, PAPP-A seviyesi ise daha düşüktür.
Sadece anne yaşı kullanıldığında Down sendromu yakalama oranı %30’dur. Anne yaşı ve 11-
13 hafta 6 gün arasında ölçülen NT kalınlığının birleştirilmesi etkin bir trizomi 21 tarama
metodu olup, %5 invasiv test oranı ile, trizomili gebeliklerin %75’ini tanıyabilmektedir.
Bunlara, 11-13. haftalarda anne serumunda serbest β-‘human chorionic gonadotropin’(hCG)
ve ‘pregnancy associated plasma protein-A (PAPP-A) analizi de eklendiğinde kromozomal
defektlerin yakalanma oranı %85-90’a çıkmaktadır. 2001 yılında, Trizomi 21’li fetüslerin
%60-70’inde burun kemiğinin 11-13. haftalardaki ultrason muayenesinde görülmediği
bildirilmiştir. Burun kemik muayenesinin birinci trimester ultrason ve serum biyokimya
taramasına eklenmesi ile testin duyarlılığı %95’in üzerine çıkarılmıştır (19, 20). Tablo 2’de
trisomi 21 taramasında kullanılan değişik metotlara ait yakalama oranlarının kıyaslaması
verilmiştir.
TABLO-2 :Trizomi 21 taramasında kullanılan değişik metotlara ait yakalama
oranlarının (YO) %5 yanlış pozitiflik oranı içerisinde kıyaslanması.
YO (%)
Anne yaşı(AY) 30
AY ve 15-18. haftalarda maternal serum biyokimyası 50-70
AY ve 11-13hafta 6gün arasında nukal translusensi (NT) 70-80
AY , NT ve 11-13hafta 6gün arasında bakılan maternal serum f-βhCG ve PAPP-A 85-90
AY , NT ve 11-13hafta 6gün arasında fetal nasal kemik (BK) 90
AY , NT , NB ve 11-13hafta 6gün arasında bakılan maternal serum fβhCG ve PAPP-A 95
8
PAPP-A (PREGNANCY ASSOCIATED PLASMA PROTEİN-A)
Gebelikte trofoblast hücrelerinden salgılanan ve maternal serumda tespit edilebilen büyük
molekül ağırlıklı bir glikoproteindir. Fonksiyonu kesin olarak bilinmemekle birlikte gebeliğin ilk
yarısında kan düzeyi sürekli artmaktadır. 14. gebelik haftasına kadar amniyotik sıvıda
saptanamamaktadır (19).
Trizomi-21'li gebelerde PAPP-A sağlıklı gebeliklere göre daha düşük seviyelerde tespit
edilmektedir. İlk kez 1992'de Wald, ilk trimesterde PAPP-A'nın Down sendromlu gebeliklerde
normalden düşük olduğunu ileri sürmesiyle çalışmalar başlamıştır. Normal populasyon
ortalaması 1 MoM olarak alındığında Down sendromlu gebeliklerde 0.35-0.44 MoM arasında
değerlerin bulunduğu bildirilmektedir. Trizomi-18'de de PAPP-A normal değerinden düşüktür
(0.32 MoM) (19).
PAPP-A tek başına kullanıldığında Trizomi-21 saptama oranı %40, anne yaşıyla birlikte
kullanıldığında bu oran %50'dir. PAPP-A düzeylerinin 14. gebelik haftasından sonra Down
sendromlu gebelikler ile normal gebelikler arasında fark olmadığı saptanmıştır. Bu nedenle
PAPP-A'nın taramada kullanımı 1. trimester ile sınırlı kalmaktadır (19).
SERBEST BETA HCG ( -HCG)
Hemen tüm insan dokuları tarafından yapılan, karbonhidrat yan zincirleri taşıyan bir
glikoprotein hormondur. Plasenta tarafından bu protein glikozillenerek yarı ömrü uzamaktadır.
HCG'nin alfa ve beta subünitleri bulunmaktadır. Alfa subüniti FSH, LH ve TSH'nın alfa
subünitleriyle ile aynıdır. -HCG sitotrofoblastlardan salgılanmaktadır ve %1'den azı serbest
formda bulunmaktadır (19).
Down sendromlu etkilenmiş gebeliklerde, 1. ve 2. trimesterde serbest -HCG seviyesi
kromozomal olarak normal fetus taşıyan gebeliklere oranla yüksektir. Trizomi-21 bulunmayan
gebelikte değer 1 MoM alındığında, Trizomi-21'li gebeliklerde ortalama olarak 1.9 MoM
değeri saptanmaktadır. Total -HCG'de bu fark izlenmemektedir. Trizomi-18'de ise serbest -
HCG belirgin olarak düşmektedir (0.18 MoM). Serbest -HCG Trizomi-21 ve Trizomi-18 için
en spesifik ve en sensitif markerlardır, ayrıca 1. ve 2. trimester taramalarında kullanılabilen en
iyi tek markerdır (19).
PAPP-A VE SERBEST -HCG KOMBİNASYONU
PAPP-A'nın tek başına Down sendromu yakalama oranı %52.2 iken, serbest -HCG'nin
yakalama oranı %41.8 düzeylerindedir. Bu iki parametre birlikte kullanıldığında ise Down
9
sendromu yakalama oranı %64'e çıkmaktadır (19). Bu iki serum markerı son derece değerlidir,
çünkü bunlara E3 ve AFP’nin eklenmesinin Down Sendromu saptama oranınına katkısı sadece
%6’dır. Tablo 3’de anne yaşı ile birinci trimester serum serbest-βhCG ve PAPP-A
kombinasyonunun yapılmış olan yayınlarda gözlenmiş trisomi 21 saptama hızları verilmiştir.
TABLO-3 . Anne yaşı ve birinci trimester serum serbest-βhCG ve PAPP-A
kombinasyonunun Trizomi 21 saptama hızları.
Çalışma Trizomi 21 Gebelik haftası Tanı oranı (%)
Krantz,1996 22 10hf-13hf 63
Wald,1996 77 8hf-14hf 62
Berry,1997 47 9hf-14hf 55
Orlandi,1997 11 9hf-14hf 61
Haddow,1998 48 9hf-15hf 60
Wheeler&Sinosich,1998 17 9hf-12hf 67
De Graff,1999 37 10hf-14hf 55
Spencer,1999 210 10hf-14hf 67
Tsukerman,1999 31 8hf-13hf 69
PAPP-A, SERBEST β-HCG VE FETAL ENSE KALINLIĞI KOMBİNASYONU
Ense kalınlığı, fetal ensede subkutan bağ dokusunun ödeme bağlı kalınlaşması ile oluşur.
Etyolojide lenfatik sistemde bir patoloji düşünülmektedir. İkinci trimesterde aksiyel planda
talamustan geçen bir kesitte ense derisinin kalınlığı ölçülebilir. Birinci trimesterde talamustan
geçen kesiti bulmak zor olduğu için sagittal kesitte servikal vertebranın dışı ile ense derisinin dışı
arasındaki mesafe ölçülmektedir. 10. ve 14. gebelik haftaları arasında ölçülen subkutan bağ
dokusunun kalınlığının 3 mm ve daha fazla olması yaşa bağlı kromozom anomali riskini 10 kat
arttırmaktadır. 1. trimesterde görülen ense ödemi %30-50 oranında kromozom anomalileri ile
birlikte görülmektedir. Ense ödemi özellikle Down sendromlu fetuslarda sık görülmektedir
(21).
Gerek normal, gerekse Trizomi-21'li gebelerde ense kalınlığı ile anne serum serbest β-
HCG ve PAPP-A seviyeleri arasında belirgin bir ilişki bulunamamıştır. Anne serum serbest β-
10
HCG ve PAPP-A seviyesi, fetal ense kalınlığı ölçümü ile birlikte kullanıldığında Trizomi-21
saptama oranı, %5 yanlış pozitiflik oranı ile yaklaşık %90 civarına ulaşmaktadır (19, 20).
Tablo 4’de anne yaşı, NT, birinci trimester serum serbest-βhCG ve PAPP-A
kombinasyonunun trisomi 21 saptama hızları verilmiştir.
TABLO-4.Anne yaşı, NT, birinci trimester serum serbest-βhCG ve PAPP-A kombinasyonunun Trizomi 21 saptama hızları
Çalışma Trizomi 21 Gebelik haftası Tarama(+)(%)Tanı oranı(%)
Brizot,1994-1995 80 10hf-14hf 5 89
Orlandi,1997 11 9hf-14hf 5 87
De Graff,1999 37 10hf-14hf 5 85
De Biasio,1999 13 10hf-14hf 3,3 85
Spencer,1999 210 10hf-14hf 5 89
Birinci trimester tarama testleri için optimal zamanlamada, serbest β-HCG ve PAPP-A
ile biyokimyasal taramanın 9. hafta ile 13 hafta 6 gün arası, ense kalınlığı taramanın 11. hafta
ile 13 hafta 6 günler arasında yapılması önerilmektedir. Maternal serum AFP ve serbest β-HCG
kombinasyonu ile taramanın ise 13 hafta 4 gün ile 22 hafta 3 gün arasında yapılması
önerilmektedir (19).
1.2. İKİNCİ TRİMESTER TARAMA TESTLERİ
1980-1990'lı yıllar arasında maternal serumda AFP, HCG ve uE3'ün ölçümüne dayanan
üçlü tarama testi yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır. Üçlü tarama testi ile %5 yanlış
pozitiflikle Down sendromu yakalama oranı %60 civarındadır. İkinci trimester (16-20. haftalar
arası) üçlü tarama testinde Down sendromu haricinde aneuploidi, Trizomi-18, Triploidi ve
seks kromozom anomalilerini de tespit etmek mümkündür. Tarama testlerinde kullanılan
markerların düzeyi normal populasyondaki ortanca değerinin katları olarak ifade edilmektedir
(MoM; Multiple of Median). Her gebelik haftası için normal gebelerden ortalama alınarak elde
edilen serum düzeyi 1.0 MoM olarak kabul edilmektedir (22, 23). Cuckle'nin yaptığı meta-
analizde -HCG ve AFP kullanılarak 2. trimesterde Down sendromu yakalama oranı %62 olarak
11
bildirilmektedir (27). Bu iki parametreye E3 eklendiğinde oran %65, İnhibin-A eklendiğinde ise
oranın %72 düzeylerine ulaştığı bildirilmektedir.
ALFA-FETOPROTEİN (AFP)
AFP, 590 aminoasitten oluşan bir glikoproteindir. İntrauterin dönemde ilk olarak yolk
sac hücrelerinde yapılır, sonra da fetal karaciğer tarafından sentez edilir. 5 ve 12. haftalar
arasında anne serumundaki AFP kaynağı karaciğer, amniyon sıvısındaki AFP kaynağı yolk
sactır. Bunun dışında gastrointestinal sistem, böbrek ve plasentadan da salgılandığı ileri
sürülmektedir. Amniyotik sıvıda AFP'nin esas kaynağı fetal idrardır. 12-14. haftalarda en yüksek
seviyesine çıkar ve ondan sonra her hafta %12 oranında azalır (24).
Maternal serum AFP düzeyi ise 32. haftaya kadar yavaş yükselir, sonradan düşer ancak
gebelik boyunca fetal seruma oranla çok düşük düzeylerdedir. Fetal serum AFP düzeyi,
amniyotik sıvı AFP'nin yaklaşık 150-200, maternal serum AFP'nin ise 50.000-100.000 katıdır
(23, 24).
Fetal kaynaklı AFP'nin anneye geçişi %75-96 transplasental diffüzyon, %6-10
membran diffüzyonu ile olmaktadır. Maternal serum AFP düzeyinde 12. haftadan sonra 32.
haftaya kadar haftada %15'lik artış olduğu için test yapılırken gebelik haftasında yapılacak bir
hata yanlış sonuç çıkmasına sebep olur. Anne ağırlığı ile AFP arasında negatif korelasyon
vardır (25).
Açık NTD, omfalosel, gastroşizis, Meckel-Gruber sendromu, renal agenezi, duodenal
atrezi, diyafram hernisi, teratom, konjenital nefroz gibi durumların yanında amniyosentez,
kordosentez, koryon villus örneklemesi, missed abortus, abortus imminens, fetal ölüm,
preeklampsi, oligohidramniyos, ikiz gebelik gibi durumlarda da maternal serum AFP artmaktadır
(26).
Maternal serum AFP bir tarama testidir. Tarama testi için en uygun zaman 16. ve 18.
haftalardır. Çünkü bu haftalarda normal gebelerle NTD olan gebeler arasındaki fark en fazladır.
Ancak 15-22. haftalar arasında da taramada kullanılabilir. NTD taramasında günümüzde kabul
gören maternal serum AFP sınır değeri 2-2.5 MoM'dur.
Down sendromlu gebeliklerde 2. trimesterde maternal serum AFP değeri normalden
daha düşüktür. Wald ve Cuckle AFP'nin normal populasyon ortalaması 1 MoM kabul edilirse
Down sendromlu gebeliklerde bu değerin 0.75 MoM olduğunu göstermişlerdir (27).
Down sendromlu fetuslarda AFP düşüklüğü fetal karaciğerden yetersiz senteze
bağlanmaktadır. Tarama testi olarak yaş ile birlikte maternal serum AFP kullanılırsa %6.8 yanlış
pozitiflikle Down sendromu yakalama oranı %40'dır. Bunlara HCG ve uE3 eklenmesi ile
12
yapılan üçlü tarama testi daha yüksek yakalama oranlarına sahiptir. Down sendromu riskinin
yüksek olduğu durumlarda, maternal serum AFP ve uE3 düzeyi ortalamadan düşük, HCG
düzeyi ise yüksek bulunmaktadır. Her 3 parametrenin yaşla korelasyonu sonucu Down sendromu
saptama oranı %60-65'lere çıkmaktadır (23).
Üçlü tarama testi, ideal olarak 16-20. gebelik haftaları arasında yapılmalıdır. Tarama
testlerinde kullanılan biyokimyasal parametrelerin serum düzeyleri toplumlar ve ırklar arasında
farklılık gösterebildiğinden testlerin uygulanması sırasında uygun populasyon kontrollerinin
sağlanması gereklidir. Yapılan maternal serum tarama testi sonucunda artmış risk ile
karşılaşıldığında, testin tekrarı yapılmamalıdır. Çünkü gebelik haftası ilerledikçe etkilenmiş
gebelerdeki biyokimyasal markerlar normal populasyona yaklaşmakta ve testin tekrarı Down
sendromu yakalama oranını azaltmaktadır (23).
UNKONJUGE ESTRİOL (uE3)
Gebelikte, estriol 9. haftada fetal adrenal gland kökenli 16-DHEA-S'ın (16
dehidroepiandrosterone sülfat) androjene dönüştürülüp sonradan aromatize edilmesiyle elde
edilir. Down sendromundan etkilenmiş gebeliklerde uE3 düzeyi normal gebeliklere göre
düşüktür ve uE3 Down sendromu taramasında en az etkili markerdır (23).
2. ULTRASONOGRAFİ
Neredeyse tıbbın her alanında kullanılan ultrasonografi obstetrikte en fazla kullanılan
yöntemlerden biri haline gelmiştir. Bugüne kadar bilinen bir zararının gösterilememesi
nedeniyle prenatal tanı yöntemleri içinde, fetal risk ve annenin rahatlığı açısından en uygun
olarak kullanılan yöntemdir. Ultrases dalgalarını kullanan bir alet yardımıyla fetusun
incelenmesi ve varsa anomalilerin saptanması esasına dayanır. Rezolüsyonu iyi, yüksek
frekanslı "transducer" lerin yapılması ve bunların doppler teknolojisi ile donatılarak fetal
damarlarda kan akım hızlarının ölçülmesinde kullanılması fetal tıbba yeni boyutlar
kazandırmıştır. Günümüzde fetal anatominin incelenmesi ve malformasyonların ayırdedilmesi
ultrasonografinin en önemli kullanım alanları arasındadır. Ancak ultrasonografinin tanısal
değerinin en deneyimli ellerde bile %100'e ulaşmadığı bilinmelidir ( 28,29).
Ultrasonografi incelemesi abdominal ve/veya vajinal yoldan yapılabilir. Prenatal tanı
amacıyla en sık 15 ile 24. haftalar arası tercih edilmektedir. Herhangi bir şekilde artmış bir riski
olmayan hastalarda rutin ultrasonografik taramanın optimal zamanı ise 18-20. haftalardır,
çünkü bu haftalarda maternal serum tarama sonuçları elde edilmiş, erken gebelik problemleri
açığa kavuşmuş, organogenezis tamamlanmış, maternal medikal problemlerin çoğu saptanmış,
13
fetal hareketler başlamış ve fetusun neredeyse tamamı ekranda net olarak görülebilmektedir. Bu
haftalarda anomalilerin belirlenmesi kolaydır ve ayrıca problem saptandığında gebeliğin
sonlandırılması mümkündür (29,30).
2.1. BİRİNCİ TRİMESTER ULTRASONOGRAFİ Fetal malformasyonların mümkün olduğunca erken dönemde tanınması prenatal
sonografinin en önemli amaçlarındandır. Birinci trimester tarama programları çerçevesinde,
ultrasonografik fetal NT ölçümü günümüzde en sık uygulanan tarama programlarından
birisidir.
2.1.1.NUKAL TRANLÜSENSİ
Ense kalınlaşması veya artmış nukal kalınlık kavramı, Dr.Langdon Down tarafından
1866’da gözlenen ve tarif edilen Down Sendromunda çocukların enselerinin gövdelerine göre
daha kalın olması görüşü ve Fraser ve Mitchel’in 1876’da bu durumun ileri anne yaşıyla ilgili
olduğunu bildirmeleri sonrasında, ancak 20.yüzyılın sonlarına doğru sonografik
teknolojilerdeki gelişmeler sonrasında klinik değerlendirmeye alınmıştır. Bu durum, ilk olarak
Benacarref ve arkadaşları tarafından 1985 yılında ikinci trimester sonografisinde trizomi 21
bulunan fetüslerde sonografide artmış ense kalınlığı kavramını gündeme getirmelerinden
sonra aktüalite kazanmaya başlamış ve 1990’lı yılların başlarında bir tarama yöntemi olarak
10-14.gebelik haftaları arasında anne yaşının fetal NT ölçümü ile kombine kullanıldığı
çalışmalar başlatılmıştır (31,32).
Fetüslerde ensede kalınlaşmanın gebeliğin ilk üç ayında sonografik olarak tespit
edilebildiği artık klinik pratikte kabul edilmektedir (31,32,33). NT, fetal ensede cilt altında
bulunan ve normalde birinci trimesterde sonografide izlenebilen bir boşluktur. NT artışı ile
aneuploidiler (özellikle trizomi 21) arasında yakın bir ilişki bulunduğu birçok çalışmada
kanıtlanmıştır (34).
10-14. gebelik haftaları arasında sonografik NT ölçümünün rutin hale getirilmesi için
yapılan çalışmalar özellikle trizomili fetüslerin saptanmasına yönelik bazı bulguları ortaya
çıkarmıştır. Maternal serumda PAPP-A ve serbest-βhCG ölçümü ile yapılan ilk trimester
taramasıyla %63 civarında Down Sendromu tespit oranı elde edilirken, NT ile serum
testlerinin kombine edilmesi sonucunda Down Sendromu tespit oranları , %5 yalancı
pozitiflikle , %80-90’lara ulaşmaktadır. Tablo 5’de anne yaşı, serbest-βhCG, fetal NT ölçümü
ve bu parametrelerin kombinasyonlarının kullanılması halinde test sensitivitesinin
kıyaslanması gösterilmiştir (31).
