1

Zakażenia u chorych po przeszczepieniu narządu

Magdalena Durlik

Zakażenia należą do najczęstszych powikłań u biorców przeszczepów narządowych

i komórek krwiotwórczych. O rozwoju infekcji decydują wirulencja drobnoustroju z jednej

strony i podatność gospodarza – z drugiej. Ekspozycja na mikroorganizmy może być

środowiskowa lub endogenna. Na upośledzoną odpowiedź układu immunologicznego składa

się wiele czynników, w tym: stosowanie leków immunosupresyjnych, integralność barier (tj.

skóry i błon śluzowych), współistnienie innych chorób, neutropenia, limfopenia, zaburzenia

metaboliczne (cukrzyca, mocznica), niedożywienie.

Zakażenia u biorców przeszczepów cechują się zmniejszoną odpowiedzią zapalną, skąpo

objawowym przebiegiem klinicznym, szybkim zajęciem narządów i tkanek, występowaniem

nadkażeń albo nawrotów oraz uogólnianiem się choroby a także częstym przechodzeniem w

stan przewlekły. Nierzadko, częściej niż u osób immunokompetentnych, dochodzi do

zakażenia mieszaną florą obejmującą dwa lub więcej drobnoustrojów. Taki przebieg klinicz-

ny nakazuje szybką diagnostykę i intensywne leczenie. Terapię zakażeń należy wdrożyć jak

najszybciej, stąd jest to najczęściej leczenie empiryczne, modyfikację przeprowadza się po

uzyskaniu wyników badań mikrobiologicznych. W ciężkich i średnio ciężkich infekcjach

należy zredukować immunosupresję. W celu zmniejszenia ryzyka zakażeń powszechnie sto-

suje się różne metody profilaktyki farmakologicznej lub immunizację czynną bądź bierną.

Profilaktyka może dotyczyć wszystkich chorych (uniwersalna) — o ile ryzyko zakażeń jest

duże, a przyjmowane leki są mało toksyczne, bądź też tylko grupy zagrożonej dużym

ryzykiem, ustalonej na podstawie oceny epidemiologicznej lub laboratoryjnej (profilaktyka

wybiórcza, leczenie wyprzedzające- preemptive therapy).

Ogólna charakterystyka zakażeń po przeszczepieniu narządów

Można wyróżnić trzy główne przedziały czasowe występowania zakażeń po transplantacji:

pierwszy miesiąc po przeszczepieniu;

przez okres 2-6 miesięcy po przeszczepieniu;

okres późny — po upływie 6 miesięcy od przeszczepienia.

Do większości zakażeń dochodzi w ciągu pierwszych 4-6 mies. po przeszczepieniu. W

pierwszym miesiącu po przeszczepieniu występują głównie bakteryjne zakażenia

2

pooperacyjne, rzadziej zakażenia grzybicze związane z długotrwałym leczeniem zakażeń

bakteryjnych lub powikłaniami chirurgicznymi.

Postać kliniczna jest zróżnicowana: może to być zakażenie samej rany, jak również

głębokie zakażenie przeszczepionego narządu, zapalenie płuc, zakażenie układu moczowego,

zapalenie dróg żółciowych oraz sepsa.

W okresie od 2. do 6. miesiąca po przeszczepieniu występują zakażenia oportunistyczne,

czyli drobnoustrojami powszechnymi w środowisku, ale chorobotwórczymi tylko dla osób

z obniżoną odpornością lub patogenami, które u osób immunokompetentnych wywołują

łagodne infekcje, a u biorców – inwazyjne choroby o ciężkim przebiegu. Rozwój zakażenia

zależy od stopnia upośledzenia odpowiedzi immunologicznej. Zakażenia oportunistyczne

wywoływane są przez: CMV, herpeswirus 6 (human Herpes virus 6 — HHV-6), EBV, HVC,

HVB, HIV, zakażenia grzybicze — Candida, Aspergillus, Cryptococcus i Pneumocystis

ijroveci jak również rzadko przez Nocardia, Listeria, Legionella i Toxoplasma gondii.

Po upływie 6 miesięcy od przeszczepienia występują takie zakażenia, jak w ogólnej

populacji jednak stosowana immunosupresji sprzyja replikacji wirusów, które z czasem

wywołują uszkodzenia narządowe i nowotwory.

W etiologii późnych powikłań po przeszczepieniu, zależnych bezpośrednio od

immunosupresji, występują te same drobnoustroje, co w populacji pozostałych chorych

(aczkolwiek przebieg zakażeń jest cięższy i rokowanie gorsze); izoluje się również

drobnoustroje oportunistyczne, zarówno bakteryjne, jak i grzybicze, charakterystyczne dla

zakażeń u chorych z zaburzeniami odporności. Częściej występują zakażenia wywołane przez

paciorkowce z grupy Streptococcus viridans, dwoinki zapalenia płuc oraz szczepy oporne na

penicylinę. W przebiegu zakażeń OUN izoluje się Listeria monocytogenes i Nocardia spp. z

układu oddechowego i OUN oraz stwierdza zakażenia wirusowe dróg oddechowych (np.

wirusami grypy, paragrypy, RSV (respiratory syncytial virus) i zakażenia układu

moczowego. Taki profil zakażeń obserwuje się u 80% biorców.

Ryzyko infekcji oportunistycznych zwiększa się u biorców z częstymi epizodami ostrego

odrzucania lub odrzucania przewlekłego i zwiększoną immunosupresją podstawową; jako

przyczynę zakażenia należy wymienić: Pneumocystis, Listeria, Nocardia, Aspergillus,

Cryptococcus. Dotyczy to około 10% chorych po przeszczepieniu narządu.

Zakażenia wirusowe po przeszczepieniu narządów unaczynionych

Zakażenia wirusowe należą do najczęstszych powikłań u biorców przeszczepów

narządowych. Leki immunosupresyjne stosowane w zapobiegania i leczenia procesu

3

odrzucania blokują najważniejszy etap obrony przeciwwirusowej, jakim jest odpowiedź

cytotoksycznych limfocytów T zależna od układu HLA. Sprzyja to reaktywacji zakażeń

utajonych, wzmożonej replikacji wirusów i uogólnianiu się zakażenia, a także zaostrza

przebieg kliniczny.

Źródłem zakażenia wirusowego może być środowisko szpitalne lub domowe,

przeszczepiony narząd lub wirusy znajdujące się w organizmie biorcy w stanie latencji.

Ocena stanu wirusologicznego potencjalnego biorcy obejmuje diagnostykę serologiczną w

kierunku: HIV, CMV, EBV, HCV, HBV (HBsAg, anty-HBs, anty-HBc). W przypadku

chorego, u którego wynik badania serologicznego jest ujemny, można rozważyć zastosowanie

szczepionek: MMR (odra, świnka, różyczka) oraz przeciwko poliomyelitis, HBV, grypie,

ospie wietrznej.

Zakażenie wirusowe może być przeniesione od dawcy do biorcy wraz z przeszczepionym

narządem. U potencjalnego dawcy przeszczepu przeprowadzana jest diagnostyka

serologiczną w kierunku: HIV, HBV (HBsAg i anty-HBc), HCV, CMV, EBV. W żadnym

razie nie należy pobierać narządów od chorego zakażonego HIV. W Polsce nie pobiera się

także narządów od dawcy z dodatnim wynikiem testu na HBsAg. W szczególnych sytuacjach

dopuszczalne jest pobranie narządów, zwłaszcza nerek lub serca, od dawców zakażonych

HCV lub z obecnymi przeciwciałami anty-HBc. Zakażenia CMV oraz EBV nie

dyskwalifikują ani dawcy ani biorcy jednakże wskazane jest monitorowanie wirusologiczne

biorcy.

W razie stosowania szczepień po transplantacji (przeciwko WZW typu B, grypie) należy

pamiętać, że na skutek osłabionej odpowiedzi komórkowej i humoralnej u biorców nie

zawsze dochodzi do wytworzenia odporności. Podejmuje się próby częstszego stosowania

większych dawek szczepionki.

