zarski cytokines 2013

Anti-viraux

Anti-viraux pursAnalogues de nucléos(t)ides

Anti-protéaseAnti-polymérase

ImmunomodulateursCytokines (IFNγ,IL)

VaccinationAgonistes Toll-like récepteurs

Interférons:Alfa

Lambda

Antiviraux Hépatite B

Interféron α Analogues de:

Nucléosides Nucléotides

Hépatite C Interféron α Autres interférons Ribavirine Anti-protéases Anti-polymérase: NS5b

Nucléosidiques Non nucléosidiques

Anti-NS5a Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs

INTERFERONS

. Protéines ou glycoprotéines

. Spécifiques de l’espèce

. Agissant sur la cellule cible (récepteur)

. Expression de certains gènes : synthèse des ARNm et

protéines

INTERFERONSCaractéristiques

IFN INF IFN

Cellules Leucocytaire (lympho T et B macrophage)

Fibroblastique Lympho T

Structure G20 Kda 165 AA

GP 20 Kda 165 AA

GP 17 Kda 146 AA

Chromosome Inducteurs

9 p 21 virus,

polyribonucléotides

9 p 21 virus,

polyribonucléotides

12 Antigènes

Mitogènes des lympho T

INTERFERONSRécepteurs

. Spécifiques présent à la surface des cellules

. a et b # g

. Haute constance d’affinité

. Nombre de sites récepteurs faible

INTERFERON aRécepteur a/b (IFNAR)

IFNIFNIFN+

IFNAR2 IFNAR1

IntermédiaireIFNAR1 = 110 -130 KdIFNAR2 = 55 - 95 Kd

INTERFERON aMécanisme d’action

P

STAT-1

P P

STAT

ISRE

48

P

STAT-1 STAT-1

STAT-2 STAT-2

Tyk-2

Jak-1

IFNa

Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinasesSTAT S = facteurs de transcriptionISRE = Interferon Sensitive Response Element

IFN and Type 1 IFNs

ISGF: Interferon-Stimulated Genes FactorIRF: Interferon Regulatory FactorISRE: Interferon Stimulated Response ElementISG: Interferon-Stimulated Genes

INTERFERONS

1°) Expression induite :- 2 ’5 ’ OAS- Protéine kinase, Mx- CMH I et II- Beta 2 microglobuline- Xanthine oxydase- Récepteur du TNF

2°) Expression inhibée- c-myc, c-fos- collagène

INTERFERON

Action des principales enzymes induites :

1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase :- catalyse synthèse d’oligomères

d’adénine- oligomères activent endonucléase- destruction des ARN viraux

2°) Protéine kinase P1- Sérine thréonine kinase- initiation de la synthèse

protéique

INTERFERON ALPHAEffet immunomodulateur

IFNIFN

IFN

IFN

HLA II

Th0

Th2

Activation

Cellule B

Prolifération

Anticorps

IFN

Activation

IL12rIL12

Th1

CTL NK

HLA I

INTERFERON ALPHA

Effet anti-fibrosant In vitro et in vivo? ( TGF béta 1)

Effet anti-oncogénique Direct: anti-prolifératif anti-oncogénique Indirect: protéines virales,

immunomodulation, anti-fibrosant et anti-angiogénèse

CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG

Taille: 40kDa Structure:

branché Dose fixe Clairance

hépatique

Taille: 12kDa Structure: linéaire Dose adaptée au

poids Clairance rénale

PEG-IFN 2a PEG-IFN 2b

Les nouveaux interféronsInterféron Laboratoire Phase Commentaires

Albinterféron Novartis 3 S2:non;S4: en cours

Oméga-IFN Intarcia Th 2a O-IFN+RBV:36%

IFNa2b-XL Scherring/Flamel

2a =Pega2b

Infergen-XL Flamel 1

Locteron Biolex Th 2a

Lambda-IFN Zymogenetics/BMS

3 Effets IIEfficacité≠




Hépatite C Interféron α Autres interférons Ribavirine Anti-protéases Anti-polymérase:


Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs

ADN VHB sous IFN-PEG a2aet séroconversion HBe

EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49

2,30 log10 cp/ml

Séroconversion HBe et HBsà S72(n = 8)

-3,8 log10 cp/ml

-5,84 log10 cp/ml

10 000 cp/ml

Pas de séroconversion HBe à S72(n = 184)

Séroconversion HBe à S72(n = 87)

12

10

8

6

4

2

0

AD

N V

HB

mo

yen

(lo

g1

0 c

p/m

l)

0 12 24 36 48 60 72

Semaines

Traitement Suivi

33 %33 % 29 %29 % 38 %38 %

Période de Survenue séroconversion HBe

MOLECULES ANTIVIRALESAnalogues de nucléos(t)ides

Guanine. Entécavir

Adénine. Ara-MP

Analogues fluorés. FIAU (Uracyl)

Phosphonates de nucléosides acycliques

. Adéfovir, TénofovirAnalogues de pyrophosphates

. FoscarnetAnalogues lévogyres de

nucléosides. Lamivudine (Cytidine). FTC ou Emtricitabine

(Cytidine). L-dT (Telbivudine). LFD4C (Cytidine)

ANALOGUES DE NUCLEOSIDESEfficacité

Bonne captation cellulaire Phosphorylation par les kinases

cellulaires (tri-phosphate) Degré de compétition avec les

nucléosides naturels endo-cellulaires Efficacité de la liaison à la polymérase

virale et de son incorporation dans la chaine d ’ADN naissante

INITIATION

Entécavir

3 ’AAA

5 ’

AATG

TRANSLOCATION et ELONGATION

LamivudineEmtricitabineEntécavir

3 ’AAA

POL

5 ’

AATG

DR1

AdéfovirTénofovir

Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

ADV1

10 mgADV2

30 mgLAM3 LdT3 ETV4 TDF5

-3,5

-4,8-5,5

-6,5 -6,9-6,4

*Données issues d’études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons(populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l’ADN du VHB différentes)

Patients AgHBe-positifs

1Hepsera [RCP]; 2Marcellin et al., N Engl J Med 2003, 348: 808-16; 3Sebivio [RCP]; 4Baraclude [RCP]. 5Heathcote et al., AASLD 2007, abstract LB6; Fontana R.J., Gastroenterlogy 2009, 136(2):389-92.

Réd

uct

ion

de

l’AD

N d

u V

HB

à 1

an (

Lo

g10

)

Déterminer la réponse antivirale

Réduction du niveau d’ADN VHB2

Patients naïfs de nucléoside AgHBe(+) et AgHBe(-)

³³ 1010 1111

1010 99

1010 88

1010 77

1010 66

1010 55

1010 44

1010 1010

Me

dia

n H

BV

DN

A (

Co

pie

s/m

L)

Me

dia

n H

BV

DN

A (

Co

pie

s/m

L)

1010 33

1010 22

2424 3636 4848 727200

n=13

n=27

n=82

n=97

n=144

n=151

n=40

n=87³³ 1010 1111

1010 99

1010 88

1010 77

1010 66

1010 55

1010 44

1010 1010

)

1010 33

1010 22

< 300 copies/mL

Semaines de traitement

2424 3636 4848 727200

n=13

n=27

n=82

n=97

n=144

n=151

n=40

n=87

1. Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:902–911.2. Colonno R. ISVHLD 2006; Oral presentation O200

Réd

ucti

on

méd

ian

e d

’AD

N V

HB

(cop

ies/m

L)

ENTECAVIR

Analogue de la guanine

Inhibiteur sélectif et puissant du VHB(EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM)

Agit à 3 niveaux de la polymérase:InitiationSynthèse ADN-

dépendanteReverse transcription

N

NHN

NOH

OH

O

CH2NH2

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

0 1 2 3 4 6 8

Placebo

0.05 mg

0.1 mg

0.5 mg

1.0 mg

Mea

n l

og

HB

V D

NA

(M

Eq

/mL

)