14
Artan NT ile otozomal trizomiler arasındaki ilişkinin gösterilmesi ve Nicolaides
tarafından bu yöntemin 11-14. gebelik haftaları arasında bir tarama testi olarak kullanılmasını
önermesi ve uygulamasıyla klinik pratikte yerini almıştır (35).
NT ölçümü yapılabilmesi için, sonografiyi yapacak kişinin ileri bir eğitim programına
katılıp gerekli teorik ve pratik uygulamalar konusunda bir standardizasyonu sağlandıktan
sonra tarama programına katılımı söz konusu olmaktadır. Bahsi geçen özel eğitim
programından geçmiş araştırmacılardan fetal CRL ve NT ölçümünün yapılması, risk
faktörlerinin belirlenmesi (trizomi riski), anne yaşı, gebelik haftasına göre ve CRL ölçümüne
göre olması gereken NT ölçümünün saptanması istenmektedir. Türkiye’de ve dünyada yaygın
olarak kullanılan şekliyle FMF (Fetal Medicine Foundation) tarafından eğitim almış
sonografistlere verilen özel bilgisayar programı ile gebenin tarama testi sonucundaki riski
belirlenmektedir. Sınır değer olarak 1/300 kullanılmaktadır (31).
Nukal translüsensinin 3.5 mm’nin üzerinde saptandığı durumlarda serum serbest-
βhCG ve PAPP-A değerlerinin normal bulunması muhtemel bir kromozomal anomaliyi ekarte
ettirmemektedir. 3.5mm’nin üzerinde bir NT değerinin saptanması mutlaka bir tanısal test
(amniosentez, CVS) yapılmasını gerekli kılmaktadır (36).
TABLO-5. Anne yaşı, serbest-βhCG, fetal NT ölçümü ve bu parametrelerin
kombinasyonlarının kullanılması halinde test sensitivitesinin kıyaslanması (yanlış pozitiflik
oranı %5 olarak alınmıştır) (31)
Kullanılan parametre Saptama hızı
Anne yaşı 11 (%31)
serbest-βhCG 10 (%28)
Fetal NT 28 (%78)
Anne yaşı + serbest-βhCG 15 (%42)
Anne yaşı + fetal NT 28 (%78)
Anne yaşı + fetal NT + serbest-βhCG 32 (%86)
15
1)NUKAL TRANSLÜSENSİ ÖLÇÜMÜNÜN TEKNİĞİ VE KURALLARI
Gebeliğin ilk trimesterinde terim olarak NT kullanılmaktadır, çünkü ikinci trimesterde
bu durum genellikle düzelmekte, bazı vakalarda ise nukal ödem veya nukal kistik higromaya
dönüşmektedir. 11-14. gebelik haftasında saptanan NT’deki artış, birçok kromozomal
anomalinin saptanmasında yol gösterici olması dışında, fetal kardiak anomali ve diğer genetik
hastalıkların bir ön bulgusu olarak da karşımıza çıkabilmektedir .
NT’nin tekniğine uygun olarak ölçülmesi son derece önemlidir. Bu nedenle NT
ölçümünde standardizasyonun sağlanabilmesi için FMF tarafından belirtilen aşağıdaki şartlar
genel kabul görmektedir :
1) Ölçüm transabdominal veya transvaginal ultrasonografi ile yapılabilir. %95 olguda
transabdominal ultrason ile ölçülebilir, sadece %5 olguda transvaginal ultrasonla ölçüm
gerekmektedir (Tercih edilen transvaginal ölçümdür). Ultrason cihazının mutlaka ‘cine’
özelliğine sahip olması ve kaliperler ile 0.1mm’lik ölçümler yapılabilmesi gerekmektedir. 0,1
mm’lik ölçümün yapılabilmesi teknik olarak ölçümün doğruluk payını %20 artırmakta ve
ölçümü daha kolay hale getirmektedir.
2) Ölçüm 11 hafta ile 13 hafta 6 günlük gebelik haftalarında yapılmalıdır. CRL 45-
84mm arasında olmalıdır (CRL arttıkça-gebelik yaşı ilerledikçe, NT’nin de arttığı
unutulmamalıdır).
3) Fetüsün iyi bir sagittal görüntüsü elde edilmelidir. Fetüs nötral pozisyonda
olmalıdır. Fetüsün hiperekstansiyonu, ölçülen değerin büyük bulunmasına; hiperfleksiyonu
ise değerin olduğundan küçük bulunmasına neden olmaktadır.
4) Görüntü ekranın en az ¾’ünü (%75) kaplayacak şekilde büyütülmelidir.
5) Fetal cilt ile amniotik membran birbirinden iyi ayırt edilmelidir. Erken gebelik
haftalarında fetal cilt ile amniotik membran çok sık birbiriyle karışabilmektedir. Spontan fetal
hareketler beklenerek veya hastanın karnına ultrason probuyla yapılan hafif, kısa süreli
baskılarla fetüsün amniondan uzaklaştığı anda ölçüm yapılmalıdır.
6) Ölçüm esnasında umblikal kordun boyun etrafında (nukal kord) olmamasına dikkat
edilmelidir. Aksi halde yanlış pozitif sonuçlar elde edilebilmektedir.
7) Kaliperler ile içten içe olacak şekilde ve genişliğin en fazla olduğu yerden ölçüm
yapılmalıdır.
8) Her gebeye en az 10dak’lık bir zaman ayrılmalı, üç ölçüm yapılarak, en büyük
ölçüm kullanılmalıdır (37,38).
16
ŞEKİL-1 . NT ve CRL ölçümü .
ŞEKİL-2 . Artmış NT’in görüntüleri .
2) NUKAL TRANSLÜSENSİ FİZYOPATOLOJİSİNDE OLASI
MEKANİZMALAR
a. Kalp Yetmezliği: Kalpteki anatomik yapısal bozukluklar, hipoproteinemi, anemi
veya yer kaplayıcı lezyonlara sekonder kalp yetmezliği bu gruba girmektedir. Trizomi 21 ve
18’de aortik isthmustaki daralmaya bağlı asendan aortadaki rölatif genişleme, gövdenin üst
kısmına giden kan akımının artmasıyla ödem gelişimine yol açabilmektedir .
b. Baş ve boyunda venöz konjesyon olması: Amnion rüptüründe fetal vücudun
sıkışması, diyafragma hernilerinde görülen superior mediastinal sıkışma ve iskelet
displazilerinde gözlenen dar göğüs bu duruma neden olmaktadır.
17
c. Ekstraselluler matrix değişiklikleri: Ekstraselluler matrixi meydana getiren
kollajen veya hyalüronik asit miktarındaki değişiklikler NT artışına yol açabilmektedir.
Trizomi 21,13, 18’de bozuk kromozomların ekstraselluler matriks proteinlerinin
kodlanmasındaki rolü düşünülecek olursa, bu genlerin aşırı ekspresyonunun NT artışına yol
açabileceği düşünülmektedir.
d.Lenfatik sistemin geç veya anormal gelişimi: Venöz ve lenfatik sistem
embryolojik hayatta birbirinden bağımsız gelişir. Bu iki sistemin doğal bağlantı noktalarında
olan bir gelişme bozukluğu, hipoplazi veya genişlemeler NT artışına yol açabilir.
e.Nöromusküler bozukluklarda fetal hareketlerin azalması nedeniyle lenfatik
drenajda yetersizlik oluşması
f.Fetal anemi ve hipoproteinemi
g.Kardiak disfonksiyon veya anemi oluşturan konjenital enfeksiyonlar (39, 40).
2.1.2.BURUN KEMİĞİ
Ultrasonografik olarak ilk trimesterde fetüsün burun kemiğinin olup olmadığının
gözlenmesine dayanmaktadır. NT ölçümünde olduğu gibi tecrübe gerektirir. Günümüze kadar
yapılan çalışmalarda, Trizomi 21 taramasında burun kemik incelemesinin yüksek sensitiviteye
sahip olduğu ve invazif test ihtiyacını azalttığı saptanmıştır (41).
Burun kemik yokluğu, hipoplazi veya gecikmiş ossifikasyona bağlanmaktadır (42).
Kemiğin oluşması çevreleyen fonksiyonel matrikse bağlıdır. Trizomi 21’li fetüslerde yapılan
histolojik çalışmalarda kemiğin ekstrasellüler matriks yapısında bozukluklar saptanmıştır.
Genin yapısındaki bozukluktan kaynaklanan süperoksit dismutaz artışı, hyalüronik asit
artışına yol açmaktadır (Süperoksit dismutaz, hyalüronik asitin serbest radikallere
parçalanmasını önleyerek artışına yol açar). Trizomi 21’lilerde tip 6 kollajen de normalden
daha fazla bulunmaktadır.
Normal kromozom yapısına sahip fetüslerde burun kemik yokluğuna %1 oranında
rastlanmakta iken, Nicolaides ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada 15-22 hafta arasındaki
Down Sendromlu fetüslerin neredeyse 2/3’ünde burun kemiği göremediklerini bildirmektedir.
Ultrasonografide burun kemik saptandı ise fetüsün Down Sendromu olma olasılığı 1/3
oranında azalmaktadır (43).
Trizomi 21’lilerde NT artışı burun kemik yokluğundan bağımsızdır, o nedenle bu iki
marker erken Trizomi 21 taramasında kombine olarak kullanılabilmektedir (42,43). Bütün bu
çalışmalarda burun kemik taramasında %1’lik yanlış pozitiflik oranı ile sensitivitenin %57-86
olduğu bildirilmekte, yanlış pozitiflik oranı %5 alındığında ise %75-93’lere varan sensitivite
18
saptanmaktadır. İlk trimester Trizomi 21 taramasında NT, burun kemik yokluğu ve
biyokimyasal markerlar kombine edildiğinde %1 yanlış pozitiflikle %90 üzerinde bir
sensitivite tespit edildiği bildirilmektedir (41,42).
Kullanımının kolaylığı ve güvenilir olması, yanlış pozitifliği azaltıp yüksek tespit
oranları sağlayabilmesi ile güncel bir parametre olarak burun kemik yokluğunun klinikte etkin
bir şekilde kullanımı önerilmektedir (44).
BURUN KEMİĞİ ÖLÇÜM TEKNİĞİ
Burun kemik için tarama, NT ölçümünde olduğu gibi 11-14 gebelik haftaları arasında,
CRL 45-84mm arasında iken yapılmaktadır. Yine NT ölçümünde olduğu gibi görüntü ekranın
¾’ünü kaplayacak şekilde büyütülmeli, kaliperler ile 0.1mm’lik ölçüm yapılabilmelidir.
Fetüsün midsagittal görüntüsü elde edilmeli, ultrason probuyla fetüsün yüzüne dik değil, 45
derece açıyla bakılması gerekmektedir (38). Bu şekilde burun kemiğinin varlığı
değerlendirilmektedir (Şekil-3).
ŞEKİL-3. Burun kemiği ölçümü
2.1.3.DUKTUS VENOSUS
1)DUCTUS VENOSUSUN BULUNMASI
Ductus venosus ve akım profilinin bulunması iki boyutlu real-time görüntü haricinde
renkli doppler aracılığıyla da mümkündür (Şekil-4). Duktus venosus, umblikal venden gelen
oksijenden zengin kanın kalbe ulaşmasını, foramen ovale yoluyla sol atriuma geçtikten sonra
koroner ve serebral dolaşıma gitmesini sağlayan özel bir şanttır. Duktus venosus, tüm
prekardial venler arasında fetal myokardial hemodinami ve fonksiyonu hakkında en iyi ve en
güvenilir, kolay tekrarlanabilir doppler akım spektrumlarını vermektedir (45). Doppler
19
sinyallerinin en hızlı ve en kolay, fetüsün dorsoposterior pozisyonda olduğu durumda
saptandığı bilinmektedir. Venöz damar sistemi hakkında hızlı bir oryantasyonun
sağlanabilmesi için, öncelikle v.umblikalisin intrahepatik akım yolunun bulunması gereklidir.
Optimal ayarlama ya median sagittal düzlemde ya da fetal abdomenin eğik transversal
kesitinde yapılmaktadır (46,47,48,49). İntrahepatik v.umblikalisin uzantısında duktus
venosusun başlangıcı saptanmaktadır. Çapı nadiren 2mm’yi aşmakta ve seyri boyunca huni
şeklinde bir genişleme ile maksimal uzunluğu 20mm olarak saptanmaktadır (50).
ŞEKİL-4. Sinus venae portae ve ductus venosus çıkışının birlikte gösterimi.
Dorsoposterior vertex prezentasyonu (27.gebelik haftası).
Renk kodlaması yardımı ile v.umblikalis ile duktus venosus arasındaki kan akım
hızları belirgin olarak ortaya konmaktadır. Duktus venosus, içindeki 3-4 kat hızlı kan akım
hızları ile ‘Alliasing etkisi’ (Şekil-5) olarak da bilinen renk dönüşümüne neden olmaktadır.
Akım sinyallerinin kaydı için doppler penceresi (sample volume), direkt olarak duktus
venosusun başlangıç noktasına (renk dönüşümünün olduğu nokta) yerleştirilir (46,48).
Doppler penceresi bu sırada sadece damarı örtecek genişlikte tutulmalı, aksi halde yakın
komşuluktaki hepatik venler ve v.umblikalise ait akımlar artefaktlara neden olmaktadır. Huni
şeklindeki yapısı nedeniyle duktus venosusun akım hızı, başlangıç noktasında bitiş noktasına
göre daha yüksektir (51). Optimal bir akım eğrisinin elde edilmesi için doppler açısının 30
derecenin altında tutulması önerilmektedir (51). Duvar filtresi de ultrason cihazına göre 100-
125Hz arasında bulunmalıdır.
20
ŞEKİL-5 . Fetal abdominal median sagittal kesit. Umblikal venlerin (mavi), Duktus
venosusa (sarı) boşalışı. Renk değişimi (Alliasing fenomeni) buradaki en yüksek yüksek hızlı
bölgeyi yansıtmaktadır. Dorsoposterior vertex prezentasyonu (30.gebelik haftası).
2)AKIM EĞRİLERİ VE ENDEKSLER
Doppler sonografi tecrübesi yeterli araştırmacılar, vakaların %94’ünde duktus
venosusa ait doppler sinyallerini net olarak ortaya koyabilmektedir (46). Duktus venosusun
normal doppler akım eğrisi kalp siklusu sırasında devamlı trifazik bir ileri akım
göstermektedir. Duktus venosustaki akım hızları venöz sistemdeki en hızlı akım olarak
bilinmekte ve ‘streamlining effect’den sorumlu tutulmaktadır. Arteryel damar sistemindeki
incelemelere analog olarak, duktus venosustaki akım hızlarının gestasyonel yaş, fetal kalp
frekansı, fetal solunum ve vücut hareketlerine bağımlı olduğu bilinmektedir (50). 18. ve 40.
gebelik haftalarında maksimum akım hızı ortalamaları 65cm/s’den 75cm/s’ye çıkmaktadır
(50). Solunum hareketlerinin yoğunluğuna bağlı olarak inspirasyon sırasında duktus
venosustaki kan akım hızı normalin 2-3 katına çıkabilmektedir.
Eğrinin değerlendirmesinde ventrikuler sistol sırasında maksimal akım hızları (S),
ventriküler erken diastol (D) ve ventriküler geç diastol (atrial kontraksiyon,a) kullanılmaktadır
(Şekil-6). Bu fazlar hemodinamik olarak zamansal hızlı değişim gösteren umblikal ven ve sağ
atrium arasındaki basınç gradiyentlerini yansıtmaktadır. Duktus venosus ile sağ atrium
arasındaki en büyük basınç gradiyenti, ventriküler sistol esnasında oluşmaktadır. Bu AV
kapakların bombeleşmesi (ventil yüzeyi) nedeniyle olmakta, bu da ileri akımla atrial dolumla
sonuçlanmaktadır. Bunu takip eden erken diastolde AV kapakların açılmasıyla ventriküllerin
pasif dolumu olmaktadır. Bu faz bifazik atrioventriküler akım profilindeki ‘e’ dalgasına
karşılık gelmektedir. Atrial kontraksiyon sırasında (zamansal olarak bu dönem
atrioventriküler akım profilindeki a dalgasına karşılık gelmektedir), foramen ovale kapanır ve
21
artakalan atrial kan hacmi aktif olarak sağ ventriküle pompalanır. Bu şekilde enddiastolik sağ
ventriküler ve santral venöz basınç ortaya çıkmaktadır .
ŞEKİL-6 . Duktus venosus akım eğrileri .
3)GEBELİK SEYRİ SIRASINDA FİZYOLOJİK VE PATOLOJİK
DEĞİŞİKLİKLER
Artan gebelik haftası, plasental direncin azalması ile plasental olgunlaşma sonucunda
enddiastolik ventriküler basınçta bir azalmaya neden olmaktadır. Bu özellikle venöz
pulsatilite veya preload endekslerinde azalma ile saptanmakta ve esas olarak atrial
kontraksiyonlar sırasında akım hızlarındaki artış ile açıklanmaktadır.
Preload endekslerindeki yükseliş, kalpteki yükselmiş enddiastolik ventriküler basıncı
göstermektedir. Ağır dolaşım santralizasyonunda (örneğin kronik nutritif plasental yetmezlik
veya hipovolemi nedeniyle) hipoksiyle myokardial yetmezlik oluşmakta ve fetusun sağ
kalbinde santral venöz basınç yükselmesi saptanmaktadır. Bu durumda duktus venosusta atrial
kontraksiyon sırasında maksimal akım hızları azalmakta hatta reverse akıma neden
olabilmektedir (Şekil-7) (52,53,54,55,56). Kardiak total iflas ve dekompanzasyon kendini
sinüs bradikardisi yanında sistolik ve erken diastolik antegrad akımın azalması, retrograd geç
diastolik akım hızlarının artışı ile göstermektedir.
22
ŞEKİL-7. Ciddi pulmoner stenozlu bir fetüste atrial kontraksiyonlar sırasında, duktus
venosusda retrograd akım (29.gebelik haftası )
Gebeliğin 2. ve 3.trimesterinde gizli veya aşikar kalp yetersizliği gelişirse, a dalgası
kaybolabilir veya tersine ‘reverse’ dönebilir.
Kromozomal defekt, kalp anomalileri ve gebelik prognozunun kötü olduğu olgularda
10-13 hafta 6 gün arasında anormal duktal akım gözlenir (Matias ve ark.1998, Borell ve ark.
2003). Trizomi 21’li olguların %80’inde ve kromozomu normal olan fetüslerin %5’nde
duktus venosus muayenesinde anormal akım varlığı gözlendi (Nicolaides 2004). Anormal
duktal akım ile NT kalınlığı arasında neredeyse yok denecek kadar zayıf bir ilişki bulundu. Bu
bulgular duktus venosus muayenesinin, NT ölçümü ile birleştirildiğinde, Trizomi 21’in erken
sonografik taramasının etkinliğini artırabileceğini düşündürdü. Duktus venosus incelemesi
trizomi 21’in erken sonografik taramasının etkinliğini artırmak için NT ölçümüne eklenebilir.
