zarski antiviraux, cytokines

ANTIVIRAUX, CYTOKINES ET IMMUNOMODULATEURS

• Antiviraux purs – Analogues nucléosidiques et nucléotidiques – Anti-protéase et anti-polym érase

• Cytokines – Interféron alpha (recombinant et pegylé) – Interleukines

• Immunomodulateurs – Agonistes des Tolk-like recepteurs

• Vaccination

ANTI-VIRAUX PURS

• Hépatite B – Lamivudine, Entécavir, Telbivudine – Adéfovir, Ténofovir – Emtricitabine, Truvada®

• Hépatite C – Ribavirine – Anti-protéase, anti-hélicase, anti-polym érase,

anti-IRES , ARN interférant

INTERFERONS

. Protéines ou glycoprotéines

. Spécifiques de l’esp èce

. Agissant sur la cellule cible (récepteur)

. Expression de certains g ènes : →→→→ synth èse des ARNm et protéines

INTERFERONS Caractéristiques

IFNαααα INFββββ IFNγγγγ

Cellules Leucocytaire(lympho T et Bmacrophage)

Fibroblastique Lympho T

Structure G20 Kda165 AA

GP 20 Kda165 AA

GP 17 Kda146 AA

ChromosomeInducteurs

9 p 21virus,

polyribonucléotides

9 p 21virus,

polyribonucléotides

12Antigènes

Mitogènes deslympho T

INTERFERONS Récepteurs

. Spécifiques présent à la surface des cellules

. αααα et ββββ # γγγγ

. Haute constance d ’affinité

. Nombre de sites récepteurs faible

INTERFERON αααα Récepteur αααα/ββββ (IFNAR)

IFN IFN IFN + ⇒⇒⇒⇒

IFNAR2 IFNAR1

Interm édiaire IFNAR1 = 110 -130 Kd IFNAR2 = 55 - 95 Kd

INTERFERON αααα Mécanisme d ’action

P

STAT-1

P P

STAT

ISRE

48 P

STAT-1 STAT-1

STAT-2 STAT-2

Tyk-2

Jak-1

IFNαααα

Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinases STAT S = facteurs de transcription ISRE = Interferon Sensitive Response Element

INTERFERONS

1°) Expression induite : - 2 ’5 ’ OAS - Protéine kinase, Mx - CMH I et II - Beta 2 microglobuline - Xanthine oxydase - Récepteur du TNF 2°) Expression inhibée - c-myc, c-fos - collagène

INTERFERON

Action des principales enzymes induites : 1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase : - catalyse synthèse d’oligom ères d’adénine - oligom ères activent endonucléase - destruction des ARN viraux 2°) Protéine kinase P 1 - Sérine thréonine kinase - ↓↓↓↓ initiation de la synthèse protéique

VOIE DE LA 2 ’5 ’ OAS

2 ’5 ’ OAS inactive 2 ’5’ OAS activée (plasmique ou nucléaire)

pppA (2 ’pA ) n

ppp(A) + pA 2 ’ phosphodiestérase

pA (2 ’pA ) n phosphatase

Endonucléase active

Endonucléase inactive

Dégradation des ARN S

pA (2 ’ pA ) n = 2 ’ - 5 ’ oligonucléotides

PKRi PKRa

ARN double brin ATP Mg++ Mn++

P

P

P

el F2i

el F2a transcription

IFNαααα

+

ACTIVATION DE LA PKR

IFNαααα

ISDR NS5A

PKR PKR

αααα αααα ββββ ββββ

P

Ribosome

elF-2

Réplication virale Réplication virale

traduction Synthèse protéique

ARN cellule hôte

elF-2

INTERFERON ALPHA Effet immunomodulateur

IFN IFN

IFN

IFN

HLA II

Th0

Th2

Activation Cellule B

Prolifération

Anticorps

IFN

Activation

IL12 rIL12

Th1

CTL NK

HLA I

INTERFERON ALPHA

• Effet anti-fibrosant – In vitro et in vivo? ( TGF béta 1)

• Effet anti-oncog énique

– Direct: anti-prolifératif anti-oncogénique – Indirect: protéines virales, immunomodulation,

anti-fibrosant et anti-angiogénèse

HCV RNA Decline to IFN αααα

0

2

4

6

8

10

12

14

0 24 48

3 MU 5 MU10 MU

• Presumably caused by a direct antiviral effect of IFN αααα....

• Acute response to IFN αααα is dose-dependent.

• First phase of HCV RNA decline occurs also in IFN α α α α non-responders.

Hours

x 10

6 co

pies

/mL

Lam et al., Hepatology. 1997;26:226-231

0

2

4

6

8

10

12

14

0 24 48

IFN TIW

IFN + RBV PEG IFN Daily IFN

Time

HCV Dynamics Effect of Pegylation

CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG

• Taille: 40kDa • Structure: branché • Dose fixe • Clairance hépatique

• Taille: 12kDa • Structure: linéaire • Dose adaptée au poids • Clairance rénale

PEG-IFN αααα2a PEG-IFN αααα2b

Albumine-IFN-α

IFNIFNαααααααα−−−−−−−−22b b ppéégylgyl éé AlbumineAlbumine --IFNIFNαααααααα−−−−−−−−22bb

Albuferon ® et VHC

V Balan et al. Hepatology 2003; 38: 307A.