Szczepienie można rozpocząć po 6 miesiącach od transplantacji, wówczas bowiem

podstawowa immunosupresja jest zredukowana i istnieje większa szansa na skuteczną

immunizację. Wyjątek stanowi szczepienie przeciwko grypie, które należy przeprowadzić po

upływie jednego miesiąca po transplantacji.

Do wirusów wywołujących zakażenia u biorców przeszczepów należą:

wirusy Herpes: Herpes simplex (HSV-1, HSV-2), Varicella zoster, CMV, EBV,

HHV-6, HHV-7, HHV-8;

wirusy zapalenia wątroby: A, B, C, D, E;

4

enterowirusy (Coxsackie), adenowirusy, rotawirusy;

wirusy oddechowe: grypy, paragrypy, RSV;

retrowirusy: HIV, ludzki wirus T-limfotropowy (human T-lymphotropic virus —

HTLV-1, -2);

papowawirusy: wirus brodawczaka ludzkiego (human papillomauirus — HPV),

Polyoma JC, Polyoma BK;

parwowirusy: B19;

koronawirusy: wirus SARS (severe acute respiratory syndrome);

wirus Zachodniego Nilu (West Nile Virus).

Zakażenia wirusowe odgrywają szczególną rolę, gdyż nie tylko bezpośrednio oddziałują na

biorców przeszczepów i wywołują wiele różnych chorób (zapalenie: płuc, wątroby,

okrężnicy, opon mózgowych itd.), ale też pośrednio wpływają na przeżycie biorców i samych

przeszczepów, wywierając efekt immunomodulacyjny, który zwiększa ryzyko zakażeń

oportunistycznych (Pneumocystis, Listeria, Toxoplasma, Aspergillus). Ponadto wirusy biorą

udział w onkogenezie oraz w i przewlekłym uszkodzenia przeszczepu.

Zakażenie wirusem cytomegalii

Wirus cytomegalii należy do rodziny Herpesuiridae, pod-rodziny Betaherpesuiridae. Do

pierwotnego zakażenia dochodzi w dzieciństwie. Około 80% dorosłych jest nosicielami

CMV. Po pierwotnym zakażeniu wirus pozostaje w formie utajonej w monocytach i

makrofagach gospodarza. Wirus może ulec transmisji z przeszczepionym narządem lub

przetaczaną krwią. Na skutek leczenia immunosupresyjnego po transplantacji dochodzi do

reaktywacji i namnażania CMV u około 60—90% biorców.

Odróżnia się postać pierwotną i wtórną zakażenia CMV. Postać pierwotna to zakażenie

wirusem dawcy u biorcy, u którego wynik badania serologicznego był ujemny, natomiast

wtórna - to reaktywacja CMV u biorcy z dodatnim wynikiem badania serologicznego lub

nadkażenie pochodzącym od dawcy szczepem CMV.

Choroba CMV (objawy kliniczne replikacji wirusa) występuje u 8% biorców nerki, 29% –

wątroby, 25% – serca, 50% – trzustki, 22% – jelita cienkiego i 39% biorców płuco-serca.

Największe ryzyko wystąpienia choroby obserwuje się w przebiegu pierwotnej infekcji CMV.

Zakażenie rozwija się najczęściej w ciągu 1-4 miesięcy po przeszczepieniu, jeśli pacjent nie

otrzymuje profilaktyki anty-CMV. Częstość zakażeń zależy od stanu serologicznego dawcy i

biorcy, doboru w zakresie HLA, stosowanej immunosupresji, rodzaju przeszczepionego

5

narządu, rozwoju procesu odrzucania, zakażenia i odpowiedzi zapalnej (stymulacja TNF-α i

innych cytokin prozapalnych). Spośród leków immunosupresyjnych najsilniejszy wpływ na

reaktywację CMV ma globulina antytymocytarna.

Narządy przeszczepione są bardziej wrażliwe na działanie CMV niż narządy własne biorcy,

dlatego obserwuje się stany zapalne w przeszczepionej wątrobie, płucach, sercu, trzustce.

Uważa się, że CMV uszkadza przeszczep. Proces ostrego odrzucania i zakażenie CMV

wzajemnie na siebie oddziałują.

Zakażenie CMV może przebiegać bezobjawowo lub jako zespół objawów klinicznych (tzw.

choroba CMV) o różnym nasileniu. Choroba CMV przyjmuje postać wiremiczną, czyli

zespołu CMV (gorączka, bóle mięśni i stawów, osłabienie, leukopenia, małopłytkowość), lub

postać inwazyjną, obejmującą różne układy i narządy:

zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego (przełyku, żołądka, jelita

cienkiego, grubego) z takimi objawami, jak: dysfagia, nudności, wymioty, bóle

brzucha, biegunka, krwawienie, przedziurawienia;

zapalenie wątroby - najczęstsza postać u biorców przeszczepu wątroby — z

umiarkowanym wzrostem aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP) i

fosfatazy zasadowej (alkaline phosphatase — ALP), po upływie 2—4 dni również

aminotransferazy alaninowej (alaninę aminotransferase - ALT) i asparaginianowej

(aspartate aminotransferase - AST), z niewielkim zwiększeniem stężenia bilirubiny;

zapalenie trzustki;

śródmiąższowe zapalenie płuc (gorączka, duszność, suchy kaszel, hipoksemia, zmiany

śródmiąższowe w obrazie radiologicznym);

zapalenie mięśnia sercowego;

zapalenie mózgu;

zapalenie siatkówki (>6 mies. po przeszczepieniu).

Najczęściej występuje zespół CMV, a z postaci narządowych częsta jest postać brzuszna,

którą należy różnicować z zatruciem pokarmowym, niepożądanymi działaniami leków

(zwłaszcza mykofenolanu mofetylu), chorobą wrzodową. Najgroźniejszy przebieg ma

śródmiąższowe zapalenie płuc.

Rozpoznanie choroby CMV opiera się na stwierdzeniu objawów klinicznych oraz wykryciu

obecności wirusa w narządzie lub wiremii. Zalecanymi metodami diagnostyki i

monitorowania wiremii CMV są: oznaczenie antygenemii pp65 lub wykrycie DNA CMV

metodą PCR (PCR ilościowy pozwala na monitorowanie leczenia). Oznaczanie przeciwciał

6

anty-CMV wykorzystuje się jedynie do określenia wyjściowego statusu serologicznego

dawcy i biorcy. Ze względu na stosowane leczenie immunosupresyjne biorcy mogą nie

wytwarzać immunoglobulin w klasie IgM lub proces jest opóźniony, a po ich wytworzeniu

czas utrzymywania się przeciwciał IgM jest długi, co utrudnia różnicowanie infekcji aktualnej

z przebytą.

W terapii choroby CMV lekiem z wyboru jest analog nukleozydowy – gancyklowir.

Wskazane jest monitorowanie poziomu wiremii raz w tygodniu i leczenie do zahamowania

replikacji CMV i uzyskania dwóch ujemnych wyników. W ciężkich postaciach do

gancyklowiru dodaje się hiperimmunoglobulinę anty-CMV lub poliwalentną IgG. W celu

zmniejszenia replikacji CMV wskazana jest redukcja leków (dawek) immunosupresyjnych.

W przypadkach z leukopenią podaje się czynniki wzrostu granulocytów (G-CSF), należy

również intensywnie leczyć nadkażenia bakteryjne i grzybicze. W przypadku oporności CMV

na gancyklowir polecany jest foskarnet.

Mechanizmy udziału zakażenia CMV w patogenezie przewlekłego odrzucania nie są w pełni

poznane. Wirus ten zakaża śródbłonek naczyń i komórki mięśni gładkich, inicjując proces

przewlekłego zapalenia. Opisano związek zakażenia CMV u ludzi z przewlekłą nefropatią

przeszczepu, zespołem zanikania kanalików żółciowych po transplantacji wątroby,

przewlekłym zapaleniem przeszczepu trzustki, waskulopatią przeszczepu serca oraz

zarostowym zapaleniem oskrzelików (bronchiolitis obliterans - BOS) u biorców płuca.

