zbornik 7 konferencije umos

1

7. KONFERENCIJA UDRUŽENJA MEDIKALNIH ONKOLOGA SRBIJE

Karcinom dojke opšti principi lečenja

i novine u lečenju

Beograd, 05. – 06. oktobar 2013.

2

UDRUŽENJE MEDIKALNIH ONKOLOGA SRBIJE

Predsednik: Siniša Radulović

Počasni predsednik: Svetislav Jelić

Podpredsednici: Zorica Stanojević

Ljubomir Muzikravić

Sekretar: Marijana Milović

Blagajnik: Marija Ristić

Kontakt: Udruženje medikalnih onkologa Srbije Institut za onkologiju i radiologiju Srbije

Pasterova 14, 11000 Beograd tel: 011 / 2067 254

e-mail: [email protected] http://www.umos.org.rs

Tehnički urednik: Branislav Ribarić

Štampa: SPRINT, Beograd

Tiraž: 150 komada

mailto:[email protected]�

http://www.umos.org.rs/�

3

Faktori koji utiču na vreme proteklo od pojave simptoma do odlaska lekaru i poče-tka lečenja u pacijentkinja sa karcinomom dojke u srbiji Ljiljana Stamatović1, Nataša Milić2

1Institut za onkologiju i radioliogiju Srbije, Beograd 2Institut za medicinsku statistiku i informatiku, Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu

Uvod: U zemljama u razvoju pacijenti oboleli od karcinoma često odlažu odlazak lekaru, što vodi produžetku ukupnog vremena koje protekne od pojave simptoma do lečenja bolesti (ukupno vreme; UV) i može imati negativan uticaj na progresiju bolesti i konačan ishod lečenja. Cilj ove studije je bio da se utvrde faktori koji utiču na ukupno vreme proteklo od pojave simptoma do započinjanja lečenja karcinoma dojke, kao i na dva pojedinačna segmenta koje čine ukupno vreme tj. vreme proteklo od pojave simptoma do odlaska lekaru (pacijent-lekar; PL) i vreme od prvog kontakta sa lekarom do početka lečenja (lekar-lečenje; LL).

Metod: Studija je sprovedena kao deo velike međunarodne studije, u kojoj je ukupno 800 pacijentkinja sa karcinomom dojke iz 10 onkoloških centara u Srbiji bilo ispitano korišćenjem uniformnog upitnika. Vreme proteklo od pojave simptoma do lečenja bolesti (UV) je utvrđeno korišćenjem 8 individualnih skala, uključujući jednu koja se odnosi na faktore koji zavise od pacijentkinja tj. njihov odolazak lekaru i 7 koje se odnose na naredne korake u sprovođenju uobičajenog dijagnostičkog postupka tj. zdravstveni sistem. Rađeni su regresioni modeli

4

korišćenjem varijabli iz upitnika koje se odnose kako na različite lične karakteristike tako i dodatne karakteristike okruženja pacijentkinja. Njihov uticaj na vreme proteklo od pojave simptoma do odlaska lekaru (PL) i vreme od prvog kontakta sa lekarom do početka lečenja (LL) je modelovan odvojeno u multivarijantnim regresionim modelima.

Rezultati: Prosečno PL, LL i UV je bilo 4.5, 9.2 i 12.9 nedelja, 20% pacijentkinja su imale PL >12 nedelja. U multivarijantnom regresionom modelu duže vreme do javljanja lekaru bilo je povezano sa starijom životnom dobi, nepoverenjem u zdravstveni sistem i uspeh lečenja, nepostojanjem vremena za odlazak lekaru, kao i odbijanjem prihvatanja ozbiljnosti bolesti (p<0,05). Kraće vreme do dolaska lekaru uočeno je kod bolesnica koje su vršile samopreglede dojki, koje su prepoznale ozbiljnost simptoma i imale veći strah od bolesti. One su najmanje srednjoškolski obrazovane, zaposlene i žive u većim gradovima (p<0,05). Identifikovani faktori koji su u odvojenom multivarijantnom regresionom modelu bili udruženi sa kraćim vremenom provedenim u sistemu zdravstvene zaštite su bili: dijagnoza karcinoma dojke koju je postavio lekar specijalista, najmanje srednjoškolsko obrazovanje, zaposlenje i život u većem gradu i prepoznavanje ozbiljnosti simptoma bolesti (p<0,05). Faktori udruženi sa dužim vremenom provedenim u sistemu zdravstvene zaštite bili su: duže vreme do javljanja lekaru, nepoverenje u zdravstveni sistem i uspeh lečenja i zanemarivanje prisustva bolesti, i nepostojanje vremena za odlazak lekaru (p<0,05). Duže ukupno vreme od uočavanja simptoma do započinjanja lečenja bilo je povezano sa odmaklom bolesti karcinoma dojke procenjeno veličinom tumora, zahvaćenošću žlezda, prisustvom metastaza i većim stadijumom bolesti (p<0,05).

Zaključak: PL, LL i UV u Srbiji se nalaze u okvirima drugih zemalja u svetu sa sličnim zdravstvenim sistemom. Pokazani uticaj ukupnog vremena od uočavanja simptoma do započinjanja lečenja na progresiju karcinoma

5

dojke ukazuje na neophodnost sprovođenja mera za podizanje nivoa svesti o značaju ranog javljanja lekaru nakon uočavanja simptoma bolesti.

Reference: 1. Altman DG. Practical statistics for medical research. Chapman & Hall,

1991. 2. Dawson B, Trapp RG. Basic and clinical biostatistics. Lange Medical

Books/McGraw Hill, 2001. 3. Katz MH. Multivariable analysis: a practical guide for clinicians.

Cambridge University Press, 1999. 4. J. Jassem, Ozmen V, F. Bacanu, M. Drobniene, J. Eglitis, KC

Lakshmaiah, Z. Kahan, T. Pienkowski, T. Semiglazova, Lj. Stamatovic, C. Timcheva, S. Vasovic, D. Vrbanec, P. Zaborek. Factors influencing time to seeking medical advice and start of treatment in breast cancer patients- an international survey. Cancer Res 2012; 72 (Suppl.3): Ab. P5-02-020

6

Praktične implikacije postojanja razli-čitih molekularnih subtipova karcino-ma dojke: i dalje samo dve mete: ER/HER2+

Prim Mr Sc Dr Suzana Vasović

Institut za Onkologiju i Radiologiju Srbije, Beograd.

Karcinom dojke je morfološki i biološki heterogena bolest, koju sačinjava familija brojnih subtipova. Panel eksperata u Sent Galenu 2011 godine je preporučio novu biološku klasifikaciju karcinoma dojke baziranu na ekspresiji estrogenog receptora (ER), progesteronskog receptora (PR), HER2 i Ki 67. Prema ovom sistemu, invazivni karcinom dojke se može kategorisati u jedan od 5 molekularnih subtipova: Luminal A, Luminal B (Her2-), Luminal B (Her2+), Her2+ i Bazal like. Morfološke karakteristrike invazivnog karcinoma dojke odredjene imunohistohemijski (IHC fenotip) su surogat za molekularnu klasifikaciju karcinoma dojke koja se zasniva na profilu genske ekspresije. Prognostički faktori (starost, meno status, veličina tumora, histološke karakteristike tumora, limfonodalni status, imunofenotip, proliferativni markeri, geski profil ) služe za stratifikaciju pacijenata prema riziku za relaps, odnosno predvidjanju prirodnog toka nelečenog pacijenta, dok predikciju odgovora na terapiju vršimo na osnosu klasičnih prediktornih faktora: ER/PR i HER2. Današnje IHC merenje ER ima svoja ograničenja uprkos kliničkoj koristi u selekciji pacijenata koji će odgovoriti na

7

hormonsku terapiju (ER+ bolest) sa verovatnoćom predikcije od 30-60%. Podgrupa sa ER- karcinomom dojke, manje ili više je senzitivna na hemioterapiju, ali bez dodatne informacije o vrsti optimalne hemioterapije (antraciklini, ne-antraciklini, taksani).Sigurniji način kvantifikacije ER ekspresije, postiže se primenom RT-PCR i DNA mikroereja koji mere ERmRNA. Prisustvo ER ne garantuje da je ER receptor i funkcionalno aktivan. Oncotype DX, RT-PCR multigenski dijagnostički esej, komercijalno prisutan u USA, je novi dijagnostički pomak u ER+ karcinomu dojke, koji meri ER mRNa, ER regulisane gene (PR, BCL2, SCUBE2) koji mogu odediti funkcionalnost ER receptora, ali mere i HER2 ekspresiju i ekspresiju drugih gena uključenih u proliferaciju i invaziju. Kombinovane informacije svakog od ovih merenja, čine zbir (skor) na osnovu čije se vrednosti odredjuje individualni rizik kod pacijentkinje sa karcinomom dojke za relaps. Oncotype DX Recurrence Score: manji od 18 nosi nizak rizik, 18-30 intermedijarni rizik, skor 31 i veći od 31 visok rizik. Genski profil karcinoma dojke daje klinički relevantniju klasifikaciju, bolju procenu prognoze i bolju predikciju odgovora na terapiju. Ograničenja GEP-a (gen expression profiling) obuhvataju probleme vezane za obezbedjenje uzorka tkiva (svež ili smrznuti), cenu, dostupnost kao i kliničku upotrebljivost. Danas pored dva multigenska eseja, 70 genskog MammaPrinta i već somenutog 21-genskog Oncotype DX-a, koji su u III fazama kliničkih studija kao prognostički eseji, intezivno se ispituju i različiti prediktivni multigenski eseji poput 44-gen tamoxifen predictor, 30 -gen paclitaxel-FAC predictor, 85-gen docetaxel predictor, koji su u raznima fazama kiničkih studija.

8

Reference: 1. Andre F, Pusztai S. Molecular Classification of Breast cance: Implicatios

for selection of adjuvant Chemotherapy. Nat Clin Pract Oncol. 2006; (11): 621-632

2. Yanagawa M, Ikemot K, Kawuchi S et al. Luminal A and luminal B (HER 2 negative) subtypes of breast cancer consist of a mixture of tumors with different genotype. BMS research Notes 2012; 5: 376

3. Goldhirsch A, Wood A.C., Coates A.S. et al. Strategies for subtypes-dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of early Breast cancer 2011. Ann oncol 2011; 22: 1736-1747

9

Taksani u adjuvantnoj terapiji ranog karcinoma dojke

Prim. mr sc. dr Lj. Stamatović

Institut za onkologiju i radioliogiju Srbije, Beograd

Taksani (paklitaksel i docetaksel) su uvedeni u terapiju karcinoma dojke 90-tih godina prošlog veka nakon što su, uz antracikline, pokazali najveću aktivnost u lečenju metastatske faze bolesti. Mnogorojne kliničke studije faze III su ispitivale razmeru koristi koja se ostvaruje uključivanjem taksana u adjuvantne hemioterapijske režime. Za sada, značajno više dokaza o efikasnosti adjuvantnih taksanskih režima daju studije “prve generacije” koje porede režime koji sadrže taksan sa režimima bez taksana nego studije “druge generacije” koje uporedjuju dva taksana i njihove različite načine primene.

Više meta-analiza randomizovanih studija sprovedenih sa ciljem da evaluiraju efikasnost taksana u adjuvantnom lečenju ranog karcinoma dojke su pokazale da dodavanje taksana antraciklin-baziranoj hemioterapiji, bilo kao kombinacija ili sekvencijalno, omogućava dodatnu korist u odnosu na standardne antraciklinske režime. Primenom adjuvantnih režima koji sadrže taksan ostvaruje se apsolutna korist u pogledu preživljavanja bez bolesti (DFS) od 5% i ukupnog preživljavanja (OS) od 3%, dok adjuvantni antraciklin-bazirani režimi omogućavaju apsolutni DFS i OS benefit od 4% i 3% u odnosu na raniji standard adjuvantne hemioterapije alkilirajućim agensima (CMF).

10

Najznačajnije meta-analize sprovedene medju više desetina hiljada pacijentkinja su pokazale sličnu proporcionalnu redukciju relapsa i smrtnih ishoda primenom adjuvantnih režima koji sadrže taksan u odnosu na režime bez taksana: DFS HR 0.81-0.83, p<0.00001, OS HR 0.81-0.86, 2p=0.0005. Korist dobijena dodavanjem taksana ostvarena je bez obzira na starosnu dob, aksilarni nodalni status, veličinu tumora i diferencijaciju, ER i HER2 status, primenu adjuvantnog tamoksifena, tip taksana ili način primene taksana. Taksanski režimi su pokazali udruženost sa značajno većom stopom učestalosti neželjenih dejstava (neutropenija, febrilna neutropenija, malaksalost, stomatitis, edemi, neuropatija).

Mada je selekcija pacijentkinja u nekim randomizovanim studijama bila heterogena jer su uključivane pacijentkinje i sa node-pozitivnim i sa node-negativnim ranim karcinomom dojke, rezultati većine analiza se odnose na bolesnice sa pozitivnim aksilarnim limfnim nodusima u kojih je primenom režima koji sadrže taksane pokazana veća redukcija rizika od relapsa i smrtnog ishoda (DFS HR 0.80; OS HR 0.79) nego u ukupnoj populaciji pacijentkinja. Podaci o primeni taksana u podgrupi sa isključivo node-negativnim karcinomom dojke su ograničeni: za sada, rezultati studija GEICAM 9805 i ECTO i jedne meta-analize ukazuju na prednost primene taksana u pogledu DFS (HR 0.82, p=0.022) u bolesnica sa visoko-rizičnim node-negativnim karcinomom dojke.

Nedavno publikovana meta-analiza uporedjivala je terapijski ishod u zavisnosti od toga da li se u adjuvantnom režimu antraciklini i taksani primenjuju istovremeno, kao kombinovana terapija, ili se primenjuju u sekvenci. Pokazana je značajna prednost sekvencijalnih režima u pogledu DFS (HR 0.90, p=0.01) i OS (HR 0.88, p=0.02).

S obzirom da je potrebno lečiti veliki broj pacijentkinja adjuvantnom hemioterapijom da bi se postigla redukcija broja relapsa i smtrnih

11

ishoda, neophodno je identifikovati one podgrupe bolesnica koje će imati optimalnu korist od primene adjuvantnih taksana. Veoma mali broj studija je stratifikovao pacijentkinje prema biologiji tumora niti su molekularni markeri predikcije odgovora na taksane prospektivno evaluirani. Neke retrospektivne analize sugerišu da taksani mogu biti posebno efikasni u pacijentkinja sa ER-negativnim (docetaksel u studijama TACT, PACS 01 i BCIRG 001) ili HER2-pozitivnim (paklitaksel u studiji CALGB 9344) ranim karcinomom dojke, ali druge studije nisu potvrdile ove nalaze (stduija GEICAM 9906).

Rezultati brojnih studija i njihovih analiza pokazuju da uključivanje taksana u adjuvantnu terapiju ranog karcinoma dojke omogućava duže preživljavanje bez bolesti i duže ukupno preživljavanje pacijentkinja sa pozitivnim aksilarnim limfnim nodusima i predstavlja standardni pristup u lečenju ovih bolesnica. Takodje, primena adjuvantnih taksana se, na osnovu boljeg preživljavanja bez bolesti, podržava i u bolesnica koje nemaju zahvaćene aksilarne limfne noduse ali imaju pridružene druge faktore rizika. U ovom momentu nema dovoljno dokaza o značajnoj prednosti jednog taksana nad drugim, s tim da se predlaže primena paklitaksela u nedeljnom a docetaksela u tronedeljnom režimu.