• Protéine 85,7 KDa • IFN αααα recombinant + albumine humaine • Demi-vie : 145 heures • Étude phase I/II

– Effets indésirables : • Érythème site injection (33 %) • Céphalée (36 %) • Fatigue (26 %) • Myalgie (20 %) • Arthralgie (23 %) • Neutropénie (40-60 %)

6,0

4,0

4,5

5,0

5,5

0 1 2 4 7 10 14

Diminution de la charge virale chez 6 malades après injection d’une dose unique de 500 µg

Jours

Cha

rge

vira

le (

logU

I/ml)

84,8

51,0

79,8

48,2

80,0

47,3

0

50

100

Alb-IFN 900 µg/2 sem. + RBV

Alb-IFN 1 200 µg/2 sem. + RBV*

Génotypes 2/3 (abstract 1042)

* Bras Alb-IFN 1200 + RBV supprimé en cours d’essai ➜ Une association non inférieure à la bithérapie pégy lée mais des effets indésirables

pulmonaires (1 décès par fibrose interstitielle)

EASL 2009 - D’après Zeuzem S et al. (Allemagne), ab stract 1041, actualisé, et Nelson D et al. (États-Unis), abstract 1042, actual isé

Albinterféron (Alb -IFN)

Taux de RVS selon les différents bras thérapeutique s

(%)

• Étude de phase III comparant Alb-IFN + RBV versus PEG-IFN + RBV

• Patients naïfs, génotypes 2/3 (n = 933) ou génotype 1 (n = 1 331)

Génotype 1 (abstract 1041)

PEG-IFN αααα2a 180 µg/sem. + RBV

MOLECULES ANTIVIRALES Analogues de nucléos (t)ides

Guanine . Entécavir Adénine . Ara-MP Analogues fluorés . FIAU (Uracyl)

Phosphonates de nucléosides acycliques . Adéfovir, Ténofovir Analogues de pyrophosphates . Foscarnet Analogues lévogyres de nucléosides . Lamivudine (Cytidine) . L-FMAU ou Clévudine (Uracyl) . FTC ou Emtricitabine (Cytidine) . L-dT (Telbivudine) . LFD4C (Cytidine)

ANALOGUES DE NUCLEOSIDES Efficacité

• Bonne captation cellulaire • Phosphorylation par les kinases cellulaires (tri-

phosphate) • Degré de compétition avec les nucléosides

naturels endo-cellulaires • Efficacité de la liaison à la polym érase virale et

de son incorporation dans la chaine d ’ADN naissante

INITIATION

Clévudine Entécavir

3 ’ AAA

5 ’

A A T G

εεεε

TRANSLOCATION et ELONGATION

Lamivudine Emtricitabine Entécavir

3 ’ AAA

POL

5 ’

AATG

DR1

LAMIVUDINE

. 2', 3' - dideoxy - 3' - thiacytidine ou 3 TC

. inhibition nucléosidique de la RT du VIH

. puissant inhibiteur du VHB (rapide)

. per os, 100 mg/j

. tolérance : excellente enzymes pancréatiques . 2 problèmes : durée du traitement mutation d'échappement

CINETIQUE VIRALE

Hepatocytes Hepatocytes

VHB

1/2 vie = 1 jour

+ -

7 % Nbre cellules infectées/jour

Lamivudine Elimination virale > 1 an

1/2 vie = 110 jours

I388S F501L V508L L515M V515M T519S A535V

M539I M539V V542I L564V S588T

LAMIVUDINE

DOMAINE B

DOMAIN C

832832

RNaseHRNaseH RTRT TPTP spacerspacer

YY6363 11 aa..aa. .

421421 600600

YMDD YMDD

A A B B CC DD EE

Allen, Hepatology 98; Bartholomeusz, J. Hepatol 97; Pichoud, Hepatology 99

MUTANTS YMDDMUTANTS YMDD

24%

49%

66%

38%

0%

20%

40%

60%

80%

1 2 3 4

Lai C et alLai C et al . . N N EnglEngl J Med J Med 19981998;;339339::6161--88. . Leung NWY et alLeung NWY et al . . J J HepatologyHepatology 19991999;;30:5930:59A Chang T et A Chang T et alal . . Antiviral therapy Antiviral therapy 20002000;;5:445:44AA. .

Years of Years of LamivudineLamivudine

ADEFOVIR DIPIVOXIL

. Phosphonate de nucléoside acyclique (Adenine)

. Monophosphorylé

. Forme active diphosphorylée: inhibition compétiti ve et effet terminateur de chaine

. Composé estérifié: adefovir dipivoxil (augmente biodisponibilité orale et transport intra-cellulair e)

. Inhibe ADN polym érase et mutants YMDD - Lamivudine

. Dose : 10mg/j

-3.6*

0.0

ADN VHB

LAM-RESISTANTS

-4.0*

*p<0.001 compared to LAM.