Duktal akım muayenesi, zaman alıcı ve tekniği iyi bilen uygulayıcılara gereksinim duyan bir
incelemedir. Bu nedenle, ilk trimester taramasında rutin kullanımı zor olmakla birlikte, fetal
NT ve anne serumu biyokimyasal testleri ile yapılan tarama sonucu sınırda olan olgularda,
hastaya ait riskin yeniden değerlendirilmesi amacıyla, bazı özel merkezlerde kullanılabilir.
2.1.4.TRİKUSPİD REGURJİTASYONU
1)FONKSİYONEL FİZYOLOJİK TRİKÜSPİDAL KAPAK
REGURJİTASYONLARI
Atrioventriküler kapakların regürjitasyonları, fetal kan dolaşımının özelliklerinden
dolayı ağırlıklı olarak triküspidal kapak mekanizması ile ilgilidir. Sağ kalp dominansı ve
triküspidal kapak mekanizmasının yapısal özelliklerinin yanı sıra, yüksek ventriküler
afterload gestasyonel yaştan bağımsız olarak tüm fetuslerin %6-7’sinde fonksiyonel
triküspidal kapak regürjitasyonu oluşumunu açıklamakta (57,58), ancak neredeyse hiçbir
23
zaman fonksiyonel mitral kapak regürjitasyonu oluşmamaktadır. Bu ‘fizyolojik’ triküspidal
regürjitasyonlar genelde geçici olarak ortaya çıkmakta, erken orta sistolde ve nispeten küçük
hacimde ve 2,00m/sn’den daha yüksek hızlara sahip transient fizyolojik triküspidal kapak
regürjitasyonları da gözlenebilmektedir.
2)PATOLOJİK TRİKÜSPİDAL REGURJİTASYONLAR
A:) Kalp kapaklarının anomalileri
Ağır triküspidal regürjitasyonlara, kapak mekanizmasının triküspidal kapak displazisi
ve Ebstein anomalisiyle ilgili bozukluklarda rastlanmaktadır. Bunlar in utero sağ atriumda
şiddetli dilatasyona, hatta bazı olgularda da hidrops fetalis ile sonuçlanan venöz basınç
yükselmesine yol açabilmektedir.
B:) Kapak halkası dilatasyonları
Kapak halkası dilatasyonları, artık fizyolojik olarak nitelendirilemeyen sekonder
fonksiyonel triküspidal kapak regürjitasyonlarına yol açmaktadır. Bu durum, dışa akım
obstrüksiyonları nedeniyle ventrikülün aşırı hacim veya basınç yükselmesinde ortaya
çıkmaktadır. Nitekim, hafif tip triküspidal kapak regürjitasyonları, sol kalbin akım
obstrüksiyonlarında ve sonucunda oluşan sağ ventriküler ve arterio-venöz fizyolojik
şantlarındaki hacim yüklenmesi nedeniyle meydana gelmektedir. Duktus arteriosus
konstriksiyonu gibi çoğu zaman ilaçlarla indüklenen (58), seyrek olarak da spontan olarak
çıkan (59) dışa akım obstrüksiyonları ve intakt interventriküler septum varlığında ağır
pulmoner obstrüksiyon veya absent-pulmonary-valve sendromu sekonder olarak triküspidal
regürjitasyonlara yol açabilmektedir.
Triküspid kapak kanın sağ ventriküle dolmasını sağlamaktadır. Kalbin dolumu
sırasında kan kapaktan geçer ve de sağ ventriküle dolar, kalbin kasılması sırasında ise
normalde kapak kapanarak kanın geri dönüşünü engeller. Eğer kapakta herhangi bir nedenle
kaçak meydana gelirse kapaktan geriye doğru kanın bir jet akımı oluşur ve de buna triküspid
regürjitasyonu denir.
Triküspid regürjitasyonu Down sendromu görülme riskini arttırmaktadır ve bir
kombine ilk trimester tarama testi sonucunda elde edilen risk değerini değiştirmek için
kullanılabilir .
24
ŞEKİL 8 . Triküspid kapağın değerlendirilmesi .
2.2. İKİNCİ TRİMESTER ULTRASONOGRAFİ (GENETİK SONOGRAFİ) Down sendromlu fetusların ultrasonografisinde gözlenen major fetal anomaliler,
kardiak defektler (AVSD, Membranöz VSD, Aortik koarktasyon, Çift çıkışlı sağ ventrikül,
Fallot tetralojisi), doudenal atrezi, kistik higroma ve hidrops fetalistir. Bu bulgular
saptandığında trisomi 21 riski anlamlı derecede yükseldiğinden ayrıca risk modifikasyonuna
gerek duyulmadan fetal karyotipleme önerilmelidir. Öte yandan normal fetuslarda da sıklıkla
görülebilen, çoğunlukla gelip geçici karakterde, fetusun prognozu üzerinde ciddi etkisi
olmayan, ancak trisomi 21’li fetuslarda daha sık görüldüğü için Down sendromunun
ultrasonografik belirteçleri olarak kabul edilen değişiklikler (soft markers) Down sendromu
riski modifikasyonunda kullanılırlar. Bu belirteçlerin en sık kullanılanları arasında ense plisi
kalınlığı, hiperekojen barsaklar, ekojenik intrakardiak odak, kısa ekstremiteler, pyelektazi,
hafif derecede ventrikulomegali, geniş pelvik açı, frontal lob kısalığı, klinodaktili, koryoit
pleksusu kisti, tek umbilikal arter sayılabilir. Son yıllarda bu belirteçlere burun kemiğinin
yokluğu veya hipoplazisi, fasiyal frontomaksillar açı, prenazal ödem, aberran sağ subklavyen
arter, perikardial mayi artışı, trikuspit kaçağı, asimetrik dört kadran gibi ekler yapılarak
işlemin duyarlılığı arttırılmaya çalışılmaktadır.
EN SIK KULLANILAN BELİRTEÇLER VE ULTRASONOGRAFİK ÖLÇÜM VE
SAPTAMA STANDARTLARI
Tüm ölçüm ve değerlendirmeler 14-20. gebelik haftaları arasında, standart bir protokolle ve
deneyimli ultrasonografi uygulayıcılarınca yapılır.
25
2.2.1. ENSE PLİSİ:
Ense plisi kalınlığı ölçümü standart arka fossa ve serebellum ölçüm planında yapılır. Net olarak görülen
oksipital kemik dış kenarından cilt dış kenarına kadar olan mesafe ölçülür (Şekil 9). 6 mm. ve daha üzeri
patolojik kabul edilir. %40 duyarlık ve %0.1 yanlış pozitiflik bildirilmiştir. Bu sınırı 5 mm.’ye çekerek
duyarlığın, yanlış pozitiflerin sayısında anormal bir artış görülmeden, arttırılabileceği öne sürülmüştür
(60). 5 mm. eşik değer için olabilirlik oranı (LHR) 38.7 olarak verilmiştir (60).
Şekil 9. Ense plisi ölçümü
2.2.2. HİPEREKOJENİK BARSAKLAR:
Barsakların standart 3.5 – 5 MhZ konveks abdominal prob ile yapılan ve mümkün olduğunca
post-processing işlemlerinin kullanılmadığı bir sonografik taramada en az kemik kadar hiperekojen
görülmesi demektir (Şekil 10). Prob frekansı arttıkça hiperekojenite sıklığı artar. Aneuploidi yanı sıra
başta CMV olmak üzere intrauterin enfeksiyonlarda, intrauterin gelişme kısıtlılığında, intraamniotik
kanamada ve kistik fibroziste de barsaklarda ekojenite artışı gözlenebilir. LHR değeri 6.7 – 22.5 olarak
bildirilmiştir (60, 62)
26
Şekil 10. Hiperekojenik barsaklar
2.2.3. KISA FEMUR ve HUMERUS:
Femur ve humerus ölçümü proba yakın olan kemikte büyük büyültmede ve hafif oblik
pozisyonda yapılır. Sadece diafiz ölçülür (Şekil 11). Uzun kemiklerin kısa olup olmadığı kararı
genellikle ölçülen / beklenen uzunluk oranından belirlenir.
Beklenen femur uzunluğu ═ − 9.3105 + 0.9028 x BPD
Beklenen humerus uzunluğu ═ − 7.9404 + 0.8492 x BPD
Bu oranın femur için 0.91, humerus için 0.90 veya daha küçük olması patolojik kabul edilir (62).
LHR, kısa femur için 1.2 ile 5.5, kısa humerus için 5.1 ile 13.4 olarak verilmiştir (60, 62).
Şekil 11. Femur ölçümü
2.2.4. PYELEKTAZİ:
Fetal abdomenin transvers kesitinde renal pelvisin ön arka çapı ölçümünün 4 mm. veya daha
fazla bulunması halidir (Şekil 12). Kimi yazarlar 3 mm. eşik değer ile daha yüksek duyarlılık
27
bildirmişlerdir. Down sendromlu fetusların %17-25’inde normal fetusların %2.8’inde pozitif
bulunmuştur (62,64). Ortalama LHR değeri 1.5 ile 5.2 arasında verilmektedir (60, 62).
Şekil 12. Bilateral pyelektazi
2.2.5. İNTRAKARDİAK HİPEREKOJENİK ODAK:
Kalpte papiller kasların mineralizasyonu sonucu oluşan genellikle sol ventrikül yerleşimli
hiperekojenik odaklardır (Şekil 13). Hiperekojenite en az kemiğinki kadar olmalıdır. En iyi apikal 4
kadran kesitinde ve fetal eko için ayarlanmış cihazda tesbit edilebilir. Konum (sağ – sol), ekojenite
derecesi ve sayının euploidi riskine tesir edebileceği bildirilmiştir. Euploid beyaz ırkta %5-8, asya
kökenlilerde %30, aneuploid fetuslarda %16 ile %39 arası sıklıkla bildirilmiştir (65). LHR 1.4 ile 5.4
arasında verilmektedir (60, 62).
Şekil 13. İntrakardiak hiperekojenik odak
28
2.2.6. KORYOİT PLEKSUS KİSTLERİ:
Koryoit pleksus içerisinde net bir biçimde görüntülenen hipoekoik alanlardır (Şekil 14).
Heterojen veya süngerimsi görünüm koryoit pleksus kisti olarak tanımlanmaz. Normal fetusların % 1-
2’sinde bulunmasına karşın trisomi 18’li fetusların %30-50’sinde saptanırlar. Ancak bu olguların hemen
hepsinde koryoit pleksus kisti izole değil başka ultrasonografik trisomi 18 bulguları ile birliktedir. İzole
koryoit pleksus kisti varlığında trisomi 18 sıklığı 1/374 olarak bulunmuştur (69). Trisomi 21 için bir
belirteç olarak kabul edilmemektedir (82).
Şekil 14. Koryoit pleksus kisti.
2.2.7. HAFİF DERECEDE VENTRİKULOMEGALİ:
Fetal başın transvers aksial kesitinde lateral ventrikül atrial çapının 10-15 mm. aralığında
ölçülmesidir (Şekil 15). Duyarlılığı %5.7 ile %14.5 arasında yanlış pozitifliği %0.1 olarak bildirilmiştir
(70).
Şekil 15. Hafif derecede ventrikulomegali (atrial çap 10.9 mm)
29
2.2.8. KLİNODAKTİLİ:
5. parmakta klinodaktili, elde 5. parmağın orta falanksının hipoplazisi veya yokluğu olarak
tanımlanır. Ultrasoundda fetal el uygun büyütmede ve 5 el parmağı da açık iken değerlendirilmelidir.
Elde 5. parmakta klinodaktili normal fetusların %3.4’ünde gözlenirken, trisomi 21’li fetusların
%18.8’inde gözlenir. LHR değeri 5.6 olarak bildirilmiştir (83, 84).
Şekil 16. 5. parmakta klinodaktili
2.2.9. TEK UMBLİKAL ARTER
Tek umblikal arter fetal umblikal kordda ve mesane çevresinde umblikal arterlerden
birinin yokluğudur. Umblikal arterin değerlendirilmesi transvers veya longitudenal kesitlerde
kordun kendisinden yapılabileceği gibi kordun fetal abdomene girdiği noktada ve iliak
arterlerden dallanmalarından dolayı fetal mesane çevresinde de yapılabilir. Gerekirse renkli
akım doppler ultrasonografi ile akım gözlenebilir. İzole tek umblikal arterin fetal aneuploidi
ile önemli bir ilişkisi saptanamamıştır, ancak bu fetuslarda renal ve kardiak anomaliler ve
düşük doğum ağırlığı ile kuvvetli ilişki gözlenmiştir (85).
30
Şekil 17. Tek umblikal arter
2.2.10. BURUN KEMİĞİ HİPOPLAZİSİ/YOKLUĞU
15-22. gebelik haftaları arasında ultrasonografik olarak fetal başın sagital kesitinde
ölçülen fetal nazal kemik uzunluğunun 2.5 mm. ve daha altında olması nazal kemik
hipoplazisi, nazal kemiğinin izlenememesi nazal kemiği yokluğu olarak adlandırılır (Şekil 18).
Yapılan bir çalışmada trisomi 21 için nazal kemik hipoplazisi LHR değeri 50.5 olarak
bulunmuştur (68). 21-26. gebelik haftaları arasında yapılan başka bir çalışmada burun kemiği
yokluğunun normal populasyonda sıklığı %0.1 iken, trisomi 21 olgularında %33.8 olarak
bildirilmiştir. LHR değeri izole bulgu için 34.3, izole ayırımı yapmadan genel bulgu için 254.4
olarak saptanmıştır (67).
Şekil 18. Burun kemiği hipoplazisi ve yokluğu
2.2.11. GENİŞ İLİAK AÇI
Down sendromlu bebeklerde iliak açı normal bebeklerden daha geniştir. Alt
abdomenin crista iliaca anterior superior seviyesinde transvers kesitinde her iki iliak kemiğin
izdüşümleri arasındaki açının 90 dereceden büyük olması pozitif bulgu olarak
31
değerlendirilmiştir (65). Ancak açı ölçüm seviyesine göre ciddi oranda değiştiği için inter ve
intraobserver korelasyonu kötüdür. Keza bu bulgunun Down sendromlulardaki frekansı
%36.8, buna karşın normal populasyonda yanlış pozitif oranı %12.8’dir (66). Bu sebeple
Amerikan perinatologları tarafından en az kullanılan belirteç olarak bildirilmiştir.
Şekil 19. Geniş iliak açı
2.2.12. FRONTOMAKSİLLER FASİYAL AÇI
Fetal baş sagital kesitinde nazal kemik, vomer, palatinum ve frontal kemik belirlenir.
Palatinum uzun ekseninde çekilen bir çizgi ile palatinum ön kenarından frontal kemiğe çekilen
bir çizgi arasındaki açı frontomaksiller fasiyal açı olarak adlandırılır (Şekil 20). Tam orta hat
kesiti alınmalı ve vomere değil palatinum üst kenarına paralel bir hattan açı ölçümü
yapılmasına dikkat edilmelidir. Normal fetuslarda ortalama 83.9 derece, 95. persantil 88.5
derece olarak bildirilmiştir. Trisomi 21’li fetuslarda ortalama açı 89.4 derece ve açının 95.
persantilin üzerinde olma sıklığı %65.2 olarak verilmiştir (71). Henüz geniş çalışmalarla
etkinliği test edilmemiştir.
Şekil 20. Frontomaksiller fasiyal açı A. Euploid fetusta B. Trisomy 21’li fetusta
32
2.2.13. ABERRAN SAĞ SUBKLAVYEN ARTER
Genişletilmiş fetal kalp taraması esnasında kullanılan 3 damar trakea kesitinde renkli
doppler ile transvers aortik arkın inen aort ile birleştiği yerden çıkarak trakea ve özefagusun
posteriorundan sağ kola doğru seyreden bir arter olarak belirlenir. Görülme sıklığı normal
fetuslarda ortalama olarak %1.4, trisomi 21’li fetuslarda %37.5 olarak bildirilmiştir (72). Bu
belirtecin etkinliği de henüz geniş çalışmalar ile kanıtlanmış değildir.
Şekil 21. Aberran sağ subklavyen arter
GENETİK SONOGRAM NASIL BİR PROTOKOL DAHİLİNDE
KULLANILMALIDIR?
Down sendromu riskini belirlemek için tek başına veya kombine olarak kullanılan pek
çok metod mevcuttur (Tablo-6). Hepsinin ortak amacı Down sendromu tarama duyarlılığını
arttırmak, öte yandan bunu mümkün olduğunca yanlış pozitifliği arttırmadan başarmaktır. Bu
anlamda PAPP-A ve hCG’yi de içeren ilk üç ay tarama testi %5 yanlış pozitiflikte %90’lara
varan duyarlığı, aynı zamanda majör yapısal anomalilerin önemli bir kısmını erken dönemde
teşhis etme kapasitesi nedeniyle Down sendromu taramasında tartışmasız birinci seçenektir.
33
TABLO-6. Down sendromu risk tayin metodları.
İlk üç ay
NT, PAPP-A, hCG
İkinci üç ay
Üçlü test – MSAFP, hCG, uE3
Dörtlü test - MSAFP, hCG, uE3, inhibin A
Genetik sonogram – Ultrasound belirteçleri
Genişletilmiş sonogram – Serum + Ultrasound belirteçleri
İntegratif testler ( ilk üç ay sonuçları açıklanmaz )
Entegre ( NT, PAPP-A, Dörtlü test )
Serum entegre ( PAPP-A, Dörtlü test )
Ardışık (sequential) testler (ilk üç ay sonuçları açıklanır )
Bağımsız : ilk ve 2. üç ay testleri birbirinden bağımsız olarak değerlendirilir.
Adım-adım (stepwise)
İlk üç ay testi
Pozitif : İnvazif tanı testi önerilir.
Negatif : 2. üç ay testi önerilir. Nihai risk tayini hem ilk üç ay hem de ikinci üç ay
test sonuçlarını içerir.
Şarta bağlı ( contingent)
İlk üç ay testi
Pozitif : İnvazif tanı testi önerilir.
Negatif : Başkaca bir test önerilmez.
Ara grup (intermediate) : 2. üç ay testi önerilir. Nihai risk tayini hem ilk üç ay hem
de ikinci üç ay test sonuçlarını içerir.
2. trimester genetik sonografi ile ilk trimester tarama testleri yaygın kullanım alanı
bulmadan önce yaş ve/veya üçlü/dörtlü tarama testi ile yüksek riskli olarak tanımlanan
gebelerde risk modifikasyonu için başarı ile kullanılmışlardır (3-5, 60, 61, 79,80). Anne yaşı
34
ileri, ancak üçlü test sonucu normal bulunan toplam 768 olgudan 673’ünde normal genetik
sonografi, 95’inde anormal genetik sonografi saptanmış ve toplam 4 Down sendromlu (%4.5)
olgunun tümünde genetik sonografi anormal ve üçlü test riski orta derecede (1/190-1/1000)
bulunmuş ve özellikle ara (intermediate) risk grubunda yüksek duyarlıklı bir genetik sonografi
protokolünün etkinliği vurgulanmıştır (73).
Smith Bindman ve ark. tarafından yayınlanan bir metaanalizde genetik sonografi ile
Down sendromlu fetusların %53’ünde ultrasonografik anormallik tanımlanabildiği ve invazif
test kararının genetik sonografi sonucuna göre verilmesi halinde Down sendromu olgularının
yaklaşık yarısının atlanacağını ileri sürmüşlerdir (78). Buna karşın Hobbins ve arkadaşlarının
7 spesialize merkezin sonuçlarından derledikleri bir çalışmada genetik sonografinin üçlü
tarama testinde yüksek risk saptanan grupta ortalama duyarlığı %71.4 (%63.6-80) bulunmuş
ve merkezler arasında genetik sonografi duyarlığında anlamlı bir fark bildirilmemiştir (70).