Reference: 1. De Laurentis M, Cancello G, D Agostino D et al. Taxane-based

combinations as adjuvant chemotherapy of early breast cancer: a meta-analysis of randomized trials. J Clin Oncol 2008;26:44-53

2. Gines J, Sabater E, Martorell C et al. Efficacy of taxanes as adjuvant treatment of breast cancer: a review and meta-analysis of randomized clinical trials. Clin Transl Oncol 2011;13:485-498

3. Bedard PL, Di Leo A, Piccart-Gebhart M. Taxanes: optimizing adjuvant chemotherapy for early-stage breast cancer. Nat Rev Clin Oncol 2010;7:22-36

12

4. EBCTCG. Comparison between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100.000 women in 123 randomised trials. Lancet 2012;379:432-444

5. Shao N, Wang S, Yao C et al. Sequential versus concurrent anthracyclines and taxanes as adjuvant chemotherapy of early breast cancer: a meta-analysis of phase III randomized control trials. Breast 2012;21.389-393

6. Lagha A, Chraiet N, Labidi S et al. Impact of taxanes in the adjuvant setting of node-negative breast cancers. Bull Cancer 2013;100:465-471

7. Perez-Garcia J, Cortes J. Do we need biomarkers to predict the benefit of adding adjuvant taxanes for treatment of breast cancer? Breast Cancer Res 2012;14-104-107

13

Kakav je uticaj histološkog tipa karci-noma dojke na odluku o adjuvantnom lečenju?

Zorica Tomašević

Institut za Onkologiju i Radiologiju Srbije, Beograd

Najčešći histološki tip karcinoma dojke je invazivni duktalni karinom (IDC) koji čini oko 80-90% svih maligniteta u dojci. Drugi po učestalosti je invazivni lobularni karcinom (ILC) koji se registruje značajno ređe, kod svega oko 10-15 % bolesnica, zavisno od kriterijuma primenjenih za postavjanje ove histološke varijante.[1-7]

Sve preporuke o lečenju donete su na osnovu češćeg histološkog tipa, odnosno IDC mada postoji dovoljno dokaza da IDC i ILC imaju neke veoma bitne razlike koji utiču na drugačiji tok i ishod bolesti.

Pored jasnih morfoloških razlika, ILC se odlikuje i posebnim karakteristikama, kao što je veća sklonost ka multicentričnosti i većoj sklonosti ka bilateralnosti, nejasnim granicama prema okolom tkivu, često nejasnom prikazivanju na mamografiji i ostalim dijagnostičkim metodama, što može bitno uticati na pravovremeno postavljanje dijagnoze [8]

14

Prema svim do sada sprovedenim ispitivanjima, koja su uglavnom predstavljena kroz retrospektivne analize, ILC ima konzistentnije molekularne karakteristike. Ovo se pre svega odnosi na veću učestalost pozitivnosti estrogenih/progesteronskih receptora (90-92% vs ~60-65% IDC), što čini ovaj tumor češće endokrino zavisnim, kao i značajno ređom HER2 overekspresijom koja se registruje kod oko 11% ILC u odnosu na oko 20-25% IDC. [9]

Iako su ove razlike očigledne, konzistentne i sigurno bitne za tok i ishod lečenja, na odluku o adjuvantnom ali i neodjuvantnom lečenju ipak ne utiče sam histološki tip karcinoma dojke, već njegove molekularne karakteristike, koje predstavljaju terapijske mete (steroidni i HER 2 receptori).

Ipak, u poslednjih nekoliko godina, objavljene su analize sprovedene na velikom broju bolesnica lečenih adjuvantnom/neoadjuvantnom terapijom koje pokreću bitna pitanja o značaju i uticaju histološke forme karcinoma dojke [2,7]. Zbog mogućnosti procene efekta hemioterapije, i mogućnosti određivanja procenta patoloških kompletnih remisija, kao bitnog parametra uspešnosti lečenja, za svaku analizu najpogodnije su neoadjuvantne studije. Definicija pCR mora biti konzistentna da bi na pravi način mogao da bude procenjen njen uticaj.[10]

Još 2005 godine, publikovana je retrospektivnma analiza koja kao osnovni cilj imala baš utvrđivanje uticaja i značaja histološkog tipa karcinoma dojke, na ishod neoadjuvatnog lečenja[7]. Retrospektivnom analizom obuhvaćeno je 1034 bolesnica, u stadijumima II i III, koje su lečene u 6 različitih studija primenom primarne, odnosno neoadjuvantne hemioterapije.

U celoj grupi, medijana starosti je bila 48 godina (18-79), ali je uočeno da su bolesnice sa ILC bile nešto starije, prosečno 53 u odnosu na prosečno 47 kod bolesnica sa IDC.

15

Steroidni receptori su bili pozitivni kod 92% bolesnica sa ILC u odnosu na 62% bolesnica sa IDC (p-<0,001).

Takođe, bolesnice sa ILC imale su značajno manju učestalost karcinoma gradusa 3 (16 vs 56%; p-<0,001).

Kompletna patološka remisija (pCR) registrovana kod svega 3% bolesnica sa ILC u odnosu na 15% pCR kod bolesnica sa IDC (p-<0,001). Nakon definitivne hirurgije utvrđeno je da je 41% bolesnica sa ILC imalo je ≥3 zahvaćena aksilarna limfna nodusa u odnosu na 26% bolesnica sa IDC. I ta razlika je bila visoko statistički signifikantna (p-<0,001) i takođe ukazuje na lošiji odgovor na primenjeno lečenje. Sem toga, manje bolesnica a ILC moglo je bude operisano poštednom operacijom, što je jedan od bitnih ciljeva primarne, neoadjuvantne hemioterapije.

Ono što je verovatno najznačajniji i najintrigantniji zaključak ove analize je da je, da i pored očigledno manjeg procenta pCR (3% vs 15%), za koji je dokazano da ima značajan uticaj na definitivni ishod bolesti, bolesnice sa ILC ipak su imale bolju prognozu bolesti, sa manje relapsa i smrtnih ishoda, bar u toku prvih nekoliko godina, odosno tokom srednjeg praćenja od 70 meseci.

Kod bolesnica sa ILC, preživljavanje bez relapsa bolesti (RFS) nakon5 godina praćenja bilo je 87% u odnosu na 66% kod bolesnica sa IDC (p-0,004).Takođe, i ukupno preživljavanje (OS) nakon 5 godina praćenja bilo je bolje kod bolesnica sa ILC (93% vs 70%; p-0,001)

Iako autori nisu mogli da daju objašnjenje za ove nesumljivo dokazane razlike u odgovoru na neoadjuvantnu hemioterapiju, postavili su važno pitanje o efikasnosti neoadjuvantne hemioterapije, a time i adjuvantne hemioterapije kod bolesnica sa ILC, ali i ukazali da ova dva podtipa karcinoma dojke, imaju potpuno drugačiju prirodu. Zbog čega je to tako za sada nema pravog odgovora.

16

Zatim je 2008 godine publikovana jedna od najvećih retrospektivno sprovedenih analiza, na preko 12.000 bolesnica, koje su u dugom vremenskom intervalu (1978-2002) lečene u okviru 15 kliničkih studija. [2]

U tim studijama, histološka provera je rađena centralno, a ILC je potvrđen kod 767 bolesnica (6,2%) kod je IDC potvrđen kod 8.607 bolesnica (70,5%). Bolesnice sa ostalim histološkim tipovima karcinoma dojke nisu uzete u obzir u ovoj analizi. Praćenje bolesnica je bilo oko 13 godina.

I u ovoj analizi, potvrđeno je da su bolesnice sa ILC bile starije životne dobi, imale su veće uglavnom dobro diferentovane karcinome,veću učestalost pozitivnih steroidnih receptora, manji procenat poštednih operacija, i ponovo, bolji ishod bolesti u prvih nekoliko godina od dijagnoze. Tačnije u prvih 6 godina, rizik za relaps bolesti bio je statistički značajno manji kod bolesnica sa ILC (HR 0.84 ; 95%CI 0,74-0,95;p-<0.01), odnosno, bolesnice sa ILC su imale za 16% manje rizika od relapsa bolesti u odnosu na bolesnice sa IDC.Međutim, nakon tog intervala, situacija se potpuno menja te bolesnice sa ILC imaju za 54% više rizik od relapsa u odnosu na bolesnice sa IDC. Slični su bili i rezultati ukupnog preživljavanja (OS), jer je u prvih 10 godina praćenja, rizik od smrti bio za 16% manji kod bolesnica sa ILC, a zatim se nakon tog intervala rizik od smrti povećavao za 50% u odosu na bolesnice sa IDC.

Pored ovih izuzetno važnih rezultata, u ovoj analizi takođe su iznete i razlike u mestu prvog relapsa u odnosu na histološki tip karcinoma Tako je utvrđeno da bolesnice sa ILC imaju značajno veću učestalost metastaza u kostima, zatim pojavu neuobičajenih metastatskih mesta kao što su gastrointestinalni trakt i meningee, a znatno manje metastaza u plućima. Sve ovo govori, da razlike u histologije karicnoma dojke nisu dovoljno jasno ispitane i da uticaj histologije, i karakteristika

17

bolesti koje su sa njom udružene, verovatno moraju biti uzete u obzir kada se donosi odluka ne samo o neoadjuvantnom, nego i o adjuvantnom hemioterapijskom lečenju.

Ipak, za sada ni jedna vodič za primenu ne precizira histološku formu karcinoma dojke, kao krucijalnu u odabiru tipa medikamentoznog, pre svega hemioterapijskog lečenja.

Reference: 1. Li CI, Uribe DJ, Daling JR: Clinical characteristics of different histologic

types of breast cancer.Br J Cancer 93:1046-1052,2005 2. Pestalozz Bi, Zahrieh D, Mallon E, etal: Distinct Clinical and Prognostic

Features of InfiltratingLobular Carcinoma of the Breast: Combined Results of 15 International Breast Cancer Study Group Clinical Trials . J Clin Oncol 26:3006-3014,2008

3. Arpino G, Bardou VJ, Clark GM, et al: Infiltrating lobular carcinoma of the breast: Tumor characteristics and clinical outcome. Breast Cancer Res 6:R149–R156,2004

4. Sastre-Garau X, Jouve M, Asselain B, et al: Infiltrating lobular carcinoma of the breast: Clinicopathologic analysis of 975 cases with reference to data on conservative therapy and metastatic patterns. Cancer 77:113-120,1996

5. Yeatman TJ, Cantor AB, Smith TJ, et al: Tumor biology of infiltrating lobular carcinoma: Implications for management. Ann Surg 222:549-559,1995

6. Winchester DJ, Chang HR, Graves TA, et al: A comparative analysis of lobular and ductal carcinoma of the breast: Presentation, treatment, and outcomes. J Am Coll Surg 186:416-422,1998

7. Cristofanilli M, Gonzalez-Angulo A, Sneige N,et al: Invasive lobular carcinoma classic type: Response to primary chemotherapy and survival outcomes. 23:41-48,2005

8. Le Gal M, Ollivier L, Asselain B, et al: Mammographic features of 455 invasive lobular carcinomas. Radiology 185:705-708, 1992

18

9. Singletary SE, Patel-Parekh L, Bland KI: Treatment trends in early-stage invasive lobular carcinoma: A report from the National Cancer Data Base. Ann Surg 242:281-289,2005

10. Minckwitz G, Untch M, Blohmer JU et al:, Definition and Impact of Pathologic Complete Response on Prognosis After Neoadjuvant Chemotherapy in Various Intrinsic Breast Cancer Subtypes J Clin Oncol 30:1796-1804,2012

19

Trastuzumab: Da li ima još nekih dilema?

Jasna Trifunović

Institut za Onkologiju Vojvodine, Sremska Kamenica, Srbija

1980-ih godina otkriveno je monokolonsko antitelo za Her 2 receptor, Trastuzumab. Her 2 receptor je transmembranski protein i clan je HER familije membranskih receptora, humanog epidermalnog faktora rasta receptor tip 2 (HER2) a koju čine HER1\EGFR,HER2,HER3 i HER4. HER 2 pozitivnost se nalazi kod oko 30% karcinoma dojke. Her 2 pozitivnost je je negativan prognostički fakotr, povezana je sa agresivnim tokom bolesti, kraćim vremenskim intervalom do relapsa i lošijim preživljavanjam.

Pacijenti sa HER 2 pozitivnim karcinomom dojke imaju benefit od adjuvantnog tretmana sa Trastuzumabom.Rezulalti velikih randomiziranih studija (uključujući HERA studiju) su pokazali statistički signifikantan DFS benefit primene Trastuzumaba kod ranog karcinoma dojke. Jednogodišnja primena Trastuzumaba je standard u lečenju ranog karcinoma dojke.Rezulalti HERA studije objavljeni U San Antoniu (SABCS) 2012.g. tokom osmogodišnjeg praćenja Trastuzumab jedna godina vs Trastuzumab dve godine, pokazuju da je jednogodišnja primena standard i da primena Trastuzumaba u trajanju od 2 godine nije statisički pokazala benefit u odnosu na jednogodišnju primenu u adjuvantnom lečenju ranog karcinoma dojke. Prema histološkom tipu

20

rezultati HERA studije objavljeni juna 2013.godine (Journal of Clinical Oncology) su pokazali i benefit jednogodišnje primene Trastuzumaba kod invazivnog lobularnog karcinoma dojke. Benefit je sličan kao i kod histološkog tipa invazivni duktalni karcinom dojke.

Jedna od dilema je i primena Trastuzumaba kod malih tumora. Trastuzumab je indikovan kod svih HER 2 pozitivnih tumora vecih od 1 cm prema preporukama St Gallena, ESMO i NCCN. HER 2 pozitivnost je negativan prognostički faktor kod malih, nodus negativnih tumora dojke. Vode se diskusije za tumore manje od 1cm, za pT1b nodus negativne, prema St.Gallen i NCCN preporukama treba primeniti Trastuzumab, a za pT1a, razmotriti primenu Trstuzumaba kod visoko rizičnih tumora.

Jos jedna interesanatna studija faze III (HannaH studija) je u toku, subkutana primena Trastuzumaba u odnosu na standardnu iv primenu. Efikasnost subkutane primene Trastuzumaba je konstantna i snažna u svim subgrupama ispitivane populacije pacijenata, i ne zavisi od nekih drugih parametara uključenih u studiju.

Reference: 1. .Slamon D, Eiermann W,Robert N, et al.Adjuvant Trastuzumab in

HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2011;365:1273-1283. 2. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab

after adjuvant chemotherapy in HER2 –positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1659-1672.

3. Gianni L, Dafni U, Gelber RD, et al.Treatment with trastuzumab for 1 year after adjuvant chemotherapy in patients with HER2-positive early breast cancer: A 4-year follow-up of a randomised cotrolled trial.Lancet Oncol 2011;12:236-244.

4. Dowsett M, Piccart M, McCaskill-Stevens W, et al.Disease-free survival according to degree of HER2 aplification for patients treated with

21

adjuvant chemotherapy with or without 1 year of trastuzumab:The HERA Trial.J Clin Oncol 2009;27:2962-2969.

5. Metzger-Filho O, Procter M, Azambuja de P,Leyland-Jones B, Piccart-Gebhart M, et al. Magnitude of trastuzumab benefit in patients with HER2-positive,invasive lobular breast carcinoma:Results from the HERA Trial.J of Clin Oncol 2013;31(16):1954-1960.

6. Jackisch C, Stayakovskiy D, Muehlbauer S, Heinzmann D, Lum D, et al. Subcutaneus administration of Trastuzumab in patients with Her2-positive early Breast cancer: Results from the Phase III randomised open-label, multi-centre (neo)adjuvant HannaH study. 8th European Breast Cancer Conference, Vienna, 2012:Abs 1BA

7. Goldhirsch A, et al. Strategies for subtypes – dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747

22

Adjuvantna terapija karcinoma dojke (Uticaj životne dobi - korist i šteta u starijih žena)

Kreačić Miroslav1, Milošević Dragoslav2, Despotović Nebojša2, Erceg Predrag2, Ratknić Miloš1

1Institut za Onkologiju i Radiologiju Srbije, Beograd 2KBC Zvezdara,Beograd

Zahvaljujući rapidnom starenju svetske populacije,u razvijenim zemljama procenat bolesnica sa karcinomom dojke starijih od 65 godina,iznosi već danas oko 40%. Populacioni trendovi u naredne 2 decenije ukazuju da će taj broj dostići 50% ,pri čemu će stariji od 80 godina činiti gotovo 10%.(1) Nažalost, zbog minimalnog učešća starijih žena u kliničkim studijama još uvek nedostaju jasne smernice vezane za pojedine segmente multidisciplinarnog dijagnostičko-terapijskog tretmana ove osetljive populacije.