Dosing

Weeks

ENTECAVIR :ADN VHB

TENOFOVIR Analogue nucléotidique

(monophosphorylé) Utilisé dans le VIH depuis 2000 Inhibe l’ADN Polymérase Terminateur de chaine Plus efficace que l’Adéfovir Aucune mutation de résistance à 6 ans Tolérance rénale bonne mais:

Clairance à surveiller Hypophosphorémie

TOLERANCE

Rash

Tenofovir

Adefovir

Lamivudine

Telbivudine

Entecavir

Am

yla

se,

lip

ase

Peri

ph

era

l n

eu

rop

ath

y

Myalg

ia,

rhab

dom

yoly

seCP

K

Pan

cre

ati

te

Nécro

se

tub

ula

ire

Cl

Cré

ati

nin

e

Hyp

op

hosp

hate

mie

Acid

ose

lacti

qu

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Th

rom

bocyt

op

en

ie

Dysp

née

Mala

ise

Cép

halé

es

Gastr

oin

tes

tin

al

Vert

ige

Très fréquent:1/10

Rare:1/1,000-1/10,000

fréquent:1/100-1/1,000

Très rare:>1/10,000

Expert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27.

845 a.a.

Terminalprotein

spacer Pol/RT RNaseH

A B C ED

1 183 349 692

YMDD

V173L

L180M M204I/V

GVGLSPFLLA

I(G) II(F)

(rt1) (rt 344)

MUTATIONS DE RESISTANCE

LAM / FTC

ETV T184G S202I M250V

ADV A181V N236T

LdT M204I

Allen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003, Colonno HepDart 2003

Cinétique de l‘ARN VHC

0

2

4

6

8

10

12

14

0 24 48

3 MU

5 MU

10 MU

Hours

x 10

6 c

op

ies/

mL

Lam et al., Hepatology. 1997;26:226-231

0

2

4

6

8

10

12

0 24 48

IFN TIW

IFN + RBV

PEG IFNDaily IFN

Temps

ARN VHCEffet de la Pégylation

Cinétique virale:Apport de la ribavirine

Feld et al, Gastroenterology 2010

Cinétique virale en fonction du génotype de l’IL28B (génotype 1)

La réduction de la charge virale est associée indépendamment au génotype de l’IL28B et à l’ethnie(p < 0,0001)

0

-2,0

-4,0

-6,0

4 2 4 12 Semaines

CC

TT

CT

Caucasiens

4 2 4 12 Semaines

CC

TTCT

Afro-américains

0

-2,0

-4,0

-6,0

4 2 4 12 Semaines

CC

TT

CT

Hispaniques0

-2,0

-4,0

-6,0

Thompson et al, Gastroenterology 2010

31

RIBAVIRINE

Analogue nucléosidique de la purine Forme active: ribavirine triphosphate Effet anti-viral:

Réplication virale: faible ( 0,3 Log) 2 ’5 ’ OAS en synergie avec

l ’interféron Inhibition de l ’IMPDH Réduction de synthèse de GTP Mutations possibles (NS5b)

MECANISME D’ACTIONDE LA RIBAVIRINE

Glutamine

PRA

IMP (Inosine monophosphate)

XMP (Acide xanthylique)

GMP, GDP, GTP

Ribavirine

Ribavirine - MP

RIBAVIRINEMécanismes d’action

0

2

4

6

8

10

12

14

0 24 48

IFN TIW

Temps

ARN VHCMono vs. Bithérapie

IFN+RBV

Permet de détecter ≈ 30% des patients présentant un risque

négligeable de développer une anémie

Un déficit génétique protégeant de l’anémie

Aide à la décision clinique chez les patients à haut risque d’anémie

Inosine triphosphatase (ITPase)

2 variants fonctionnels Chromosome 20 Exon 2: rs1127354 Intron 2: rs7270101* Polymorphisme: diminution de