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

Baseline 8 16 24 32 40 48

Weeks

Log

10 c

opie

s/m

L

LAM

ADV 10 mg + LAM

ADV 10 mg

Terminal Protein Spacer Reverse Transcriptase RNase H

F G A C D E B

1 344 YMDD

M204V or I

A181V or T

Observed in ADV-treated patients

N236T K241E K318Q

Lamivudine resistance mutations

V173L

L180M

SITES DE MUTATION DE LA POLYMERASE

INCIDENCE DES MUTATIONS

a.Locarnini et al. J Hepatol 2005; 42 (suppl. 2) : 17 b.Lai et al Clinical Infectious Diseases (2003) 36: 687

ADV (N236T/A181V) étude 438 a

LAM (M204V/I)b

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

1 an 2 ans 3 ans 4 ans 5 ans

0%

24%

3%

42%

11%

53%

70%

Inci

denc

e de

la R

esis

tanc

e

18%

29%

ENTECAVIR

• Analogue de la guanine • Inhibiteur sélectif et puissant

du VHB (EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM)

• Agit à 3 niveaux de la polymérase: – Priming – DNA-dependent synthesis – Reverse transcription

N

NHN

NOH

OH

O

CH2NH2

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

0 1 2 3 4 6 8

Placebo

0.05 mg

0.1 mg

0.5 mg

1.0 mg

Mea

n lo

g H

BV

DN

A (

ME

q/m

L) Dosing

Weeks

ENTECAVIR ENTECAVIR : : EssaiEssai phase II phase II HBV DNA HBV DNA ((Chiron AssayChiron Assay))

Inclusion 12 24 36 48

Semaines de traitement

2

4

6

8

10

ADN moyen du VHB

(log copies/ml)

300 copies par ml

-4,5 log copies / ml

-5,0 log copies / ml **

Lamivudine (N=313)

Baraclude (N=325) *p<0,001 vs lamivudine

Lai CL et al, NEJM 2006 ;354:1011-20

ENTECAVIR Décroissance de la charge virale

* * *

ENTECAVIR LAM-RESISTANTS

6% 3% 4% Séroconversion Hbe

21% 6%

59% 59%

39% 68%

ADN VHB<400 S24 ADN VHB<400 S48

-0,95±±±±0,25 -1,37±±±±0,42

-3,75 ±±±±0,30 -4,46±±±±0,32

-4,21±±±±0,26 -5,06±±±±0,25

∆Log S24 ∆Log S48

Lamivudine 100mg (n=45)

Entécavir 0,5mg (n=47)

Entécavir 1,0mg (n=42)

Réponse

Chang et al, Gastroenterology 2005

• Séquençage à partir des sérums des patients inclus dans les essais

d’enregistrement de l’ETV

• Recherche des mutations ETV (T184, S202, M250) et LAM-R (M204 I/V ± L184M) Probabilité cumulée d’échappement virologique ( ↑ ≥ 1 log/nadir)

0,2 0,2 0,8 0,8 0,8 0,8111

27

41 4350

0

20

40

60

80

100

1 2 3 4 5 6

Cohorte naïfs de nucléosides Cohorte LAM-R

La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue EASL 2009 - D’après Tenney DJ et al. (États-Unis), abstract 20, actualisé

Résistance à l’entécavir (ETV )

Années

(%)

n/N 663/187 278/146 149/80 120/53 108/33 99/29

➜ Sujets naïfs : haute barrière génétique de l’ETV ma intenue à 6 ans ➜ Sujets LAM-R : probabilité cumulée de 50 % à 6 ans d’échappement virologique

TELBIVUDINE (LdT )

�� InhibiteurInhibiteur spsp éécifiquecifique de la polymerase du de la polymerase du VHBVHB

�� Non Non actifactif contrecontre le VIH le VIH

�� UneUne priseprise par jour par jour

�� EssaisEssais de phase II de phase II ::

•• Diminution Diminution rapiderapide de la charge de la charge viralevirale apr apr èès s 4 4 semainessemaines : : 33..4 4 –– 33..8 8 loglog 1010 avec avec 400 400 –– 800 800 mgmg //jj

•• ExcellenteExcellente toltol éérancerance

OH

OO HN

HN

O

O

CH 3

ββββ-L-2’-deoxythymidine (LdT, telbuvidine)

TELBIVUDINE+/-LAMIVUDINE

Serum HBV DNA Reduction

(Median Log 10 Reduction from

Baseline)

Weeks of Treatment

Lamivudine Telbivudine 400 Telbivudine 600 Telbivudine 400 + Lamivudine Telbivudine 600 + Lamivudine

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

TELBIVUDINETELBIVUDINE Mutations de rMutations de r éésistance sistance àà 22 ans ans

. Lai et al., AASLD 2006 , abstract 91 actualisé

56

• Risque de résistance à 2 ans: – ADN-VHB > 3 log : 80 % – ADN-VHB- en PCR : 2 % (AgHBe-), 4 % (AgHBe+)

35 %

30,1 %

Lamivudine

21,6 %

17,8 %

Telbivudine

AgHBe+

Moins de résistance chez les patients sous telbivudine ( p < 0,001)

21,9 % 8,6 % >1 log (NADIR)

16,6 % 7,3 % Per-protocole

Lamivudine Telbivudine

AgHBe-

TENOFOVIR

• Analogue nucléotidique • Utilisé dans le VIH depuis 2000 • Inhibe l’ADN Polym érase • Terminateur de chaine • Plus efficace que l’Ad éfovir • Aucune mutation de résistance à 3 ans • Tolérance rénale bonne mais:

– Clairance à surveiller – Hypophosphorémie

TENOFOVIR Ag HBe (+)

• Étude randomisée (2:1), phase III, multicentrique

SchSchééma de lma de l’é’étudetude

Tenofovir 300 mg (n = 176)

Adefovir 10 mg (n = 90)

S48 PBH

PBH Prétraitement

Double aveugle

RANDOMISATION 2:1

RRéésultats sultats àà S S4848

TDF ADV

100

90

80

70 60

50

40

30

20

10

0

Pat

ient

s (%

)

NS p < 0,001

74 68

76

13

Amélioration histologique

ADN-VHB < 400 c/ml

AASLD 2007 – Heathcote EJ, Canada, Abstract LB6

TENOFOVIR Ag HBe (-)