Biološka svojstva karcinoma dojke razlikuju se u mlađih i starijih žena. U starijoj dobi evolucija bolesti je sporija,a tumorske ćelije većinom pokazuju ER/PR pozitivnost uz nižu ekspresiju HER 2 receptora,niži gradus i proliferativne indekse.Sa druge strane u starijih bolesnica, bolest se češće dijagnostikuje u fazi lokalne uznapredovalosti ili diseminacije, a 20-30% tumora dojke u starijih ispoljava agresivan biološki fenotip. Za razliku od mlađih bolesnica, HER 2 pozitivni tumori u starijih žena su često paradoksalno ER pozitivni.(2)

23

Pri planiranju adjuvantnog lečenja karcinoma dojke potrebno je imati u vidu 3 činjenice i to oče- kivano preživljavanje, biološke karakteristike samog tumora i prisustvo komorbidnih stanja. U starije žene, zadovoljavajuće kondicije sa ranim karcinomom dojke,hirurško lečenje predstavlja zlatni standard sa visokom stopom lokoregionalne kontrole bolesti. Analiza podataka lečenja žena starijih od 70 godina koje su operisane pa potom primale adjuvantni tamoksifen ili bile samo praćene u odnosu na one koje su primale samo tamoksifen,pokazala je bolju lokoregio nalnu kontrolu i PFS u grupi kombinovano lečenih,ali bez značajne razlike u ukupnom preživljavanju u odnosu na grupu koja je lečena samo hormonoterapijom.(3) U starijih žena sa SR pozitivnim tumorima, adjuvantna endokrina terapija je efikasna i donedavno je 5-godišnja primena tamoksifena bila zlatni standard u adjuvantnom lečenju sa zadovoljavajućom tolerancijom i najčešćim neželjenim efektima tipa povišenog rizika za nastanak karcinoma endometrijuma i razvoja tromboembolijskih komplikacija. U vezi primene tamoksifena u starijoj populaciji, od značaja je simultano uzimanje lekova koji inhibišu enzimsku aktivnost citohroma 2D6 (beta-blokatori, antidepresivi, antipsihotici) i na taj način smanjuju efikasnost hormonske terapije.(4) Rezultati studija BIG 1-98 i MA.17 ukazali su na veću efikasnost inhibitora aromatize u odnosu na tamoksifen, u adjuvantnom lečenju starijih žena sa SR pozitivnim karcinomima uz najvažnije neželjene efekte tipa osteoporoze sa pratećim frakturama,artralgije i mialgije kao i kardiovaskularne probleme.(5,6)

Bolesnice sa steroid negativnim tumorima imaju veću korist od primenjene adjuvantne hemioterapije.Dve studije potvrdile su pozitivan uticaj adjuvantne hemioterapije na ukupno preživljavanje u populaciji starijih žena sa SR negativnim tumorima.(7,8) Što se tiče izbora hemioterapije zdrava populacija starijih bolesnica može da primi isti režim kao mlađe bolesnice,a studija CALGB 49907 pokazala je da manje agresivna adjuvantna hemioterapija sa kapecitabinom u odnosu na

24

standardne režime tipa CMF-a i AC-a dovodi do većeg procenta relapsa i smrtnih ishoda vezanih za sam tumor,u žena starijih od 65 godina. Primena antra- ciklinskih režima u starijih bolesnika nosi povišen rizik kardiotoksičnih manifestacija, posebno u osoba sa prethodnim kardiovaskularnim oboljenjima pa je procena srčane funkcije tokom terapije neophodna. Ukoliko je primena antraciklina rizična može se sa istom efikasnošću primeniti režim TC (docetaksel-endoksan ).(9 )

Podaci vezani za adjuvantnu primenu biološke terapije sa trastu-zumabom u starijih HER 2 pozitivnih tumora, oskudni su budući da je mali broj žena starijih od 70 godina,bio uključen u adjuvantne kliničke studije. Trastuzumab se generalno dobro toleriše i starije osobe bez postojećih kardiovaskularnih problema mogu ga bezbedno primati. Klinička studija RESPECT koja je trenutno u toku, ispituje ulogu trastuzumaba bez hemioterapije u žena dobi 70-80 godina sa ranim HER 2 pozitivnim karcinomom dojke.(10)

Starijim bolesnicama sa karcinomom dojke,zadovoljavajućeg opšteg stanja treba ponuditi standardni tretman uz jasno predočavanje mogućih neželjenih efekata i komplikacija.U zavisnosti od procene očekivanog preživljavanja i prisutnih komorbidnih stanja može se primeniti adjuvantno hormonsko lečenje u trajanju od 2-3 godine ili pak hemioterapija ukoliko funkcionalni status organizma to dozvoljava.(11) Efikasnost i toleranciju novih agenasa u adjuvantnom pristupu potrebno je ispitivati kroz kontrolisane, posebno dizajnirane kliničke studije za stariju populaciju.

Reference: 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Cancer Incidence, Mortality and

Prevalence Worlwide, IARC CancerBase No 5, version 2.0.Lyon, IARCPress GLOBOCAN,2004.

2. Poltinnikov IM, Rudoler SB, Tymofeyev Y. Impact of HER 2 Neu overexpre- ssion on outcome of elderly women treated with wide local

25

excision and breast irradiation for early breast cancer. Am J Clin Oncol 2006;29:71-79.

3. Hind D, Wyld L, Reed MW. Surgery,with or without tamoxifen vs tamoxifen alone for older women with operable breast cancer: Cochrane review. Br J cancer 2007;96:1025-1029.

4. Sideras K, Ingle JN, Ames MM et al. Coprescription of tamoxifen and medications that inhibit CYP2D6. J Clin Oncol 2010;28:2768-2776.

5. Crivellari D, Sun Z, Coates AS. Letrozole compared with tamoxifen for elderly patients with endocrine-responsive early breast cancer: The BIG 1-98 trial. J Clin Oncol 2008;26:1972-1979.

6. Muss HB,Tu D, Ingle JN et al. Efficacy,toxicity,and quality of life in older women with early-stage breast cancer treated with letrozole or placebo after 5 years of tamoxifen: NCIC CTG Intergroup Trial MA 17. J Clin Oncol 2008;26:1956-1964.

7. Elkin EB, Hurria A, Mitra N. Adjuvant Chemotherapy and survival in older women with hormone receptor-negative breast cancer:assessing outcome in a population-based observational cohort. J Clin Oncol 2006;24:2757-2764.

8. Giordano SH, Duan Z,Kuo FY. Use and outcomes of adjuvant chemotherapy in older women with breast cancer.J Clin Oncol 2006;24:2750-2756.

9. Muss HB,Berry DA, Cirrincione CT et al. Adjuvant chemotherapy in older women with early stage breast cancer. N Engl J Med 2009;360:2055-2065.

10. Telli ML, Hunt SA, Carlson RW. Trastuzumab-related cardiotoxicity: Calling into question the concept of reversibility. J Clin Oncol 2007;25:3525-3533.

11. Biganzoli L, Wielders H, Oakman C et al. Management of elderly patients with breast cancer: updated recommendations of the International Society of Geriatric Oncology (SIOG) and European Society of Breast Cancer Specialists (EUSOMA ). Lancet Oncol 2012;13:e148-160.

26

Specifični problemi žena mlađe životne dobi (očuvanje fertiliteta/planiranje trudnoće)

Dr Šušnjar Snežana

Institut za Onkologiju i Radiologiju Srbije, Beograd

Iako incidenca karcinoma dojke raste u žena starije životne dobi, u 2% svih žena sa karcinomom dojke bolest se dijagnostikuje u dobi mlađoj od 35 godina. Ishod bolesti je lošiji kod mladih žena u poređenju sa starijim ženama, a razlog za to je verovanto multifaktorijalan i obuhvata dijagnozu u odmaklijem stadijumu bolesti (delimično jer nema skrininga u ovih žena, niti postoji stndardna skrining metoda koja bi pouzdano detektovala karcinom u dojci sa gustim gustim žlezdanim tkivom) i veću udruženost mlađe životne dobi sa lošijom biologijom tumora (veća stopa slabo diferentovanih karcinoma i manja stopa ER+ tumora)1. Danas se dovodi u pitanje da li životno doba predstavlja nezavisni faktor loše prognoze, jer postoje dokazi da nema razlike u ishodu bolesti za pojedine podtipove karcinoma dojke između žena različitog životnog doba2.

Adjuvantno lečenje žena mlađe životne dobi zavisi od biologije tumora i uobičajeno podrazumeva primenu hemioterapije (± biološke terapije) i/ili hormonske terapije. Najnovija EBCTCG meta analiza3 potvrdila je značajnu korist od primene adjuvantne hemioterapije koja sadrži taksane uz antracikline, u poređenju sa ne-taksanskim režimima, u smanjenju rizika od relapsa bolesti (HR 0.86, 2p<0.00001, za < 45 god

27

HR 0.88, SE 0.04), smrtnog ishoda zbog karcinoma dojke (HR 0.87, 2p<0.00001, za < 45 god HR 0.91 SE 0.05) i smrtnog ishoda bez obzira na uzrok smrti u svim dobnim grupama. Da hemioterapija ne mora biti obavezan deo adjuvantnog lečenja čak i u nodus pozitivnoj grupi mladih žena potvrđuju rezultati ABCSCG4 studije koji su pokazali da kod SR+/HER2- (luminal A/B) karcinoma dojke adjuvantna hormonska terapija koja podrazumeva kombinaciju LH-RH agonista i tamoksifena/anastrozola takođe pruža dobru kontrolu bolesti (4-godišnje preživljavanje bez relapsa bolesti iznosi 93%, odnosno 92%), bez obzira na nodalni status (30% nodus pozitivne, 20% G3 tumora).

Mlade žene sa dijagnozom raka dojke suočavaju se dodatno sa problemom očuvanja fertilne funkcije jajnika i mogućnošću da rode. Trudnoća posle lečenja ranog karcinoma dojke posledica je zahteva modernog života i emancipacije žena u zemljama zapadnog sveta, gde je osnivanje porodice odloženo zarad postizanja uspeha u poslovnoj karijeri. Danas postoje brojni dokazi iz retrospektivnih studija koji potvrđuju sa velikom pouzdanošću da trudnoća dodatno ne povećava rizik od relapsa karcinoma dojke u odnosu na već postojeći rizik koji nosi prethodno lečen tumor5, čak ni u žena sa SR+ karcinomima dojke.6 Ova poslednja grupa žena nalazi se u naročito delikatnoj situaciji uzimajući u obzir da je ovarijalna supresija/ablacija sastavni deo terapijskog pristupa i da postoje rezultati koji pokazuju da bi produženje adjuvantne hormonske terapije posle 5 godina u žena sa očuvanim premenopauznim statusom takođe poboljšavalo ishod bolesti7.

Adjuvantna hemioterapija pored toga što može izazvati sekundarnu amenoreju, koja je kod većine žena ispod 40. godine života privremena, često uzrokuje infertilitet, nezavisno od toga da li su menstrualni ciklusi očuvani. Danas postoje brojne studije koje su ispitivale efikasnost LH-RH agonista u smanjenju rizika od sekundarne amenoreje, ali rezultati ovih studija su nekonkluzivni.8 Izostanak koristi od primene LH-RH agonista u

28

očuvanju ovarijalne funkcije utvrđen je u studijama sa dužim praćenjem (dužim od 12 mes), kao i onim sa primenom novijih hemioterapijskih režima koji ne ispoljavaju gonado-toksičnost koja se viđala kod starijih režima kao što je CMF. Prema zvaničnim ESMO preporukama, danas se mladim ženama koje žele da rode nakon lečenja ranog karcinoma dojke kao standardni metod očuvanja fertilne funkcije jajnika preporučuje zamrzavanje embriona. To znači da adjuvantno lečenje treba odložiti da bi se uradila stimulacija jajnika i prikupljanje jajnih ćelija i da u trenutku intervencije imaju stalnog partnera.9 Odložena in vitro fertilizacija (IVF) nakon odmrzavanja neoplođenih jajnih ćelija manje je uspešna od IVF nezamrznutih jajnih želija.

Prepoznavajući posebne probleme i potrebe žena sa rakom dojke dijagnostikovanih u mlađem životnom dobu, onkološka stručna zajednica mora u svoje programe donošenja odluke o adjuvantnom lečenju ovih žena da ugradi i mogućnost očuvanja fertilne funkcije jajnika i razgovor o potencijalnoj budućoj trudnoći. Na taj način, zajedno sa pacijentkinjom i članovima njene uže porodice, onkolozi mogu ponuditi optimalni plan lečenja koji obezbeđuje maksimalnu korist u poboljšanju ishoda bolesti uz dobar kvalitet života.

Reference: 1. Freedmana RA, Partridgea AH. Adjuvant therapies for very young

women with early stage breast cancer. The Breast 2011,20: S3, S146–S149

2. Han W, Kang SY. Relationship between age at diagnosis and outcome of premenopausal breast cancer: age less than 35 years is a reasonable cut-off for defining young age-onset breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2010;119:193–200.

3. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Comparisons between diff erent polychemotherapy regimens for early

29

breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100 000 women in 123 randomised trials. Lancet 2012; 379: 432–44

4. Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W, et al. Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast cancer. N Engl J Med. 2009;360:679-91.

5. Azim HAJr, Santoro L, Pavlidis N, Gelber S, Kroman N, Azim H, Peccatori FA. Safety of pregnancy following breast cancer diagnosis: A meta-analysis of 14 studies. Eur J Cancer 2011, 47:74–83

6. Azim HA Jr, Kroman N, Paesmans M, Gelber S, Rotmensz N, Ameye L, De Mattos-Arruda L, Pistilli B, Pinto A, Jensen M-B, Cordoba O, de Azambuja E, Goldhirsch A, Piccart MJ, Peccatori FA. Prognostic Impact of Pregnancy After Breast Cancer According to Estrogen Receptor Status: A Multicenter Retrospective Study. J Clin Oncol 2013,31:73-79.

7. Davies C, Pan H, Godwin J, Gray R, Arriagada R, Raina V, et al. for the Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter (ATLAS) Collaborative Group. Long-term eff ects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. The Lancet 2012,

8. Munster PN. Fertility Preservation and Breast Cancer: A Complex Problem. Oncology 2013,27(6):1-10.

9. Pentheroudakis G, Orecchia R, Hoekstra HJ, Pavlidis N. On behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Cancer, fertility and pregnancy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010, 21(Supp):266–73.

30

Optimalna hormonska terapija? Tamoksifen

Prof. dr Slađana Filipović

Medicinski fakultet, Univerzitet u Nišu

Karcinom dojke je najučestaliji karcinom kod žena. Čini 32% od svih karcinoma, drugi najučestaliji karcinom sa 1.150.000 novodija-gnostikovanih slučajeva u svetu, a 370.100 slučajeva u Evropi svake godine.1

Lekovi kao što je tamoksifen, kao i preventivna hirurgija je dokazana da smanjuje rizik od karcinoma dojke kod visokorizičnih žena, uključujući sve žene sa mutacijom gena koje su predisponirane ka toj bolesti. 2 Tamoksifen je otkriven 1974., a odobren od strane FDA 1977. godine za lečenje uznapredovalog karcinoma dojke . Tamoksifen blokira aktivnost estrogena, hormona koji podstiče rast i razvoj tumora dojke. 2 1986. godine je odobren za adjuvatnu terapiju postmenopauzalnih žena (posle hirurške metode) na osnovu studije koja je pokazala da je korišc enje leka za pet godina posle operacije smanjuje rizik od recidiva karcinoma i produžava preživljavanje. 2 1998. godine je FDA je odobrila tamoksifen za sprečavanje ponovne pojave karcinoma dojke, da se smanji rizik od pojave karcinoma dojke, prvenstveno kod žena sa visokim rizikom od pojave bolesti. 2 2006. godine je FDA odobrila da se tamoksifen i raloksifen jednako efektivno koriste u prevenciji invanzivnog karcinoma dojke. 2

31

U svim vodičima, tamoksifen je opcija kao prva linija lečenja karcinoma dojke kod pre- i postmenopauzalnih žena.