Hb à S4 Allèle mineur protège

Thompson et al, Gastroenterology 2010 Ochi et al, Gastroenterology 2010

* Non retrouvé au Japon

Taribavirine

TARIBAVIRINE

42 41

25

31

52

4147

40

13 11

19

30

0

10

20

30

40

50

60

Sem 12 Sem 24 Anémie S24

TBV 20mg

TBV 25mg

TBV 30mg

RBV 8-1400

ARN VHC<39UI/mlAnémie:<10g/dl

Poordard et al, Hepatology 2010

Organisation du génome VHC et maturation de la polyprotéine

Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.

C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B

NS2/3protéase

Host signal peptidase

Host signal peptide peptidase

NS3/4Aprotéase

Serineprotéase

HélicaseCofacteurSeri

neprotéase

ARN-polymérase ARN-dépendanteProtéaseGlycoprotéines

d’enveloppeCore

Protéines structurales Protéines non-structurales

Cadre de lecture

TRADUCTION

MATURATION

5’NCR3’NCR

NCR : Non Coding Region

Anti-protéases et anti-polymérases

Cibles Thérapeutiques NS3

Site de fixation dusubstrat de la protéase

Site catalytiquede la protéase

Site de fixation du zincSite de fixation du

substrat de la protéase NS2/NS3

Site d’attachement à la membranede la protéase-hélicase

Site de fixation dusubstrat de la protéase

Site de fixation de NS4A

Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007

Télaprévir : mode d’action

Adapté: Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.

C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B

NS2/3protéase

Host signal peptidase

Host signal peptide peptidase

NS3/4Aprotéase

Serineprotéase

HélicaseCofacteurSeri

neprotéase

ARN-polymérase ARN-dépendanteProtéaseGlycoprotéines

d’enveloppeCore

Telaprévir Inhibe le clivage de la polyprotéine

• Télaprévir se lie à la protéase NS3A/4A empêchant la maturation de la polyprotéine NS et inhibant la réplication du VHC

Anti-protéases: cinétique virale

Alanine (A)Alanine (A)

Aspartate (D)Aspartate (D)

Arginine (R)Arginine (R)

A156V/TA156V/T

Sauvage

Telaprevir

155 156 168

RESISTANCEInhibiteurs de protéase

R155K/TR155K/T

Boceprevir

Adapte de Kieffer et al. Hepatology. 2007;46(3):631-639. Graphic courtesy of Dr Ira M. Jacobson.

36 54Valine (V)Valine (V)

Threonine (T)Threonine (T)

V36A/MV36A/M T54AT54A

T54AT54A

A156S/VA156S/V D168A/V/ED168A/V/E

A156S/TA156S/T

170

V170AV170A

ITMN-191

Valine(V)Valine(V)

Les résistancesTVR + PEG-IFN + RBV :

Estimation Kaplan-Meier du temps de perte de détectabilité du variant

AASLD 2010 – D’après Kieffer TL et al., abstract LB11 actualisé.

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Pro

bab

ilité

cu

mu

lati

ve

de

per

dre

la d

étec

tio

n d

u v

aria

nt

0

Médiane

10 20 30 40 50 60 70Temps (semaines)

NS3*36NS3*54NS3*155NS3*156V36M+R155K

Variant*

Patients ayant perdu la détection du variant avant la fin

d’étude

Temps médian de

perte de

détectabilité

V36A/M 69 % (37/54) 36 semaines

T54A 86 % (12/14) 13 semaines

R155K/T 60 % (36/60) 44 semaines

A156S/T/V 80 % (4/5) 24 semaines

V36M+R155K 54 % (22/41) 46 semaines

* Variations non mutuellement exclusives.