• Étude randomisée (2:1), phase III, multicentrique

Patients et mPatients et mééthodesthodes

Tenofovir 300 mg

Tenofovir 300 mg (n = 250)

Adefovir 10 mg (n = 125)

S48 PBH

S240 PBH

PBH Prétraitement

5 ans

Ouverte Double aveugle

RANDOMISATION 2:1

% % ADN VHB ADN VHB < < 400400 copies copies//mlml

100

80

60

40

20

0

Semaines

%

Traitement TDF (n = 250) ADV (n = 125)

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

63 %

93 %

p < 0,001

AASLD 2007 – Marcellin P, France, Abstract LB2

HBV-DNA <400 copies/ml Weeks

22%

44%44%

78%94%

33%44%

100%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

12 24 36 48

ADV Tenofovir

Van Bommel et al 2004

TENOFOVIR/ADEFOVIR Lam-résistants

EMTRICITABINE (FTC)

• Analogue de la cytosine

• Structure similaire à la Lamivudine

• Actif in vivo et in vitro contre le VHB et le VIH

•Mutations de résistance dans le motif YMDD

Median HBV DNA Change from Baseline

-4

-3

-2

-1

0

0 4 8 12 16 20 24 36 48 56 64 72 84 96 100 104 112 120

Week

Log

10 H

BV

DN

A

25mg 100mg 200mg

Double-blind

Open-label all 200 mg QD

Off drug

EMTRICITABINEEMTRICITABINE

Gish R, Hepatology 2002;36:372A 77 77 HBeAgHBeAg + + and and 21 21 HBeAgHBeAg --

-2,35 -2,3

-5,5

-4,4 -4,4-3,9

-6,9

-5

-6,6 -6,6-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

PegIFNα2a/b LAM ADV ETV LdT TDF

AgHBe + - + - + - + - + +

AD

N V

HB

(Lo

g co

p/m

L)

Lau, NEJM, 2005; Janssen, Lancet, 2005; Chang, NEJM, 2006; Gane, J Hepatol, 2006; Marcellin, NEJM, 2003; Lee, hepatology, 2006; Zheng, Hepatology, 2006; Bzowej, Hepatology, 2006; Chang, NEJM, 2006; Marcellin, NELM, 2004; Lai, NEJM, 2006; Hadzyannis, NEJM, 2003;

EFFICACITE ANTI-VIRALE

845845 a a..aa. .

Terminal protein

spacer Pol/RT RNaseH

AA BB CC EE D D

11 183183 349349 692692

YMDDYMDD

V173L

L180M M204I/V

GVGLSPFLLAGVGLSPFLLA

II((GG)) IIII((FF) )

((rtrt 11)) ((rtrt 344344))

MUTATIONS DE RESISTANCEMUTATIONS DE RESISTANCE

LAM / FTC

ETV T184G S202I M250V

ADV A181V N236T

LdT M204I

Allen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003, Colonno HepDart 2003

Tenofovir 6 Adefovir 3 Entecavir 4 Telbivudine 5 Lamivudine 1

S

S

R

R

R

T184G + S202lI/G *

S

S

R

R

R

I169T + V173L + M250V*

I

R S S S N236T

S R S S I A181 T/V

S

S I

R

R

L180M + M204V

S S R R R M204l

S S S S S Wild-type

*: (+ L180M + M204I/V).

Choisir la bonne molécule antivirale: impact des données de résistance croisée

1. Allen et al. Hepatology 1998;27:1670–7; 2. Gish et al. J Hepatol 2005;43:60–6; 3. Qi et al. J Hepatol 2004;40:20–1; 4. Tenney et al. AAC 2004;48:3498–507; 5. Lai et al. Gastroenterology 2005;129:528–36; 6. Sheldon et al. Antivir Ther 2005;10:727–34; 7. Delaney et al. AAC 2006 ; 8. Schildgen et al NEJM 2006; Borroto-Esoda et al EASL 2007

S= Sensitive R= Resistant

I= Intermediate

PEG – α α α α 2a Réponse soutenue

12 %(N=51)

27 %(N=49)

28 %(N=46)

19 %(N=48)

0

5

10

15

20

25

30

% réponse

IFNalpha2a 4.5 MIU

PEG 90 µg

PEG 180 µg

PEG 270 µg

Perte de l’Ag HBe, ADN VHB < 5.10 5 copies/ml, ALT < N

ADN VHB sous IFN -PEG a2a et séroconversion HBe

EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49

2,30 log10 cp/ml

Séroconversion HBe et HBs à S72 (n = 8)

-3,8 log10 cp/ml

-5,84 log10 cp/ml 10 000 cp/ml

Pas de séroconversion HBe à S72 (n = 184)

Séroconversion HBe à S72 (n = 87)

12

10

8

6

4

2

0

AD

N V

HB

moy

en (

log

10 c

p/m

l)

0 12 24 36 48 60 72

Semaines

Traitement Suivi

33 % 33 % 29 % 29 % 38 % 38 % Période de Survenue séroconversion HBe

IMMUNOMODULATEURS Vaccination : ADN VHB (-)

0(N = 52)

Pré S/S(N = 57)

HBs(N = 48)

6 mois 3 % 20 % 22 %

12 mois 30 % 25 % 35 %

Pol et al, AFEF 1998 6 injections (M0, M1, M2 puis tous les 3 mois)