Early Breast Cancer Trialists' Collaborative (EBCTC) gupa stručnjaka je analizirala 37.000 žena koje su bile uključene u 55 studija (čine 87% svetskih dokaza). Pronađeno je da 5 godina adjuvantnog tamoksifena za 47% smanjuje recidiv bolesti i 26% smanjuje mortalitet. Nekoliko godina tamoksifen adjuvantne terapije znatno poboljšava 10-godišnje preživljavanje žena sa ER pozitivnim tumorima i žena čiji su tumori nepoznatog ER statusa sa proporcionalnom smanjenjem recidiva karcinoma dojke i smrtnosti koje se smatra u velikoj meri utiče drugim karakteristikama pacijenata ili tretmana. 3

EBCTC grupa je analizirala 194 randomiziranih studija, žene na hemioterapiji ili hormonskoj terapiji koje su započele 1985.-2000. godine, a procenjivali su efekat recidiva i preživljavanja posle 5 i 10 godina sistemske terapije, a 2005. su procenili efekat posle 10 i 15 godina sistemske trapije. 4

Značajno se smanjuje 5 - godišnje stope recidiva (nešto manje uticaja na 5 -godišnje stope mortaliteta) , takođe značajno smanjuje 15 - godišnje stope smrtnosti. Dalja dodatna poboljšanja u dugoročnim preživ-ljavanjima bi mogli biti dostupiji od novijih lekova, ili bolje korišc enih starijih lekova. 4

EBCTC grupa je 2011.g uradila meta analizu ishoda 21.457 žena sa ranim stadijumom karcinoma dojke, u 20 randomiziranih studija nakon 5 godina adjuvantnog tamoksifena u odnosu na samu obyervaciju. 5 Nakon 5 godina tamoksifen terapiej manjuje se stopa recidiva u prvoj dekadi za 47% (0-4 god) i 32% (5-9 god). Smrtnost je smanjena za oko trećinu tokom 15 godina (RR 0.70 [0.05], p<0.00001).5 Neke studije predlažu da tamoksifen štiti od kardiovaskularnih bolesti6,7 ali bez

32

efekta na kardiovaskularni mortalitet, poslednji podaci od EBCTC grupe.8

Reference: 1. Parkin DM et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74-108. 2. http://www.cancerprogress.net/downloads/timelines/progress_again

st_breast_cancer_timeline.pdf 3. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised

trials. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 1998;351(9114):1451-67.

4. EBCTCG. Lancet 2005;365 (9472):1687-1717. 5. Stephen K Chia, Antonio C Wolff. Lancet 2011;378:771-84. 6. Hackshaw A et al. J Clin Oncol 2011; 29: 1657–63. 7. Nordenskhold B et al.J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1609–10. 8. EBCTCG. Lancet 2011;DOI:10.1016/S0140-6736(11)60993-8.

33

Optimalna hormonska terapija? Tamoksifen Prof. dr Slađana Filipović

Medicinski fakultet, Univerzitet u Nišu

Karcinom dojke je najučestaliji karcinom kod žena. Čini 32% od svih karcinoma, drugi najučestaliji karcinom sa 1.150.000 novodijagnosti-kovanih slučajeva u svetu, a 370.100 slučajeva u Evropi svake godine.1

Lekovi kao što je tamoksifen, kao i preventivna hirurgija je dokazana da smanjuje rizik od karcinoma dojke kod visokorizičnih žena, uključujući sve žene sa mutacijom gena koje su predisponirane ka toj bolesti. 2 Tamoksifen je otkriven 1974., a odobren od strane FDA 1977. godine za lečenje uznapredovalog karcinoma dojke . Tamoksifen blokira aktivnost estrogena, hormona koji podstiče rast i razvoj tumora dojke . 2 1986 . godine je odobren za adjuvatnu terapiju postmenopauzalnih žena (posle hirurške metode) na osnovu studije koja je pokazala da je korišc enje leka za pet godina posle operacije smanjuje rizik od recidiva karcinoma i produžava preživljavanje. 2 1998. godine je FDA je odobrila tamoksifen za sprečavanje ponovne pojave karcinoma dojke, da se smanji rizik od pojave karcinoma dojke, prvenstveno kod žena sa visokim rizikom od pojave bolesti. 2 2006. godine je FDA odobrila da se tamoksifen i raloksifen jednako efektivno koriste u prevenciji invanzivnog karcinoma dojke. 2

U svim vodičima, tamoksifen je opcija kao prva linija lečenja karcinoma dojke kod pre- i postmenopauzalnih žena.

34

Early Breast Cancer Trialists' Collaborative (EBCTC) gupa stručnjaka je analizirala 37.000 žena koje su bile uključene u 55 studija (čine 87% svetskih dokaza). Pronađeno je da 5 godina adjuvantnog tamoksifena za 47% smanjuje recidiv bolesti i 26% smanjuje mortalitet. Nekoliko godina tamoksifen adjuvantne terapije znatno poboljšava 10-godišnje preživljavanje žena sa ER pozitivnim tumorima i žena čiji su tumori nepoznatog ER statusa sa proporcionalnom smanjenjem recidiva karcinoma dojke i smrtnosti koje se smatra u velikoj meri utiče drugim karakteristikama pacijenata ili tretmana. 3

EBCTC grupa je analizirala 194 randomiziranih studija, žene na hemioterapiji ili hormonskoj terapiji koje su započele 1985.-2000. godine, a procenjivali su efekat recidiva i preživljavanja posle 5 i 10 godina sistemske terapije, a 2005. su procenili efekat posle 10 i 15 godina sistemske trapije. 4

Značajno se smanjuje 5 - godišnje stope recidiva (nešto manje uticaja na 5 -godišnje stope mortaliteta), takođe značajno smanjuje 15-godišnje stope smrtnosti. Dalja dodatna poboljšanja u dugoročnim preživljavanjima bi mogli biti dostupiji od novijih lekova , ili bolje korišc enih starijih lekova. 4

EBCTC grupa je 2011. godine uradila meta analizu ishoda 21457 žena sa ranim stadijumom karcinoma dojke, u 20 randomiziranih studija nakon 5 godina adjuvantnog tamoksifena u odnosu na samu obyervaciju.5 Nakon 5 godina tamoksifen terapiej manjuje se stopa recidiva u prvoj dekadi za 47% (0-4 god) i 32% (5-9 god). Smrtnost je smanjena za oko trećinu tokom 15 godina (RR 0.70 [0.05], p<0.00001).5 Neke studije predlažu da tamoksifen štiti od kardiovaskularnih bolesti6,7 ali bez efekta na kardiovaskularni mortalitet, poslednji podaci od EBCTC grupe.8

35

Reference: 1. Parkin DM et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74-108. 2. http://www.cancerprogress.net/downloads/timelines/progress_again

st_breast_cancer_timeline.pdf 3. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised

trials. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 1998;351(9114):1451-67.

4. EBCTCG. Lancet 2005;365 (9472):1687-1717. 5. Stephen K Chia, Antonio C Wolff. Lancet 2011;378:771-84. 6. Hackshaw A et al. J Clin Oncol 2011; 29: 1657–63. 7. Nordenskhold B et al.J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1609–10. 8. EBCTCG. Lancet 2011;DOI:10.1016/S0140-6736(11)60993-8.

36

Inhibitori aromataze u adjuvantnoj terapiji postmenopauznih pacijentkinja sa karcinomom dojke: “upfront vs. switch“ Zoran Tomašević Institut za Onkologiju i Radiologiju Srbije, Beograd

Približno 75% karcinoma dojke nastaje u postmenopauznih žena, od kojih su 80% HR (hormon receptor) pozitivni (estrogen receptor - ER i/ili progesteron receptor - PR). Decenijama unazad tamoksifen je predstavljao standardnu adjuvantnu terapiju za pre ili postmenopauzne pacijentkinje sa HR pozitivnim karcinomom dojke. /1/ Petogodišnja primena adjuvantne terapije tamoksifenom smanjuje za polovinu rizik od relapsa bolesti u prvih 5 godina praćenja, zatim za trećinu u narednih 5 godina, dok rizik za smrtni ishod zbog karcinoma dojke smanjuje za trećinu nakon 15 godina praćenja./2, 3/ Viši kvantitativni nivo ER predstavlja prediktivni faktor veće efiksanosti tamoksifena /3/.

Inhbitori aromataze (IA) predstavljaju alternativnu formu lečenja postmenopauznih pacijentkinja sa HR pozitivnim karcinomom dojke.

Brojne kliničke studije uporedjivale su efikasnost IA sa tamoksifenom u adjuvantnoj terapiji, bilo direktno ( 5 godina tamoskifena naspram 5 godina IA) ili u tzv. switch pristupu (tamoksifen 2-3 godine + IA tokom 2-3 godine, naspram tamoksifena tokom 5 godina). Nezavisno od

37

terapijskog pristupa, primena IA u adjuvantnoj terapiji postmenopauznih pacijentkinja sa karciomom dojke dovodila je do poboljšanja u preživljavanju bez relapsa bolesti (DFS), dok efekat na ukupno preživljavanje nije u potpunosti jasan./4/ Komparacija rezultata izmedju različitih studija prilično je otežana s obzirom na heterogenu populaciju pacijenata, posebno u odnosu na zahvaćenost aksilarnih limfatika, ali i primenjene hemioterapije. Većina studija nije dokazala značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja.

Meta analiza Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group, uključila je pacijente iz dve najveće studije ATAC i BIG 1-98 (ukupno 9856 pacijenata), i nakon 6 godina praćenja, pokazala je da primena IA “upfront” u odnosu na tamoksifen dovodi do relativnih 23% smanjenja recidiva (p<0.001) sa apsolutnom razlikom od 3% nakon 5 godina, ali bez značajne razilke u preživljavanju. Poslednja analiza BIG 1-98 nakon korekcije podataka i uz isključivanje pacijentkinja sa “cross over”-om sa tamoksifena, pokazala je da postoji mala, ali značajna prednost letrozola i u ukupnom preživljavanju, sa apsolutno razlikom u preživljavanju od 1.4% na 5-godišnjem nivou./8-12/

Nekoliko kliničkih studija ispitivalo je efikasnost tzv. “switch” pristupa (tamoksifen 2-3 godine, zatim IA 2-3 godine). Meta analizom obuhvaćeno je 9015 pacijentkinja. Pokazano je da primena IA u switch pristupu dovodi do smanjenja relapsa bolesti, za relativnih 29%, odnosno apsolutnih 3.1% nakon 5 godina, odnosno 3.6% nakon 8 godina praćenja, kao i značajnih relativnih 22% smanjenja mortaliteta zbog karcinoma dojke (apsolutnih 1.7% nakon 8 godina), kao i značajnog produženja ukupnog preživljavanja (2.2% nakon 8 godina; p=0.004) /4/

38

U odnosu na izbor izmedju dva pristupa u primeni IA (upfront vs. switch), dve velike randomizovane studije: TEAM (Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multicenter) /7/ i BIG 1-98 (letrozol) /5, 6/ pokazale su da nema razlike u preživljavanju i relapsu izmedju IA kao monoterapije i kombinacije sa tamoksfenom u tzv. switch pristupu.

Nažalost, do danas nisu utvrdjeni značajni prediktivni faktori (uključujući ER, PR, HER2, 21-gen RS, nivo Ki-67), koji bi izdvojli populacije pacijentkinja sa najviše koristi od primene IA. U BIG 1-98 studiji utvrdjeno je više relapsa u prve dve godine kod pacijenkinja lečenih samo tamoksifenom i letrozolom (4.4%) u odnosu na pacijentkinje lečene samo letrozolom (3.1%), posebno kod pacijentkinja sa 4 ili više zahvaćena limfna nodusa (p<0.001), tumorom preko 2cm (p=0.001) ili vaskularnom invazijom (p=0.02). /17/ Retrospektivne analize pokazale su da ovi faktori, zajedno sa ER, PR nivoom, Ki-67 indeksom, HER2 statusom, mogu biti od koristi u donošenju odluke pri selekciji pacijentkinja za letrozol, odnosno tamoksifen. /18/. Pacijentkinje sa najvećim rizikom za relaps imaju najviše koristi od primene IA tokom 5 godina, dok u slučaju manjeg rizika nema razlike izmedju tamoksifena, letrozola ili kombinovanog pristupa./13-16/

Kada su u pitaju neželjeni efekti , meta analiza randomizovanih studija, koja porede tamoksifen sa IA u adjuvantnom pristupu pokazala je da kombinovana, switch primena IA i tamoksifena u poredjenju sa monoterapijama bilo IA ili tamoksifen , značajno smanjuje rizik od smrti nevezanog za karcinom dojke (apsolutnih 0.2%; p=0.03), dok je monoterapija IA tokom 5 godina udružena sa nesignifikantnim porastom rizika od 1%. Ovi podaci ukazuju da toksični efekti produžene primene IA mogu da objasne izostanak prednosti u preživljavanju primenom IA, uprkos dokazanim efektima na relaps bolesti./19/

39

Zaključak: Uvodjenje IA omogućilo je veći broj terapijskih opcija u adjuvantnom lečenju postmenopauznih pacijentkinja sa karcinomom dojke. IA značajno smanjuju rizik od relapsa bolesti u poredjenju sa tamoksifenom, dok je uticaj na preživljavanje znatno manji. Dosadašnji rezultati kliničke primene IA pokazuju da pacijentkinje sa visokim rizikom za relaps, posebno sa zahvaćenim aksilranim limfaticima, treba da prime IA u okviru adjuvantnog hormonskog lečenja, ali rutinska primena IA kod pacijentkinja sa niskim rizikom za relaps, nije opravdana. Ipak većina pacijentkinja treba da primi IA bilo kao upfront ili switch terapiju. Uizboru izmedju ova dva pristupa neophodno je proceniti rizik za rani relaps bolesti, ali i potencijalne neželjene efkete, kao što su kardiovaskularne bolesti, tromboembolijske komplikacije i osteoporozu.