Les pistes thérapeutiques

Les anti-protéases de 2ème génération TMC-435 (Siméprevir) RG-7227 (Danoprévir) BI-201335 (Faldaprévir) MK-7009 (Vaniprévir) BMS-650032 (Asunaprévir) GS-9256 et GS-9451 ABT-450 Autres…

La trithérapie avec IP 2ème génération: naifs génotype 1

Les molécules sont plus puissantes et vont plus vites: comparaison des 2 molécules MSD

69

96

0102030405060708090

100

Bocéprévir MK-5172

S 12

PCR (-) à S12

La trithérapie avec IP 2ème génération: patients en échec

Cibles Thérapeutiques RdRp

(Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007;132:1979-98)

Site catalytique

site NNI A

site NNI B

site NNI C

site NNI D

Inhibiteurs de la Polymérase

Nucléosidiques: NS5b:

Analogues de substrats naturels

NS5b: très conservée Tout génotype Haute barrière de

résistance NS5a:

Non nucléosidiques

Liaison à 1/5 sites allostériques Changement conformationnel

du site catalytique Génotype spécifique Sélection de mutants

Inhibiteurs de la Polymérase

Analogues nucléosidiques: NS5b

R7128 (Roche) BMS-790052 (BMS) IDX184 (Idenix) PSI-7977 (Sofosbuvir, Gilead)

NS5a: BMS 790052

Inhibiteurs non nucléosidiques

GS-9190 (Gilead) PF-00868554 ou Filibuvir (Pfizer) ANA-598 (Anadys Pharmaceuticals) BI 207127 (Boehringer) VCH-916 et -222

Les pistes thérapeutiques

Les anti-polymérases (NS5B) Nucléotidiques

R-7128 GS-7977 (Sofosbuvir) Méricitabine

Non nucléotidiques BI-207127 Filibuvir GS-9190 ABT-333 et-072

Anti-polymérases


La trithérapie avec les I.polymérases

90

51

90

76

57

Méricitabine Sofosbuvir

12/ PR 24 12/PR 48 24/PR 24 24/PR 48

Etude ATOMIC : Sofosbuvir/PEG IFN/RBV chez patients naïfs G1, 4 et 6

AR

N V

HC

indé

tect

able

(%

)

SOF + PEG + RBV12 sem.

SOF + PEG + RBV24 sem.

SOF + PEG + RBV12 + 12 sem.

Hassanein T, Etats Unis, AASLD 2012, Abs. 230 actualisé

12 sem: (n=52)24 sem: (n=126)12+12 sem (n=155)

Patients Génotype 1: schéma avec interféron: tri- ou quadrithérapie?

MédicamentsDuréesem

n RVS

Asunaprevir Daclatasvir PEG/RBV 24 21 RN G 1a/b 95 %

Danoprevir/R PEG/RBV 24 41 RP G1a/b 56 %

Danoprevir/R Méricitabine PEG/RBV 24

4150

RN et RP G1b 100 %

RN et RP G1a 74 %

RN:Répondeur nul; RP:répondeur partiel

Lok A et al . N Engl J Med 2012; 366: 216-224.

Daclatasvir+Asunaprévir+PR chez les répondeurs nuls génotype 1

Réponse virologique

Groupe A : BMS-790052 + BMS-650032 Groupe B : BMS-790052 + BMS-650032 + PEG-IFNα/RBV

0

20

40

60

80

100

64

Pati

ents

(%

)

60

n = 11 10

S4

46

90

11 10

S12

46

100

11 10

S24Fin TTT

36

90*

11 10

RVS

7 6 5 9 5 10 4 9

*Un patient a eu un ARN < 25 UI/ml détectable au suivi S24 et était < 10 UI/ml (indétectable 35 jours après )

Efficacité de la quadrithérapie chez les G1 répondeurs nuls

S24Fin traitement

AR

N V

HC

< 2

5 U

I/ml (

%)

S4 S12 RVS 24

ASV 200 mg x 2/j + DCV+ PEG/RBV

ASV 200 mg x 1/j + DCV+ PEG/RBV

n = 20 2021 21 21 2120 20

909595 95

100100 100100

* 2 patients ont rechuté : 1 à la semaine 4 et 1 à la semaine 12

• G1 (88 % G1a), IL28B CT/TT (100 %)