Efekt immunosupresyjny CMV przejawia się zwiększeniem ryzyka zakażeń grzybiczych,

Pnemocystis, a także innymi wirusami. Wirus cytomegalii może być również czynnikiem

patogenetycznym mikroangiopatii zakrzepowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego u

biorców przeszczepu nerkowego. Jego działanie pośrednie obejmuje także zwiększone ryzyko

sercowo-naczyniowe, cukrzycę potransplantacyjną i rozwój potransplantacyjnej choroby

limfoproliferacyjnej (posttransplant lymphoproliferative disease — PTLD). Należy

podkreślić, że skutki zakażenia CMV nie są związane z wielkością wiremii (która często jest

niewielka lub niewykrywalna w osoczu), replikacja zaś zachodzi na poziomie tkanek,

wywołując przewlekły stan zapalny. Należy podkreślić, że efekty pośrednie zakażenia CMV

nie są związane z wielkością wiremii (która często jest niewielka lub niewykrywalna w

osoczu), replikacja zaś zachodzi na poziomie tkanek, wywołując przewlekły stan zapalny.

Profilaktyka anty-CMV ma na celu obniżenie częstości zakażenia i reaktywacji,

zapobieganie objawom klinicznym. Niedostępna jest szczepionka przeciw wirusowi CMV.

Najczęściej stosowana jest profilaktyka farmakologiczna. Może ona być uniwersalna,

dotycząca wszystkich biorców, albo wybiórcza (nazywana leczeniem wyprzedzającym tzw.

7

„preemptive therapy”) oparta o monitorowanie replikacji CMV. Podkreśla się, że obie

metody są porównywalnie skuteczne w zapobieganiu chorobie CMV, natomiast profilaktyka

uniwersalna zapobiega wielu efektom pośrednim zakażenia CMV, wpływając korzystnie na

przeżywalność pacjenta i przeszczepu. Leczenie wyprzedzające zapobiega natomiast później

infekcji CMV.

Z leków przeciwwirusowych zastosowanie znalazły: gancyklowir (postać iv), i

walgancyklowir (postać doustna)

Pacjenci wysokiego ryzyka Dawca+/Biorca- zawsze powinni otrzymać profilaktykę

uniwersalną, należy ją włączyć w ciągu 10 dni po transplantacji. Czas podawania profilaktyki

powinien być w przedziale od 3 do 6 miesięcy. Decyzja o stosowaniu terapii 3 miesięcznej

versus 6-miesięcznej jest indywidualizowana w zależności od wielkości immunosupresji i

stosowania indukcji przeciwciałami antylimfocytarnymi. Minimum 6- miesięczna

profilaktyka jest zaleca u biorców płuca i jelita cienkiego (stosowana nawet 12 miesięcy).

Najczęściej zalecanym lekiem u biorców przeszczepów narządowych jest walgancyklowir;

można także we wczesnym okresie pooperacyjnym stosować gancyklowir iv. Biorcy serca,

płuca lub jelita cienkiego mogą wymagać skojarzonego stosowania leku przeciwwirusowego i

immunoglobuliny anty-CMV. U biorców seropozytywnych nerki, trzustki, wątroby i serca,

bez względu na status serologiczny dawcy zaleca się trzymiesięczną profilaktykę lekiem

przeciwwirusowym. U biorców płuca i jelita cienkiego oraz indukowanym przeciwciałami

antylimfocytarnymi - można zastosować ten sposób postępowania w przedziale od trzech do

sześciu 6 miesięcy.

Biorcy seronegatywni otrzymujący seronegatywny narząd to grupa niskiego ryzyka choroby

CMV. Masywne przetoczenia krwi zwiększają to ryzyko, dlatego też zaleca się CMV

negatywne produkty krwi lub pozbawione leukocytów. Jeśli doszło do przetoczeń wielu

jednostek krwi - można rozważyć profilaktykę przeciwwirusową.

W przypadku wyboru zamiast profilaktyki uniwersalnej metody leczenia

wyprzedzającego zaleca się u biorców nerki, trzustki, wątroby serca monitorowanie CMV

PCR lub antygenemii raz w tygodniu przez 3 miesiące po transplantacji. Po stwierdzeniu

wiremii należy włączyć terapeutyczną dawkę walgancyklowiru (2x900 mg/d) lub

gancyklowiru iv i kontynuować terapię do uzyskania przynajmniej jednego, lub dwóch

ujemnych wyników wiremii.

W związku z zalecaną przez ekspertów profilaktyką anty-CMV modyfikacji uległ

naturalny przebieg choroby. Obecnie rozpoznajemy późną chorobą CMV, rozwijającą się po

zaprzestaniu profilaktyki, zwłaszcza u biorców seronegatywnych otrzymujących zakażony

8

narząd. Zapobieganie później infekcji CMV może polegać na przedłużeniu profilaktyki lub

monitorowaniu wiremii i leczeniu wyprzedzającym.

Zakażenie wirusem opryszczki zwykłej

Infekcja wirusem opryszczki zwykłej (Herpes simplex virus - HSV) najczęściej jest

reaktywacją zakażenia latentnego. Zakażenie pierwotne następuje drogą bezpośredniego

kontaktu lub zostaje przeniesione wraz z przeszczepianym narządem. Wirus w formie

latentnej pozostaje w czuciowych zwojach nerwowych. Reaktywacja zakażenia HSV w

postaci zmian pęcherzykowych i wrzodziejących na skórze i błonach śluzowych jamy ustnej

lub narządów płciowych występuje u około 1/3 dorosłych i 8% dzieci, najczęściej w ciągu

pierwszego miesiąca po transplantacji. Wirus opryszczki może także powodować zapalenie

spojówek i rogówki oka, przełyku, płuc, wątroby i mózgu, a także zmiany uogólnione.

Większość przypadków zakażenia HSV przebiega łagodnie, ale opisuje się bolesne

owrzodzenia jamy ustnej z wtórnym nadkażeniem grzybiczym lub bakteryjnym. Lekiem z

wyboru jest acyklowir, stosowany również w profilaktyce zakażenia HSV przez pierwsze 3—

6 miesięcy po transplantacji. Jeżeli biorca otrzymuje walgancyklowir, to jest on skuteczny w

profilaktyce zarówno CMV jak i HSV a także całej grupy wirusów Herpes.

Zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV)

Przeciwciała anty-VZV (Varicella-zoster virus) są wykrywane u około 90% dorosłych

biorców. Reaktywacja VZV po transplantacji powoduje wystąpienie półpaśca. U biorcy

seronegatywnego pierwotna infekcja VZV rozwija się w postaci ospy wietrznej. Półpasiec

występuje w czasie 6 miesięcy po transplantacji u 5-13% dorosłych biorców. Leczeniem

z wyboru jest acyklowir, który należy podawać przez 10-14 dni

Zakażenie wirusem Epsteina-Barr (EBV)

Do zakażenia dochodzi w dzieciństwie, w większości przypadków jest bezobjawowe, u części

osób przebiega jako mononukleoza zakaźna. Około 90% osób dorosłych ma w surowicy

przeciwciała anty-EBV. Zakażenie utrzymuje się w limfocytach B w formie utajonej. Do

transmisji EBV dochodzi z przeszczepionym narządem – w przypadku seronegatywnego

9

biorcy rozwija się pierwotna infekcja EBV. Kliniczna postać niepowikłanego zakażenia EBV

to zespół mononukleozy (gorączka, bóle mięśni, gardła, głowy, powiększone szyjne węzły

chłonne).

Zakażenie EBV jest odpowiedzialne za rozwój potransplantacyjnej choroby

limfoproliferacyjnej (post-transplant lymphoproliferative disease – PTLD). PTLD częściej

występuje u dzieci niż u dorosłych, zwykle w pierwszym roku po transplantacji. Replikację

EBV stwierdza się u 20-30% biorców przeszczepów.