Kada je u pitanju izbor pojedinih IA kao i eventualna produžena adjuvantna terapija, dodatna klinička ispitivanja, od kojih su pojedina u toku, tek treba da daju odgovor./17, 18, 20/

Reference: 1. Anderson WF, Chatterjee N, Ershler WB, et al: Estrogen receptor breast

cancer phenotypes in the surveillance, Epidemiology, and End Results database. Breast Cancer Res Treat 76:27-36, 2002

2. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: An overview of the randomised trials. Lancet 365:1687-1717, 2005

3. Davies C, Godwin J, Gray R, et al: Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: Patient-level metaanalysis of randomised trials. Lancet 378:771-784, 2011

4. Dowsett M, Cuzick J, Ingle J, et al: Metaanalysis of breast cancer outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen. J Clin Oncol 28:509-518, 2010

40

5. Mouridsen H, Giobbie-Hurder A, Goldhirsch A, et al: Letrozole therapy alone or in sequence with tamoxifen in women with breast cancer. N Engl J Med 361:766-776, 2009

6. Regan MM, Neven P, Giobbie-Hurder A, et al: Assessment of letrozole and tamoxifen alone and in sequence for postmenopausal women with steroid hormone receptor-positive breast cancer: The BIG 1-98 randomised clinical trial at 8.1 years median follow-up. Lancet Oncol 12:1101-1108, 2011

7. van de Velde CJ, Rea D, Seynaeve C, et al: Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer (TEAM): A randomised phase 3 trial. Lancet 377:321-331, 2011

8. Baum M, Budzar AU, Cuzick J, et al: Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: First results of the ATAC randomised trial. Lancet 359: 2131-2139, 2002

9. Howell A, Cuzick J, Baum M, et al: Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in combination) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 365:60-62, 2005

10. Forbes JF, Cuzick J, Buzdar A, et al: Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 9:45-53, 2008

11. Thurlimann B, Keshaviah A, Coates AS, et al: A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med 353:2747-2757, 2005

12. Colleoni M, Giobbie-Hurder A, Regan MM, et al: Analyses adjusting for selective crossover show improved overall survival with adjuvant letrozole compared with tamoxifen in the BIG 1-98 study. J Clin Oncol 29:1117-1124, 2011

13. Dowsett M, Allred C, Knox J, et al: Relationship between quantitative estrogen and progesterone

14. receptor expression and human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2) status with recurrence in the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination trial. J Clin Oncol 26:1059-1065, 2008

15. Viale G, Regan MM, Maiorano E, et al: Prognostic and predictive value of centrally reviewed expression of estrogen and progesterone receptors in a randomized trial comparing letrozole and tamoxifen

41

adjuvant therapy for postmenopausal early breast cancer: BIG 1-98. J Clin Oncol 25:3846-3852, 2007

16. Bartlett JM, Brookes CL, Robson T, et al: Estrogen receptor and progesterone receptor as predictive biomarkers of response to endocrine therapy: A prospectively powered pathology study in the Tamoxifen and Exemestane Adjuvant Multinational trial. J Clin Oncol 29:1531-1538, 2011

17. Dowsett M, Cuzick J, Wale C, et al: Prediction of risk of distant recurrence using the 21-gene recurrence score in node-negative and node-positive postmenopausal patients with breast cancer treated with anastrozole or tamoxifen: A TransATAC study. J Clin Oncol 28:1829-1834, 2010

18. Mauriac L, Keshaviah A, Debled M, et al: Predictors of early relapse in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer in the BIG 1-98 trial. Ann Oncol 18:859-867, 2007

19. Viale G, Regan MM, Dell’Orto P, et al: Which patients benefit most from adjuvant aromatase inhibitors? Results using a composite measure of prognostic risk in the BIG 1-98 randomized trial. Ann Oncol 22:2201-2207, 2011

20. Amir E, Seruga B, Niraula S, et al: Toxicity of adjuvant endocrine therapy in postmenopausal breast cancer patients: A systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 103:1299-1309, 2011

21. Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, et al: Exemestane versus anastrozole in postmenopausal women with early breast cancer: NCIC CTG MA.27—A randomized controlled phase III trial. J Clin Oncol 31: 1398-404, 2013

42

Adjuvantna ovarijalna ablacija/sup-resija: efikasnost u kombinaciji sa tamoksifenom/hemioterapijom

Zora Nešković-Konstantinović

Institut za onkologiju i radiologiju Srbije, Beograd

U adjuvantnoj hormonskoj terapiji premenopauznih žena sa hormono-senzitivnim karcinomom dojke, pored tamoksifena (TAM), primenjuje se i ovarijalna ablacija (OA), kao drugi standardni pristup. Prednosti TAM u premenopauzi, u odnosu na postmenopauzu, približavaju ga idealnom adjuvantnom tretmanu za premenopauzne bolesnice, i otuda se TAM preporučuje se kao jedina adjuvantna terapija u grupi sa niskim rizikom za relaps. U grupama bolesnica sa višim rizikom koristi se kombinovanje TAM sa hemioterapijom, i/ili OA, dok je kombinovanje TAM, OA i hemioterapije još uvek donekle kontroverzno. Ovarijalna ablacija (OA) može biti hirurška i radioterapijska, kada nastupa trajna postmenopauza, ili medikalna, supresija putem primene LH-RH analoga, kada izazivamo privremenu ablaciju jajnika, sa prolaznom amenorejom. Radiološka OA zračenjem je prvo adjuvantno lečenje koje je ikada primenjeno u karcinomu dojke, i to još 1957 godine u jednoj norveškoj studiji, i skoro istovremeno u mančersterskoj studiji. Nažalost, tada se nije znalo za steroidne receptore, pa su rezultati bili zamagljeni (1). Kasnije, adjuvantni TAM, a potom i adjuvantne hemioterapija, potiskuju OA. Na opšte iznenadjenje, oksfordska meta-analiza je 1992 g. je

43

pokazala, na osnovu 30-godišnjeg praćenja bolesnica iz ovih ranih studija, da je benefit od trajne OA ravan benefitu od tamoksifena (TAM) i adjuvantne (CMF) hemioterapije kod žena mladjih od 50 godina sa tumorima bogatim receptorima za estrogen (ER)(2). Iako je danas jasno da je trajna OA najjednostavniji i najjeftiniji antikancerski hormonski tretman, kliničari su radije primenjivali tamoksifen kod hormono-zavisnog karcinoma dojke premenopauznih žena, zbog potencijalnih komplikacija usled prerane menopauze. Uvodjenjem privremene ovarijalne supresije LH-RH analozima (LH-RHa) započete su brojne studije koje su ispitivale efikasnost adjuvantne ovarijalne supresije (OSup. ili medikalne ovarijalne ablacije), same ili u kombinaciji sa TAM, u odnosu na hemioterapiju, ili u kombinaciji sa hemioterapijom. Kombinovana hormonska terapija (OA + TAM) bila je nešto efikasnija ili bar podjednako efikasna kao CMF hemioterapija, a dodavanje LH-RHa, ili LH-RHa i TAM, CAF hemioterapiji značajno je produžavalo DFS i OS: IBCSG VIII studija (3) ukazala je da dodavanje CMF hemioterapije Goserelinu generalno ne doprinosi boljem odgovoru, izuzev u bolesnica mladjih od 40 godina, naročito ukoliko izostane amenoreja nakon hemioterapije. Najzad, u studiju Int 0142, nije bilo benefita od dodavanja OA/OSup. tamoksifenu (4). Pomenuti rezultati su donekle ostali nekonzistentni u pogledu značaja OA. Neke od ovih studija su koristile samo LH-RHa, dok su druge dozvoljavale i trajnu OA, jer je prećutno prihvaćeno da je nekoliko godina ovarijalne supresije jednako trajnoj OA. No, bez obzira na to, moguće je bilo zaključiti, prvo, da hemioterapija očigledno nije dovoljna za mlade premenopauzne žene. Drugo, da je OA/ OSup efikasnija u odsustvu hemioterapije. Zatim, amenoreja posle adjuvantne hemioterapije je veoma značajna za odgovor na LH-RHa, ali nije neophodna trajna amenoreja da bi se postigao benefit od OA: IBCSG VI trial je pokazao da je reverzibilna ovarijalna supresija bila podjednako efikasna kao hemioterapija, koja je dovodila većinom do trajne amenoreje (4). Najzad, kombinacija

44

hemioterapije i endokrine terapije je verovatno najbolji izbor za vrlo mlade bolesnice (mladje od 35 godina). Sve ovo je doprinelo da OA/ Osup. bude opšte prihvaćena kao adjuvantno lečenje, ali ipak pravo mesto OA nije baš jasno definisano: angloamerički centri su preporučili OA kao alternativu tamoksifenu (NIH Consensus 2000, 5), dok su evropski eksperti radije shvatali OA kao alternativu hemioterapiji (St. Gallen Consensus 2003, 6). Mnoga otvorena pitanja ostala su za dalja klinička istraživanja, naprimer, koje je optimalno trajanje adjuvantnog tretmana sa LH-RHa, koji je optimalni redosled kada se kombinuje hemioterapija sa LH-RHa, zatim, da li je kombinacija inhibitora aromataze sa LH-RHa inferiornija od kombinacije TAM +LH-RHa, u bolesnica lečenih samo hormonskom terapijom, kao što je to sugerisala austrijska studija (7), i najzad, kakav je uticaj LH-RHa na kosti, metabolizam serumskih lipida, i kognitivne funkcije u premenopauzi. Medjunarodna grupa za istraživanje karcinoma dojke (IBCSG) započela ja 2003 godine dva klinička ispitivanja kod premenopauznih bolesnica sa ranim karcinomom dojke, u kojima su bolesnice sa receptor pozitivnim tumorima randomizovane da primaju samo TAM 5 god, ili TAM + OA (hirurški, radiološki ili medikalno) 5 god, ili EXE (eksemestan) + OA 5 godina, u SOFT studiji, odnosno TAM ili EXE, oba sa LH-RHa, u TEXT studiji, sa ili bez prethodne hemioterapije. Ukupno je randomizovano oko 5.700 bolesnica, do 2011 godine. Najzad, u toku su i 3 podstudije, koje se odnose na nivo supresije estrogena ovarijalnom ablacijom (SOFT-EST), kognitivne poremećaje u toku hormonske terapije (Co-SOFT) i gubitak koštane mase (BONE-TEXT), koje će dati odgovore na ova vrlo važna pitanja. Rezultati iz ovih studija biće zajedno analizirani, obzirom da se 2 od 3 grupe podudaraju. Prvi rezultati očekuju se sredinom 2014. I očekuje se da razjasne bar neke od svih kontroverzi vezanih za ulogu OA/Osup u ranom karcinomu dojke (8).

45

Reference: 1. Nissen-Meyer R. Primary breast cancer; effects of primary ovarian

irradiation. Ann Oncol, 1991;2:343-6. 2. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group: Systemic treatment

of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy: 133 randomised trials involving 31,000 recurrences and 24,000 deaths among 75,000 women. Lancet,1992;339:71-85.

3. Davidson NE, O’Neill A, Vukov A et al. Chemohormonal therapy of premenopausal node-positive, receptor-positive breast cancer: An Eastern Cooperative Oncology Group Phase III intergroup trial (E5188, INT-0101). Proc. Am Soc Clin Oncol, 2003;22:5.

4. Castiglione-Gertsch M, O’Neill A, Price KN et al. Adjuvant chemotherapy followed by goserelin versus either modality alone for premenopausal lymph node-negative breast cancer: A randomized trial. J Natl Cancer Inst, 2003;95:1833-46.

5. NIH Consensus 2000, 6. Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD, Coates AS, Thürlimann B, Senn HJ.

Meeting highlights: updated international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer. J Clin Oncol, 2003;21(17):3357-65.

7. Gnant M, Mlineritsch B, Stoeger H, Luschin-Ebengreuth G, Heck D, Menzel C, Jakesz R, Seifert M, Hubalek M, Pristauz G, Bauernhofer T, Eidtmann H, Eiermann W, Steger G, Kwasny W, Dubsky P, Hochreiner G, Forsthuber E-P, Fesl C, Greil R, on behalf of the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group, Vienna, Austria. Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early-stage breast cancer: 62-month follow-up from the ABCSG-12 randomised trial Lancet Oncol 2011; 12: 631–41.

8. Griggs JJ, Somerfield MR, Anderson H, Henry NL, Hudis CA, Khatcheressian JL, Partridge AH, Prestrud AA, Davidson NE. American Society of Clinical Oncology endorsement of the cancer care Ontario practice guideline on adjuvant ovarian ablation in the treatment of premenopausal women with early-stage invasive breast cancer. J Clin Oncol. 2011;29(29):3939-42.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12847142�


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Griggs%20JJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21900112�

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Somerfield%20MR%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21900112�

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Anderson%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21900112�

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Henry%20NL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21900112�

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Hudis%20CA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21900112�

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Khatcheressian%20JL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21900112�

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Partridge%20AH%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21900112�

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Prestrud%20AA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21900112�

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Davidson%20NE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21900112�




46

QUART vs. mastectomy (with focus on bilateral breast cancer surgery)

Prof. Radan Džodic


Rako dojke je najčešći maligni tumor kod žena. . U Srbiji, 26% svih obolelih i 17,5% svih umrlih žena zbog malignih tumora imaju dijagnozu karcinoma dojke.

Prosečna standardizovana stopa incidencije karcinoma dojke u centralnoj Srbiji u periodu 1999-2009. godine iznosila je 60,8/100.000, a mortalitetna stopa 20,2/100.000. Poštedna hirurgija raka djoke se može primeniti kod pacijenata u stadijumu 0 (TisN0M0), I (T1N0M0), IIa (T0-1N1M0; T2N0M0) i IIb (T2N1M0), sa solitarnim tumorima veličine do 3 cm u najvećem prečniku. Tip tumora i lokalizacija nisu kontraindikacija za poštednu operaciju Poštedna operacija se može uraditi i kod pacijenata koji imaju tumor veći od 3cm i manji od 5cm ukoliko pacijent odbija mastektomiju ili se na konzilijumu proceni da odnos veličine tumora i dojke omogućava onkološki bezbednu i estetski prihvatljivu poštednu operaciju. a takodje i posle dobrog odgovara na neoadjuvantnu terapiju uz neophodnu odluku konzilijuma. Indikacije za radikalnu operaciju su svi slučajevi kada postoje kontraindikacije za poštednu operaciju, po proceni konzilijuma, hirurga ili odluci pacijenta , u koliko postoji parcijalni odgovor na neoadjuvantnu terapiju ili ada je procena da se ne može uraditi zadovoljavajuća primarna rekonstrukcija

47

Dok se većina karcinoma dojke javlja slučajno kod žena bez pozitivne porodične istorije (sporadični kancer), izmedju 5 i 10% od svih karcinoma dojke se povezuje sa mutacijama germinativnih ćelija u pojedinačnim visoko penetrabilnim BRCA1 i BRCA2 genima (nasledni kancer). BRCA1/2 zavisan karcinom dojke se javlja u mladjem životnom dobu - žene nosioci mutacija imaju 33 do 50% šanse da dobiju karcinom dojke pre 50-te godine života. Prisustvo BRCA1/2 mutacija povećava rizik za nastanak bilateralnog karcinoma dojke – za BRCA1 iznosi 64%, a za BRCA2 50% i kod takvih pacijenata se može preporučiti bilateralna subkutana mastektomija sa rekonstrukcijom obe dojke.

Reference: 1. Registar za rak centralne Srbije. Incidencija i mortalitet od raka u

centralnoj Srbiji 1999-2009. Institut za zaštitu zdravlja Srbije, Beograd, 1999-2009. http://www.batut.org.rs

2. Registar za rak Vojvodine. Institut za onkologiju Vojvodine, Novi Sad, 2006. http://www.onk.ns.ac.rs/registar1.htm

3. King MC, Marks JH, Mandell JB; New York Breast Cancer Study Group. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science 2003; 302: 643-646.

4. Hirurgija raka dojke, Radan Dzodic i sar, Dosije, 2005. 5. NCCN Guidelinies, Breast Cancer, version 3.2013

48

Posteoperativna radioterapija: indika-cije i tajming u odnosu na adjuvantnu hemioterapiju, tamoxifen, trastuzumab

Mr sc med Jasmina Mladenović


Adjuvantna terapija karcinoma dojke je vrlo kompleksna i podrazumeva kombinovanje više modaliteta lečenja: primenu postoperativne radioterapije (RT), adjuvantne hemioterapije, hormonske terapije i biološke terapije. Danas je postoperativna RT nakon poštedne operacije postala standard u konzervativnom tretmanu ranog karcinoma dojke, dok se nakon učinjene mastektomije RT sprovodi u slučajevima kada postoji povećani rizik za pojavu relapsa bolesti.

Saradnička grupa za studije ranog karcinoma dojke (Early Breast Cancer Trialists Colaborative Group - EBCTCG) je pokazala da postoperativna RT, bilo nakon poštedne operacije, ili bilo nakon mastektomije, smanjuje pojavu lokalnog recidiva za oko 70%. (1) Takodje je po prvi put pokazano da pored toga što ima povoljan efekat na lokalnu kontrolu bolesti, postoperativna RT smanjuje i mortalitet od karcinoma dojke.

Postoperativna RT nakon poštedne operacije invazivnog karcinoma dojka, podrazumeva zračnu terapija preostalog tkiva dojke koja se sprovodi uvek, dok se regionalni limfni čvorovi zrače samo u posebnim slučajevima kada je povećan rizik za pojavu relapsa bolesti.

49

EBCTCG je u svom izveštaju iz 2011-te godine pokazala da postoperativna RT nakon poštedne operacije smanjuje 10-godišnju stopi prvog relapsa bolesti sa 35% na 19,3% dok je 15-godišnji rizik od umiranja od karcinoma dojke smanjen sa 25,2% na 21,4% (2) Ako se posebno izdvoje N0 i N+ pacijenti, apsolutna redukcija dodavanjem RT bila veća u N+ pacijenata u odnosu na N0 (21,2% vs 15,4%). (2)

Nakon radikalne mastektomije postoperativna RT se odnosi na zračenje zida grudnog koša i regionalnih limfnih čvorova kod pacijenata sa povećanim rizikom za relaps bolesti.