0

20

40

60

80

100

90 9575 71 9595 10090

Barres pleines< LDD (10 UI)

Barres hachuréesDétectableet < LDQ (25 UI)

Lok A, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. 79 actualisé

*

Les associations sans interféron

Bithérapie Trithérapie Quadrithérapie

Patients Génotype 1: schémas sans interféron

MédicamentsDurée

semn RVS

Telaprevir VX 222 RBV 12 2323

Naïfs (ARN- à S2)G1a 67 %

G1b 100 %

Faldaprevir BI 207127 RBV 283048

Naïfs G1a 43 %Naïfs G1b 85 %

Asunaprevir Daclatasvir 24 18 RN G1b 78 %

Danoprevir/R

Méricitabine RBV 24

2331

RP G1b 39 % RN G1b 55 %

ABT 450/R ABT 267 ABT 333 RBV 127945

Naïfs G1a/b 97 %NR G1a/b 93 %

Daclatasvir Sofosbuvir ±RBV 241515

Naïfs G1a/b 93-100 %

Asunaprevir Daclatasvir BMS791 325 12-24 16 Naïfs G1a/b 94 %

Sofosbuvir RBV 24 25 Naïfs G1a/b 56-72 %

*RN: Répondeur nul; RP: Répondeur partiel

Jours0 3 5 7 9 11 13

1

2

3

4

6

7

Med

iane

log 1

0 A

RN

VH

C (

log

UI/

ml)

5

RG7227 + PEG-IFN + RBV RG7227/RG7128 (naïfs)RG7227/RG7128 (NRC)

LID

1

RG7128 1000 mg x 2/j + RG7227 900 mg x 2/j LID : limite inférieure de détection < 15 UI/ml

Réponse virologique à J14

Non répondeurs complets NRC = réduction ARN VHC < 1 log10 UI/ml à S4 ou < 2 log10 UI/ml à S12

Diminution médiane de la charge virale

100

80

60

40

20

0< 15 UI/ml < 43 UI/ml

25

63

50

88

%

Naï

fs

Naï

fs

NR

C

NR

C

INFORM-1 : première étude testant l’association d’une antiprotéase et d’un inhibiteur de l’ARN polymérase dans le VHC

Gane EJ.et all, Lancet 2010

Réponse virologique

0

20

40

60

80

100Jour 13

Semaine 4

(n = 8) (n = 8) (n = 8) (n = 39) (n = 10)NR nuls NR non nuls Naïfs Naïfs poolés Placebo

F E G BCDG

Semaine 12

AR

N-V

HC

ind

étec

tab

le (

%)

25

13

38

13

38

75

0

20

60

100

88

63

53

80

33

INFORM 1 : association orale inhibiteur de protéase et inhibiteur de polymérase

Gane et al, Lancet 2010

Asunaprévir+Daclatasvir: G1b répondeurs nuls

S24Fin traitement

AR

N V

HC

< 2

5 U

I/ml (

%)

S4 S12 RVS 4

ASV 200 mg x 2/j + DCV

ASV 200 mg x 1/j + DCV

n = 18 1820 20 20 2018 18

65

100

85

70

89

• 8 patients ont présenté un échappement ( : 2, : 6), tous ont reçu du PR en plus : 1 a rechuté à 4 sem. ( )

• Parmi les 4 patients ( ) sans RVS12, 2 étaient < LDD ensuite

0

20

40

60

80

100

6567 55 6589

Barres pleines< LDD (10 UI)

Barres hachuréesDétectableet < LDQ (25 UI)

89

6583

70

89

89

RVS 12

2018

65

65

78

78

Lok A, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. 79 actualisé

Etude ELECTRON : génotypes 2/3

Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2012, Abs. 229 actualisé

RVS selon les schémas thérapeutiques incluant sofosbuvir

SOF : sofosbuvirPEG : PEG IFN alfaRBV : ribavirine

(n = 10)