W diagnostyce zakażenia EBV stosuje się testy serologiczne – oznaczanie przeciwciał

przeciw antygenowi kapsydowemu w klasie IgG i IgM, antygenowi wczesnemu EA w klasie

IgM i jądrowemu EBNA lub metodę biologii molekularnej (DNA EBV metodą PCR).

W hamowaniu replikacji EBV skuteczne są acyklowir i gancyklowir. Komórki zakażone

EBV są wrażliwe na leki przeciwwirusowe tylko w fazie lityczno-replikacyjnej; w fazie

onkogenno-latentnej cyklu EBV leki te nie działają. Wysoki poziom replikacji EBV w PBL

(peripheral blood lymphocytes) wyprzedza rozwój PTLD, dlatego w grupach biorców dużego

ryzyka zalecane jest monitorowanie wiremii i wybiórcze leczenie profilaktyczne (preemptive)

gancyklowirem lub acyklowirem. Narastanie wiremii EBV jest wskazaniem do redukcji

immunosupresji (o 50%). Leczenie przeciwwirusowe bez ograniczenia immunosupresji nie

jest skuteczne w zapobieganiu i leczeniu PTLD.

Zakażenie wirusem mięsaka Kaposiego

Częstość zakażenia HHV-8 w różnych populacjach wynosi 1-8%, w naszej szerokości

geograficznej dotyczy około 1% populacji. Po transplantacji, pod wpływem leczenia

immunosupresyjnego, możliwa jest reaktywacja zakażenia latentnego. U około 1-2% biorców

dochodzi do transmisji zakażenia HHV-8 z przeszczepionym narządem. U biorców

przeszczepu wirus ten jest odpowiedzialny za rozwój nowotworu – mięsaka Kaposiego.

W diagnostyce wirusologicznej zakażenia HHV-8 stosuje się badania serologiczne (ELISA,

IF) i/lub oznaczanie DNA HHV-8 metodą PCR. Nie ma skutecznego leku hamującego

replikację HHV-8. Podejmowane są próby stosowania gancyklowiru, cydofowiru

i foskarnetu. Najważniejszym postępowaniem w hamowaniu replikacji HHV8 i leczeniu

mięsaka Kaposiego jest redukcja immunosupresji. Zaleca się zamianę dotychczasowych

leków immunosupresyjnych na inhibitory mTOR (syrolimus, ewerolimus), które obok

działania immunosupresyjnego maja udowodnione działanie przeciwnowotworowe.

10

Zakażenie wirusem Polyoma BK

Wirusy Polyoma (BK – związany ze zmianami w nerkach i JC – wywołujący postępującą

wieloogniskową leukoencefalopatię) należą do rodziny Papovaviridae. Do pierwotnego

zakażenia BKV dochodzi w dzieciństwie – drogą oddechową, przebieg jest bezobjawowy.

U 60-80% osób dorosłych stwierdza się swoiste przeciwciała. Wirus pozostaje w formie

latentnej w komórkach nabłonka dróg moczowych. Pod wpływem immunosupresji dochodzi

do jego reaktywacji i replikacji BKV w nabłonku, co można potwierdzić, stwierdzając

wirurię. Bezobjawowa wiruria występuje u 60% biorców nerki i 50% biorców szpiku. Część

pacjentów rozwija wiremię, która koreluje z rozwojem śródmiąższowego zapalenia nerki

przeszczepionej (nefropatia BK), które prawie w 50% prowadzi do niewydolności

przeszczepu. Częstość występowania nefropatii BK u pacjentów po transplantacji nerki jest

oceniana na 5-10%. Nie ma jednoznacznych dowodów na to, że wirus może powodować

podobną patologię we własnych nerkach u chorych z obniżoną odpornością. Najważniejszym

czynnikiem ryzyka jest intensywna immunosupresja, a szczególnie stosowanie takrolimusu

i mykofenolanu mofetylu (MMF). Jedynym objawem nefropatii BK jest pogorszenie

czynności przeszczepu. Rozpoznanie nefropatii oparte jest na obrazie histopatologicznym

i potwierdzeniu antygenów wirusa w badaniu immunohistochemicznym (wykorzystuje się

przeciwciała przeciwko homologicznemu wirusowi małpiemu SV40). Obraz morfologiczny

należy różnicować z procesem ostrego odrzucania. Błędne rozpoznanie odrzucania

przeszczepu może być powodem zwiększenia dawek leków immunosupresyjnych, co może

prowadzić do nasilenia objawów choroby i niewydolności nerki przeszczepionej. Nie leczona

nefropatia BK prowadzi do utraty przeszczepu w 50% przypadków.

Podstawowy schemat diagnostyki w kierunku zakażenia BKV obejmuje badanie moczu na

obecność tzw. decoy cells, czyli złuszczonych komórek nabłonkowych zakażonych wirusem,

badanie obecności wirusa we krwi i moczu metodą ilościowego PCR oraz barwienie

immunohistochemiczne w kierunku obecności antygenu wirusa w tkance nerki

przeszczepionej.

W aktualnych schematach wczesnego wykrywania nefropatii BK zaleca się okresowe

badanie moczu w kierunku DNA BKV metodą ilościowego PCR przez 1-2 lat po

przeszczepieniu. Żaden dostępny lek przeciwwirusowy nie jest skuteczny in vivo wobec

wirusa Polyoma BK. Jedyną formą leczenia o udokumentowanej efektywności jest redukcja

immunosupresji. Postępowanie takie jest jednak skuteczne jedynie w przypadku wczesnego

rozpoznania choroby. Przy braku poprawy po redukcji immunosupresji podejmuje się próby

11

leczenia cydofowirem, leflunomidem i fluorochinolonami. Przebyta nefropatia BK nie jest

przeciwwskazaniem do re transplantacji pod warunkiem, że u pacjenta nie stwierdza

replikacji wirusa (ujemny PCR dla BKV DNA w surowicy).

Zakażenie HIV

Wprowadzenie w 1996 roku terapii antyretrowirusowej HAART (highly active antiretroviral

therapy) znacznie poprawiło przeżycie chorych zakażonych HIV (human immunodeficiency

virus) i umożliwiło przeszczepianie nerek i wątroby także w tej grupie pacjentów.

Warunkiem transplantacji jest skuteczna terapia antyretrowirusowa – niewykrywalna wiremia

HIV (< 50 kopii/ml przez co najmniej ostatnie 6 miesięcy) i niewystępowanie objawów

AIDS. Roczne i dwuletnie przeżycie pacjentów zakażonych HIV po transplantacji nerki jest

lepsze niż u pacjentów dializowanych HIV-dodatnich. Immunosupresja u pacjentów

leczonych HAART nie powoduje nawrotu replikacji HIV.

Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego

Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) należy do rodziny Papovaviridae. Zakaża keratynocyty.

U 85% biorców zakażonych HPV pojawiają się w ciągu 5 lat od przeszczepienia brodawki

płaskie i brodawki narządów płciowych (kłykciny kończyste). Są to zmiany nienowotworowe,

lecz mogą ulegać transformacji nowotworowej. Stanem przednowotworowym jest

brodawkowata dysplazja naskórka (epidermodysplasia verruciformis - EDV).

U biorców przeszczepów narządowych HPV jest czynnikiem zwiększającym ryzyko rozwoju

raka: szyjki macicy, pęcherza moczowego i okolicy ano-genitalnej (sromu, prącia, odbytu)

oraz skóry. Do wirusów onkogennych zalicza się typy 5 i 8 HPV związane z rakami skóry

twarzy i szyi oraz typy 16 i 18 występujące w komórkach nabłonka szyjki macicy.