Analiza EBCTCG je pokazala da nakon učinjene radikalne mastektomije kod N0 pacijenata postoperativna RT smanjuje 5-godišnju stopu pojave LR sa 6% na 2%, što predstavlja 4% apsolutne redukcije, dok nije pokazana statistički značajna razlika u 15-godišnjem riziku od umiranja od karcinoma dojke. (1) Ovi rezultati potvrdjuju preporuku da kod ranog karcinoma dojke sa N0 nije potrebno sprovoditi postoperativnu RT. Sa druge strane kod N+ pacijenata apsolutna redukcija LR dodavanjem RT bila je 17% (6% vs 23%), dok je smrtnost od karcinoma dojke smanjena sa 60,1% na 54,7% ( apsolutna redukcija 5,4%). (1)

Kako je glavni faktor rizika za pojavu LR zahvaćenost aksilarnih limfnih čvorova, postoperativna RT se preporučuje kod svih pacijenata koji imaju više od 4 pozitivna limfna čvora u aksili (grupa sa visokim rizikom za relaps). Sprovodjenje postoperativne RT kod pacijenata sa pozitivnim 1-3 limfna čvora (grupa sa srednjim rizikom za relaps) je dosta kontroverzna i zahteva još dodatna ispitivanja. Za sada se može razmatrati sprovodjenje RT u ovoj grupi pacijenata kada postoje i dodatni rizici, kao što su: pacijenti mladji od 40 godina, tumori gradusa III, limfovaskularna invazija. (3,4)

Poznato je da i postoperativna radioterapija i adjuvantna hemioterapija smanjuju rizik za pojavu relapsa bolesti, kao i rizik od umiranja od

50

karcinoma dojke. Kako se obe terapije daju posle hirurgije još uvek postoje dileme da li ih primenjivati istovremeno (konkurentno), ili jednu posle druge (sekvencijalno). Prilikom sekvencijalne primene RT ili HT, uvek postoji bojazan da efekat terapije koja se odlaže, može biti redukovan.Sa druge strane, istovremena primena RT i HT može da poveća toksičnost, tako da optimalni redosled primene još uvek nije jasno definisan.

Ako je postoperativna RT jedini vid adjuvntne terapije, potrebno je da se primeni što pre, i većina protokola preporučuje da se započne unutar 8 nedelja od operacije, mada se u literaturi pominje interval od 6-20 nedelja.(5) Kada se HT daje pre RT, onda RT treba da počne unutar 7 meseci od operacije. Hormonska th Tamoxifenom može da se primenjuje istovremeno ili sekvencijalno sa RT, a takodje istovremena primena Letrozola i RT je bezbedna. (5) Postoje podaci da primena Trastuzumaba istovremeno sa RT ne povećava toksičnost terapije i može bezbedno da se primenjuje. (6)

U svakom slučaju, prilikom donošenja odluke o adjuvantnoj terapiji, treba voditi računa o ulozi i koristi svakog od terapijskih modaliteta ponaosob, kao i njihovoj potencijalnoj toksičnosti ukoliko se primenjuju istovremeno.

Reference: 1. Early Breast Cancer Trialists Group (EBCTCG). Effects of radiotherapy

and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005,366:2087-106.

2. Early Breast Cancer Trialists Group (EBCTCG). Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10801 women in 17 randomised trials. Lancet. 2011,378:1707-16.

51

3. National Institute for Health and Clinical Exellence. Early and locally advanced breast cancer:diagnosis and treatment. London: NICE; 2009. NICE Clinical guideline 80.

4. Scientific support of the College of Oncology: update of the national guidelines on breast cancer. Belgian Health Care Knowledge Centre. 2010.

5. Tsoutsou PG, Belkacemi Y,Gligorov J, Kuten A, Boussen H, Bese N.et al. Optimal sequence of implied modalities in the adjuvant setting of breast cancer tretmant: an update on issues to consider.The Oncologist. 2010,15:1169-1178.

6. Belkacemi Y, Gligorov J, Ozsahin M, Marsiglia H, De Lafontan B, Laharie-Mineur H. et al. Concurrent trastuzumab with adjuvant radiotherapy in HER2-positive breast cancer patients:acute toxicity analyses from the French multicentric study. Annals of Oncology. 2008, 19:1110-16.

52

Karcinom dojke preživljavanje: opti-malno praćenje, ESMO/ASCO preporuke

Lj. Šumarac

Odsek za onkologiju Internog odeljenja Opšte bolnice Gornji Milanovac

Globalno, karcinom dojke (KD) je najčešći maligni tumor kod žena. Incidenca u svetu je u stalnom porastu (1-2% godisnje). Karcinom dojke je na drugom mestu uzroka smrti od karcinoma. Smrtnost od karcinoma dojke u svetu je u padu.

Stopa incidence i mortaliteta karcinoma dojke u Srbiji su u stalnom porastu. Svake godine u Srbiji se registruje oko 4000 novoobolelih, što je više od četvrtine svih malignih bolesti u žena. Svake godine od karcinoma dojke umre više od 1500 žena.

Zašto postoji raskorak izmedju sveta i nas ?

Rak dojke se kod nas otkriva najčešće u odmakloj fazi bolesti.

Rani KD (stadijumi I i II): 55-60%, lokalno odmakli KD (stadijum III): 30-35% a metastatski KD (stadijum IV): 10% obolelih.

Sa karcinomom dojke se kontrolišu:

1. Pacijentkinje sa ranim karcinomom dojke, posle inicijalnog lečenja (lokoregionalne i adjuvantne terapije)

53

2. Pacijentkinje sa lokalno odmaklim karcinomom dojke, posle primarnog lečenja

3. Pacijentkinje sa metastatskom bolešću, tokom prve i narednih linija sistemske terapije

Ciljevi praćenja bolesnica sa KD su sledeći: da se rano detektuje rekurentna bolest koja se može lečiti sa potencijalno kurativnim ciljem, otkrivanje novog primarnog karcinoma dojke (karcinom u očuvanoj ili suprotnoj dojci), detekcija simptoma moguće vezanih za metastsku bolest, praćenje i tretiranje kasnih i dugotrajnih neželjenih efekata lečenja karcinoma dojke. Cilj praćenja obolelih od KD je i otkrivanje drugih sekundarnih karcinoma (bolesnice sa KD imaju za 20-30% povecan rizik za sekundarne karcinome, kao i za karcinom endometrijuma, jajnika, tireoidee, pluća, kolona, želuca, limfoma). Cilj je i da se pruži psiho-socijalna podrška i informacije kako bi unapredili vraćanje pacijentkinje u normalan život nakon raka dojke.

1. Praćenje pacijentkinja sa ranim KD nakon zavrsenog adjuvantnog lecenja se vrši kod asimptomatskih pacijentkinja ili kod simptomatskih pacijentkinja.

Asimptomatske pacijentkinje se kontrolisu pazljivo uzetom anamnezom, detaljnim fizikalnim pregledom(loko-regionalni i opsti status) i mamografijama (bez obzira na loko-regionalno lečenje) kako za premenopauzne tako i za postmenopauzne bolesnice koje se rade jednom godišnje. Za pacijentkinje koje uzimaju /uzimale tamoksifen ginekoloski pregled raditi jednom godišnje, bez rutinskih biopsija endometrijuma. Učestalost predloženih kontrola se vrsi kod ove grupe pacijentkinja na 3-6 meseci tokom prve 3 godine, svakih 6-12 meseci toko 4 i 5 godine i jednom godisnje nakon toga. Kod asimptomatskih pacijentkinja dobrog opsteg stanja se ne preporučuju niti postoje dokazi za rad rutinskih dijagnostickih testova za detekciju metastaske bolesti.

54

Zato se ne preporucuju rutinski raditi: Rtg pluća, eho abdomena (jetra), scintigrafija skeleta, tu markeri, KKS i biohemijske analize se mogu raditi tokom regularnih jednogodišnjih kontrola (razlike u nacionalnim preporukama). Iako neki od predhodno navedenih pregleda mogu omogućiti raniju detekciju relapsa, pokazano je da to ne utiće na ukupno preživljavanje pacijentkinje. Nekoliko observacionih i randomizovanih studija su pokazale da rana detekcija udaljenih metastaza ne poboljšava preživljavanje (Nivo IA dokaza). Ove studije su objavljene pre nedavnih dostignuća u dijagnostici i terapiji metastatskog KD pa se predlazu nove studije koje bi procenile značaj ranog otkrivanja metastaza.

Simptomatske pacijentkinje kojih ima preko 75% koje dobijaju relaps bolesti imaju i specificne simptome. U takvim situacijama rade se dijagnosticki testovi za potvrdu relapsa (“imaging” pregledi, laboratorijske analize, potvrda biopsiom dostupnih promena).

Loko-regionalni relaps je često udružen sa udaljenim širenjem karcinoma dojke, pa tada pacijentkinje obavezno trebaju da urade i kompletne preglede za udaljenu bolest pre loko-regionalnog lečenja.

2. Praćenje pacijentkinja sa lokalno odmaklim KD, posle primarnog lecenja kod kojih je evidentan odgovor na lečenje a cilj ka izlečenju postavljen, kontrolišu se kao i pacijentkinje sa ranim karcinomom dojke.

3. Praćenje pacijentkinja sa metastatskom bolešću, tokom prve i narednih linija sistemske terapije se vrši kompletnom obradom pacijentkinje radi dobijanja adekvatnog stažiranja i procene kliničkog toka bolesti. Sprovode se sledeća ispitivanja: kompletna anamneza (menstrualni status, detaljna anamneza primarnog KD, njegove biologije, lečenja, praćenje predhodne faze metastatske bolesti, sadašnji simptomi); detaljan fizikalni pregled (PS, kardijalni status); KKS i biohemijske analize; Rtg plća i/ili CT gr. koša; UZ abdomena i/ili CT

55

abdomena, scintigrafija kostiju i konfirmatorni Rtg ili CT/MR, CT endokranijuma, tumorski markeri (CA15-3, CEA, CA27-29) mogu doprineti praćenju efikasnosti terapije, SR (ER/PR) status, HER2 status. Nakon procene i stažiranja metastatske bolesti u tom momentu, tj. u zavisnosti od proširenosti bolesti, procena terapijskog efekta svaka 2-3 meseca tokom hormonske terapije i posle 2-3 ciklusa hemioterapije sa ciljem obezbedjivanja najbolje palijacije simptoma i poboljšanja (održavanja kvaliteta zivota). U proceni odgovora na sistemsko lečenje jako je važna klinička procena kao i subjektivna evaluacija simptoma. U proceni odgovora neophodni su ponovljeni inicijalno abnormalni radiološki pregledi sa poredjenjem, biohemijske analize sa KKS, tumorski markeri (u praćenju odgovora).

Zaključak: Neophodno je da lekar dobro poznaje biologiju i klinički tok KD kao i savremene preporuke za praćenje. Praćenje (učestalost kontrolnih pregleda i vrsta pregleda) bi trebalo da bude personalizovano, usmereno na sveobuhvatne uslove i potrebe svake pojedinačne pacijentkinje sa karcinomom dojke.

Reference: 1. Breast cancer Follow-Up and Management After Primary Treatment:

American Society of Clinical Practice Guideline Update (Posted afrad of print on www.jco.org November 5,2012)

2. James L. Khatcheressian, Patricia Hurley, Elissa Banting, Laura J. Esserman at all.

3. Aebi S, Davidson T, Gruber G,Cardoso F.ESMO Guidelines Working Group. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol.2011.Sep;22(Suppl.6):vi 12-24

4. F.Cardoso, N.Harbeck, L.Fallowfield, S.Kyriakides. ESMO Guidelines Working Group. Locally recurrent or metastatic breast cancer:ESMO

56

Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up:Clinical practice guidelines;Ann Oncol.2012.23(Suppl.7):vi 11-19

5. Lj.Stamatovic, Pracenje bolesnica obolelih od karcinoma dojke, usmeno predavanje, 31.3.2012. SLD, Kanceroloska sekcija, Cacak

6. Nacionalni vodic dobre klinicke prakse za dijagnostikovanje i lecenje raka dojke 2012. radna grupa za izradu vodica: R. Dzodic, J. Mladenovic, D. Bogdanovic-Stojanovic, S. Filipovic i ost.

57

Radioterapija nakon rekonstruktivne hirurgije dojke

Dr Dušanka Tešanović

Institut za onkologiju Vojvodine, Sremska Kamenica

Objavljene studije o zračnoj terapiji nakon rekonstruktivne hirugije dojke su u velikoj meri kontradiktorne. Istovremeno, kriterijumi za sprovodjenje zračne terapije u terapiji karcinoma dojke su prošireni , a broj ovakvih pacijentkinja značajno raste.

Radioterapijsko lečenje nakon mastektomije ima važne implikacije za rekonstrukciju dojke .

Vreme rekonstrukcije ( primarna ili sekundarna) i tip rekonstrukcije dojke ( proteza, autologni graftovi ili kombinovano) nakon mastektomije je određeno riziko faktorima i potrebom za radiološkom terapijom.

Postoje dva potencijalna problema u obavljanju primarne rekonstrukcije dojke kod pacijentkinja koji će zahtevati terapiju zračenjem . Jedan je što zračna terapija utiče nepovoljno na estetski ishod rekonstrukcije i velika je učestalost komplikacija, na šta ukazuju mnogobrojne studije.Drugi potencijalni problem je u tome što se primarna rekonstrukcija dojke ometa adekvatno sprovođenje terapije zračenjem.

U svim slučajevima o moguc oj postoperativnoj terapiji zračenjem i da li ili ne izvršiti odmah rekonstrukciju dojke treba da raspravlja multidisciplinarni lekarski tim prilikom odluke o sprovođenju onkološke

58

terapije, uz aktivno učešc e pacijenta . Primarnu rekonstrukciju dojke ipak treba izbegavati kod pacijenata za koje je procenjeno da je neophodna terapija zračenjem.

Reference: 1. Perez & Brady's Principles and Practice of Radiation Oncology by David

E. Wazer, Luther W. Brady, Carlos A. Perez, Edward C. Halperin (Hardback, 2013)

2. Radiotherapy and breast reconstruction: a meta-analysis. Barry M, Kell MR.Breast Cancer Res Treat. 2011 May; 127(1):15-22. Epub 2011 Feb 20.

3. Current status of autologous tissue-based breast reconstruction in patients receiving postmastectomy radiation therapy. Kronowitz SJ. Plast Reconstr Surg. 2012 Aug;130(2):282-92.

4. Discussion: Current status of implant-based breast reconstruction in patients receiving postmastectomy radiation therapy. Cordeiro PG. Plast Reconstr Surg. 2012 Oct; 130(4):525e-526e.

5. Breast reconstruction with postmastectomy radiation therapy: current issues. Plast Reconstr Surg. 2004 Sep 15 ;114(4):950-60.

59

Dužina trajanja sistemskog lečenja: efikasnost nasuprot toksičnosti

Ljubomir Muzikravić

Institut za onkologiju Vojvodine, Sremska Kamenica

Karcinom dojke spada u hemiosenzitivne maligne neplazme, tako da je već decenijama lečenje antineoplastičnim medikamentima izvodivo i u slučajevima postojanja metastatske bolesti (u daljem tekstu MBC od „metastatsic breast cancer“). Brojni citostatici mogu dovesti do terapijskog odgovora, a posebno efikasni lekovi uvode se u kliničku praksu od kraja XX veka. U tretmanu MBC pod uspešnim lečenjem još uvek ne podrazumevamo trajno izlečenje, već postizanje tzv. kliničkog benefita. Uspeh lečenja se ponekad manifestuje kao kompletna remisija, u velikom broju slučajeva kao parcijalna remisija, dok i stabilozovanje bolesti bez dalje progresije za pacijenta predstavlja povoljan rezultat lečenja. Uprkos svim dosadašnjim dostignućima, karcinom dojke u fazi metastatske proširenosti još uvek nije izlečiv, ali postepeno postaje hronična bolest, donekle slična dijabetesu, hipertenziji, bronhijalnoj astmi... bolestima koje takođe nisu izlečive ali sa kojima pacijent uz pomoć medikamenata može da živi. Sa neonkološkim hroničnim bolestima obolele osobe žive decenijama, dok su u lečenju MBC rezultati daleko skromniji. Danas je medijana preživljavanja oko dve godine, mada izvestan procenat obolelih dostiže petogodišnje, a u pojedinačnim slučajevima verifikovano je i decenijsko preživljavanje. Još uvek ne postoji siguran način predikcije uspešnosti

60

terapijskog odgovora kod pojedinačnog pacijenta. O prognozi se može govoriti samo u odnosu na statističku grupu, npr. „terapijski odgovor se postiže kod 50% lečenih, sa prosečnim trajanjem od 8,5 meseci do progresije“.