İlk trimester tarama testi yapılan olgularda 2. trimester genetik sonografinin katkısını
araştıran bir çalışmada ilk trimester tarama testinin duyarlık ve yanlış pozitifliği sırasıyla
%88.5 ve %4.2 bulunmuştur. Bu olgulardan pozitif bulunanlara invazif test önerilip geri kalan
tüm negatif olgulara genetik sonogram uygulanıp, risk modifikasyonu da kişisel olabilirlik
oranları metoduna göre yapıldığında duyarlık %6.1 yanlış pozitiflik %1.2 artarak toplam
duyarlık %94.6, yanlış pozitiflik %5.3 olarak hesaplanmıştır. Şartlı ardışık metod
(contingency stepwise protocol) uygulandığında yani genetik sonografi sadece ilk üç ay
tarama testinde toplam riski 1/300 ile 1/2500 arasında bulunanlara önerildiğinde Down
sendromu için toplam duyarlığın %93.3, yanlış pozitifliğin %4.9’a ulaştığı gösterilmiştir. Aynı
çalışmada ilk üç ay tarama testinde bulunan risk göz önüne alınmadan herhangi bir ultrasound
belirtecinin mevcudiyeti halinde invazif test önerilmesi halinde toplam duyarlığın %96.5,
toplam yanlış pozitifliğin ise %17.4’e ulaşacağını bildirmişlerdir (81).
Normal genetik sonografi Down sendromu için 0.2 ile 0.8 arasında değişen düşük
olabilirlik oranları ile karakterizedir (3-5, 60-63, 67, 70, 73-81). Bu durumda bilhassa yüksek
riskli populasyonda genetik sonografinin esas etkinlik alanı duyarlıktan ödün vermeden yanlış
pozitiflerin sayısını azaltmak olarak ortaya çıkmaktadır. Yeo ve ark. üçlü tarama testi sonrası
yüksek risk tanımlanan bir populasyonda normal genetik sonogram sonrası olguların sadece
%3’ünde amniosentez uygulandığını bildirmişlerdir (5). Aynı grubun diğer yayınlarında da
yüksek riskli populasyonda normal genetik sonogram sonrası Down sendromu riskinin
güvenle azaltılabileceği vurgulanmıştır (79,80).
35
RİSK MODİFİKASYONU
Risk modifikasyonu neredeyse tüm çalışmalarda sadece yüksek riskli populasyon için
kullanılmıştır. Başlıca yöntemler şunlardır:
1) 1 veya daha fazla pozitif belirteç içeren genetik sonografi anormal kabul edilerek
AS önerilir (5). Ortalama olarak bir belirteçin varlığı riski 2 kat, 2 belirteç varlığı 10 kat, 3
belirteç varlığı 100 kat arttırır (60).
2) Skorlama yönteminde Tablo 7’de görülen şekli ile major yapısal anomali ve ense
plisi kalınlığına 2 diğer belirteçlere 1 puan verilir. Toplam puan 2 veya daha fazla olduğunda
gebe yüksek riskli kabul edilerek AS önerilir (61).
TABLO-7. Skorlama indeksi
Major anomali 2
Ense plisi >6 mm 2
Kısa femur 1
Kısa humerus 1
Pyelektazi >4 mm 1
Hiperekojen barsak 1
Ekojenik intrakardiyak odak 1
3) Yaşa uyarlanmış ultrasonografik risk tayini (Age Adjusted Ultrasound Risk
Assesment) (AAURA) olarak ta adlandırılan metodda ise her bir bulgunun olabilirlik oranı
(likelihood ratio), bulgunun trisomi 21'deki frekansı (duyarlık) normal gruptaki frekansına
(yanlış pozitiflik) bölünerek hesaplanır (Tablo 8). Daha sonra anne yaşı ve/veya üçlü/dörtlü
tarama testi ile belirlenmiş ultrason öncesi (a priori) risk, olabilirlik oranı ile çarpılarak kişisel
toplam risk bulunur. Bu metod ile hem yüksek riskli grupta duyarlılığın arttırılabildiği hem de
düşük riskli grupta yanlış pozitiflerin azaltılabildiği öne sürülmektedir. Toplam risk eşik
değeri aştığında (>1/250 - 1/300) invazif test önerilir (60).
36
TABLO-8. Ultrasonografik belirteçlerin trisomi 21 için izole ayırımı yapmadan genel olabilirlik
oranları (Likelihood ratio—LHR) (60)
Sonografik belirteç Nitelik Sıklık T 21
n: 155
Sıklık Normal
N: 8675
Olabilirlik oranı
LHR
Ense plisi >5 mm % 23.2 % 0.6 38.7
Hiperekojen barsak 2-3. derece % 13.5 % 0.6 22.5
Kısa humerus <0.89 Ölç./Bekl. % 18.7 % 1.4 13.4
Kısa femur <0.91 Ölç./Bekl. % 28.4 % 5.2 5.5
Ekojenik intrakardiak odak Kesin var % 23.8 % 4.4 5.4
Pyelektazi >3 mm % 13.5 % 2.6 5.2
4) Kategorik değişkenler yerine nümerik devamlılığı olan fetal biometrik değişkenleri kullanarak
(ense plisi, humerus ve femur ölçümleri) ve bu verileri Gauss tipi bir istatistik modelde 4’lü test sonuçları
ile kombine edip daha etkin bir risk tayini yapılabileceğini ileri sürülmüştür (62).
TABLO-9. 4 büyük çalışmada izole belirteçlerin ve normal genetik sonogramın olabilirlik
oranları (62).
Smith-Bindnam AAURA Nyberg Bromley
Ense plisi 17 8.6 11 Sonsuz
Hiperekojen barsaklar 6.1 5.5 6.7 Verilmemiş
Kısa Humerus 7.5 2.5 5.1 5.8
Kısa Femur 2.7 2.2 1.5 1.2
Ekojenik İntrakardiak Odak 2.8 2 1.8 1.4
Pyelektazi 1.9 1.5 1.5 1.5
Normal sonogram Verilmemiş 0.4 0.36 0.22
37
MATERYAL VE METOD
Çalışmamız retrospektif çalışma formatında planlandı.
Çalışmamıza Haziran 2000 - Temmuz 2008 tarihleri arasında Süleymaniye Kadın
Hastalıkları ve Doğum Hastanesi’nin Perinatoloji bölümüne ileri anne yaşı veya önceki
gebeliğinde anomalili bebek anamnezi veya trisomi 21’li akraba anamnezi veya yüksek
biyokimyasal risk veya ultrasonografi ile tespit edilmiş anomali veya aneuploidi düşündüren
belirteç nedeniyle başvuran yüksek riskli gebelik nedeniyle ikinci trimester ultrasonografi ile
genetik sonogram yapılan 2036 gebe hasta dâhil edildi. Yüksek riskli gebelerin başvuru
nedenleri Tablo 1’de gösterilmiştir.
TABLO 1: Başvuru nedenleri
Başvuru nedeni Sayı
n (%)
İleri anne yaşı 290 (%14,24)
İleri anne yaşı+ Yüksek biyokimyasal risk 196 (%9,62)
İleri anne yaşı+ Ultrason ile saptanmış bulgu 92 (%4,51)
İleri anne yaşı+ Yüksek biyokimyasal risk+ Ultrason ile saptanmış
bulgu
45 (%2,21)
İleri anne yaşı +Önceki gebeliğinde anomalili bebek 6 (%0,29)
İleri anne yaşı +Trisomi 21’li akraba 1 (%0,04)
İleri anne yaşı+ Önceki gebeliğinde anomalili bebek+ Ultrason ile saptanmış bulgu
1 (%0,04)
İleri anne yaşı+ Trisomi 21’li akraba+ Yüksek biyokimyasal risk 1 (%0,04)
Önceki gebeliğinde anomalili bebek 11 (%0,54)
Önceki gebeliğinde anomalili bebek+ Ultrason ile saptanmış bulgu 4 (%0,19)
Önceki gebeliğinde anomalili bebek+ Yüksek biyokimyasal risk 2 (%0,09)
Trisomi 21’li akraba 1 (%0,04)
Trisomi 21’li akraba+ Ultrason ile saptanmış bulgu 4 (%0,19)
Yüksek biyokimyasal risk 317 (%15,56)
Yüksek biyokimyasal risk+ Ultrason ile saptanmış bulgu 192 (%9,43)
Ultrason ile saptanmış bulgu 873 (%42,87)
Toplam 2036 (%100)
38
Perinatoloji bölümümüzde genetik sonografi için General Electric Voluson marka
ultrason cihazının 3-7MHZ abdominal konveks probu ve General Electric Logic 400
marka ultrason cihazının 3-5MHZ abdominal konveks probu kullanıldı. Genetik
sonogram perinatoloji bölümümüzdeki uzmanlarımız tarafından yapıldı.
İleri anne yaşı olan veya önceki gebeliğinde anomalili bebek anamnezi olan veya trisomi
21’li akraba anamnezi olan veya biyokimyasal riski yüksek olan veya ultrasonografi ile
anomali veya aneuploidi düşündüren belirteç tespit edilen yüksek riskli gebelere genetik
bilgilendirme verilip tanı doğrulama ve karyotipleme amacıyla amniosentez veya kordosentez
önerildi. 16-22 hafta arası AS (amniosentez), 22-24 hafta arası KS (kordosentez) veya
AS+FİSH yapıldı. Elde edilen bilgiler Genetik Sonografi dosyasında arşivlendi.
Çalışmamızda 2036 olgunun hastane kayıtlarından yararlanıldı ve olgular telefonla
arandı. 1038 olguya ulaşılabildi. Ulaşılabilen olgulara standardize edilmiş röportaj
formumuzdaki sorular soruldu. Standardize edilmiş röportaj formu tablo 2’de verilmiştir. 325
olguya ise ulaşılamadı ancak hastane kayıtlarındaki prenatal sonuçları değerlendirildi.
Çalışmada toplam 1363 olgunun verileri dahil edildi.
TABLO 2: Standardize edilmiş röportaj formu
Standardize edilmiş röportaj formu
Önerilen girişim ( AS, AS+FİSH, KS, CVS, Takip)
Uygulanan girişim ( AS, AS+FİSH, KS, CVS, Takip)
Prenatal sonuç
Postnatal sonuç
İleri anne yaşının, önceki gebeliğinde anomalili bebek olmasının, trisomi 21’li akraba
varlığının, yüksek biyokimyasal riskin ve ultrasonografi ile gözlenmiş her bir belirtecin
duyarlılığı, özgüllüğü, ODDS oranı, (+) ve (-) olabilirlik oranları (Likelihood ratio)
hesaplandı.
39
İstatistiksel Analiz Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için NCSS
2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri
değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma, frekans)
yanı sıra niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare test ve tanı tarama testleri
kullanıldı.
Her bir belirtecin tek tek ve kombine olarak duyarlılığı, özgüllüğü, ODDS oranı, (+) ve
(-) olabilirlik oranları (Likelihood ratio) hesaplanmıştır.
ODDS oranı: Olma ihtimalinin olmama ihtimaline oranı
LR(+): Hastalık ODDS’sinin ne kadar değişeceğinin tahmininde kullanılır. Pozitif
olması hastalık ODDS artışını gösterir.
LR(-): Hastalık ODDS’sinin ne kadar değişeceğinin tahmininde kullanılır. Negatif
olması hastalık ODDS düşüşünü gösterir.
Sonuçlar % 95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.
40
BULGULAR
Çalışmamıza Haziran 2000 - Temmuz 2008 tarihleri arasında Süleymaniye Kadın
Hastalıkları ve Doğum Hastanesi’nin Perinatoloji bölümüne başvuran ikinci trimester
ultrasonografi ile genetik sonogram yapılan toplam 10942 hastadan 2036 yüksek riskli hasta
dâhil edildi. 2036 olgu tanı doğrulama amaçlı postpartum arandı. Bu olgulardan 673’üne
(%33,06) yanlış telefon numarası verilmesi veya adres değişikliği nedeniyle ulaşılamazken,
1038 olguya ulaşılabildi. 325 olguya ise ulaşılamadı ancak hastane kayıtlarındaki prenatal
sonuçları değerlendirildi. Çalışmaya toplam 1363 (%66,94) olgu dahil edildi.
Haziran 2000-Temmuz 2008 arası 2. düzey ultrason yapılmış Toplam hasta : 10.942
Yüksek riskli hasta 2036
Düşük riskli hasta 8906
Telefon ile ulaşılamayan hastane kayıtlarındaki prenatal sonuçları dahil edilen 325
Telefon ile ulaşılamayan ve hastane kayıtları eksik olan 673
Çalışmaya dahil edilen
1363
Çalışma dışı bırakılan
673
Telefon ile ulaşılan hasta 1038
41
Olguların anne yaşları 17 ile 48 arasında değişmekte olup ortalama anne yaşı
31,25±6,64’dür. Çalışmamızda anne yaşı 35 altında olan 862 (%63,5) olgu, 35 yaş ve üzeri
olan 496 (%36,5) olgu saptandı. İleri anne yaşına göre dağılım tablo 1’de verilmiştir.
TABLO 1: İleri anne yaşına göre hasta dağılımı
n %
Anne Yaşı <35 862 63,5
≥35 496 36,5
İleri Anne Yaşı
<35 yaş63,5%
≥35 yaş36,5%
ŞEKİL 1: İleri anne yaşına göre hasta dağılım grafiği
İleri anne yaşı olan veya önceki gebeliğinde anomalili bebek anamnezi olan veya
trisomi 21’li akraba anamnezi olan veya biyokimyasal riski yüksek olan veya ultrasonografi
ile anomali veya aneuploidi düşündüren belirteç tespit edilen 1363 olguya genetik
bilgilendirme verilip, tanı doğrulama ve karyotipleme amacıyla 1314 (%96,4) olguya invazif
girişim, 49 (%3,6) olguya ise ultrasonografi ile takip önerilmiştir. 297 olgu önerilen girişimi
kabul etmemiş; kabul eden 1015 olgunun uygulanan girişimlere göre dağılımlarına
bakıldığında; hastanemizde 941 olgu (%92,7) AS, 44 olgu (%4,4) KS ve 4 olgu (%0,4) CVS
yaptırmayı kabul ederken; dış merkezde 25 olgu (%2,5) AS ve 1 olgu (%0,1) CVS
yaptırmıştır. Tablo 2’de uygulanan girişim dağılımı verilmiştir.
42
TABLO 2: Uygulanan girişim dağılımı
n %
Uygulanan girişim
(n: 1015)
AS 941 92,7
KS 44 4,4
CVS 4 0,4
AS (Dış merkezde) 25 2,5
KS (Dış merkezde) 1 0,1
Olguların prenatal ve postnatal sonuçlarının dağılımı tablo 3’de verilmiştir.
TABLO 3: Sonuçların dağılımı
n %
Sonuç Normal 1338 98,16
Aneuploidi 25 1,84
Toplam 1363 100
Olguların uygulanan girişimlerine göre dağılımları tablo 4’de verilmiştir.
TABLO 4: Sonuçlara göre uygulanan girişim değerlendirmeleri
Aneuploidi Normal
n n
Uygulanan
Girişim
(n=1015)
AS 21 920
KS 3 41
CVS 0 4
AS (Dışarıda) 0 25
KS (Dışarıda) 0 1 + Ki kare test
43
Olguların 1338’inde (%98,16) prenatal ve postnatal herhangi bir karyotip anomalisi
saptanmaz iken, 25’inde (%1,84) aneuploidi saptandı. Aneuploidili olgulardan 22’sinde
Trisomi 21, 1’inde Trisomi 2, 1’inde Trisomi 18, 1’inde Triploidi (69 XXY) gözlendi.
Aneuploidi dağılımı tablo 5’de verilmiştir. Trisomi 21 saptanan 22 olgudan 21’i invazif
girişim ile saptandı. 1 olguya ise bilateral intrakardiak ekojenik odak, bilateral koroit pleksus
kisti ve triküspit kaçağı gözlenmesi sebebiyle amniosentez önerilmiş ancak hasta kabul
etmemiş, postnatal olarak yenidoğanda trisomi 21 saptanmıştır. Aneuploidi saptanan olguların
özellikleri tablo 6’da verilmiştir.
ŞEKİL 2: Sonuçların dağılımı
TABLO 5: Aneuploidi dağılımı
Aneuploidi tipi Sayı (n)
Trisomi 21 22
Trisomi 18 1
Trisomi 2 1
Triploidi 69 XXY 1
Toplam 25
Sonuç
Normal98,16%
Aneuploidi1,84%
44
TABLO 6: Aneuploidili olguların özellikleri
Aneu ploidi İleri anne yaşı
Üçlü testte yüksek risk NT Kısa
femur Kısa
humerus NK HEB Hiper ekojen iKO KPK
Tri- küspit kaçağı
Klino daktili VM Tek
UA Major
anomali Yapılan girişim
Tri.21 + AS
Tri.21 Kistik higroma AS
Tri.21 + AS Tri.21 + + KS Tri.21 + KS Tri.21 + AS Tri.2 + AS Tri.21 + + AS Tri.21 + + + + KS Tri.21 + AVSD AS Tri.18 + + AVSD AS Tri.21 + AS Tri.21 + + + + + AS Tri.21 + + + NSD Tri.21 + AS Tri.21 + + + AS Tri.21 + + + + + + AS
69XXY + AVSD DORV AS
Tri.21 + + AS Tri.21 + + + + AS Tri.21 + + AS Tri.21 + + AS Tri.21 + AS Tri.21 + + + + AS Tri.21 + AS
45
Olguların anamnez sonuçlarına göre dağılımları tablo 7’de verilmiştir.
TABLO 7: Olguların anamnez sonuçlarına göre dağılımları
Aneuploidi
(n=25)
n (%)
Normal (n=1338)
n (%) +p
Down sendromlu akraba 0 7 (%0,5) 0,717
Önceki gebelikte anomali bebek 0 24 (%7,7) 0,499 + Ki kare test
Down sendromlu akraba ve önceki gebelikte anomalili bebek varlığı normal ve
aneuploidi bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05).
TABLO 8: Sonuçlara göre ileri anne yaşı bulgusunun değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Anne yaş ≥ 35 8 490 498
Anne yaş <35 17 848 865
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 32
Özgüllük 63,37
ODDS oranı 0,81
LR(+) 0,87
LR(-) 1,07 LR: Likelihood Ratio
İleri anne yaşı varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve aneuploidi bulunan
gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir ( p: 0,634). Aneuploidi tanısı alan 25
olgunun 8’inde anne yaşı 35 ve üzerinde saptanmış olup testin duyarlılığı % 32, özgüllüğü %
63,37 olarak saptanmıştır. ODDS ratio 0,81 (%95 CI 0,35-1,901)’dır. Likelihood ratio (+)
0,87; likelihood ratio (-) ise 1,07 olarak saptanmıştır.