Kłykciny kończyste leczy się miejscowo kwasem trójchlorooctowym, podofilotoksyną, 5-

fluorouracylem, nastrzyknięciami IFN-α. W wyniku leczenia zniszczeniu ulegają zmiany

makroskopowe, jednakże nie dochodzi do eradykacji wirusa. Stosuje się także chirurgiczne

wycięcie, laseroterapię, krioterapię i elektrokoagulację.

Trwają badania nad skutecznością szczepionki u chorych kwalifikowanych do zabiegu

transplantacji.

Zakażenie wirusami zapalenia wątroby

W patogenezie uszkodzenia wątroby u biorców przeszczepów narządowych najważniejszą

rolę odgrywają wirusy typu B i C, gdyż są one przyczyną przewlekłego zapalenia, marskości i

12

pierwotnego raka wątroby. Zapalenie wątroby opisuje się także w przebiegu zakażeń HSV,

CMV, EBV, jednakże w tych przypadkach nie przechodzi ono w postać przewlekłą.

Częstość zakażeń wśród chorych dializowanych w Polsce istotnie się zmniejszyła - do 12%

zakażonych HCV i do 2,5% zakażonych HBV, z czym wiąże się znaczne zmniejszenie

częstości zakażeń HBV i HCV u biorców przeszczepu nerki.

Zakażenie HBV lub HC V u biorcy nie stanowi przeciwwskazania do przeszczepienia nerki.

Do takiego zabiegu dyskwalifikuje jedynie marskość wątroby; można wówczas rozważyć

jednoczasowe przeszczepienie wątroby i nerki. W przypadku zakażenia HCV u potencjalnych

biorców należy podjąć próbę leczenia przeciwwirusowego (IFN klasyczny lub pegylowany;

rybawiryna ze względu na efekt hemolityczny nie jest zalecana) w okresie dializ przed

transplantacją. Jednak niepowodzenie leczenia nie dyskwalifikuje potencjalnego biorcy, gdyż

rokowanie co do przeżycia chorego zakażonego HCV jest lepsze po transplantacji niż przy

kontynuacji dializoterapii. Biorcom nerki lub serca HBsAg-pozytywnym należy podawać

profilaktycznie analog nukleozydowy lub nukleotydowy (wskazany entekawir lub tenofowir,

w praktyce często stosowana jest lamiwudyna, która obarczona jest wysokim ryzykiem

rozwoju oporności) od dnia transplantacji, a u biorców z izolowanym dodatnim wynikiem

anty-HBc należy monitorować HBV DNA co 3 miesiące i rozpocząć leczenie w razie

pojawienia się replikacji.

Marskość w przebiegu zakażenia HBV jest uznanym wskazaniem do przeszczepienia wątroby

(5-10% transplantacji tego narządu na świecie). Do nawrotu zakażenia HBV u biorców

replikujących dochodzi w 90-100% przypadków; u 50-75% biorców, którzy w dniu

przeszczepienia są HBV DNA(-), replikacja pojawia się w ciągu 2 miesięcy po transplantacji.

Do zakażenia de novo dochodzi u 10% biorców. Ryzyko infekcji HBV w przeszczepionej

wątrobie pobranej od dawcy HBsAg(-) i anty-HBc(+) wynosi 50-80%.

U biorców wątroby zakażonych HBV zaleca się przewlekłą bierną immunizację polegającą

na podawaniu ludzkiej swoistej immunoglobuliny anty-HBV (hepatitis B immune globulin —

HBIG). Immunoglobulinę podaje się i.v. w dawce 10000 j.m. w fazie ahepatycznej, następnie

i.v. 10000 j.m./d w ciągu pierwszego tygodnia, potem z częstotliwością zapewniającą stężenie

anty-HBs w przedziale 100—150 j.m./l (zamiast i.v. można podawać i.m. 2000 j.m. raz na 1-2

mies.). Wraz z HBIG należy stosować przewlekle lamiwudynę (lub inne analogi

nukleotydowe bądź nukleozydowe, najlepiej entekawir albo tenofowir)), zmniejsza to

bowiem częstość nawrotów do 10%. Zastosowanie HBIG z lamiwudyną zapewnia 5-letnie

przeżycie u 80% biorców.

Marskość wątroby związana z zakażeniem HCV jest najczęstszą przyczyną

13

przeszczepienia wątroby na świecie. Nawrót infekcji HCV po przeszczepieniu jest bardzo

częsty (95%) i zwykle natychmiastowy. Poziom wiremii HCV RNA po przeszczepieniu jest

istotnie wyższy, w porównaniu z okresem przed transplantacją. Ostre zapalenie wątroby typu

C jest stwierdzane pomiędzy 2. a 5. miesiącem po transplantacji. Przewlekłe wirusowe

zapalenie wątroby jest rozpoznawane u 50% biorców po 2 latach, u 70% – po 5 latach,

a marskość wątroby u 10-40% – po 5 latach. Progresja choroby wątroby w kierunku

marskości po transplantacji jest szybsza w porównaniu z ogólną populacją. Czynniki

wpływające na przebieg wirusowego zapalenia wątroby C po przeszczepieniu są następujące:

wiek dawcy, genotyp HCV, polimorfizm genu dla IL28, liczba epizodów odrzucania, dawka

immunosupresji, poziom HCV RNA przed przeszczepieniem i po przeszczepieniu, wiek

biorcy, indeks aktywności zapalnej w biopsji w pierwszym roku i koinfekcje z CMV, HIV lub

HBV. Zakażenie HCV jest przyczyną zwiększonej chorobowości i śmiertelności oraz utraty

przeszczepu po transplantacji wątroby. U biorców HCV(+) z przewlekłym zapaleniem

przeszczepionej wątroby częściej obserwuje się występowanie zakażeń grzybiczych, cukrzycy

i PTLD.

Nie ma skutecznej metody profilaktyki i leczenia zakażenia HCV w przeszczepionej

wątrobie. Podejmowane są próby leczenia przed transplantacją, we wczesnym okresie po

transplantacji, jak i później, w czasie przewlekłego zapalenia wątroby, potwierdzonego

wynikiem badania histopatologicznego. Obecnie standardem terapii jest pegylowany IFN

w skojarzeniu z rybawiryną, najczęściej w zredukowanej dawce (200-600 mg), ze względu na

objawy uboczne.

Opinie dotyczące momentu rozpoczęcia leczenia, kwalifikacji pacjentów do terapii, czasu

jej trwania oraz kryteria oceny skuteczności są niejednolite. Tylko nieliczni pacjenci,

z przewidywanym dłuższym czasem oczekiwania na przeszczepienie, są leczeni przed

transplantacją. Eliminacja HCV RNA przed przeszczepem znacznie poprawia rokowanie po

zabiegu, jednak ze względu na złą tolerancję terapii u chorych z zaawansowaną marskością

rzadko udaje się ją przeprowadzić zgodnie z zaleceniami (dawka i czas leczenia). Zanik

wiremii uzyskuje się u około 20% leczonych.

Stosowanie terapii w czasie pierwszych tygodni po transplantacji nie jest zalecane.

Tolerancja IFN- rybawiryny jest zła, często występują niedokrwistość, leukopenia,

trombocytopenia, ciężkie powikłania infekcyjne i niewydolność nerek. Istnieje również

ryzyko rozwoju procesu odrzucania. Często współistnieją wirusowe zapalenie z reakcją

immunologiczną/autoimmunologiczną – są one trudne do różnicowania i stwarzają problemy

terapeutyczne. Stosowanie we wczesnym okresie wysokich dawek leków

14

immunosupresyjnych może ograniczać skuteczność terapii. Większość autorów uważa, że

leczenie należy wdrażać dopiero w przypadku klinicznie i histopatologicznie potwierdzonego

wirusowego zapalenia wątroby z postępującym włóknieniem (zazwyczaj po upływie 6

miesięcy po transplantacji). Stosowanie czynników stymulujących erytropoezę i czynników

wzrostu GSF znacznie poprawia skuteczność terapii – zanik HCV RNA uzyskano u 25-60%

biorców leczonych pegylowanym IFN i rybawiryną. Jedyną metodą leczenia niewydolności

przeszczepu wątroby w przebiegu nawrotu zakażeń HBV lub HCV jest retransplantacja.