Osnovni problem u tretmanu metastatskog oboljenja je razvoj rezistencije na primenjeni lek/kombinaciju lekova, što se prevazilazi uvođenjem „novog reda terapije“, tj nastavkom lečenja drugim lekom ili kombinacijom. Drugi, ništa manji problem je toksičnost većine današnjih antineoplastičkih lekova. Jedna od najčešćih dilema u lečenju MBC upravo je u tome, koliko dugo nastavljati sa tretmanom u slučaju postignutog terapijskog odgovora, obzirom da kumulativni toksički efekti primenjenog citostatika bitno smanjuju kvalitet života, a ponekad i vitalno ugrožavaju lečenu osobu.

Kod tretmana lekovima čija primena nije praćena nuspojavama ili su one minimalne, jasno je da će se lečenje nastaviti dokle god je ispoljen povoljan efekat, tj. dok ne dođe do progresije bolesti. Ovo je moguće ukoliko se primenjuje hormonska terapija, ali i neki od tzv. „bioloških lekova“, kao što je trastuzumab. Svi danas raspoloživi citostatici nažalost imaju ozbiljne kumulativne efekte i period njihove primene mora se ograničiti. Osnovno načelo u primeni citostatika je postići što duže preživljavanje obolelog uz što bolji kvalitet života. Osnovna dilema pak jeste, 1 - da li nakon postizanja maksimalnog terapijskog efekta prekinuti lečenje, pa ga nastaviti nakon ponovne progresije, ili 2 - nastaviti lečenje i dalje, u nadi da će zahvaljujući tome terapijski odgovor (a time i preživljavanje) biti duži.

Ne postoji veći broj randomiziranih kliničkih studija u kojima su poređeni ishodi lečenja MBC ograničenim brojem ciklusa hemioterapije prvog reda, u odnosu na ishode prolongiranog davanja leka. Nedavna meta-analiza rezultata ovih studina pokazala je da se dugotrajnijom

61

hemioterapijom postiže marginalno produženje preživljavanja, dok se vreme do progresije signifikantno produžava. I pored ovih saznanja, odluka o dužini primene odabranog citostatskog tretmana kod svakog pojedinačnog pacijenta mora se donositi individualno, u zavisnosti od postignutog efekta lečenja, od ispoljenih nuspojava i njihove težine, kao i želje pacijenta da nastavi sa lečenjem i pored neprijatnosti koje trpi.

Reference: 1. Ejlertsen B, Pfeiffer P, Pedersen D et al. Decreased efficacy of

cyclophosphamide, epirubicin and 5-fluorouracil in metastatic breast cancer when reducing treatment duration from 18 to 6 months. Eur J Cancer 1993;19A(4):527-31

2. Gennari A, D’Amico M, Corradengo D. Extending the duration of first-line chemotherapy in metastatic breast cancer: a perspective review The Adv Med Oncol 2011;3:229-232

3. Seidman A.D. How Long Is Long Enough ? J Clin Oncol 2011;29:2129-30

4. Schneeweis A, Hensel M, Sinn P. Et al. Characteristics associated with long-term progression-free survival following high-dose chemotherapy in metastatic breast cancer and influence of chemotherapy dose. Ann oncol 2002;15:678-88

5. Gennari A, Stockler M, Puntoni M et al: Duration of Chemotherapy for metastatic Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials. J Clin Oncol 2011;29:2144-49

62

Trastuzumab u HER2 – positivnom MBC (metastatski karcinom dojke): Koliko dugo u odsustvu progresije bolesti?

Nedeljka Boškov

Opšta bolnica “Đorđe Joanović “ Zrenjanin

Napredak u lečenju karcinoma dojke neposredno je povezan sa napretkom u oblasti molekularne biologije. Otkriven je čitav niz tumorskih antigena koji su postali “meta” savremene tzv. ciljane onkoterapije (target therapy). HER2 receptor je glikoprotein koji kodira gen lokalizovan na 17 hromozomu, a nalazi se na normalnim epitelijalnim ćelijama. Amplifikacija gena(više od 2 kopije gena koji kodira HER 2 protein) i/ili povećana ekspresija(povećana sinteza protein-receptora9uočeni su u oko60 % duktalnih carcinoma in situ i u oko 20% žena sa invasivnim karcinomom dojke.Većina do danas objavljenih studija ukazuju na to da su amplifikacija HER-2 gena i prekomerna ekspresija HER-2 proteina udruženi sa lošom prognozom u bolesnica sa rakom dojke.

Trastuzumab predstavlja humanizovano monoklonsko antitelo koje se specifično vezuje za HER-2 receptor na površini ćelije inhibišući proliferaciju tumorskih ćelija sa prekomernom ekspresijom HER-2. Takođe, budući da je trastuzumab monoklonosko At, on aktivira imunski

63

sistem domaćina vezujući se za FcR NK i drugih ćelija imunskog sistema domaćina i ubrzava proces od antitela zavisne ćelijske citotoksičnosti (ADCC – Antibody dependent cell cytotoxicity), šro predstavlja važan mehanizam dejstva leka.

Trastuzumab u lečenju metastatskog HER-2 pozitivnog karcinoma dojke

Rezultati mnogobrojnih istraživanja, kao i preporuke (NCCN;ESM0; ABC1) (1,2,3) ukazuju na važnost što ranijeg uključivnja blokatora HER 2 receptora u lečenju HER2 pozitivnog MBC (ukoliko nisu prisutne kontraindikacije). Pri donošenju plana lečenja vazno je znati: HR/HER2 status, menopauzalni status, PS (performans status), biološku starost, komorbiditete (uključujući i disfunkciju organa, kontrolu simptoma, konkomitantnu terapiju, prethodno primenjenu antikancersu terapiju sa pratećim neželjenim događajima i toksičnošću, kao i vreme bez znakova bolesti, veličinu tumora (lokalizaciju i proširenost metastaza). Registraciona studija Slamona i saradnika (4) prva je randomizovana studija faze 3 u metastatskom karcinomu dojke koja je uključila 469 pacijentkinja sa prekomernom ekspresijom HER2 receptora. Prvi put je dokazano da je kombinacija paklitaksela i trastuzumaba efikasnija od paklitaksela i da je kombinacija doksorubicina, ciklofosfamida (AC) i trastuzumaba efikasnija od AC terapije, Nažalost, učestalost pojave značajne kardiotoksičnosti (gradus 3/4) koja se javljala kao posledica primene kombinacije doksorubicina i trastuzumaba bila je neprihvatljiva i daleko je nadmašila incidencu kardiotoksičnosti kombinacije trastuzumaba sa paklitakselom (18%v.s 2%). Objektivni odgovor kombinacije paklitaksela i trastuzumaba bio je značajno bolji u odnosu na objektivni odgovor bolesnica koje su uzimale samo paklitaksel(49% v.s 17%).Zabeleženo je značajno duže vreme do progresije bolesti (TTP) postignute kombinacijom hemioterapije sa trastuzumabom, u poređenju sa hemioterapijom (4,5 meseci v.s 3 meseca). Međutim,

64

najvažniji rezultat ove studije je da je i ukupno preživljavanje (OS) bilo značajno produženo u grupi lečenoj kombinacijom paklitaksela i trastuzumaba u odnosu na samo paklitaksel (18.4 v.s 22.1 mes). Marty i saradnici (5) su u istoj grupi pacijenata kombinovali docetaksel i trastuzumab i ponovili su rezultate Slamonove studije: pacijentkinje lečene kombinacijom trastuzumaba i docetaksela imale su značajno duže preživaljavanje u donosu na žene lečene samo docetakselom (31.2 v.s 22,7meseci)

Razlika u težini i broju neželjenih događaja bila je mala. Iako su bolesnice koje su randomizovane da primaju kao prvu liniju samo hemioterapiju posle progresije primale trastuzumab, obe studije potvrdile su prednost u preživljavanju samo u onih žena koje su primale trastuzumab od samog početka lečenja metastaske bolesti.Zbog toga se danas preporučuje da se se HER-2 pozitivni metastaski karcinom dojke u prvoj liniji leči kombinacijom trastuzumaba sa hemioterapijom u prvom redu sa taksanima.

Uzimajući u obzir da je molekularni podtip HER2-pozitivnog karcinoma dojke sastoji od dva podtipa: HR+/HER2+ I HR-/HER2+, od ranije je prepoznato da bi primena hromonske terapije u kombinaciji sa trastuzumabom mogla da donese takođe značajnu korist u lečenju ovih žena.

Kaufman i saradnici su u randomizovanoj studiji faze 3 pod nazivom TAnDEM (6) pokazali da kod bolesnica sa hormone receptor pozitivnim i HER -2 pozitivnim karcinomom dojkle može biti od koristi u selektovanoj grupi bolesnica (kontraindikacije za primenu hemioterapije, metastatska bolest bez ili sa minimalnim simptomima bolesti u odsustvu visceralnih metastaza).

Nakon progresije bolesti tokom primene trastuzumaba u prvoj liniji danas postoje generalno dve strategije, primena kapecitabina u

65

kombinaciji sa lapatinibom (inhibitorom HER2/HER2 tirozin kinaze)(7) ili nastavak lečenja trastuzumabom u kombinaciji sa kapecitabinom (8).

Poseban problem predstavljaju pacijentkinje kod kojih se tokom primarnog lečenja kombinacijom taksanima i trastuzumabom u metastatskom karcinomu dojke postigne kompletna remisija (CR). Jedna retrospektivna analiza (9) pacijentkinja lečenih primenom trastuzumaba u primarnoj terapiji HER2-pozitivnog karcinoma dojke CR je postignuta kod 15/84 bolersnica (15%) dok je dugotrajna (7-12 godina) zabeležena u 8/84 bolesnica. Iako se radi o malom broju pacijenata, autori spekulišu da bi uticaj trastuzumaba na postizanje dugotrajne CR bio naročito izražen u pacijentkinja sa ER-negativnim tumorima i metastazama ograničenim na jetru. Isto tako, primetili su da je trajanje CR bilo vezano za dužinu davanja trastuzumaba: što se duže primenjuje, to je i trajanje CR duže. Danas ne postoji konsenzus koliko dugo treba davati trastuzumab u ovoj situaciji i ta odluka prepustena je svakoj instituciji posebno (od dve do više godina).

Reference: 1. NCCN Clinical Practice Guidelines in oncology (NCCN Guidelines),

Breast Cancer Version 3. 2013;www.NCCN,com 2. Cardoso F, Harbeck N, Fallowfield L, et al. Locally recurrent or

metastatic breast cancer: ESMOClinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment. Annals of Oncology 2012,23(Suppl 7):vii11–vii19.

3. Cardoso F, Costa A, Norton L, et al. 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast 2012,21:242-52.

4. Salmon D, Leyland – Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpress HER2. NEJM 2001;344(11):783-92.

5. Marty M, CognettiF, Maraninchi D, et al. Efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with HER2 positive

66

metastatic breast cancer given as first-line treatment:results of a randomized phase II trial (M77001). J CO 2005,23:4265-74.

6. Kaufman B, Mackey JR, Clemens MR, Bapsy PP, Vaid A, Wardley A, et al. Trastuzumab plus anastrozole versus anastrozole alone for the treatment of postmenopausal women with human epidermal growth factor receptor 2-positive, hormone receptor-positive metastatic breast cancer: results from the randomized phase III TAnDEM study. J Clin Oncol 2009;27(33):5529-37.

7. Cameron D, Casey M, Press M et al. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed to trastuzumab: updated efficacy and biomarker analysis. Breast Cancer Res Treat 2008, 112:533–543

8. von Minckwitz G, du Bois A, Schmidt M et al. Trastuzumab Beyond Progression in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Advanced Breast Cancer: A German Breast Group 26/Breast International Group 03-05 Study. J Clin Oncol 2009,27:1999-2006.

9. Gullo1 G, Zuradelli M, Sclafani F, Santoro A, Crown J. Durable complete response following chemotherapy and trastuzumab for metastatic HER2-positive breast cancer. Ann Oncol 2012,23:2204–5.

67

Palijativna hirurgija: metastazektomija

Milan Žegarac


Kod bar polovine bolesnica sa karcinomom dojke, i pored primene svih modaliteta lečenja, razvijaju se udaljene metastaze i predstavljaju parametare loše prognoze . Izolovane metastaze u jetri se javljaju kod svega 1-3% bolesnica. Kod bolesnica sa meta u jetri sa odgovorom na HT, u podacima iz literature se navodi preživljavanje od 15 meseci vs 3 meseca za bolesnice bez odgovora na Ht.

Objavljeno je više studija koje čiji rezultati pokazuju bolje preživljavanje (5-godišnje preživljavanje 20-37% i medijanom preživljavanja od 20-32 meseca) ako se radi resekcija metastaza u jetri .

Resekcija metastaza u jetri je moguče raditi u specijalizovanim centrima sa obučenim timom za hirurgiju jetre, edukovanim anesteziolozima i svim pratećim službama [1].

Cilj rada je da prikaže rezultate naše studije u kojoj su uključeni selektovani pacijenti kod kojih je urađena resekcija metastaza karcinoma dojke u jetri i prognostičke faktore koji utiču na ishod.

Pitanje resekcije primarnog tumora kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke je izazivalo mnogobrojne debate, koja može da se konačno razreši pažljivo dizajniranim trajalom. Čak i sa pokušajem da se kontrolišu konfaunding faktori multivarijantnom analizom , ostaje

68

pitanje da li poboljšanje u preživljavanju ovih bolesnica može biti rezultat kriterijuma selekcije pacijenata. Rezultati anvedenih istraživanja bi imali značaj ne samo za karcinom dojke, već i za razumevanje biologije raka u razvoju novih paradigmi za lečenje drugih tipova karcinoma.

Reference: 1. Greenberg PA, Hortobagyi GN, Smith TL, Ziegler LD, Frye DK, Buzdar

AU. Long-term follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1996;14:2197–205

2. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin. 2007;57:43–66.

3. Robertson DJ, Stukel TA, Gottlieb DJ, Sutherland JM, Fisher ES. Survival after hepatic resection of colorectal cancer metastases: a national experience. Cancer. 2009;115:752–9

4. Wolpin BM, Mayer RJ. Systemic treatment of colorectal cancer. Gastroenterology. 2008;134:1296–310

5. Rivera E, Holmes FA, Buzdar AU, Asmar L, Kau SW, Fraschini G, et al. Fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide followed by tamoxifen as adjuvant treatment for patients with stage IV breast cancer with no evidence of disease. Breast J. 2002;8:2–9

69

Hirurgija primarnog tumora u metas-tatskom karcinomu dojke: da li se time produžava preživljavanje?

Vladan Pošarac


Inicijalno metastatski karcinom dojke čini oko 3-10% od svih novootkrivenih karcinoma dojke, a to znači samo u SAD oko 7000 žena svake godine, od kojih oko 50% ima lokalno operabilni karcinom (T1-T3). Medijana preživljavanja ovih pacijenata je od 18-24 meseca. Tradicionalno, za lečenje ove grupe pacijenata rezerirvisani su prvenstveno različiti modaliteti sistemske terapije, dok je lokalna terapija limitirana na palijativno zbrinjavanje nekontrolisane simptomatske lokoregionalne bolesti („toilette mastectomy“)(1), te lokalna terapija sa kurativnim ciljem nije bila rutinski savetovana (2).

Uvođenjem novih strategija u sistemskom lečenju, uključujući i nove biološke agense, značajno je produženo vreme do progresije bolesti u žena sa inicijalno metastatskom bolešću, a kod nekih i ukupno preživljavanje. Unapređene nove dijagnostičke metode omogućuju rano otkrivanje metastatskih depozita, a time i metastatsku bolest sa znatno manjim tumorskim opterećenjem u odnosu na prethodna vremena, što, u kombinaciji sa unapređenom sistemskom terapijom, dovodi do znatno boljeg ishoda kod ovih pacijenkinja (2,3). Ova unapređenja u dijagnostici i lečenju inicijalno metastatske bolesti dovela su u pitanje, u poslednje

70

vreme, dosadašnji stav da lokoregionalna terapija (hirurška i radioterapija) sa kurativnim ciljem nema koristi kod ovih bolesnica (2,3,4).