46
TABLO 9: Sonuçlara göre üçlü testte yüksek risk bulgusunun değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Üçlü testte yüksek risk >1/300 (+) 6 517 523
Üçlü testte yüksek risk (-) 8 821 829
Toplam 14 1338 1352
Duyarlılık 42,85
Özgüllük 61,36
ODDS oranı 1.20
LR(+) 1,10
LR(-) 0,93 LR: Likelihood Ratio
Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 6’sında üçlü testte yüksek risk saptanmış, 8’inde
üçlü test normal saptanmış, 9 olgu üçlü test yaptırmamış, 3 olgu ise test sonucunu
hatırlamamaktadır. Üçlü testte yüksek risk görülme oranı aneuploidi olgularında anlamlı
düzeyde yüksek olarak saptanmıştır ( p: 0,037). Testin duyarlılığı % 42,85, özgüllüğü %
61,36 olarak saptanmıştır. ODDS ratio 1,20 (%95 CI 0,41-3,45)’dur. Likelihood ratio (+)
1,10; likelihood ratio (-) ise 0,93 olarak saptanmıştır.
TABLO 10: Olguların genetik sonogram sonuçlarına göre dağılımları
Aneuploidi
(n=25)
Normal
(n=1338) +p
n (%) n (%)
Hiperekojen barsak 4 (%16) 284 (%21,2) 0,526
Ense plisi kalınlığı>5 mm 3 (%12) 81 (%6,1) 0,175
Major kardiyak anomali 3 (%12) 9 (%0,7) 0,035*
Triküspid kaçağı 2 (%8) 8 (%0,6) 0,001**
Burun kemiği hipoplazisi/yokluğu 4 (%16) 14(%1,0) 0,001**
Kısa femur 6 (%24) 42(%3,1) 0,001**
Kısa humerus 6 (%24) 36 (%2,7) 0,001**
Klinodaktili 1 (%4) 7 (%0,5) 0,024*
47
Aneuploidi
(n=25)
n (%)
Normal
(n=1338)
n (%)
+p
Pyelektazi sol 0 84 (%6,27) 0,196
Pyelektazi sağ 0 77 (%5,75) 0,217
Pyelektazi sol ve sağ 0 56 (%4,18) 0,296
Pyelektazi sol veya sağ 0 105 (%7,84) 0,145
Ventrikülomegali sol 0 38 (%2,8) 0,730
Ventrikülomegali sağ 2 (%8) 40 (%3,0) 0,151
Ventrikülomegali sol ve sağ 1 (%4) 32 (%2,39) 0,604
Ventrikülomegali sol veya sağ 2 (%8) 46 (%3,43) 0,220
Ekojenik intrakardiak odak sol 4 (%16) 58 (%4,33) 0,006*
Ekojenik intrakardiak odak sağ 1 (%4) 17 (%1,27) 0,236
Ekojenik intrakardiak odak sol ve sağ 1 (%4) 7 (%0,52) 0,024*
Ekojenik intrakardiak odak sol veya sağ 4 (%16) 68 (%5,08) 0,016*
Koroit pleksus kisti sol 4 (%16) 126 (%10,16) 0,264
Koroit pleksus kisti sağ 5 (%20) 143 (%10,68) 0,138
Koroit pleksus kisti sol ve sağ 4 (%16) 98 (%7,32) 0,102
Koroit pleksus kisti sol veya sağ 5 (%20) 171 (%12,78) 0,286
Tek umblikal arter sol 1 (%4) 22 (%1,64) 0,365
Tek umblikal arter sağ 0 15 (%1,12) 0,594
Tek umblikal arter sol veya sağ 1 (%4) 37 (%2,76) 0,710
Triküspit kaçağı+burun kemiği
hipoplazisi/yokluğu+ kısa humerus 9 (%36) 64 (%4,78) 0,001**
Kısa femur+ kısa humerus + burun kemiği
hipoplazisi/yokluğu 8 (%32) 56 (%4,18) 0,001**
İntrakardiyak odak+kısa femur+kısa humerus 9 (%36) 109 (%8,14) 0,001**
İntrakardiyak odak+burun kemiği
hipoplazisi/yokluğu 7 (%28) 81 (%6,05) 0,001**
Kısa femur + kısa humerus+ense plisi 8 (%32) 121 (%9,04) 0,001**
Burun kemiği hipoplazisi/yokluğu + koroit
pleksus kisti 8 (%32) 185 (%13,82) 0,01*
48
Aneuploidi
(n=25)
n (%)
Normal
(n=1338)
n (%)
+p
Hiperekojen barsak+intrakardiyak odak 8 (%32) 335 (%25) 0,427
Hiperekojen barsak+kısa femur+kısa humerus 9 (%36) 284 (%21,22) 0,075
Hiperekojen barsak+ koroit pleksus kisti 8 (%32) 428 (%31,98) 0,999
İntrakardiyak odak+ koroit pleksus kisti 8 (%32) 229 (%17,11) 0,052 + Ki kare test *p<0,05 **p<0,01
TABLO 11: Sonuçlara göre burun kemiği hipoplazisi/yokluğunun değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Burun kemiği hipoplazisi/yokluğu(+) 4 14 18
Burun kemiği hipoplazisi /yokluğu(-) 21 1324 1345
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 16
Özgüllük 98,95
ODDS oranı 18,01
LR(+) 15,30
LR(-) 0,84 LR: Likelihood Ratio
Burun kemiği hipoplazisi/yokluğu aneuploidi olgularında anlamlı düzeyde yüksek
olarak saptanmıştır ( p: 0,001). Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 4’ünde burun kemiği
hipoplazisi/yokluğu saptanmış olup testin duyarlılığı % 16, özgüllüğü % 98,95 olarak
saptanmıştır. Aneuploidi riskini, burun kemiği hipoplazisi/yokluğu 18,01 (%95 CI 5,46-
59,32) kat arttırmaktadır. Likelihood ratio (+) 15,30; likelihood ratio (-) ise 0,84 olarak
saptanmıştır.
49
TABLO 12: Sonuçlara göre kısa femur bulgusunun değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Kısa femur (+) 6 42 48
Kısa femur (-) 19 1296 1315
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 24
Özgüllük 96,86
ODDS oranı 9,74
LR(+) 7,64
LR(-) 0,78 LR: Likelihood Ratio
Kısa femur aneuploidi olgularında anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır ( p:
0,001). Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 6’sında kısa femur saptanmış olup testin duyarlılığı
% 24, özgüllüğü % 96,86 olarak saptanmıştır. Aneuploidi riskini, kısa femur 9,74 (%95 CI
3,70-25,65) kat arttırmaktadır. Likelihood ratio (+) 7,64; likelihood ratio (-) ise 0,78 olarak
saptanmıştır. TABLO 13: Sonuçlara göre kısa humerus bulgusunun değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Kısa Humerus (+) 6 36 42
Kısa Humerus (-) 19 1302 1321
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 24
Özgüllük 97,31
ODDS oranı 11,42
LR(+) 8,92
LR(-) 0,78 LR: Likelihood Ratio
Kısa humerus aneuploidi olgularında anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır ( p:
0,001). Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 6’sında kısa humerus saptanmış olup testin
duyarlılığı % 24, özgüllüğü % 97,31 olarak saptanmıştır. Aneuploidi riskini, kısa humerus
50
11,42 (%95 CI 4,30-30,30) kat arttırmaktadır. Likelihood ratio (+) 8,92; likelihood ratio (-) ise
0,78 olarak saptanmıştır. TABLO 14: Sonuçlara göre triküspit kaçağının değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Triküspit kaçağı (+) 2 8 10
Triküspit kaçağı (-) 23 1330 1353
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 8
Özgüllük 99,49
ODDS oranı 14,45
LR(+) 13,37
LR(-) 0,92 LR: Likelihood Ratio
Triküspit kaçağı aneuploidi olgularında anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (
p: 0,001). Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 2’sinde triküspit kaçağı saptanmış olup testin
duyarlılığı % 8, özgüllüğü % 99,49 olarak saptanmıştır. Aneuploidi riskini, triküspit kaçağı
14,45 (%95 CI 2,90-71,85) kat arttırmaktadır. Likelihood ratio (+) 13,37; likelihood ratio (-)
ise 0,92 olarak saptanmıştır.
TABLO 15: Sonuçlara göre klinodaktili bulgusunun değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Klinodaktili (+) 1 7 8
Klinodaktili (-) 24 1331 1355
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 4
Özgüllük 99,48
ODDS oranı 7,92
LR(+) 7,69
LR(-) 0,96 LR: Likelihood Ratio
51
Klinodaktili aneuploidi olgularında anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır ( p:
0,024). Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 1’inde klinodaktili saptanmış olup testin duyarlılığı
% 4, özgüllüğü % 99,48 olarak saptanmıştır. Aneuploidi riskini, klinodaktili 7,92 (%95 CI
0,93-66,92) kat arttırmaktadır. Ancak odds oranı %95 güvenlik aralığının başlangıcının 1’den
küçük olmasından dolayı artış anlamsızdır. Likelihood ratio (+) 7,69; likelihood ratio(-) ise
0,96 olarak saptanmıştır.
TABLO 16: Sonuçlarına göre majör kardiyak anomali sonuçlarının değerlendirmesi
Aneuploidi (+) Aneuploidi (-) Toplam
Majör kardiyak anomali (+) 3 9 12
Majör kardiyak anomali (-) 22 1329 1351
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 12
Özgüllük 99,33
ODDS oranı 20,13
LR(+) 17,91
LR(-) 0,88
LR: Likelihood Ratio
Majör kardiyak anomali görülme oranı aneuploidi olgularında anlamlı düzeyde
yüksek olarak saptanmıştır ( p: 0,035). Aneuploidi tanısı alan 22 olgunun 3’ünde majör
kardiyak anomali saptanmış olduğundan testin duyarlılığı % 12 olarak; özgüllüğü % 99,33
olarak saptanmıştır. Majör kardiyak anomali varlığı aneuploidi riskini 20,13 (%95 CI 5,10-
79,47) kat arttırmaktadır. Likelihood ratio (+) 17,91; likelihood ratio (-) ise 0,88 olarak
saptanmıştır.
52
TABLO 17: Sonuçlara göre hiperekojen barsak değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Hiperekojen barsak (+) 4 284 288
Hiperekojen barsak (-) 21 1054 1075
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 16
Özgüllük 78,77
ODDS oranı 0,70
LR(+) 0,75
LR(-) 1,06 LR: Likelihood Ratio
Hiperekojen barsak varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve aneuploidi
bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir ( p: 0,526). Aneuploidi tanısı
alan 25 olgunun 4’ünde hiperekojen barsak saptanmış olup testin duyarlılığı % 16, özgüllüğü
% 78,77 olarak saptanmıştır. ODDS oranı 0,70 (%95 CI 0,24-2,07)’dir. Likelihood ratio (+)
0,75; likelihood ratio (-) ise 1,06 olarak saptanmıştır.
TABLO 18: Sonuçlara göre ense plisi kalınlığı >5 mm değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Ense plisi kalınlığı >5 mm 3 81 84
Ense plisi kalınlığı (-) 22 1257 1279
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 12
Özgüllük 93,94
ODDS oranı 2,11
LR(+) 1,98
LR(-) 0,93 LR: Likelihood Ratio
Ense plisi kalınlığı 5 mm üzerinde olan olgu oranları yüksek riskli bir populasyonda
normal ve aneuploidi bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir ( p: 0,175).
Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 3’ünde ense plisi kalınlığı 5 mm üzerinde saptanmış olup
53
testin duyarlılığı % 12, özgüllüğü % 93,94 olarak saptanmıştır. Odds oranı 2,11 (%95 CI
0,62-7,21)’dir. Likelihood ratio (+) 1,98; likelihood ratio (-) ise 0,93 olarak saptanmıştır.
TABLO 19: Sonuçlara göre sol pyelektazi bulgusunun değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Sol Pyelektazi (+) 0 84 84
Sol Pyelektazi (-) 25 1254 1279
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 0
Özgüllük 93,71
ODDS oranı -
LR(+) 0
LR(-) 1,07 LR: Likelihood Ratio
Sol pyelektazi varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve aneuploidi bulunan
gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir ( p: 0,196). Aneuploidi tanısı alan 25
olgunun hiçbirinde sol pyelektazi saptanmamış olup testin duyarlılığı % 0, özgüllüğü % 93,71
olarak saptanmıştır. ODDS oranı hesaplanamaz. Likelihood ratio (+) 0; likelihood ratio (-) ise
1,07 olarak saptanmıştır. TABLO 20: Sonuçlara göre sağ pyelektazi bulgusunun değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Sağ Pyelektazi (+) 0 77 77
Sağ Pyelektazi (-) 25 1261 1286
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 0
Özgüllük 94,24
ODDS oranı -
LR(+) 0
LR(-) 1,06 LR: Likelihood Ratio
54
Sağ pyelektazi varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve aneuploidi bulunan
gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir ( p: 0,217). Aneuploidi tanısı alan 25
olgunun hiçbirinde sağ pyelektazi saptanmamış olduğundan testin duyarlılığı % 0, özgüllüğü
% 94,24 olarak saptanmıştır. ODDS oranı hesaplanamaz. Likelihood ratio (+) 0; likelihood
ratio (-) ise 1,06 olarak saptanmıştır.
TABLO 21: Sonuçlara göre herhangi bir pyelektazi varlığının değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Sol veya sağ Pyelektazi (+) 0 105 105
Sol veya sağ Pyelektazi (-) 25 1233 1258
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 0
Özgüllük 92,15
ODDS oranı -
LR(+) 0
LR(-) 1,08 LR: Likelihood Ratio
Herhangi bir pyelektazi varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve aneuploidi
bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir ( p: 0,145). Aneuploidi tanısı
alan 25 olgunun hiçbirinde pyelektazi saptanmamış olduğundan testin duyarlılığı % 0,
özgüllüğü % 92,15 olarak saptanmıştır. ODDS oranı hesaplanamaz. Likelihood ratio (+) 0;
likelihood ratio (-) ise 1,08 olarak saptanmıştır. TABLO 22: Sonuçlara göre bilateral pyelektazi bulgusunun değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Sol ve sağ Pyelektazi (+) 0 56 56
Sol ve sağ Pyelektazi (-) 25 1282 1307
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 0
Özgüllük 95,81
ODDS oranı -
LR(+) 0
LR(-) 1,04 LR: Likelihood Ratio
55
Bilateral pyelektazi varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve aneuploidi
bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir ( p: 0,296). Aneuploidi tanısı
alan 25 olgunun hiçbirinde pyelektazi saptanmamış olduğundan testin duyarlılığı % 0,
özgüllüğü % 95,81 olarak saptanmıştır. ODDS oranı hesaplanamaz. Likelihood ratio (+) 0;
likelihood ratio (-) ise 1,04 olarak saptanmıştır.
TABLO 23: Sonuçlara göre sol ventrikülomegali bulgusunun değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Sol Ventrikülomegali (+) 0 38 38
Sol Ventrikülomegali (-) 25 1300 1325
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 0
Özgüllük 97,16
ODDS oranı -
LR(+) 0
LR(-) 1,03 LR: Likelihood Ratio
Sol ventrikülomegali varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve aneuploidi
bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir ( p:0,730). Aneuploidi tanısı alan
25 olgunun hiçbirinde sol ventrikülomegali saptanmamış olduğundan testin duyarlılığı % 0,
özgüllüğü % 97,16 olarak saptanmıştır. ODDS ratio hesaplanamaz. Likelihood ratio (+) 0;
likelihood ratio (-) ise 1,03 olarak saptanmıştır.
TABLO 24: Sonuçlara göre sağ ventrikülomegali bulgusunun değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Sağ Ventrikülomegali (+) 2 40 41
Sağ Ventrikülomegali (-) 23 1298 1322
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 8
Özgüllük 97,01
ODDS oranı 2,82
LR(+) 2,67
LR(-) 0,94 LR: Likelihood Ratio
56
Sağ ventrikülomegali varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve aneuploidi
bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir ( p: 0,151). Aneuploidi tanısı
alan 25 olgunun 2’sinde sağ ventrikülomegali saptanmış olup testin duyarlılığı % 8, özgüllüğü
% 97,01 olarak saptanmıştır. ODDS ratio 2,82 (%95 CI 0,64-12,38)’dur. Likelihood ratio (+)
2,67; likelihood ratio (-) ise 0,94 olarak saptanmıştır.
TABLO 25: Sonuçlara göre herhangi bir ventrikülomegali varlığının değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Sol veya sağ Ventrikülomegali (+) 2 46 48
Sol veya sağ Ventrikülomegali (-) 23 1292 1315
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 8
Özgüllük 96,56
ODDS oranı 2,44
LR(+) 2,32
LR(-) 0,95 LR: Likelihood Ratio
Herhangi bir ventrikülomegali varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve
aneuploidi bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir ( p: 0,220).
Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 2’sinde ventrikülomegali saptanmış olup testin duyarlılığı
% 8, özgüllüğü % 96,56 olarak saptanmıştır. ODDS oranı 2,44 (%95 CI 0,56-10,67)’dur.
Likelihood ratio (+) 2,32; likelihood ratio (-) ise 0,95 olarak saptanmıştır.
TABLO 26: Sonuçlara göre herhangi bir ventrikülomegali varlığının değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Sol ve sağ Ventrikülomegali (+) 1 32 33
Sol ve sağ Ventrikülomegali (-) 24 1306 1330
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 4
Özgüllük 97,6
ODDS oranı 1,70
LR(+) 1,66
LR(-) 0,98 LR: Likelihood Ratio
57
Bilateral ventrikülomegali varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve aneuploidi
bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir ( p: 0,604). Aneuploidi tanısı
alan 25 olgunun 1’inde bilateral ventrikülomegali saptanmış olup testin duyarlılığı % 4,
özgüllüğü % 97,6 olarak saptanmıştır. ODDS oranı 1,70 (%95 CI 0,22-12,95)’dur. Likelihood
ratio (+) 1,66; likelihood ratio (-) ise 0,98 olarak saptanmıştır.
TABLO 27: Sonuçlara göre sol ekojenik intrakardiak odak bulgusunun değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Ekojenik intrakardiyak sol odak (+) 4 58 62
Ekojenik intrakardiyak sol odak (-) 21 1280 1301
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 16
Özgüllük 95,66
ODDS oranı 4,20
LR(+) 3,68
LR(-) 0,87 LR: Likelihood Ratio
Sol ekojenik intrakardiak odak varlığı aneuploidi bulunan gruplar arasında anlamlı
düzeyde yüksek gözlenmektedir ( p: 0,006). Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 4’ünde sol
ekojenik intrakardiak odak saptanmış olup testin duyarlılığı % 16, özgüllüğü % 95,66 olarak
saptanmıştır. ODDS oranı 4,20 (%95 CI 1,39-12,64)’dur. Likelihood ratio (+) 3,68; likelihood
ratio (-) ise 0,87 olarak saptanmıştır.
TABLO 28: Sonuçlara göre sağ ekojenik intrakardiak odak bulgusunun değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Ekojenik intrakardiyak sağ odak (+) 1 17 18
Ekojenik intrakardiyak sağ odak (-) 24 1321 1345
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 4
Özgüllük 98,72
ODDS oranı 3,23
LR(+) 3,12
LR(-) 0,97 LR: Likelihood Ratio
58
Sağ ekojenik intrakardiak odak varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve
aneuploidi bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir ( p: 0,236).
Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 1’inde sağ ekojenik intrakardiak odak saptanmış olup testin
duyarlılığı % 4, özgüllüğü % 98,72 olarak saptanmıştır. ODDS oranı 3,23 (%95 CI 0,41-
25,32)’dur. Likelihood ratio (+) 3,12; likelihood ratio (-) ise 0,97 olarak saptanmıştır.
TABLO 29: Sonuçlara göre herhangi bir ekojenik intrakardiak odak varlığının
değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Ekojenik intrakardiak sağ veya sol odak(+) 4 68 72
Ekojenik intrakardyak sağ veya odak (-) 21 1270 1291
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 16
Özgüllük 94,91
ODDS oranı 3,55
LR(+) 3,14
LR(-) 0,88 LR: Likelihood Ratio
Herhangi bir ekojenik intrakardiak odak varlığı aneuploidi bulunan gruplar arasında
anlamlı düzeyde yüksek gözlenmektedir ( p: 0,016). Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 4’ünde
ekojenik intrakardiak odak saptanmış olup testin duyarlılığı % 16, özgüllüğü % 94,91 olarak
saptanmıştır. ODDS oranı 3,55 (%95 CI 1,18-10,65)’dur. Likelihood ratio (+) 3,14; likelihood
ratio (-) ise 0,88 olarak saptanmıştır.
TABLO 30: Sonuçlara göre bilateral ekojenik intrakardiak odak varlığının değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Ekojenik intrakardiak sağ ve sol odak( +) 1 7 8
Ekojenik intrakardiak sağ ve sol odak (-) 24 1331 1355
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 4
Özgüllük 99,47
ODDS oranı 7,92
LR(+) 7,54
LR(-) 0,96 LR: Likelihood Ratio
59
Bilateral ekojenik intrakardiak odak varlığı aneuploidi bulunan gruplar arasında
anlamlı düzeyde yüksek gözlenmektedir ( p: 0,024). Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 1’inde
bilateral ekojenik intrakardiak odak saptanmış olup testin duyarlılığı % 4, özgüllüğü % 99,47
olarak saptanmıştır. ODDS oranı 7,92 (%95 CI 0,93-66,92)’dur. Likelihood ratio (+) 7,54;
likelihood ratio (-) ise 0,96 olarak saptanmıştır.
TABLO 31: Sonuçlara göre sol koroid pleksus kisti bulgusunun değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Koroid pleksus kisti sol (+) 4 126 130
Koroid pleksus kisti sol (-) 21 1212 1233
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 16
Özgüllük 90,58
ODDS oranı 1,83
LR(+) 1,69
LR(-) 0,92 LR: Likelihood Ratio
Sol koroid pleksus kisti varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve aneuploidi
bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir ( p: 0,264). Aneuploidi tanısı
alan 25 olgunun 4’ünde sol koroid pleksus kisti saptanmış olup testin duyarlılığı % 16,
özgüllüğü % 90,58 olarak saptanmıştır. ODDS oranı 1,83 (%95 CI 0,62-5,42)’dur. Likelihood
ratio (+) 1,69; likelihood ratio (-) ise 0,92 olarak saptanmıştır.
TABLO 32: Sonuçlara göre sağ koroid pleksus kisti bulgusunun değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Koroid pleksus kisti sağ (+) 5 143 148
Koroid pleksus kisti sağ (-) 20 1195 1215
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 20
Özgüllük 89,31
ODDS oranı 2,09
LR(+) 1,87
LR(-) 0,89 LR: Likelihood Ratio
60
Sağ koroid pleksus kisti varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve aneuploidi
bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir ( p: 0,138). Aneuploidi tanısı
alan 25 olgunun 5’inde sağ koroit pleksus kisti saptanmış olup testin duyarlılığı % 20,
özgüllüğü % 89,31 olarak saptanmıştır. ODDS oranı 2,09 (%95 CI 0,77-5,65)’dur. Likelihood
ratio (+) 1,87; likelihood ratio (-) ise 0,89 olarak saptanmıştır.
TABLO 33: Sonuçlara göre herhangi bir koroid pleksus kisti varlığının değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Koroid pleksus kisti sol veya sağ (+) 5 171 176
Koroid pleksus kisti sol veya sağ (-) 20 1167 1187
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 20
Özgüllük 87,21
ODDS oranı 1,71
LR(+) 1,56
LR(-) 0,91 LR: Likelihood Ratio
Herhangi bir koroid pleksus kisti varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve
aneuploidi bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir ( p: 0,286).
Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 5’inde koroit pleksus kisti saptanmış olup testin duyarlılığı
% 20, özgüllüğü % 87,21 olarak saptanmıştır. ODDS oranı 1,71 (%95 CI 0,63-4,60)’dur.
Likelihood ratio (+) 1,56; likelihood ratio (-) ise 0,91 olarak saptanmıştır. TABLO 34: Sonuçlara göre bilateral koroid pleksus kisti varlığının değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Karoid plexus kist sol ve sağ (+) 4 98 102
Karoid plexus kist sol veya sağ (-) 21 1240 1261
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 16
Özgüllük 92,67
ODDS oranı 2,41
LR(+) 2,18
LR(-) 0,90 LR: Likelihood Ratio
61
Bilateral koroid pleksus kisti varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve
aneuploidi bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir ( p: 0,102).
Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 4’ünde bilateral koroit pleksus kisti saptanmış olup testin
duyarlılığı % 16, özgüllüğü % 92,67 olarak saptanmıştır. ODDS oranı 2,41 (%95 CI 0,81-
7,16)’dur. Likelihood ratio (+) 2,18; likelihood ratio (-) ise 0,90 olarak saptanmıştır. TABLO 35: Sonuçlara göre sol umblikal arter yokluğu bulgusunun değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Umblikal arter sol (+) 1 22 23
Umblikal arter sol (-) 24 1316 1340
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 4
Özgüllük 98,35
ODDS oranı 2,49
LR(+) 2,42
LR(-) 0,97 LR: Likelihood Ratio
Sol umblikal arter yokluğunun gözlenmesi yüksek riskli bir populasyonda normal ve
aneuploidi bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir ( p: 0,365).
Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 1’inde sol umblikal arter yokluğu saptanmış olup testin
duyarlılığı % 4, özgüllüğü % 98,35 olarak saptanmıştır. ODDS ratio 2,49 (%95 CI 0,32-
19,25)’dur. Likelihood ratio (+) 2,42; likelihood ratio (-) ise 0,97 olarak saptanmıştır.
TABLO 36: Sonuçlara göre sağ umblikal arter yokluğu bulgusunun değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Umblikal arter sağ (+) 0 15 15
Umblikal arter sağ (-) 25 1323 1348
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 0
Özgüllük 98,87
ODDS oranı -
LR(+) 0
LR(-) 1,01 LR: Likelihood Ratio
62
Sağ umblikal arter yokluğunun gözlenmesi yüksek riskli bir populasyonda normal ve
aneuploidi bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir ( p: 0,594).
Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun hiçbirinde sağ umblikal arter yokluğu saptanmamış
olduğundan testin duyarlılığı % 0, özgüllüğü % 98,87 olarak saptanmıştır. ODDS ratio
hesaplanamaz. Likelihood ratio (+) 0; likelihood ratio (-) ise 1,01 olarak saptanmıştır.
TABLO 37: Sonuçlara göre herhangi bir umblikal arter yokluğu bulgusunun değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Umblikal arter sol veya sağ (+) 1 37 38
Umblikal arter sol veya sağ (-) 24 1301 1325
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 4
Özgüllük 97,23
ODDS oranı 1,46
LR(+) 1,44
LR(-) 0,98 LR: Likelihood Ratio
Herhangi bir umblikal arter yokluğunun gözlenmesi yüksek riskli bir populasyonda
normal ve aneuploidi bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir ( p: 0,710).
Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 1’inde herhangi bir umblikal arter yokluğu saptanmış olup
testin duyarlılığı % 4, özgüllüğü % 97,23 olarak saptanmıştır. ODDS oranı 1,46 (%95 CI
0,19-11,21)’dır. Likelihood ratio (+) 1,44; likelihood ratio (-) ise 0,98 olarak saptanmıştır.
İzole bulguların yanında farklı bulgu kombinasyonlarının da aneuploidi risk artışı
üzerine etkileri incelenmiştir. Kombinasyonların odds oranları ve olabilirlik oranları (LHR)
değerlendirildiğinde 11,20 odds oranı ve 7,53 olabilirlik oranı ile aneuploidi riski açısından en
anlamlı kombinasyonun triküspit kaçağı + burun kemiği hipoplazisi/yokluğu + kısa humerus
olduğu saptanmıştır.
63
TABLO 38 : Sonuçlarına göre triküspit kaçağı+burun kemiği hipoplazisi/yokluğu+kısa
humerus kombinasyon bulgusunun değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Triküspit kaçağı+burun kemiği
hipoplazisi/yokluğu+ Kısa humerus (+) 9 64 73
Triküspit kaçağı+burun burun kemiği
hipoplazisi/yokluğu+ Kısa humerus (-) 16 1274 1290
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 36,0
Özgüllük 95,22
ODDS oranı 11,20
LR(+) 7,53
LR(-) 0,67 LR: Likelihood Ratio
Triküspit kaçağı+burun kemiği hipoplazisi/yokluğu+kısa humerus kombinasyonu
aneuploidi bulunan gruplar arasında anlamlı düzeyde yüksek gözlenmektedir ( p: 0,001).
Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 9’unda burun kemiği hipoplazisi/yokluğu + kısa humerus +
triküspit kaçağı kombinasyonlarından herhangi biri saptanmış olup testin duyarlılığı % 36,
özgüllüğü %95,22 olarak saptanmıştır. ODDS oranı 11,20 (%95 CI 4,76-26,31)’dır.
Likelihood ratio (+) 7,53; likelihood ratio (-) ise 0,67 olarak saptanmıştır.
TABLO 39: Sonuçlarına göre kısa femur+kısa humerus+burun kısalığı kombinasyon
bulgusunun değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi(-) Toplam
Kısa Femur+Humerus+Burun kısalığı (+) 8 56 64
Kısa Femur+Humerus+Burun kısalığı (-) 17 1282 1299
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 32
Özgüllük 95,81
ODDS oranı 10,77
LR(+) 7,63
LR(-) 0,70 LR: Likelihood Ratio
64
Kısa femur+kısa humerus+burun kısalığı kombinasyonu aneuploidi bulunan gruplar
arasında anlamlı düzeyde yüksek gözlenmektedir ( p: 0,001). Aneuploidi tanısı alan 25
olgunun 8’inde kısa femur+kısa humerus ve burun kısalığı kombinasyonlarından herhangi biri
saptanmış olup testin duyarlılığı % 32, özgüllüğü % 95,81 olarak saptanmıştır. ODDS oranı
10,77 (%95 CI 4,46-26,02)’dır. Likelihood ratio (+) 7,63; likelihood ratio (-) ise 0,70 olarak
saptanmıştır.
TABLO 40: Sonuçlara göre intrakardiyak odak+burun kemiği hipoplazisi/yokluğu
kombinasyon bulgusunun değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
İntrakardiyak odak+burun kemiği
hipoplazisi/yokluğu (+) 7 81 88
İntrakardiyak odak+burun kemiği
hipoplazisi/yokluğu (-) 18 1257 1275
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 28
Özgüllük 93,94
ODDS oranı 6,03
LR(+) 4,62
LR(-) 0,76 LR: Likelihood Ratio
İntrakardiyak odak+burun kemiği hipoplazisi/yokluğu kombinasyonu aneuploidi
bulunan gruplar arasında anlamlı düzeyde yüksek gözlenmektedir ( p: 0,001). Aneuploidi
tanısı alan 25 olgunun 7’sinde intrakardiyak odak+burun kemiği hipoplazisi/yokluğu
kombinasyonlarından herhangi biri saptanmış olup testin duyarlılığı % 28, özgüllüğü %93,94
olarak saptanmıştır. ODDS oranı 6,03 (%95 CI 2,45- 14,86)’dır. Likelihood ratio (+) 4,62;
likelihood ratio (-) ise 0,76 olarak saptanmıştır.
65
TABLO 41: Sonuçlara göre kısa femur/humerus+ense plisi kombinasyon bulgusunun
değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
Kısa femur/humerus+ense plisi (+) 8 121 129
Kısa femur/humerus+ense plisi (-) 17 1217 1234
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 32
Özgüllük 90,94
ODDS oranı 4,73
LR(+) 3,53
LR(-) 0,75 LR: Likelihood Ratio
Kısa femur+kısa humerus+ense plisi kombinasyonu aneuploidi bulunan gruplar
arasında anlamlı düzeyde yüksek gözlenmektedir ( p: 0,001). Aneuploidi tanısı alan 25
olgunun 8’inde kısa femur/humerus + ense plisi kombinasyonlarından herhangi biri saptanmış
olup testin duyarlılığı % 32, özgüllüğü %90,94 olarak saptanmıştır. ODDS oranı 4,73 (%95
CI 2,00-11,19)’dır. Likelihood ratio (+) 3,53; likelihood ratio (-) ise 0,75 olarak saptanmıştır.
TABLO 42: Sonuçlara göre intrakardiyak odak+kısa femur/humerus kombinasyon
bulgusunun değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
İntrakardiyak odak+kısa femur/humerus (+) 9 109 118
İntrakardiyak odak+kısa femur/humerus (-) 16 1229 1245
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 36
Özgüllük 91,84
ODDS oranı 6,34
LR(+) 4,41
LR(-) 0,69 LR: Likelihood Ratio
İntrakardiyak odak+kısa femur+kısa humerus kombinasyonu aneuploidi bulunan
gruplar arasında anlamlı düzeyde yüksek gözlenmektedir ( p: 0,001). Aneuploidi tanısı alan
25 olgunun 9’unda intrakardiyak odak+kısa femur/humerus kombinasyonlarından herhangi
66
biri saptanmış olup testin duyarlılığı % 36, özgüllüğü %91,84 olarak saptanmıştır. ODDS
oranı 6,34 (%95 CI 2,73- 14,68)’dür. Likelihood ratio (+) 4,41; likelihood ratio (-) ise 0,69
olarak saptanmıştır.
TABLO 43: Sonuçlara göre burun kemiği hipoplazisi/yokluğu+koroit pleksus kisti
kombinasyon bulgusunun değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam Burun kemiği hipoplazisi/yokluğu + koroit pleksus kisti(+)
8 185 193
Burun kemiği hipoplazisi/yokluğu + koroit pleksus kisti (-)
17 1153 1170
Toplam 25 1338 1363 Duyarlılık 32 Özgüllük 86,15 ODDS oranı 2,93 LR(+) 2,31 LR(-) 0,78 LR: Likelihood Ratio
Burun kemiği hipoplazisi/yokluğu+koroit pleksus kisti kombinasyonu aneuploidi
bulunan gruplar arasında anlamlı düzeyde yüksek gözlenmektedir ( p: 0,01). Aneuploidi tanısı
alan 25 olgunun 8’inde burun kemiği hipoplazisi/yokluğu + koroit pleksus kisti
kombinasyonlarından herhangi biri saptanmış olup testin duyarlılığı % 32, özgüllüğü %86,15
olarak saptanmıştır. ODDS oranı 2,93 (%95 CI 1,24-6,89)’dır. Likelihood ratio (+) 2,31;
likelihood ratio (-) ise 0,78 olarak saptanmıştır.
TABLO 44: Sonuçlara göre hiperekojen barsak+intrakardiyak odak kombinasyon bulgusunun
değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) ToplamHiperekojen barsak+intrakardiyak odak (+) 8 335 343 Hiperekojen barsak+intrakardiyak odak (-) 17 1003 1020 Toplam 25 1338 1363 Duyarlılık 32 Özgüllük 75,00 ODDS oranı 1,41 LR(+) 1,28 LR(-) 0,90 LR: Likelihood Ratio
67
Hiperekojen barsak+intrakardiyak odak kombinasyonu yüksek riskli bir populasyonda
normal ve aneuploidi bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir ( p: 0,427).
Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 8’inde hiperekojen barsak + intrakardiyak odak
kombinasyonlarından herhangi biri saptanmış olup testin duyarlılığı % 32, özgüllüğü % 75,00
olarak saptanmıştır. ODDS oranı 1,41 (%95 CI 0,67-3,29)’dır. Likelihood ratio (+) 1,28;
likelihood ratio (-) ise 0,90 olarak saptanmıştır.
TABLO 45: Sonuçlara göre hiperekojen barsak+kısa femur/humerus kombinasyon
bulgusunun değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) ToplamHiperekojen barsak+ kısa femur/humerus(+) 9 284 293 Hiperekojen barsak+ kısa femur/humerus(-) 16 1054 1070 Toplam 25 1338 1363 Duyarlılık 36 Özgüllük 78,82 ODDS oranı 2,09 LR(+) 1,69 LR(-) 0,81 LR: Likelihood Ratio
Hiperekojen barsak+kısa femur+kısa humerus kombinasyonu yüksek riskli bir
populasyonda normal ve aneuploidi bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık
göstermemektedir ( p: 0,075). Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 9’unde hiperekojen barsak +
kısa femur/humerus kombinasyonlarından herhangi biri saptanmış olup testin duyarlılığı %
36, özgüllüğü %78,82 olarak saptanmıştır. ODDS oranı 2,09 (%95 CI 0,91-4,77)’dır.
Likelihood ratio (+) 1,69; likelihood ratio (-) ise 0,81 olarak saptanmıştır.
TABLO 46: Sonuçlara göre hiperekojen barsak+koroit pleksus kisti kombinasyon bulgusunun
değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) ToplamHiperekojen barsak+ koroit pleksus kisti (+) 8 428 436 Hiperekojen barsak+ koroit pleksus kisti (-) 17 910 927 Toplam 25 1338 1363 Duyarlılık 32 Özgüllük 68,04 ODDS oranı 1 LR(+) 1 LR(-) 1 LR: Likelihood Ratio
68
Hiperekojen barsak+koroit pleksus kisti kombinasyonu yüksek riskli bir populasyonda
normal ve aneuploidi bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir ( p: 0,999).
Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 8’inde hiperekojen barsak + koroit pleksus kisti
kombinasyonlarından herhangi biri saptanmış olup testin duyarlılığı % 32, özgüllüğü %68,04
olarak saptanmıştır. ODDS oranı 1,00 (%95 CI 0,42- 2,33)’dır. Likelihood ratio (+) 1;
likelihood ratio (-) ise 1 olarak saptanmıştır.
TABLO 47: Sonuçlara göre intrakardiyak odak+koroit pleksus kisti kombinasyon bulgusunun
değerlendirmesi
Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam
İntrakardiyak odak+ koroit pleksus kisti (+) 8 229 237
İntrakardiyak odak+ koroit pleksus kisti (-) 17 1109 1126
Toplam 25 1338 1363
Duyarlılık 32
Özgüllük 82,86
ODDS oranı 2,28
LR(+) 1,86
LR(-) 0,82 LR: Likelihood Ratio
İntrakardiak odak + koroit pleksus kisti kombinasyonu yüksek riskli bir populasyonda
normal ve aneuploidi bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir ( p: 0,052).
Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 8’inde intrakardiyak odak+ koroit pleksus kisti
kombinasyonlarından herhangi biri saptanmış olup testin duyarlılığı % 32, özgüllüğü %82,86
olarak saptanmıştır. ODDS oranı 2,28 (%95 CI 0,97- 5,34)’dır. Likelihood ratio (+) 1,86;
likelihood ratio (-) ise 0,82 olarak saptanmıştır.