Rokowanie jest gorsze niż po pierwszym przeszczepieniu. Przełomem w terapii HCV są leki

o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym DAA (direct antiviral agents). Inhibitory

wirusowej proteazy (boceprevir, telaprevir) już zostały zarejestrowane i znalazły

zastosowanie w programach terapii trójlekowej, są stosowane w skojarzeniu z IFN i

rybawiryną. Dostępne są także wyniki pierwszych badań klinicznych u biorców wątroby

terapii skojarzonej z wysokim odsetkiem SVR sięgającym 78%. Kolejne generacje leków

DAA, do których należą inhibitory polimerazy i białek niestrukturalnych HCV są w trakcie

badań klinicznych i stwarzają nadzieję terapii skojarzonej bez konieczności stosowania IFN.

W 2014 roku w FDA i EMEA został zarejestrowany sofosbuvir (inhibitor polimerazy RNA).

Nowe terapie mają szanse dramatycznie poprawić rokowanie chorych zakażonych HCV.

Źródłem zakażenia HBV lub HCV może być przeszczepiony narząd. Do rutynowych badań

potencjalnego dawcy powinno należeć oznaczanie markerów serologicznych HBV (HBsAg i

anty-HBc) oraz HCV (anty-HCV). W zasadzie nie powinno się pobierać do przeszczepienia

zakażonych narządów, jednak w niektórych ośrodkach dokonuje się tego z powodu niedoboru

narządów. W Polsce dawca HBsAg-seropozytywny jest dyskwalifikowany, natomiast można

dokonać przeszczepienia nerki od HCV-negatywnego dawcy biorcy HCV-RNA-

pozytywnemu. U biorców nerki ryzyko przeniesienia zakażenia od HBsAg-negatywnego i

anty-HBc-pozytywnego dawcy nie przekracza 3%, jednak narząd ten powinien być

przeszczepiony biorcy HBsAg-datniemu lub anty-HBs/anty-HBc-pozytywnemu.

Zakażenia grzybicze

W naszej szerokości geograficznej najczęściej patogenne są grzyby z rodzaju Candida i

Aspergillus oraz rzadziej Cryptococcus oraz Pneumocystis. Zakażenie drożdżakami

występuje we wczesnym okresie pooperacyjnym i zazwyczaj towarzyszy infekcji bakteryjnej,

najczęściej jest endogenne. Aspergillus, Cryptococcus i Pnumocystis są typowymi

zakażeniami oportunistycznymi. Zakażenia grzybicze mogą mieć postać kliniczną grzybic

15

powierzchownych skóry i przydatków oraz błon śluzowych lub inwazyjnych grzybic

układowych (IFI - invasive fungal infection) charakteryzujących się inwazją naczyniową i

rozsiewem krwiopochodnym. Rozpoznanie zakażeń grzybiczych utrudnia ograniczona

czułość i swoistość testów diagnostycznych, powszechna obecność grzybów w środowisku,

niecharakterystyczny przebieg kliniczny. Rozpoznajemy grzybicę na podstawie:

Wykrycia grzybów, zarodników w badaniu histopatologicznym, cytologicznym,

preparacie bezpośrednim materiału pobranego drogą aspiracji lub biopsji z

normalnie sterylnego miejsca. Jednak często biopsja jest niemożliwa a z kolei

ujemny wynik hist-pat nie wyklucza IFI.

Dodatniej hodowli materiału pobranego sterylnie (drenaż< 24 h) z normalnie

sterylnego miejsca wykazującego kliniczne lub obrazowe nieprawidłowości.

Fungemia w przypadkach kandydozy jest obecna u 50% chorych, Aspergillus

nigdy nie hoduje się z krwi. Problemem pozostaje różnicowanie rzeczywistego

zakażenia z kolonizacją, kontaminacją a także długi czas hodowli.

W praktyce w diagnostyce zakażeń grzybiczych wykorzystuje się metody wykrywania

antygenów, przeciwciał lub techniki biologii molekularnej (PCR):

Mannan- to polischardowy komponent błony komórkowej Candida, uwalniany jest w

czasie IFI. Testy antygen/przeciwciała Candida cechuje czułość 80-100% dla

Candida albicans i 40-50% dla Candida crusei.

Galaktomannan- to polisacharyd błony komórkowej Aspergillus. Uwalniany podczas

IFI, obecny w surowicy, BAL-u, płynie CNS. Czułość testu wynosi 30-56%.

Fałszywie dodatnie wyniki mogą być związane z antybiotykoterapią

(piperacillin/tazobactam, amoxicillin-clavulanate), dializą, innymi infekcjami

grzybiczymi. Fałszywie ujemne wyniki- z leczeniem przeciwgrzybiczym, niskim

ładunkiem grzyba.

1-3D glukan- to polischardowy komponent błony komórkowej wielu grzybów w

tym Candida i Aspergillus (nie Mucor i Cryptococcus), uwalniany do krwi w czasie

IFI. Czułość testu- 50%-80%, swoistość 80-99%. Fałszywie dodatnie wyniki są

związane z materiałami z celulozy, antybiotykoterapią, bawełnianymi bandażami,

gazą. Test znalazł zastosowanie także w diagnostyce Pneumocystis ijroveci

Antygeny Cryptococcus wykrywane są w surowicy lub płynie mózgowo-rdzeniowym

metodami LA (latex agglutination), EIA, LFA (lateral flow assay).

Kwasy nukleinowe wykrywane są metodą RT PCR, cechuje je duża czułość i

16

swoistość, jenak testy te nie są powszechnie stosowane z powodu braku standaryzacji,

trudności w różnicowaniu kolonizacji i IFI, duże ryzyko kontaminacji.

Do dostępnych leków przeciwgrzybicznych należą: amfoterycyna B (jedyny lek

grzybobójczy), azole (flukonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol), echinokandyny.

Kandydoza

Rozwój zakażenia jest zwykle poprzedzony kolonizacją błon śluzowych przewodu

pokarmowego. Candida powoduje powierzchowne, ograniczone zapalenie skóry i błon

śluzowych (najczęściej jama ustno-gardłowa, zapalenie przełyku oraz zapalenie pochwy i

sromu) lub dochodzi do inwazji uogólnionej drogą naczyń krwionośnych. Postacie kliniczne

często zależą od rodzaju przeszczepionego narządu i operowanego miejsca, mogą przybierać

postać: posocznicy (często odcewnikowej), ropnia w jamie brzusznej, zakażenia układu

moczowego, zapalenia zespolenia tchawiczo-oskrzelowego. W leczeniu zakażeń Candida

stosuje się flukonazol, itrakonazol, worykonazol, echinokandyny.

Aspergiloza

Aspergillus jest wszechobecny w środowisku człowieka i w warunkach szpitalnych. Łatwo

kolonizuje błony śluzowe górnych dróg oddechowych i zatok. Wrota zakażenia to układ

oddechowy, z płuc Aspergillus szerzy się na wszystkie narządy: wątroba, mózg, nerki, serce,

osierdzie, przewód pokarmowy, stawy, kości. W Uogólnionej aspergilozie śmiertelność

sięga 65%-92%. Lekiem z wyboru jest worykonazol, w ciężkich postaciach stosuje leczenie

skojarzone z amfoterycyną lub echinokandyną.

Kryptokokoza

Cryptococcus neoformans wywołuje zakażenie w odległym okresie po przeszczepieniu

narządu, zazwyczaj nerki. Najczęściej rozwija się zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z

obecnością zmian ogniskowych w mózgu, a także zapalenie płuc (współistniejące z postacią

mózgową w ok. 40% przypadków). Uogólniona postać z ogniskami przerzutowymi w

tkankach miękkich i innych narządach występuje rzadko. Skuteczne w leczeniu są flukonazol,

itrakoazol, amfoteryczna B.