VACCIN ADN VHB

• Étude pilote phase I : 10 patients Ag HBe+ non répo ndeurs, ALAT ≥ 2 x N • 1mg: préS2+S • Bonne tolérance, pas d’effet indésirable • Diminution virémie : ADN-VHB 2 394 ± 4 725 pg/ml 1 483 ± 1 906 pg/ml • ADN VHB (-): 2 patients • Anti-Hbe: 2 patients

10 patients Ag : HBs+, HBe+

M0 IM M2 IM M4 IM M10 IM Évaluation

Mancini-Bourgine et al, Hepatology 2004

RIBAVIRINE

• Analogue nucléosidique de la purine • Forme active: ribavirine triphosphate • Effet anti-viral:

– Réplication virale: faible ( 0,3 Log) – 2 ’5 ’ OAS en synergie avec l ’interféron – Inhibition de l ’IMPDH – Réduction de synthèse de GTP – Mutations possibles (NS 5b)

MECANISME D’ACTION DE LA RIBAVIRINE

Glutamine

PRA

IMP (Inosine monophosphate)

XMP (Acide xanthylique)

GMP, GDP, GTP

Ribavirine

Ribavirine - MP

RIBAVIRINE Mecanismes d’action

0

2

4

6

8

10

12

14

0 24 48

IFN TIW

IFN + RBV

Time

HCV Dynamics Mono vs . Combination Therapy

Rebetron Package Insert

RIBAVIRINE Effets ind ésirables

• Anémie hémolytique

• Tératogénicité

• Toux et dyspnee

• Rash et prurit

• Insomnie

• Anorexie

• Arret ≈≈≈≈ 10 - 20 %

• Réduction de dose ≈≈≈≈ 7 - 9 %

• Contraception

• Contre-indications

EFFETS INDESIRABLES

21ù 29% 26% 26% Alopécie

24% 22% 15% 21% Dépression

25% 22% 21% 27% Prurit

26% 27% 27% 29% Irritablité

33% 40% 35% 33% Insomnie

40% 43% 41% 39% Fievre

55% 52% 49% 49% Céphalées

IFN-Peg+RBV 48s-1000mg/j




EFFETS INDESIRABLES IFN-Peg+RBV 48s-1000mg/j




38% 28% 27% 19% RBV

36% 33% 26% 30% IFN-Peg

Réduction de dose:

15% 16% 5% 5% Arret de Trt prématuré

3% 4% 3% 1% Ev.indé.graves liées au Trt

10% 9% 7% 3% Ev.indé.graves

32% 32% 23% 22% Ev.indé.sévères

O N

O H H O

H O

N

N H 2 N

NH.HCl

Viramidine

N

N

N H 2 N

O

O

H O O H

O H O N

O H H O

H O

N

N H 2 N

O

Lévovirine

ANALOGUES DE LA RIBAVIRINE

Ribavirine

28,424,3

20,6 21,4

34,5

15,0

23,8 21,7

14,9 15,7

27,9

32,9

0

10

20

30

40

50

20 mg/kg 25 mg/kg 30 mg/kg RBV

RVS Rechute Anémie

31,3

24,3

32,4

15,7

9 10,3

4,51,4

4,41,40 0 0 0

1,4

15,7

0

10

20

30

40

50

TBV 20 mg/kg TBV 25 mg/kg TBV 30 mg/kg RBV

Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4

La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue

EASL 2009 - D’après Poordad F et al. (États-Unis), abstract 14,

Taribavirine

• Étude de phase II, randomisée, ouverte, chez 275 patients naïfs de génotype 1, stratifiée sur la charge virale et le poids ( ≤ ou > 75 kg)

TBV

RVS (S12), rechute et anémie Épisodes de diarrhée

Pat

ient

s (%

)

Pat

ient

s (%

)

Les inhibiteurs de protéase

AASLD 2009 –

Nom Classe thérapeutique

Telaprevir (Vx-950)

(Janssen,Tibotec)

Inhibiteur protéase NS3/4

Boceprevir (SCH503034)

(Schering Plough)


TMC 435350

(Tibotec Medivir)


ITMN-191 R7227

(Intermune, Roche)


BI 201335

(Boehringer)


MK 7009

(Merck)


SCH 900518

(Schering Plough)

Inhibiteur protéase NS3

AVL-181

(Avila)

Inhibiteur protéase NS3

Pré-clinique Phase I Phase II Phase III

1565 194 66

62

1563

193

LB16 LB3

63

LB4 1555

N° abstract

1587

43

Les inhibiteurs de polym érase

AASLD 2009 –


R7128

(Roche, Pharmaset)

Inhibiteur Nuc polymérase NS5b

GS9190

(Gilead)

Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b

HCV-796

(Wyeth)


VCH-916

(ViroChem pharma)


BI 207127

(Boehringer )


ANA 598

(Anadys)


MK-3281

(Merck)


VCH-222

(ViroChem pharma)


IDX-184

(Idenix)


Pré-clinique Phase I Phase II Phase I II

1599

1586

N° abstract

193

1568 G1b > G1a

>G3

44

Les inhibiteurs de polym érase

AASLD 2009 –


ABT-333

(Abbott)


ABT-072

(Abbott)


PF-00868554 Filibuvir (Pfizer)


PSI-7851

(Pharmaset)

Inhibiteur Nuc polymérase

N° abstract

LB6


LB16

45

Les autres molécules

AASLD 2009 –


SCY-635 (Scynexis)

Analogue cyclosporine

Debio-025 (Debiopharm)


NIM-811 ( Novartis)


PRO-206 (Progenics)

Inhibiteur entrée

JTK-652 (Amsterdam)