(n = 10)

(n = 9)

(n = 11)

(n = 10)

(n = 10)

(n = 25)

(n = 10)

(n = 25)

SOF + PEG + RBV 100 % RVS 24

100 % RVS 24

100 % RVS 24

100 % RVS 24

60 % RVS 24

60 % RVS 8

64 % RVS 12

100 % RVS 24

68 % RVS 12

SOF + PEG + RBV

SOF + PEG + RBV

SOF + RBV

SOF

SOF + dose RBV réduite à 800 mg

SOF + RBV

SOF + PEG + RBV

SOF + RBV (patients déjà traités)

S0 S4 S8 S12

SOF + RBV

SOF + RBV

Trithérapie sans IFN (daclatasvir + asunaprevir + BMS-791325): génotype 1 naïfs

24 semaines de traitement 12 semaines de traitement

Everson GT, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. LB3 actualisé

100 9494 94

0

20

40

60

80

100

Finde traitement

RVS4

AR

N V

HC

< L

DQ

(%

)

ARN VHC < LDQTD ou TND (< 25 UI/ml)

Donnée manquante

124

Groupe 1 (n = 16)

100 10088 94

0

20

40

60

80

100

Finde traitement

RVS4

ARN VHC < LDQTD ou TND (< 25 UI/ml)

124

Groupe 2 (n = 16)

94

RVS12

AR

N V

HC

< L

DQ

(%

)

Donnée manquante

Daclatasvir et Sofosbuvir+/- ribavirine chez des malades naïfs de génotypes 1, 2 et 3

N =0

20

40

60

80

100

15 15

87

14

93 73 100 100 100 100 100 100 100 100 100 93

93

100 100

15 1514 15 1514 15 1514 15 1514

S4 RVS4 RVS12 Fin du traitement RVS24

SOF LI + DCV

DCV + SOF + RBV

DCV + SOF

% < 25 UI

% < 10 UI

Efficacité chez les patients de génotype 1

AR

N V

HC

< 2

5 U

I/m

l(%

)

Sulkowski M, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. LB2 actualisé

Quadrithérapie sans IFN (ABT-450/r + ABT-333 + ABT-267 + RBV)

Réponse Virologique Soutenue (S12)

ABT-450

ABT-267

ABT-333

RBV

87,5 85,489,9 87,3

97,588,9

93,3

0

20

40

60

80

100

80n = 41 79 79 79 45 45

ABT-450

ABT-333

RBV

ABT-450

ABT-267

RBV

ABT-450

ABT-267

ABT-333

ABT-450

ABT-267

ABT-333

RBV

ABT-450

ABT-267

RBV

ABT-450

ABT-267

ABT-333

RBV

Po

urc

en

tag

e d

e p

ati

en

ts

(IT

T)

ay

an

t u

ne

RV

S 1

2

8 sem. 12 sem. 12 sem.

Patients Naïfs Patients Répondeurs Nuls

Kowdley KV, Etat-Unis, AASLD 2012, Abs. LB1 actualisé

Inhibition de la cible cellulaire de l’hôte

1. Inhibiteurs d’entrée virale (AC)• CD81?• Scavenger récepteur BI (SR-BI)

2. Inhibiteurs de la biosynthèse des lipides• Statines?• Sécrétion des VLDL?

3. Inhibiteurs de la cyclophiline B• Interagit avec la région C-terminale de NS5B• Debio-025

4. Insulino-résistance5. Récepteurs nucléaires

• PPAR• Farnésoid X récepteur (FXR)• Œstrogène récepteur (ESR)

Agonistes des Toll-like récepteurs

TLR

Lympho B Cellules dendritiques

++ ++

IFN alfa IP-10 2’5’OAS

Inhibiteurs de la cyclophilineDébio 025*

*Interagit avec NS5b, sans propriétés anti-calcineurinePer os

Inhibiteurs de la cyclophilineDébio 025*

Flisiak et al, Hepatology 2009

zarski cytokines 2013

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