Bardzo istotne w leczeniu IFI jest wczesne rozpoznanie i jak najszybsze wdrożenie terapii.

W połowie przypadków leczenie przeciwgrzybiczne włącza się kiedy rozpoznanie IFI jest

prawdopodobne a nie potwierdzone. Zawsze należy pamiętać o redukcji immunosupresji.

17

Profilaktyka zakażeń grzybiczych jest zalecana jedynie w grupach ryzyka, powszechne

jej stosowanie nie jest rekomendowane ze względu na narastają oporność grzybów na

dostępne leki.

Pneumocystoza

Pneumocystis jiroveci wywołuje zapalenie płuc w ciągu 6 miesięcy po transplantacji u

10% biorców. Jest to zapalenie śródmiąższowe i szybko prowadzi do niewydolności

oddechowej. W zapobieganiu i leczeniu infekcji Pneumocystis jiroveci stosuje się

trimetoprim z sulfametoksazolem (TMP/SMX). Po transplantacji biorcy narządów powinni

otrzymywać trimetoprim/sulfametoksazol przez co najmniej 6 miesięcy.

Zakażenia bakteryjne

We wczesnym okresie po transplantacji zakażenia bakteryjne związane są z zabiegiem

operacyjnym i powikłaniami chirurgicznymi. Źródłem drobnoustrojów są zakażenie

przeniesione od dawcy lub normalna flora biorcy. Dawca przebywający w oddziale

intensywnej terapii jest narażony na nabywanie drobnoustrojów o znacznej oporności na

wiele leków, a w okresie przedzgonnym wysiew drobnoustrojów do krwi jest zjawiskiem

powszechnym. Drugie źródło zakażenia – normalna flora biorcy narządu, pochodząca z

przewodu pokarmowego i dróg oddechowych może być odmienna od występującej u osób

zdrowych z dominacją opornych i potencjalnie patogennych szczepów Gram-ujemnych,

gronkowców i enterokoków. Etiologia wczesnych zakażeń po przeszczepieniu narządu nie

różni się od innych zakażeń pooperacyjnych wywołanych głównie przez bakterie, a w

powikłanej postaci — przez grzyby. Udział poszczególnych grup bakterii może być jednak

zróżnicowany w zależności od rodzaju przeszczepionego narządu i postaci klinicznej

powikłania. W zakażeniach wewnątrzbrzusznych po przeszczepieniu nerki, trzustki i nerki

oraz wątroby dominują pałeczki Gram-ujemne. U chorych otrzymujących w okresie

okołooperacyjnym leki aktywne wobec beztlenowców udział tych bakterii w zakażeniu jest

mniejszy, z wyjątkiem powikłań związanych z przetoką jelitową i powtórną operacją. We

wczesnym okresie zakażenia częściej występują pałeczki jelitowe z rodzaju Enterobacter,

Escherichia coli, a także Klebsiella pneumoniae, natomiast w powikłanej postaci długotrwale

leczonego zakażenia: Pseudomonas, Acinetobacter, Serratia i Stenotrophomonas oraz wyse-

lekcjonowane szczepy oporne na podstawowe cefalosporyny, fluorochinolony i

aminoglikozydy. Enterokoki (Enterococci), wykrywane zwykle w zakażeniach mieszanych,

oraz Staphylococcus aureus oporny na metycylinę (methicillin resistant Staphylococcus

18

aureus - MRSA) izoluje się częściej w zakażeniach będących powikłaniem późnym oraz w

przypadku sepsy. U chorych długo dializowanych przed przeszczepieniem istnieje istotnie

większe ryzyko występowania enterokoków opornych na wankomycynę (vancomycin-

resistant Enterococcus — VRE). W zakażeniach układu moczowego występują najczęściej

Escherichia coli i inne pałeczki jelitowe o znacznej oporności na antybiotyki. Wczesne

zakażenia u biorców przeszczepu serca dotyczą głównie zapalenia płuc; ich etiologia jest

podobna jak w przypadku zakażeń wewnątrzbrzusznych. Staphylococcus aureus izoluje się

głównie w przebiegu zapalenia śródpiersia, natomiast z krwi: Staphylococcus epidermidis i

inne gatunki koagulazoujemne oporne na metycylinę. Bakterie beztlenowe izoluje się rzadko,

z wyjątkiem Clostridium difficile w zakażeniach przewodu pokarmowego związanych

najczęściej z antybiotykoterapią.

Częstość zakażeń w odległym czasie po przeszczepieniu u chorych z dobrą czynnością

przeszczepu jest zbliżona do występującej w normalnej populacji, chociaż ich przebieg może

być cięższy i rokowanie gorsze. Częściej występują zakażenia wywołane przez oporne na

penicylinę paciorkowce z grupy Streptococcus viridanas, gronkowce, w tym szczepy MRSA,

oporne na antybiotyki beta laktamowi i enterokoki oporne na penicyliny. Rzadko występują

groźne zakażenia centralnego układu nerwowego wywołane przez Listeria monocytogenes i

nokardioza układu oddechowego.

Zakażenia układu moczowego są najczęściej występującym powikłaniem po

przeszczepieniu nerki (35 – 80%). Pogarszająca się czynność nerki, zmniejszenie diurezy i

wzrost stężenia kreatyniny mogą być pierwszym objawem zakażenia. Przy zajęciu miąższu

nerki występuje wysoka gorączka z dreszczami i bólem brzucha. Wśród czynników ryzyka

ważne są nawracające zakażenia przed przeszczepieniem, powikłania urologiczne,

utrzymywanie cewnika w pęcherzu i obecność refluksu do wszczepionego moczowodu,

uszkodzenie nerki niedokrwienno-reparfuzyjne. U pacjentów z nawracającym zakażeniem

częściej opisuje się rozwój przewlekłej dysfunkcji przeszczepu (włóknienie tkanki

śródmiąższowej). Wyróżnia się następujące postacie kliniczne zakażeń układu moczowego:

Wczesne, występujące w okresie pierwszych 3– 4 miesięcy po transplantacji, są

związane z zakażeniem miąższu nerki i przy opóźnionym leczeniu z rozwojem posocznicy.

Późne zakażenia w odległym czasie po transplantacji, są wstępujące i ograniczone do

błony śluzowej pęcherza.

Przewlekła postać zakażenia często rozwijająca się we wczesnym okresie po

przeszczepieniu u chorych z upośledzoną czynnością nerki, otrzymujących duże dawki

19

glikokortykosteroidów. Leczenie tej postaci jest trudne i rokowanie dotyczące przeżycia

przeszczepu złe.

Wskazana jest profilaktyka zakażeń układu moczowego TMP/SMX 480 mg/24 godziny lub

960 mg/48 godzin przez pierwsze 6 miesięcy po transplantacji. Nie zaleca się leczenia

bezobjawowej bakteriurii.

Profilaktyczne stosowanie antybiotyków w chirurgii transplantacyjnej jest

powszechnie przyjętą metodą postępowania, jednakże wybór leku i okres jego podawania są

zróżnicowane w poszczególnych ośrodkach.

Leczenie zakażeń bakteryjnych powinno być zgodne z otrzymanym wynikiem

antybiogramu, do tego czasu stosuje się terapię empiryczną, monitoruje się stan kliniczny

pacjenta, stężenia CRP (białko C-reaktywne) i prokalcytoniny.

Narastającym problemem w transplantologii są wielolekooporne szczepy bakterii gram

ujemnych (MDR- miltidrug resistant) takie jak Klebsiella pnumoniae, Pseudomonas

aeruginosa czy Acinetobacter. W tego typu zakażeniach (zwłaszcza opornych na

karbapenemy) próbuje się stosować leczenie skojarzone kilkoma antybiotykami w dużych

dawkach i przedłużonych wlewach (kolistyna, tigecyklina).