Olguların genetik sonogram sonuçlarına göre odds oranı dağılımları tablo 48’de
verilmiştir.
69
TABLO 48: Olguların genetik sonogram sonuçlarına göre odds oranı dağılımları
Genetik sonogram bulguları Aneuploidi
Odds oranı
Hiperekojen barsak 0,70 (%95 CI 0,24-2,07)
Ense plisi kalınlığı>5 mm 2,11 (%95 CI 0,62-7,21)
Major kardiyak anomali 20,13 (%95 CI 5,10-79,47)
Triküspid kaçağı 14,45 (%95 CI 2,90-71,85)
Burun kemiği hipoplazisi/yokluğu 18,01 (%95 CI 5,46-59,32)
Kısa femur 9,74 (%95 CI 3,70-25,65)
Kısa humerus 11,42 (%95 CI 4,30-30,30)
Klinodaktili 7,92 (%95 CI 0,93-66,92)
Pyelektazi sol veya sağ --
Ventrikülomegali sol veya sağ 2,44 (%95 CI 0,56-10,67)
Ekojenik intrakardiak odak sol veya sağ 3,55 (%95 CI 1,18-10,65)
Koroit pleksus kisti sol veya sağ 1,71 (%95 CI 0,63-4,60)
Tek umblikal arter sol veya sağ 1,46 (%95 CI 0,19-11,21)
Triküspit kaçağı+burun kemiği
hipoplazisi/yokluğu+ kısa humerus 11,20 (%95 CI 4,76-26,31)
Kısa femur+ kısa humerus + burun kemiği
hipoplazisi/yokluğu 10,77 (%95 CI 4,46-26,02)
İntrakardiyak odak+burun kemiği
hipoplazisi/yokluğu 6,03 (%95 CI 2,45-14,86)
Kısa femur + kısa humerus+ense plisi 4,73 (%95 CI 2,00-11,19)
İntrakardiyak odak+kısa femur + kısa humerus 6,34 (%95 CI 2,73-14,68)
Burun kemiği hipoplazisi/yokluğu + koroit pleksus
kisti 2,93 (%95 CI 1,24-6,89)
Hiperekojen barsak+intrakardiyak odak 1,41 (%95 CI 0,67-3,29)
Hiperekojen barsak+ kısa femur + kısa humerus 2,09 (%95 CI 0,91-4,77)
Hiperekojen barsak+ koroit pleksus kisti 1,00 (%95 CI 0,42-2,33)
İntrakardiyak odak+ koroit pleksus kisti 2,28 (%95 CI 0,97-5,34)
70
TARTIŞMA
Son yıllarda ileri yaş gebelikleri artmış ve bunun sonucu olarak ta 2. trimesterde
yakalanan trisomi 21 olgularının sıklığı 1/740’tan 1/504’e yükselmiştir (3). Trisomi 21
açısından yüksek riskli grubu daha iyi tanımlamak amacı ile ultrasonografi yardımı ile
aneuploidi riskini belirlemek olarak niteleyebileceğimiz “genetik sonografi” kavramı
geliştirilmiştir. Başlı başına fetal anomali olarak değerlendirilemeyecek, normal fetuslarda da
görülen ancak trisomi 21’li fetuslarda daha sık rastlanılan birçok ultrasonografik belirteçler
günümüzdeki genetik sonografinin temelini oluşturur. Tüm ölçüm ve değerlendirmelerin standart
bir protokolle ve deneyimli ultrasonografi uygulayıcılarınca yapılması gereklidir.
Çalışmamızda 16-24 haftaları arasında genetik sonografi yapılarak ense plisi kalınlığı,
hiperekojen barsak, ekojenik intrakardiak odak, kısa femur, kısa humerus, pyelektazi,
ventrikülomegali, burun kemiği hipoplazisi/yokluğu, koroit pleksus kisti klinodaktili, tek umblikal
arter, triküspit kaçağı veya majör kardiak anomali bulguları saptanmış, bunlara ek olarak, ileri
anne yaşı, üçlü testte artmış risk, önceki gebelikte anomalili bebek veya Down sendromlu akraba
anamnezi nedeniyle invazif girişim önerilmiş olan hastaları inceledik. Yüksek riskli bir
populasyon olan çalışma grubumuzda anamnestik, laboratuar ve ikinci trimester ultrasonografileri
ile saptanmış risk faktörlerinin sonuçlarını değerlendirerek, aneuploidi öngörüsündeki
etkinliklerini saptadık.
Yüksek riskli populasyonda genetik sonografinin esas etkinlik alanı duyarlıktan ödün
vermeden yanlış pozitiflerin sayısını azaltmak olarak ortaya çıkmaktadır.
Çalışmamızda ileri anne yaşı normal ve aneuploidi bulunan gruplar arasında anlamlı
farklılık göstermemekte (p:0,634) olup duyarlığı % 32, özgüllüğü % 63,37 saptanmıştır; üçlü
testte yüksek risk görülme oranı ise aneuploidi olgularında anlamlı düzeyde yüksek olarak
saptanmış (p:0,037) olup duyarlık % 42,85, özgüllük % 61,36 saptanmıştır. Shirley ve ark.
tarafından 1992’de yapılmış bir çalışmada anne yaşı ileri, ancak üçlü test sonucu normal
bulunan toplam 768 olgudan 673’ünde normal genetik sonografi, 95’inde anormal genetik
sonografi saptanmış ve toplam 4 Down sendromlu (%4.5) olgunun tümünde genetik sonografi
anormal ve üçlü test riski orta derecede (1/190-1/1000) bulunmuş ve yüksek duyarlıklı bir
genetik sonografi protokolünün etkinliği vurgulanmıştır (73). Hobbins ve arkadaşlarının 7
spesialize merkezin sonuçlarından derledikleri bir çalışmada genetik sonografinin üçlü tarama
71
testinde yüksek risk saptanan grupta ortalama duyarlığı %71.4 (%63.6-80) bulunmuş ve
merkezler arasında genetik sonografi duyarlığında anlamlı bir fark bildirilmemiştir (70).
Ense plisi kalınlığı 6 mm. ve daha üzeri patolojik kabul edilen çalışmalarda %40
duyarlık ve %0.1 yanlış pozitiflik bildirilmiştir. Smith-Bindman ve ark. yaptıkları çalışmada
kalın ense plisi için LHR 17 olarak saptamış ve bu bulgunun genetik sonografide 2. en önemli
belirteç olduğunu bildirmiştir (82). Nyberg ve ark. tarafından yapılmış bir çalışmada bu sınırı
5 mm.’ye çekerek duyarlığın, yanlış pozitiflerin sayısında anormal bir artış görülmeden,
arttırılabileceği öne sürülmüş, olabilirlik oranı (LHR) 38.7 olarak verilmiştir (60).
Çalışmamızda ense plisi kalınlığı 5 mm üzerinde olan olguları patolojik olarak kabul ettik.
Çalışmamızda ense plisi kalın olan olguların oranları gruplara göre anlamlı farklılık
göstermemektedir (p:0,175); ense plisi kalınlığının aneuploidi riskini 2,11 (0,62-7,21) kat
arttırdığı gözlenmiştir. Testin duyarlığı % 12, özgüllüğü % 93,94, LHR 1,98 olarak
saptanmıştır.
Çalışmamızda burun kemiği hipoplazisi/yokluğu, kısa femur, kısa humerus, triküspit
kaçağı ve sol ekojenik intrakardiak odak görülme oranı aneuploidi olgularında anlamlı
düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,05).
Cicero ve ark. tarafından 2003’de yapılan bir çalışmada trisomi 21 için nazal kemik
hipoplazisi LHR değeri 50.5 olarak bulunmuştur (68). 2007’de Parra-Cordero ve ark.
tarafından 21-26. gebelik haftaları arasında yapılan başka bir çalışmada burun kemiği
yokluğunun normal populasyonda sıklığı %0.1 iken, trisomi 21 olgularında %33.8 olarak
bildirilmiştir. LHR değeri izole bulgu için 34.3, izole ayırımı yapmadan genel bulgu için
254.4 olarak saptanmıştır (67). Bromley ve ark. ise yaptığı çalışmada burun kemiği
yokluğunda LHR 83 olarak gözlemiş, genetik sonografide en önemli belirteç olduğunu ifade
etmişlerdir (88). Çalışmamızda ise duyarlık % 16, özgüllük % 98,95, LHR 15,30 olarak
saptanmış; burun kemiği hipoplazisi/yokluğunun aneuploidi riskini 18,01 (5,46-59,32) kat
arttırdığı gözlenmiştir.
Benacerraf ve ark. 2005’de yaptıkları çalışmada kısa femur için LHR 5.5, kısa humerus
için LHR 13.4 olarak saptamıştır (62). Nyberg ve ark. yaptıkları çalışmada kısa femur için LHR 1.2,
kısa humerus için LHR 5.1 olarak gözlemiştir (60). Johnson ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada ise
kısa humerus için LHR 7.5 olarak saptamış ve kısa humerusu genetik sonografide üçüncü en önemli
belirteç olarak bildirmiştir (89). Çalışmamızda kısa femur gözlenen aneuploidi olgularında duyarlık
% 24, özgüllük % 96,86, LHR 7,64 olarak saptanmış, aneuploidi riskini kısa femur varlığının
72
9,74 (3,70-25,65) kat arttırdığı gözlenmiştir. Kısa humerus için ise duyarlık % 24, özgüllük %
97,31, LHR 8,92 olarak saptanmış, aneuploidi riskini 11,42 (4,30-30,30) kat arttırdığı
gözlenmiştir. Yapılan çalışmalarda da kısa humerus varlığının kısa femura göre aneuploidi
riski açısından daha önemli olduğu saptanmıştır (82, 86, 87).
Roberts ve ark. 1992’de yaptıkları çalışmada ekojenik intrakardiak odağı aneuploid fetuslarda
%16 ile %39 arası sıklıkla bildirilmiştir (65). Nyberg ve ark. 2003’de ayrıca Benacerraf ve ark. 2005’de
yaptıkları çalışmalarda ekojenik intrakardiak odak için LHR 1.4 ile 5.4 arasında saptanmıştır (60, 62).
Çalışmamızda sol ekojenik intrakardiak odak gözlenme oranı aneuploidi olgularında anlamlı
derecede yüksek gözlenmiş olup, duyarlık % 16, özgüllük % 95,66, LHR 3,68 olarak
saptanmış, bu bulgunun aneuploidi riskini 4,20 (1,39-12,64) kat arttırdığı gözlenmiştir.
Vintzileos ve ark. tarafından 1997’de ve Deren ve ark. tarafından 1998’de yapılan
çalışmalarda klinodaktili normal fetusların %3.4’ünde gözlenirken, trisomi 21’li fetusların
%18.8’inde gözlenmiş, LHR değeri 5.6 olarak bildirilmiştir (83, 84). Çalışmamızda
klinodaktili aneuploidi olgularında anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,05).
Aneuploidi riskini, klinodaktilinin 7,92 (%95 CI 0,93-66,92) kat arttırdığı gözlenmiştir.
Ancak odds oranı %95 güvenlik aralığının başlangıcının 1’den küçük olmasından dolayı artış
anlamsız olduğu saptanmıştır.
Çalışmamızda hiperekojen barsak, pyelektazi, ventrikülomegali, koroit pleksus kisti,
tek umblikal arter ve sağ ekojenik intrakardiak odak varlığı yüksek riskli bir populasyonda
normal ve aneuploidi bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05).
Nyberg ve ark. tarafından 2003 yılında ve Benacerraf ve ark. tarafından 2005 yılında yapılan
çalışmalarda hiperekojen barsak için LHR değeri 6.7 – 22.5 olarak bildirilmiştir (60, 62). Smith
Bindman ve ark. tarafından 2001’de yapılan çalışmada hiperekojen barsak için duyarlığı %4, özgüllüğü
%99, LHR 6.1 olarak gözlenmiştir (82). Çalışmamızda ise hiperekojen barsak bulgusunun duyarlığı
% 16, özgüllüğü % 78,77, ODDS oranı 0,70 (%95 CI 0,24-2,07), LHR 0,75 olarak
saptanmıştır.
Mandell ve ark. tarafından 1991’de ve Benacerraf ve ark. tarafından 2005’de yapılan
çalışmalarda pyelektazinin Down sendromlu fetusların %17-25’inde, normal fetusların %2.8’inde
pozitif bulunmuştur (62,64). Pyelektazi için ortalama LHR değeri 1.5 ile 5.2 arasında bildirilmiştir (62).
Smith Bindman ve ark. tarafından 2001’de yapılan çalışmada ise pyelektazi için duyarlığı %2, özgüllüğü
%99, LHR 1.9 olarak gözlenmiştir (82). Çalışmamızda aneuploidi tanısı olan olguların hiçbirinde
73
pyelektazi saptanmamış olduğundan testin duyarlığı % 0, özgüllüğü % 92,15, LHR 0 olarak
saptanmıştır.
Hobbins ve ark. tarafından 2003’de yapılan bir çalışmada hafif derecede ventrikülomegalinin
duyarlığı %5.7 ile %14.5 arasında yanlış pozitifliği %0.1 olarak bildirilmiştir (70). Çalışmamızda
ventrikülomegali bulgusunun duyarlığı % 8, özgüllüğü % 96,56, ODDS oranı 2,44 (%95 CI
0,56-10,67), LHR 2,32 olarak saptanmıştır.
Ekojenik intrakardiak odağın aneuploidi riskine etkisini değerlendirmek için Nyberg ve
ark. tarafından 2001’de yapılan bir vaka kontrol çalışmada LHR 1.5 (%95 CI 0.6-3.6) olarak
saptanmış(86), ayrıca Bromley ve ark. tarafından 2002’de yapılmış başka bir vaka kontrol çalışmada
da LHR 1.4 (%95 CI 0.6-4.3) olarak saptanmıştır (87). Ancak her iki çalışmada da güvenlik
aralığının başlangıcının 1’den küçük olmasından dolayı, LHR’da artışın istatistiksel olarak anlamlı
olmadığı bildirilmiştir (86, 87). Çalışmamızda ekojenik intrakardiak odak bulgusunun duyarlığı %
16, özgüllüğü % 94,91, ODDS oranı 3,55 (%95 CI 1,18-10,65), LHR 3,14 olarak
saptanmıştır.
Gross ve ark. tarafından 1995’de yapılan bir çalışmada izole koroit pleksus kisti varlığında
trisomi 18 sıklığı 1/374 olarak bulunmuştur (69). Smith Bindman ve ark. tarafından 2001’de yapılan bir
çalışmada trisomi 21 için koroit pleksus kisti LHR değeri 1.0 olarak saptanmış ve koroit pleksus kistinin
trisomi 21 için bir belirteç olmadığı bildirilmiştir (82). Çalışmamızda aneuploidi olgularında koroit
pleksus kistinin duyarlığı % 20, özgüllüğü % 87,21, ODDS oranı 1,71 (%95 CI 0,63-4,60),
LHR 1,56 olarak saptanmıştır.
Budorick ve ark. tarafından 2001’de yapılan bir çalışmada izole tek umblikal arterin
fetal aneuploidi ile önemli bir ilişkisi saptanamamıştır (85). Çalışmamızda tek umblikal
arterin duyarlığı % 4, özgüllüğü % 97,23, ODDS oranı 1,46 (%95 CI 0,19-11,21), LHR 1,44
olarak saptanmıştır.
Nyberg ve ark. tarafından 2003’de yüksek riskli populasyonda yapılan bir çalışmada
genetik sonografiya göre yapılan risk modifikasyonunda ortalama olarak bir belirteçin
varlığının riski 2 kat, 2 belirteçin varlığının riski 10 kat, 3 belirteçin varlığının riski 100 kat
arttırdığı saptanmıştır (60). Çalışmamızda, farklı belirteç kombinasyonlarının aneuploidi
riskine etkilerini incelediğimizde burun kemiği hipoplazisi/yokluğu + kısa humerus +
triküspit kaçağı kombinasyonunun en yüksek olabilirlik oranına (LHR) sahip olduğu ve bu
kombinasyonun aneuploidi riskini 11,20 kat arttırdığı saptanmıştır.
74
Çalışmamızda ileri anne yaşı, Down sendromlu akraba, önceki gebelikte anomalili
bebek, üçlü testte yüksek risk veya genetik sonogramda belirteci bulunan yüksek riskli
populasyon incelenmiştir. Literatür incelendiğinde yapılan çalışmaların çoğunda da yüksek
riskli populasyonun araştırıldığı gözlendi. Düşük riskli populasyonda yapılan çalışmaların
literatür taraması yapıldığında çalışmaların çoğunluğunda genetik sonografi düşük tarama
duyarlığı ile karakterizedir (%6.2-30) (73-76). Bu düşük duyarlığın başlıca sebepleri olarak
çalışmaların retrospektif karakteri, genetik sonografi standardının tam belirlenmemiş olması
ve uygulayıcının deneyimsizliği sayılabilir. Bir çalışmada da üçlü test ile düşük riskli olarak
tanımlanmış gruba genetik sonografi uygulandığında duyarlık %20 bulunurken, üçlü test
yaptırmamış olgularda duyarlık %57 bulunmuştur (77).
75
SONUÇ
Çalışmamızda amacımız yüksek riskli gebelik nedeniyle genetik sonografi yapılmış olan
gebelerin anamnestik, laboratuar ve ikinci trimester ultrasonografileri ile saptanmış risk
faktörlerinin sonuçlarının değerlendirerek, aneuploidi öngörüsündeki etkinliklerini saptamaktı.
İleri anne yaşı, Down sendromlu akraba ve önceki gebelikte anomalili bebek varlığı
yüksek riskli bir populasyonda normal ve aneuploidi bulunan gruplar arasında anlamlı
farklılık göstermemektedir (p>0,05).
Üçlü testte yüksek risk görülme oranı aneuploidi olgularında anlamlı düzeyde yüksek
olarak saptanmıştır (p<0,05).
Ense plisi kalınlığı 5 mm üzerinde olan olgu oranları da gruplara göre anlamlı farklılık
göstermemektedir (p>0,05); ense plisi kalınlığı aneuploidi riskini 2,11 (0,62-7,21) kat
arttırmaktadır.
İzole belirteç olarak triküspit kaçağı, burun kemiği hipoplazisi/yokluğu, kısa femur,
kısa humerus ve sol ekojenik intrakardak odak görülme oranı aneuploidi olgularında anlamlı
düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,05). Aneuploidi riskini, triküspit kaçağı 14,45 (%95
CI 2,90-71,85) kat, burun kemiği hipoplazisi/yokluğu 18,01 (5,46-59,32) kat, kısa femur
varlığı 9,74 (3,70-25,65) kat, kısa humerus varlığı 11,42 (4,30-30,30) kat ve sol ekojenik
intrakardak odak varlığı 4,20 (1,39-12,64) kat arttırmaktadır.
Kombine belirteçler değerlendirildiğinde burun kemiği hipoplazisi/yokluğu + kısa
humerus + triküspit kaçağı kombinasyonları 11,20 ODDS ratio ve 7,53 LHR ile en riskli
kombinasyon olarak saptanmıştır.
Hiperekojen barsak, pyelektazi, ventrikülomegali, koroit pleksus kisti, tek umblikal
arter ve sağ ekojenik intrakardiak odak varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve
aneuploidi bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05).