Inhibiteur entrée

ANA 773 (Anadys)

Agoniste TLR 7

EP-CyP282 (Enanta)

Inhibiteur cyclophilline


1595

1560

N° abstract

1596

46

Cibles Thérapeutiques NS3

Site de fixation du substrat de la protéase

Site catalytique de la protéase

Site de fixation du zinc Site de fixation du substrat de la protéase NS2/NS3

Site d’attachement à la membrane de la protéase-hélicase

Site de fixation du substrat de la protéase

Site de fixation de NS4A

Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroen terology 2007

HCV Protease Inhibiteur SCH 503034

SCH 503034 Monoth érapie 14 Jours

HCV-1 IFN NRs, Diminution de HCV -RNA

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

Days After Treatment Start

Change in HCV RNA (log)

Placebo (n=16)

100mg BID (n=12)

200mg BID (n=12)

400mg BID (n=11)

400mg TID (n=10)

Treatment Follow-up

SCH 503034 Monoth érapie 14 Jours

HCV-1 IFN NR: ALAT

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

0 4 8 12 16 20 24 28

Days

ALT Change from baseline (U/L)

Placebo, n=16

100 mg BID, n=12

200 mg BID, n=12

400 mg BID, n=11

400 mg TID, n=10

Dosing Follow-up

SCH 503034 ± PEG-INTRON® 1.5µµµµg/kg HCV-1, IFN Non-Répondeurs

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0 1 2 3 5 7 8 9 10 12 13

Days After the Start of Treatment

HCV RNA Levels Change

PEG-INTRON® Alone(n=22)

PEG-INTRON® +200 mgTID SCH503034 (n=12)

PEG-INTRON® + 400 mgTID SCH503034 (n=10)

RESULTATS INDIVIDUELS

4 4 5 1 0 10 Peg-Intron + PI 400 mg TID

1 4 2 6 0 12 Peg-Intron + PI 200 mg TID

0 0 2 7 13 22 Peg-Intron alone

Negative >3 >2 to 3

>1 to 2

0 to 1

Maximum HCV RNA Reduction (Log10) N Treatment

Telaprevir (VX-950)

PHARMACOCINETIQUE Volontaire sain : 50-800mg

• Capsule • Rapidement absorbé

– Tmax ~1-2 hr

• T1/2: 7-15 hr • Cmax and AUC

augmentées en fonction de la dose

0,1

1

10

100

1000

0 4 8 12 16 20 24

Hours

SCH 503034 in plasma (ng/mL)

50 MG

100 MG

200 MG

400 MG

600 MG

800 MG

VX-950 750 mg x 3/j Patients na ïfs VHC-1

JourJour

00

11

00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212 1313 1414

--77

--44

--33

--22

--11

Evo

lutio

n de

E

volu

tion

de

ll ’’ AR

NA

RN

VH

C V

HC

(( mm

éé dia

nedi

ane

, , LogLo

g1010

IU IU// m

Lm

L))

--55

--66

0.00.0

--7.07.0

--4.04.0

--3.03.0

--2.02.0

--1.01.0

--5.05.0

--6.06.0

PlaceboPlacebo

**

Reesink et al. DDW. 2005.

VX-950/Peg IFNαααα-2a Patients na ïfs VHC-1

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Jours

HC

V R

NA

(Lo

g 10

IU/m

L)

4 6 VX-950/Peg-IFN (n = 8)

1 1 VX-950 (n = 8)

0 0 Peg-IFN (n = 4)

ARN VHC < 10 UI/ml ARN VHC < 30 UI/ml

Reesink et al. EASL. 2006

VX-950/PEG IFN 2a/RBV Patients na ïfs VHC-1

• Aucun rebond observé

Vertex Pharmaceuticals Inc. Press release Feb 07 20 06

*COBAS Taqman HCV RNA assay, Roche Molecular Diagno stics

2 6 S 1 3 11 S 2

12 12 S 4

9 12 S 3

ARN VHC < 10 UI/ml ARN VHC < 30 UI/ml

PEG 2a + RBV + VX-950 (750 mg q8h) n = 12

BI 201335 : une nouvelle anti-protéase NS 3/4A

• BI 201 335 anti-protéase anti NS3/4 A • Étude de phase II multicentrique randomisée, contrôlée chez

420 patients de génotype 1 naïfs

AASLD 2009 – Sulkowski MS., États-Unis , Abstract LB3 actualisé

Schéma de l’étude

Nouvelle randomisation 1:1 à S24 (24 sem. vs 48 sem.) chez les patients ayant une RVR à S4

Période de 3 jours de prétraitement par PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) et ribavirine (1000-1200 mg/j)

J1 : dose de charge 240 à 480 mg de BI 201335

Placebo + PEG-IFN/RBV

240 mg/j BI 201335 + PEG-IFN/RBV



J1 J4 S24 S48 S12

n = 70

n = 140

n = 140

n = 70

S12 Analyse intermédiaire

PEG-IFN/RBV

PEG-IFN/RBV

PEG-IFN/RBV

PEG-IFN/RBV

Réponse virologique

BI 201335 : une nouvelle anti-protéase NS 3/4A

AASLD 2009 – Sulkowski MS., États-Unis , Abstract L B3 actualisé

100

75

50

25

0

120 mg/j pré T

Rép

onse

viro

logi

que

(%)

S4 : ARN < 25 UI/ml

240 mg/j pré T

240 mg/j PEG-IFN RBV

120 mg/j pré T

240 mg/j pré T

240 mg/j PEG-IFN RBV

S12 : ARN < 10 UI/ml)