Zakażenia gronkowcowe najczęściej występują w ciągu 3 pierwszych miesięcy po

transplantacji, stwierdza się wysoki odsetek kolonizacji u czekających na przeszczepienie,

zwłaszcza hemodializowanych, około 70% zakażeń gronkowcowych to MRSA, MRSA

odpowiada za 15%-38% bakteriemii po transplantacji. Najczęstsze postacie kliniczne to

zakażenia miejsca operacyjnego (biorcy wątroby), zapalenia płuc po transplantacji płuca

(40%-80%), posocznica. Do czynników ryzyka zaliczamy zabieg operacyjny w ciągu

ostatnich 2 tygodni, przedłużający się pobyt w ICU, zakażenie wirusem cytomegalii,

obecność ciał obcych (dreny, cewniki), kolonizację przed lub po transplantacji, nowa

kolonizacja zwiększa ryzyko infekcji w porównaniu przewlekłą. W leczeniu zakażeń MRSA

stosuje się wankomycynę, daptomycynę, linezolid, SMX/TMP, klindamycynę, tigecyklinę,

ceftarolinę, telawacynę, rimfapicynę.

Enterococcus (najczęściej E. faecium i E. faecalis) oporny na wankomycynę (VRE)

powoduję kolonizację biorców przeszczepu w 3,4%- 55%, rzadziej objawowe zakażenie ( 4-

11%), infekcja najczęściej rozwija się w pierwszym miesiącu po transplantacji i jest

typowym zakażeniem wewnątrzszpitalnym, czynniki ryzyka to kontakt z pacjentami lub

personelem, u których stwierdza się kolonizację VRE, stosowanie antybiotyków

(glikopeptydy, cefalosporyny II i III generacji), pobyt w oddziale intensywnej opieki, sonda

20

do żywienia, dializy po transplantacji, zakażenie C.difficile, CMV, HCV. Rozpoznajemy

VRE jeśli MIC dla wankomycyny >32 μg/mL. Nosicieli VRE należy izolować, nie wdraża

się leczenia, trapię stosuje się tylko w objawowej infekcji (linezolid, daptomycyna,

tigecyklina) , kolonizacja VRE nie jest przeciwwskazaniem do transplantacji i nie ma zaleceń

do stosowania profilaktyki antybiotykowej okołooperacyjnej dla nosicielstwa VRE.

Narastającym problemem oddziałów szpitalnych jest zakażenie Clostridium difficile (CDI).

Jest to pałeczka Gram+, beztlenowa, wytwarzająca zarodniki i produkująca egzotoksyny (A i

B). Nosicielstwo stwierdza się u 3% ogółu populacji oraz u 35% pacjentów

hospitalizowanych, CDI odpowiada za 10-25% biegunek związanych z antybiotykami, 75%

zapaleń jelita grubego związanego ze stosowaniem antybiotyków, 90% przypadków

rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego. Zachorowalność na CDI u pacjentów po

przeszczepieniu narządów miąższowych wynosi:

3-7% po przeszczepieniu wątroby,

3,5-16% po przeszczepieniu nerki,

1,5-7,8% po przeszczepieniu nerki i trzustki,

15% po przeszczepieniu serca,

7-31% po przeszczepieniu płuc;

CDI rozpoznajemy w przypadku jednego nieuformowanego stolca, nie znajdującego

uzasadnienia w żadnej innej przyczynie, występującego w tym samym czasie, co pozytywny

wynik testu na toksynę CD. Do rozwoju choroby związanej z zakażeniem CD dochodzi na

skutek zaburzenia prawidłowej flory jelitowej, najczęściej na skutek antybiotykoterapii. Do

antybiotyków o największym ryzyku rozwoju CDI zaliczmy klindamycynę, cefalosporyny,

ampicylinę i amoksycylinę, fluorochinolony. Diagnostykę CDI należy przeprowadzać tylko u

objawowego chorego, pobierać biegunkowy stolec. W praktyce nie wykorzystuje się hodowli

beztlenowej ale test cytotoksyczności komórek i testy immunoenzymatyczne wykrywające

toksyny CD. Przebieg kliniczny łagodny do średnio ciężkiego charakteryzuje się łagodną

biegunką, bólem brzucha o niewielkim nasileniu, nie towarzyszą objawy ogólnoustrojowe;

ciężki charakteryzuje się występowaniem obfitej biegunki (15-20 wypróżnień / 24h), silnych

bólów brzucha, gorączki (>38,5st.C), leukocytozy (>15 G/L), elewacji CRP oraz innych

objawów ogólnoustrojowych; ciężki powikłany to objawy jak wyżej plus powikłania pod

postacią niedrożności jelit, toksycznego rozdęcia okrężnicy, wstrząsu septycznego. Leczenie

obejmuje zaprzestanie stosowania antybiotykoterapii, ewentualnie zmiana na antybiotyk o

mniejszym spektrum lub antybiotyk z grupy mniejszego ryzyka wywołania CDI,

antybiotykoterapie skierowaną przeciw C. difficile, leczenie chirurgiczne (kolectomia).

21

Zalecana terapia to metronidazol doustnie 3x500 mg, wankomycyna doustnie w dawkach

4x125 mg-4x500 mg, w ciężkich postaciach metronidazol iv 3x 500 mg. Nowym skutecznym

lekiem jest fidaksomycyna. W przypadku nawrotów można rozważyć rifaximin.

Częstym powikłaniem u biorców przeszczepów są zapalenia płuc, w pierwszy

miesiącu po transplantacji patogenem są bakterie Gram-ujemne (E.coli, P.aeruginosa,

K.pneumoniae) i Staph. Aureus, zakażenia oportunistyczne w okresie 1-6 miesięcy po

transplantacji wywołują Legionella sp, Nocardia sp., Mycoplasma, Chlamydia. Późne

zapalenia płuc wywołują Pneumococcus, H.influenzae.

Typowym zakażeniem oportunistycznym jest toksoplazmoza, może mieć miejsce

reaktywacja, zwłaszcza u biorcy serca lub transmisja od seropozytywnego dawcy. Bez

profilaktyki 50% seronegatywnych biorców serca rozwija objawowe zakażenie pierwotne,

20% biorców wątroby, <1% biorców nerki. Objawy kliniczne to zapalenie mięśnia

sercowego, osierdzia, zapalenie płuc, zapalenie opon m-r i mózgu, zapalenie błony

naczyniowej oka. Infekcja najczęściej rozwija się w ciągu 2 miesięcy po transplantacji. W

leczeniu podawane schematy zawierają pyrimetamina+sulfadiazyna+ ac.folicum lub

klindamycyna+pyrimetamina+ac.folicum, w profilaktyce stosowany jest SMX/TMP.

GGrruuźźlliiccaa

Częstość występowania gruźlicy u biorców narzadów wynosi od 1-4%. Zazwyczaj ma miejsce

reaktywacja, rzadziej zakażenie pierwotne lub przeniesione od dawcy. Gruźlica rozwija się w

pierwszym roku po transplantacji, lokalizacja płucna występuje w 50% przypadków, w 20%

dotyczy przewodu pokarmowego, w 30% postać jest rozsiana. Terapia powinna być

czterolekowa (RIF, EMB, PZA, INH) ze względu na częste występowanie szczepów

wielolekoopornych. Należy pamiętać o interakcjach leków przeciwprątkowych z CNI. U osób

kwalifikowanych do transplantacji z wywiadem gruźlicy lub kontaktu należy wykonać test

Quantiferon TB (dowód na kontakt z prątkiem gruźlicy), który nie różnicuje zakażenia latentnego od

czynnej gruźlicy ale wynik dodatni testu może być wskazaniem do 9-cio miesięcznej terapii. Próba

tuberkulinowa (śródskórna) ze względu na obniżoną odpowiedź komórkową wypada ujemnie

i nie jest przydatna w diagnostyce gruźlicy.

U biorców narządów opisywane są także zakażenia mykobakteriami (płuca, skóra, kości),

które są oporne na klasyczne leki przeciwprątkowe, a wrażliwe na fluorochinolony, makrolidy

czy cefalosporyny.