76
Klinodaktili aneuploidi olgularında anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır
(p<0,05). Aneuploidi riskini, klinodaktili 7,92 (%95 CI 0,93-66,92) kat arttırmaktadır. Ancak
odds oranı %95 güvenlik aralığının başlangıcının 1’den küçük olmasından dolayı artış
anlamsızdır.
Literatür incelendiğinde genetik sonografi ile ilgili yapılan çalışmalarda burun kemiği
hipoplazisi/yokluğunun LHR 83 ile en önemli belirteç olduğu (88), ikinci sıradaki en önemli
belirtecin 17 LHR ile ense plisi kalınlığı olduğu (82), üçüncü sıradaki belirtecin ise 7.5 LHR
ile kısa humerus olduğu (89) bildirilmiştir .
Genetik sonografinin amacı, yüksek riskli populasyonda hem AS sayısını (dolayısı ile
AS’ye bağlı kayıpları) azaltmak hem de duyarlıktan ödün vermeden yanlış pozitiflerin sayısını
azaltmaktır.
Sonuç olarak, genetik sonografi standart bir protokolle, spesialize bir merkezde,
deneyimli uygulayıcılar tarafından uygulandığında Down sendromu taraması için yüksek
duyarlık, yüksek özgüllük ve düşük yanlış pozitiflik ile karakterize bir testtir. Down sendromu
açısından düşük riskli veya risk tayini yapılmamış bir populasyondan çok, anne yaşı, ilk üç ay
tarama testi veya üçlü/dörtlü testler ile yüksek risk veya ara riskli olarak tanımlanmış
populasyonlarda risk modifikasyonu için kullanımı önerilmektedir.
77
KAYNAKLAR
1. ACOG Committee Opinion: Down Syndrome Screening. Publication No. 141, 1994,
American College of Obstetricians and Gynecologists, Washington, DC.
2. Lynch L, Berkowitz RL: Amniocentesis, Skin Biopsy, Umblical Cord Blood Sampling in
the Prenatal Diagnosis of Genetic Disorders. in Reece EA, Hobbins JC, Mahoney MJ.
(eds): Medicine of the Fetus and Mother. Philadelphia. JB. Lippincott, 1992 , pp 641-652.
3. Egan JF, Benn P, Borgida AF. Efficacy of screening for fetal Down syndrome in the
United States from 1974 to 1997. Obstet Gynecol, 2000; 96: 979-985.
4. Vintzileos AM, Egan JF. Adjusting the risk for trisomy 21 on the basis of second
trimester ultrasonography. Am J Obstet Gynecol, 1995; 172: 837-844.
5. Yeo L, Vintzileos AM. The use of genetic sonography to reduce the need for
amniocentesis in women at high risk for Down syndrome. Semin Perinatol
2003;27:152-9.
6. D'Alton ME, DeCherney AH: Prenatal diagnosis. N Engl J Med. 1993; 328: 114-20.
7. Gagnon S, Fraser W, Fouquette B, Bastide A et al: Nature and frequency of chromosomal
abnormalities in pregnancies with abnormal ultrasound findings: An analysis of 117 cases
with review of the literature. Prenatal Diagnosis. 1992; 12: 9-18.
8. Balcı S. Kromozom Hastalıkları. Maternal-Fetal Tıp ve Perinatoloji ÇG. (Ed.) /
Beksaç MS, Demir N, Koç A (Koordinatörler). OBSTETRİK; Maternal-Fetal Tıp ve
Perinatoloji. Ankara: Medical Netvvork, 2001: 149-156.
9. Lister TJ, Frota O: Recurrence risks for Down syndrome. Hum Genet. 1980; 55: 203-
8.
10. Van de Velde E, Staquet MR, Breynaert R, Walbaum R, Saint Aubert P, Farriaux JP.
Ladescendance des meres trisomiques 21 J Genet Hum 1973; 21:187.
11. Grandjean H. Sarramon MF: Femur/foot length ratio for detection of Down syndrome.
Results of a multicenter prospective study. Am J Obstet Gynecol. 1995; 173: 16-9.
12. Drugan A, Johnson MP, Evans MI: Principle of inheritance. in Evans MI (Ed)
Reproductive Risks and Prenatal Diagnosis. Appleton & Lange. Connecticut, 1992; 3-
24.
13. Weiner CP, Williamson RA, Wenström KD, Sipen SL: Menagement of fetal hemolytic
disease by Cordosentesis. Am J Obstet Gynecol. 1991; 165: 546.
78
14. Ermiş BH, Erdoğdu C. Merkezi Sinir Sistemi Anomalileri. Maternal-Fetal Tıp ve
Perinatoloji ÇG. (Ed.) / Beksaç MS, Demir N, Koç A (Koordinatörler). OBSTETRİK;
Maternal-Fetal Tıp ve Perinatoloji. Ankara: Medical Network, 2001: 283-299.
15. D'Alton M: Prenatal Diagnostic Procedures. Seminars in Perinatology,18,140-162, 1994.
16. Gabbe SG, Niebyl JR, Simpson JL: Genetic Conseling and Prenatal Diagnosis. in Simpson
JL. (ed): Normal and Problem Pregnancies. New York. Churcill Livingstone, 1996, pp 215-
248.
17. Sands MS, Volger C, Kyle JW, Grubb JH. Enzyme replacement therapy for murine
mucopolysaccharidosis type VII. J Clin Invest 1994; 93: 2324-2331.
18. Beksaç MS. Prenatal tanıda non-invaziv yöntemler, in: Beksaç MS (Ed). Fetal Tıp;
Prenatal Tanı. Ankara: Medical Network, 1996: 45-52.
19. Brizot M, Noble P. Nukal Translüsensi ve Anne Serum Biyokimyası, in: Ermiş H. Editör.
11-14 Gebelik Haftası Ultrasonu, Fetal Anomalilerin Tanısı. 2003. p. 1-67.
20. Mol B, Lijmer J, van der Meulen. 1999. Effect of study desing on the association between
nuchal translucency measurement and Down syndrome. Obstet Gynecol 94:864-9.
21. Brock DJH., Rodeck C, Ferguson-Smith MA. eds. Prenatal Diagnosis and Screening. New
York: Chuchill Livingstone;1992; 563-77.
22. Yankowitz J., Williamson RA. Abnormalities of alpha-fetoprotein and other biochemical
tests. in: James DK., Steer PJ., Weiner CP., Gonik B. eds. High Risk Pregnancy London:
WB Saunders: 1999:153-170.
23. Habib ZA. Maternal serum alpha-fetoprotein: Its value in antenatal diagnosis of genetic
disease and in obstetrical-gynecological care. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl
1997;61:l.
24. Johnson MA, Palomaki GE, Haddow JE. The effect of adjusting maternal serum AFP
levels for maternal weight in pregnancies with fetal open spina bifida: A United States
Collaborative study. Am J Obstet Gynecol 1990; 163:9.
25. Katz VL., Chescheir NC, Cefalo RC. Unexplained elevations of maternal AFP. Obstet
Gynacol Survey 1990; 45:719.
26. Wald NJ, Cuckle HS. AFP and age screening for Down syndrome screening. Am J Human
Genetics 1988;31:197.
27. Cuckle H. Improved parameters for risk estimation in Down syndrome screening. Prenat
Diagn. 1995;15:1057-65.
28. Timor-Tritsch IE, Bar Yam Y, Ronem S: The tecnique of transvaginal sonography with the
use of a 6.5 MHz probe.AmJ Obstet Gynecol. 1988; 158: 1018-9.
79
29. Nicolaides KH. Clinical fındings in chromosomal anomalies. in: Prenatal Diagnosis of
Fetal Anomalies: 18-23 vveeks ultrasound Nicolaides KH. ed. New York:
Parthenon;1999;99-104.
30. Flecher A, Maning F, Jeanty P, Romero R. Sonography in Obstetrics and Gynecology.
New York: Appleton&Lange, 1996.
31. Ermis H.11-14 Gebelik Haftaları Arasında Trizomi Taraması. Jinekoloji Obstetrik
2002 ; 12 :337-42
32. Brizot M, Noble P.Nukal Translüsensi Ve Anne Serum Biyokimyası. In: Ermis H,
editor. 11-14 Gebelik Haftası Ultrasonu, Fetal anomalilerin Tanısı. 2003. p.1-67
33. ACOG. Ultrasonography in pregnancy. Technical Bulletin 1993;187
34. StewartT, Malone F. Ultrasonography screening for aneuploidy: nuchal translucency
sonography. Semin Perinatol 1999;23:381-94.
35. Sjinders R, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK Multicenter protect on
assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal translucency thickness at
10-14 weeks of gestation. Lancet 1998;352:343-46.
36. www.genecare.com./1stTriScrPT.html2003
37. Lembet A. Erken gebelik döneminde genetik bozuklukların saptanması. In: Beksaç M,
Demir N, Koç A, Yüksel A, editors. Maternal Fetal Tıp & Perinatoloji. 2001. P.232-
42.
38. Fetal Medicine Foundation. Guideleness for the measurement of nuchal translucency
2003.
39. James D, Steer P, Weiner C, Gonic B. High risk pregnancy. New York:WB
Saunders,1999.
40. Bewley S, Roberts L, Mackinson A, Rodeck C. First trimester nuchal translucency
problems with screening the general population. Br.J.Obstet.Gynecol.1995;102:386-
88.
41. Cicero S, Sonek J, McKenna D, Croom C, Johnson L, Nicolaides K. Nasal bone
hypoplasia in trisomy 21 at 15-22 weeks of gestation. Ultrasound Obstet.Gynecol.
2002;21:15-18.
42. Cicero S, Curcio P, Papageorghiou A, Sonek J, Nicolaides K. Absence of nasal bone in
fetuses with trisomy 21 at 11-14 weeks of gestation:an observational study.Lancet
2001;358:1667.
43. Abella H. Ultrasound confirms risk marker for down syndrome. Diagnostic Imaging
Online 2002;8:34-37.
80
44. Orlandi F, Rossi C, Orlandi E, Jakil MC, Hallahan TW, Macri VJ, Krantz DA. First-
trimester screening for trisomy 21 using a simplified method to assess the presence or
absence of the fetal nasal bone. Am.J.Obstet.Gynecol. 2005;192:1107-11.
45. Rizzo G, Capponi A, Arduini D, Romanini C: Ductus venosus velocity waveforms in
appropriate and small for gestational age fetuses. Early Hum.Develop.39(1994)15-26
46. Hecher K, Campbell S, Snijders R, Nicolaides K: Reference ranges for fetal venous
and atrioventricular blood flow parameters. Ultrasound Obstet. Gynecol.4(1994)381-
390.
47. Huisman IWA, Stewart PA, Wladimiroff JW: Ductus Venosus blood flow velocity
waveforms in the human fetus- A Doppler study. Ultrasound Med. Biol.18(1992)33-
37.
48. Kiserud I, Eik-Nes SH, Blaas HG, Hellevik LR: Ultrasonographic velocimetry of the
fetal ductus venosus. Lancet 338(1991) 1412-1414.
49. Kiserud I, Eik-Nes SH, Blaas HG, Hellevik LR: Foramen Ovale: An ultrasonographic
study of its relation to the inferior vena cava, ductus venosus and hepatic veins.
Ultrasound Obstet.Gynecol.2(1992)389-396.
50. Kiserud I, Eik-Nes SH, Hellevik LR, Blaas HG: Ductus Venosus – a longitudinal
Doppler velocimetric study of the human fetus. J.Matern.Fetal.İnvest.2(1992)5-1.
51. Pennati G, Belltti M, Ferrazzi E, Rigano S, Garberi A: Hemodynamic changes across
the human ductus venosus: a comparison between clinical findings and mathematical
calculations. Ultrasound Obstet.Gynecol.9(1997)183-391.
52. Gudmundson S, Lulzer G, Hutha JC, Marsal K: Venous Doppler in the fetus with
absent end-diastolic flow in the umblical artery. Ultrasound
Obstet.Gynecol.7(1996)262-267
53. Hecher K, Campbell S, Doyle P, Harrington K, Nicolaides K: Assessment of fetal
compromise by Doppler ultrasound investigation of the fetal circulation. Arterial,
intracardiac and venous blood flow velocity studies. Circulation 91(1995)129-138.
54. Hecher K, Snijders R, Campbell S, Nicolaides K: Fetal venous, intracardiac and
arterial blood flow measurements in intrauterin growth retardation: Relationship with
fetal blood gases. Am.J.Obstet.Gynecol.173(1995)10-15.
55. Kiserud T, Eik-Nes SH, Blaas HG, Hellevik LR, Simensen B: Ductus venosus blood
velocity and the umblical circulation in the seriously growth-retarded fetus. Ultrasound
Obstet.Gynecol.4(109-114)
81
56. Rizzo G, Capponi A, Talone PE, Arduini D, Romanini C: Doppler indices from
inferior vena cava and ductus venosus in predicting pH and oxygen tension in umblical
blood at cordocentesis in growth-retarded fetuses. Ultrasound
Obstet.Gynecol.7(1996)401-410.
57. Gembruch U, Smrcek J: The prevalence and clinical significance of tricuspid valve
regurgitation in normally grown fetuses and those with intrauterin growth retardation.
Ultrasound Obstet.Gynecol.9(1997)174-182.
58. Respondek ML, Weil SR, Huhta JC: Fetal echocardiography during indomethacin
treatment. Ultrasound Obstet.Gynecol.5(1995)86-89 .
59. Hofstadler G, Tulzer G, Altmann R, Schmitt K, Danford D, Huhta Spontaneous
closure of the human fetal ductus arteriosus – A cause of fetal congestive heart failure.
Am.J.Obstet.Gynecol.174(1996)879-883.
60. Nyberg DA, Sourer VE. Use of genetic sonography for adjusting the risk for fetal
Down syndrome. Semin Perinatol. 2003;27:130-144.
61. Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ. Reducing the need for amniocentesis in women
35 years of age or older with serum markers for screening. N Engl J Med.
1994;330:114-118.
62. Benacerraf B. The role of the second trimester genetic sonogram in screening for fetal
Down syndrome. Semin Perinatol. 2005;29:386-394.
63. Benn PA, Kaminsky LM, Ying J. Combined second trimester biochemical and
ultrasound screening for Down syndrome. Obstet Gynecol. 2002;100:1168-1176.
64. Mandell J, Blyth BR, Peters CA, Retik AB, Estroff JA, Benacerraf BR. Structured
genitourinary defects detected in-utero. Radiology. 1991;178:193-6.
65. Roberts DJ, Genest D. Cardiac histopathologic characteristics of trisomy 13 and 21.
Hum Pathol. 1992;23:1130-40.
66. Shipp TD, Bromley B, Lieberman E. The second trimester fetal iliac angle as a sign of
Down syndrome. Ultrasound Obstet Gynecol. 1998;12:15-18.
67. Parra-Cordero M, Quiroz L, Rencoret D. Screening for trisomy 21 during the routine
second trimester ultrasound examination in an unselected Chilean population.
Ultrasound Obstet Gynecol. 2007;30:946-951.
68. Cicero S, Sonek JD, McKenna DS. Nasal bone hypoplasia in trisomy 21 at 15-22
weeks’ gestation. Ultrasound Obstet Gynecol. 2003;21:15-18.
69. Gross SJ, Shulman LP, Tolley EA. Isolated fetal chorioid plexus cysts and trisomy 18:
a review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 1995;172:83-7.
82
70. Hobbins JC, Lezotte DC, Persutte WH. An 8-center study to evaluate the utility of
mid-term genetic sonograms among high risk pregnancies. J Ultrasound Med.
2003;22:33-38.
71. Molina F, Persico N, Borenstein M, Sonek J, Nicolaides KH. Frontomaxillary facial
angle in trisomy 21 fetuses at 16-24 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol.
2008;31:384-7.
72. Zalel Y, Achiron R, Yagel S, Kivilevetich Z. Fetal aberrant right subclavian artery in
normal and Down syndrome fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008;31:25-9.
73. Shirley IM, Bottomley F, Robinson VP. Routine radiographer screening for fetal
abnormalities by ultrasound in an unselected low risk population. Br J Radiol.
1992;65:564-569.
74. Bernaschek G, Kolankaya A, Stuempflen I. Chromosomal abnormalities: how much
can we predict by ultrasound examination in low risk pregnancies. Am J Perinatol.
1996 Jul;13(5):259-63.
75. Jorgensen FS, Valentin L, Salvesen KA. Multiscan: a Scandinavian multicenter second
trimester obstetric ultrasound and serum screening study. Acta Obstet Gynecol Scand.
1999;78:501-510.
76. Stoll C, Dott B, Alembik Y. Evaluation of routine prenatal ultrasound examination in
detecting fetal chromosomal abnormalities in a low risk population. Hum Genet.
1993;91:37-41.
77. Roberts D, Walkinshaw SA, McCormack MJ. Prenatal detection of trisomy 21:
combined experience of two British hospitals. Prenat Diagn. 2000;20:17-22.
78. Smith Bindman R, Chu P, Goldberg JD. Second trimester prenatal ultrasound for the
detection of pregnancies at increased risk of Down syndrome. Prenat Diagn.
2007;27:535-44.
79. Vintzileos AM, Guzman ER, Smulian JC. Choice of second trimester genetic
sonogram for detection of trisomy 21. Obstet Gynecol. 1997;90:187-90.
80. Vintzileos AM, Guzman ER, Smulian JC. Second trimester genetic sonography in
patients with advanced maternal age and normal triple screen. Obstet Gynecol.
2002;99:993-5.
81. Krantz DA, Halahan TW, Macri VJ, Macri JN. Genetic sonography after first trimester
Down syndrome screening. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007;29:666-70.
82. Smith Bindman R, Hosmer W, Feldstein VA, Deeks JJ, Goldberg JD. Second trimester
ultrasound to detect fetuses with Down syndrome. JAMA 2001;285:1044-55.
83
83. Vintzileos AM, Campbell WA, Guzman ER, Smulian JC, McLean DA, Ananth Cv.
Second-trimester ultrasound markers for detection of trisomy 21: which markers are
best? Obstet Gynecol 1997;89:941-4.
84. Deren O, Mahoney MJ, Copel JA, Bahado-Singh RO. Subtle ultrasonographic
anomalies: do they improve the Down syndrome detection rate? Am J Obstet Gynecol
1998;178:441-5.
85. Budorick NE, Kelly TE, Dunn JA, Scioscia AI. The single umbilical artery in a high-
risk patient population. What should be offered? J Ultrasound Med 2001;20:619-27.
86. Nyberg DA, Sourer VL, El-Bastawissi A, Young S, Luthhardt F, Luthy DA. Isolated
sonographic markers for detection of fetal Down syndrome in the second trimester of
pregnancy. J Ultrasound Med 2001;20:1053-63.
87. Bromley B, Lieberman E, Shipp TD, Benacerraf BR. The genetic sonogram: A method
of risk assessment for Down syndrome in the second trimester. J Ultrasound Med
2002;21:1087-96.
88. Bromley B, Lieberman E, Shipp TD, Benacerraf BR. Fetal nose bone length: a marker
for Down syndrome in the second trimester. J Ultrasound Med 2002;12:1387-94.
89. Johnson MP, Michaelson JE, Barr M Jr. Combining humerus and femur length for
improved ultrasonographic identification of pregnancies at increased risk for trisomy
21. Am J Obstet Gynecol 1995;172:1229-35.