92

16

84 90

42

91 82 84

71 143 146 69 71 143 146 69

62

MK-7009 : une anti-protéase anti NS 3/4A

Schéma de l’étude

Première hypothèse : % RVR pour au moins un bras MK-7009 > contrôle

AASLD 2009 – Manns P., Allemagne, Abstract 63 actua lisé

MK-7009 300 mg x 2/j + P + R

Contrôle : PEG-IFN α-2a + RBV (P+R)

PEG-IFNα-2a + RBV n = 16

n = 19

n = 16

n = 17

n = 18

RVS

RVS

RVS

RVS

RVS

S0 S4 S12 S48 S72

Analyse primaire

MK-7009 600 mg x 2/j + P + R

MK-7009 600 mg/j + P + R

MK-7009 800 mg/j + P + R

PEG-IFNα-2a + RBV

PEG-IFNα-2a + RBV

PEG-IFNα-2a + RBV

63

Groupe MK-7009

Patient avec RVR / patients

traités % RVR

Patient avec RVPc / patients

traités % RVPc

300 mg x 2/j 12 / 16 75* 12 /15 80

600 mg x 2/j 15 / 19 79* 16 / 18 89

600 mg /j 11 / 16 69* 14 / 16 88

800 mg/j 14 / 17 82* 13 / 17 76

Placebo 1 / 18 6 9 / 15 60

Réponse virologique


* Tous les groupes MK-7009 sont supérieurs au placebo à la semaine 4 (p < 0,0001)


Résistance virale

Patient MK-7009

doses

Génotype 1 sous types

Résultats Semaine 4

Résultats Semaine 12

C 300 mg x2/j 1A R155K/D168V R155K

B 300 mg x2/j 1B D168T/I/A/V D168T

F 600 mg/j 1A N/A R155K

H 800 mg/j 1A R155K R155K

Aucune mutation détectée en pré thérapeutique


• 8 patients recevant du MK-7009 étaient en échec virologique • 4 /8 avaient une charge virale suffisante pour détecter les mutations

de résistances


Données individuelles chez les patients en échec sous MK-7009 avec les détections des mutations de résistance jusqu’à S12

MK-7009 : une anti-protéase anti NS3/4A


R155K D168V

D168T/I/A/V

R155K

R155K

R155K

R155K

D168T

84 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 0

3

5

2

4

6

7

1

8

Jours

LID

LIQ

H : 800 mg/j

G : 600 mg/j

F : 600 mg/j

E : 600 mg x 2/j

D : 600 mg x 2/j

C : 300 mg x 2/j

B : 300 mg x 2/j

A : 300 mg x 2/j

Log

10 A

RN

VH

C

Limite inférieure pour le

séquençage

Alanine (A) AlanineAlanine ((AA))

Aspartate (D) AspartateAspartate ( (DD))

Arginine (R) ArginineArginine ((RR))

A156V/T AA156156VV//TT

SauvageSauvage

TelaprevirTelaprevir

155155 156156 168168

RESISTANCERESISTANCE InhibiteursInhibiteurs de de protprot ééasease

R155K/T RR155155KK//TT

BoceprevirBoceprevir

AdapteAdapte de de KiefferKieffer et al et al. . HepatologyHepatology. . 20072007;;4646((33):):631631--639639. . Graphic courtesy of Dr Ira MGraphic courtesy of Dr Ira M. . JacobsonJacobson..

3636 5454

Valine (V) ValineValine ((VV))

Threonine (T) ThreonineThreonine ((TT))

V36A/M

VV3636AA//MM

T54A TT5454AA T54A

TT5454AA

A156S/V

AA156156SS//VV

D168A/V/E

DD168168AA//VV//EE

A156S/T

AA156156SS//TT

170170

V170A

VV170170AA

ITMNITMN--191191

Valine (V) ValineValine ((VV))

Cibles Thérapeutiques RdRp

(Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroe nterology 2007;132:1979-98)

Site catalytique

site NNI A

site NNI B

site NNI C

site NNI D

Inhibiteurs de la Polymérase en Développement Clinique*

• Analogues nucléosidiques • Valopicitabine (NM283, Idenix &

Novartis) • R1626 (Roche) • R7128 (Pharmasset & Roche) • BMS-790052 (BMS)

• Inhibiteurs non nucléosidiques • HCV-796 (ViroPharma & Wyeth) • GS-9190 (Gilead) • PF-00868554 (Pfizer) • ANA-598 (Anadys

Pharmaceuticals) • LDI-133 (Genelabs) • IDX 375 (Idenix)

• Inhibiteurs de la cyclophyline B • DEBIO-025

*Data publiés ou présentés à des réunions scientifi ques

Analogues nucléosidiques

R7128 (Pharmasset & Roche) RR

éé duc

tion

duct

ion

de

de

ll ’’ AR

NA

RN

du

VH

C d

u V

HC

--3.03.0

--2.02.0

--1.01.0

0.00.0

00 55 1010 1515 2020 2525 3030 JoursJours

TraitementTraitement SuiviSuivi

--11,,5 5 loglog 15001500 mg mg //j j

--22,,1 1 loglog 750 750 mg x mg x 22//jj

--0,10,1 log log Placebo Placebo

--2,72,7 log log 15001500 mg x mg x 22//j j

--0,90,9 log log 750750 mg mg //j j

Reddy et alReddy et al , , AASLD AASLD 20072007) )

R-7128 +PEG-IFN α-2a plus RBV M

ean

chan

ge fr

om b

asel

ine

in

plas

ma

HC

V R

NA

(lo

g10

IU/m

L)

Study day

0 5 10 15 20 25 30 -6

-5

-4

-3

-2

-1

0 Placebo R7128 500mg BID R7128 1500mg BID

R7128 1500mg BID + PEG-IFN α-2a plus RBV

85

30

10

75

20

45

10 10 % P

atie

nts

with

pla

sma

mea

n H

CV

RN

A <

15 IU

/mL

Semaines 0 1 2 3 4

0

20

40

60

80

100 Placebo R7128 500mg BID R7128 1500mg BID

Inhibiteurs non nucléosidiques

CARACTERISTIQUES

• Plusieurs cibles identifiées • La plupart sont des inhibiteurs de l’initiation

de la synthèse de l’ARN • Dépendant du génotype / sous type VHC • Efficacité peut dépendre aussi du

polymorphisme naturel • Sélection rapide de souches résistantes

HCV 796 (Wyeth) Efficacité antivirale

((Chandra et alChandra et al , , DDW DDW 20062006))

-- 11 22 55 88 11 11 11 44 11 77 22 00 22 33 22 66 22 99 -- 33

-- 22

-- 11

00

11

PP ll aa cc ee bb oo

55 00 mm gg

11 00 00 mm gg

22 55 00 mm gg

55 00 00 mm gg

11 00 00 00 mm gg

11 55 00 00 mm gg

JoursJours

RRéé d

uctio

ndu

ctio

n A

RN

du

VH

C A

RN

du

VH

C

TraitementTraitement SuiviSuivi

--22..1515

--22..0000

--11..8585

--11..7070

--11..5555

--11..4040

--11..2525

--11..1010

--00..9595

--00..8080

--00..6565

--00..5050

--00..3535

--00..2020

--00..0505

00..1010

00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010

JoursJours ))

RR

éé duction

duction ARN du VHC

ARN du VHC

CohorteCohorte 1 1 ((4040mgmg )) CohorteCohorte 2 2 ((120120mgmg ))

PlaceboPlacebo

TraitementTraitement

--11,,4 4 loglog 1010

--11,,7 7 loglog 1010

GS-9190 (Gilead)

((Jacobson et alJacobson et al .., , AASLD AASLD 20072007))

Intérêt de l’association des nouvelles molécules anti VHC dans le système réplicon

Anti-protéases Anti-Polymérase Effets dans le système réplicon

SCH 503034

HCV -796

Anti-viral additif Diminution des résistances

SCH 503034

NM 107

Anti-viral additif Diminution des résistances

VX-950

R1479

Diminution des résistances au Vx-950 en présence de R1479

++

++

++

EASL EASL 20072007-- Howe AY Howe AY -- KenilworthKenilworth, , USAUSA, , Abstract Abstract 432432 EASL EASL 20072007-- RalstonRalston R R -- KenilworthKenilworth, , USAUSA, , Abstract Abstract 793793 EASL EASL 20072007-- McCownMcCown M M –– PaloPalo Alto Alto, , USAUSA, , Abstract Abstract 790790

Jours 0 3 5 7 9 11 13

1

2

3

4

6

7

Med

iane

log 1

0 A

RN

VH

C (

log

UI/m

l)

5

RG7227 + PEG-IFN + RBV RG7227/RG7128 (naïfs) RG7227/RG7128 (NRC)

LID

1

RG7128 1000 mg x 2/j + RG7227 900 mg x 2/j

LID : limite inférieure de détection < 15 UI/ml

Réponse virologique à J14

Non répondeurs complets NRC = réduction ARN VHC < 1 log 10 UI/ml à S4 ou < 2 log 10 UI/ml à S12

Diminution médiane de la charge virale

100

80

60

40

20

0 < 15 UI/ml < 43 UI/ml

25

63

50

88

%

Naï

fs

Naï

fs

NR

C

NR

C

RG 7128+RG 7227

AASLD 2009 – Gane EJ., Nouvelle-Zélande, Abstract 1 93 actualisé

Debio 025

Fin de traitement : - 48 sem. en cas de RVR - 72 sem. en cas de RV lente

Évaluation de la tolérance

EASL 2009 - D’après Nelson DR et al. (États-Unis), abstract 95, actualisé

• Patients VHC+ génotype 1, non répondeurs à PEG-IFN + RVB (n = 50)

• Étude ouverte de phase IIa, 5 bras parallèles

Debio 025 400 mg/j

PEG-IFN + Debio 025 400 mg/j

PEG-IFN + RBV + Debio 025 400 mg/j

PEG-IFN + RBV + Debio 025 800 mg/j

PEG-IFN + RBV + Debio 025 800/400 mg/j

SchSchééma de lma de l’é’étudetude

PEG-IFN + RBV

Traitement : 4 semaines

Suivi RVS

-3,5

-3,0

-2,5

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

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5 10 15 20 25 30

Debio 025

Jours

Log

UI/m

l

Évolution de la charge virale durant le traitement

EASL 2009 - D’après Nelson DR et al. (États-Unis), abstract 95, actualisé

Debio 025 400 mg

PEG-IFN + Debio 025 400 mg

PEG-IFN + RBV + Debio 025 400 mg

PEG-IFN + RBV + Debio 025 400 mg avec dose de charge pendant 7 jours

PEG-IFN + RBV + Debio 025 800 mg

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zarski antiviraux, cytokines

Health & Medicine