U poslednjih deset godina objavljeno je preko 15 retrospektivnih studija i jedna meta-analiza koje su istraživale ishod posle hirurške resekcije primarnog tumora kod pacijenkinja sa inicijalnim IV stadijumom bolesti. Počev od prve takve analize objavljene 2002. godine od strane Khan et al. (5), koji su na 16023 pacijenta pokazali da postoji statistički značajno duže preživljavanje onih kod kojih je učinjena resekcija primarnog tumora (35% prema 17.3%), preko studije Rapiti et al. iz 2006. (6) na 300 metastatskih karcinoma dobili 40% smanjenje rizika od smrti kod operisanih u odnosu na grupu koja nije operisana sa posebno izraženom značajnošću u grupi sa čistim ivicama resekcije (radikalno operisanim), pa sve do poslednjih studija objavljenih 2013.: Lang JE et al (7) (M.D. Anderson Cancer Center – na 208 pacijenata statistički značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja i preživljavanja bez progresije u operisanoj grupi) i Botteri et al. (8) (European Institute of Oncology – na 187 bolesnica sa sinhronim samo koštanim metastazama dobili su slične rezultate). Relativno mali broj studija nije pokazao poboljšanje u preživljavanju kod operisanih u odnosu na neoperisane pacijente kao npr. Cady et al. 2008. (9), ali ni jedna studija nije pokazala da postoji negativni efekat resekcije primarnog tumora kod inicijalno metastatske bolesti (3). Svi autori pomenutih studija kao i analitičari tih studija ističu osnovnu manu retrospektivnih studija u kojima se ne može izbeći tzv. „selection bias“ (hirurgija je ponuđena pacijentima sa inicijalno boljom prognozom, mlađim osbobama, bez komorbiditeta, sa boljim odgovorom na sistemsku terapiju, manjim brojem metastatskih depozita, manjim primarnim tumorom) kao i izbor za objavljivanje većeg broja onih studija koje imaju pozitivan rezultat (3).

71

Ohrabrujući rezultati ovih retrospektivnih studija da bi pacijenti sa inicijalno metastatskom bolešću mogli da imaju korist od hirurške resekcije primarnog tumora i to pre svega sa čistim ivicama resekcije, mogu da se potvrde jedino kontrolisanim randomizovanim studijama. U poslednje vreme inicirane su najmanje tri prospektivne randomizovane studije u kojima je uključivanje pacijenata u toku ili pri kraju, ali rezultati još nisu objavljeni.Turski trial Protocol MF07-01 planira da uključi 271 pacijenta, a randomizacija se vrši pre početka lečenja na hirurški i nehiruršku granu. Sistemska terapija u hirurškoj grani se uključuje nakon radikalne resekcije primarnog tumora, dok se u nehirurškoj grani uključuje odmah posle randomizacije. Druge dve studije randomizaciju vrše nakon inicijalne sistemske terapije od 4-6 ciklusa i to u Indiji M1 Trial planira da uključi ukupno 350 pacijenata i u SAD ECOG Trial E2108 čiji je cilj da uključi 880 pacijenata. Rezultati ovih studija, kao i rezultati najavljenih novih studija u Austriji i Holandiji verovatno će razrešiti dilemu da li bi pacijenti sa inicijalno metastatskom bolešću mogli imati koristi od hirurške resekcije primarnog tumora, odnosno da li postoji podgrupa pacijenata koja bi mogla imati veću korist od drugih. Takođe se očekuje odgovor i na pitanja koji bi opseg hirurške intervencije bio optimalan, kada primenti hirurško lečenje i da li radioterapija kao vid lokoregionalnog lečenja ima svoju ulogu i koji je njen obim (3).

Reference: 1. Pagani O, Senkus E, Wood W et al. International guidelines for

management of metastatic breast cancer: can metastatic breast cancer be cured? J Natl Cancer Inst 2010; 102(7): 456–463.

2. Morrow M, Goldstein L. Surgery of the primary tumor in metastatic breast cancer: closing the barn door after the horse has bolted? J Clin Oncol 2006; 24: 2694–2696.

72

3. Babiera G, Khan SA. Treatment of Stage IV Breast Cancer with Intact Primary Tumor: A Case for Resection? Curr Breast Cancer Rep 2012; 4: 153-160.

4. Ruiterkamp J, Voogd AC, Bosscha K, et al. Impact of breast surgery on survival in patients with distant metastases at initial presentation: a systematic review of the literature. Breast Cancer Res Treat 2010; 120(1): 9–16.

5. Khan SA, Stewart AK, Morrow M. Does aggressive local therapy improve survival in metastatic breast cancer? Surgery 2002; 132: 620-627.

6. Rapiti E, Verkooijen HM, Vlastos G et al. Complete excision of primary breast tumor improves survival of patients with metastatic breast cancer at diagnosis. J Clin Oncol 2006; 24: 2743-2749.

7. Lang JE, Tereffe W, Mitchell MP et al. Primary tumor extirpation in breast cancer patients whopresent with stage IV disease is associated with improved survival. Ann Surg Oncol 2013; 20: 1893-1899.

8. Botteri E, Munzone E, Intra M et al. Role of breast surgery in T1-3 breast cancer patients with synchronous bone metastases. Breast Cancer Res Treat 2013; 138: 303-310.

9. Cady B, Nathan NR, Michaelson JS et al. Matched pair analyses of stage IV breast cancer with or without resection of primary breast site. Ann Surg Oncol 2008; 15: 3384–3395.

73

Palijativna radioterapija metastaza mozga

Željko Kovač, Zorica Tomašević, Slavko Vučićević, M. Vuković-Popović


Metastaze u centralni nervni sistem (CNS) se dijagnostikuju kod 10-20% pacijenata sa karcinomom dojke, što CA dojke čini drugim najvažnijim izvorom meta promena u CNS. Prevalenca meta promena u CNS je značajno viša čak do 30% što su pokazali podaci iz studija dobijenih nakon autopsije. Medijana intervala između dijagnoze CA i pojave meta promena u CNS iznosi oko 34 meseca. Meta promene u CNS su obično udružene sa agresivnom formom tumora, negativnim hormon receptor statusom, kod mladih premenopauznih žena, te kod prisutnih udaljenih metastaza u jetri i plućima. U većini slučajeva nije dokazana povezanost između veličine primarnog tumora i broja pozitivnih limfnih čvorova sa pojavom meta u CNS.

Učestalost leptomeningealnih metastaza (LM) je oko 2-5%. Incidenca epiduralne spinalne kompresije u pacijenata sa CA dojke je oko 4%. Meta u oko su češće kod CA dojke nego u ostalih maligniteta. Dijagnoza se postavlja na osnovu kliničke sumnje te prisutnih simptoma, a potvrđuje se primenom imidžing tehnika CT sa kontrastom i MRI, pri čemu je MRI najsenzitivnija metoda. Tretman meta promena u CNS podrazumeva simptomatsku terapiju koja ima za cilj da stabilizuje akutne neurološke simptome uzrokovane peritumoralnim edemom i kontrolu napada. Glavobolja, mučnina, povraćanje te promene mentalnog stanja su najčeši simptomi koji nastaju zbog povišenog

74

intrakranijalnog pritiska i ukazuju na prisutne meta u CNS. U terapijskom smislu lečenje podrazumeva hitno uvođenje deksametazona koji se prvi dan daje u dozi od 10-20 mg, a potom u narednim danima po 4 mg četiri puta dnevno uz obaveznu primenu H2 antagonista (famotidin), te antikonvulzivne terapije u slučaju meta lokalizovanih u motornom korteksu ili LM.

Palijativna zračna terapija - Whole brain radiotherapy (WBRT) odnosi se na standardni tretman za pacijente sa meta promenama u CNS. Primena WBRT može da prevenira ili odloži neurološke defekte, povrati funkciju i smanji ovisnost o kortiko terapiji. Najčešće primenjivan WBRT režim u tretmanu meta u CNS je 30 Gy u 10 frakcija. Podaci dostupnih studija pokazuju da je dužina preživljavanja nakon primene WBRT od 4-16 meseci.

U našem istraživanju su prikazani rezultati koji se dobijeni praćenjem 205 pacijenta sa CA dojke i meta promenama u CNS, koje su u periodu od 2007.-2013. godine lečene u IORS primenom WBRT. Najčešće primenjena tumorska doza je 30Gy/10 frakcija ili 20 Gy/5 frakcija. Rezultati koji se odnose na dužinu preživljavanja kod naših ispitanica se ne razlikuju u odnosu na rezultate prethodno publikovanih studija.

Reference: 1. Eric L, Chang, Simon Lo. Diagnosis and management of central nervous

system metastases from breast cancer. The Oncologist 2003;8:398-410.

2. Mahmoud-Ahmed AS, Suh JH, Lee SY et al. Results ofwhole brain radiotherapy in patients with brain metastases from breast cancer: a retrospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:810-817.

3. Lentzsch S, Reichardt P, Weber F et al. Brain metastases in breast cancer: prognostic factors and management. Eur J Cancer 1999;35:580-585.

75

4. Fokstuen T, Wilking N, Rutqvist LE et al. Radiation therapy in the management of brain metastases from breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2000;62:211-216.

5. De Angelis LM, Mandell LR, Thaler HT et al. The role of postoperative radiotherapy after resection of single brain metastases. Neurosurgery 1989;24:798-805.

76

Nasledni karcinom dojke: aktuelna saznanja

Branković-Magić M.


Nasledni kancer predstavlja kancer povezan sa mutacijama germinativnih ćelija u genima koji se nasledjuju po Mendelovom zakonu i prenose vertikalno, sa roditelja na decu. Nasledna predispozicija koja nosi visoki ili umereni rizik od oboljevanja pronadjena je za čitav niz anatomskih lokalizacija malignih tumora. Nasledni kancer se najčešće manifestuje nakupljanjem obolelih u pojednim porodicama i u ukupnom korpusu obolelih od maligniteta odredjene anatomske lokalizacije zauzima mali udeo, pri čemu je udeo naslednog karcinoma dojke najveći u odnosu na ukupan broj obolelih od ove maligne bolesti (5-10%).

Otkriće povezanosti izmedju dva BRCA gena (BReast CAncer gene 1 and 2) i nastanka nasledne forme karcinoma dojke sredinom devedesetih godina prošlog veka, zajedno sa razvojem metoda za detekciju alteracija ovih gena, omogućilo je testiranje nasledne predispozicije za nastanak karcinoma dojke. Mutacije u BRCA1 i BRCA2 genima odgovorne i za naslednu predispoziciju za karcinom jajnika, pri čemu se najčešći oblik naslednog kancerskog sindroma dojke manifestuje kao nakupljanje obolelih od karcinoma dojke i karcinoma jajnika u istim porodicama (HBOC – hereditary breast/ovarian cancer). Medjutim, sa prisustvom

77

mutacija u BRCA1/2 genima ne mogu da se povežu svi nasledni karcinomi dojke i/ili jajnika – u oko 60% od svih porodica sa nakupljanjem karcinoma dojke detektovane su BRCA1/2 mutacije. Nasledni karcinom dojke se može javiti i u okviru drugih kancerskih sindroma kao što su Li-Fraumeni sindrom, Cowden sindrom, Petz-Jeghers sindom, kao i nasledni difuzni karcinom želuca. Li–Fraumeni sindrom nastaje kao posledica mutacija u TP53 genu sa naslednom. predispozicijom za široki spektar različitih malignih tumora, uključujući sarkome, maligne tumore mozga, karcinome nadbubrežne žlezde. Karcinom dojke vezan za ovaj sindrom javlja se kod izrazito mladih osoba i učeastvuje sa samo oko 1% u ukupnoj naslednoj prdispoziciji za ovo oboljenje. Mutacije u genu za E-kadherin asocirane su sa naslednim difuznim karcinomom želuca pri čemu je i životni rizik za nastanak lobularnog karcinoma dojke povišen (40-54%). Izgleda da karcinom dojke može predstavljati i deo Lynch-ovog sindroma. koji se vezuje za mutacije germinativnih ćelija u jednom od 4 gena koji regulišu „mis-match“ sistem za popravku DNK (MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2).

Uprkos saznanjima da se nasledni karcinom dojke može povezati sa mutacijama germinativnih ćelija i drugih gena, odredjivanje mutacija u BRCA1/2 genima i dalje predstavlja glavni pravac u testiranju nasledne predispozicije za karcinom dojke. Detekcija nasledne predispozicije vezane za BRCA gene je limitirana činjenicom da se radi o genima sa nekompletnom penetrabilnošću, kao i brojem neinformativnih rezultata nakon testiranja. Identifikacija mutacija u BRCA1/2 genima se može koristiti samo za procenu rizika za nastanak bolesti. Životni rizik za nastanak karcinoma dojke kod nosilaca BRCA1 i BRCA2 mutacija iznosi od 40-85%. Uz BRCA1 mutacije vezuje se nastanak karcinoma dojke u mladjem životnom dobu – oko 50% slučajeva se dijagnostikuje do 41 godine života.

78

Iako je napravljen veliki pomak u identifikaciji osoba koje nose visoki rizik za nastanak naslednog karcinoma dojke, kao i u razvoju strategija za prevenciiju bolesti, nosioci mutacija se suočavaju sa veoma velikim dilemama u odnosu na budući način života, posledice na potomstvo, načine za redukciju rizika itd. Buduća istraživanja treba da pomognu u otkrivanju tačnih mehanizama dejstva proteinskih produkata BRCA1/2 gena, učestalosti i precizne penetrabilnosti pojedinih BRCA mutacija. Precizno definisanje molekularno-genetičkih profila BRCA1 i BRCA 2 asociranih tumora dojke može ubrzati razvoj ciljanih terapija i individualizaciju terapijskog pristupa, što će dovesti do redukcije oboljevanja i smrtnosti od naslednog karcinoma dojke.

Reference: 1. Lindor NM, McMaster ML, Lindor CJ, Green MH. Concise Handbook of

familial cancer susceptibility syndromes, 2nd edition. J Natl Cancer Inst Monogr 2008.

2. Branković-Magić M, Dobričić J, Krivokuća A. Genetics of breast cancer: contribution of BRCA1/2 genes alterations to hereditary predisposition. Vojnosanit Pregl, 69, 700-706, 2012.

3. Meindl A, Ditsch N, Kast K, Rhiem K, Schmutzler RK. Hereditary breast and ovarian cancer. Disch Arztebl Int, 108, 323-330, 2011

4. James M. Ford. Is breast cancer a part of Lynch syndrome? Breast Cancer Res 14:110, 2012.

5. Apostolou P, Fostira F. Hereditary breast cancer: The era of new susceptibility genes. BioMed Research Interantional, vol 2013, ID 747318, 2013.

79

Era novih gena odgovornih za naslednu predispoziciju za karcinom dojke

Ana Krivokuća


Karcinom dojke je najčešće maligno oboljenje u žena. 5%-10% svih slučajeva karcinoma dojke je nasledno i najčešće je uzrokovano patogenim mutacijama u visokopenetrabilnim genima BRCA1 i BRCA2. Iako su mutacije u ovim genima česte kod naslednog karcinoma dojke, u velikoj meri je i dalje neobjašnjeno familijarno nakupljanje bolesti koje se ne pripisuje mutacijama u BRCA genima. I pored brojnih napora, BRCA3 gen još uvek nije otkriven i čini se da je za razvoj karcinoma dojke ipak odgovoran kombinovani efekat više genskih varijanti nego pojedinačni gen. Razvojem novih tehnologija sekvenciranja, u poslednjih nekoliko godina napravljen je značajan pomak u pronalasku novih gena odgovornih za razvoj karcinoma dojke koji bi mogli da objasne ostatak nasledne predispozicije izvan okvira BRCA gena.

Pored BRCA1 i BRCA2 gena postoje i drugi visokopenetrabilni geni povezani sa karcinomom dojke (životni rizik 40-85%). Iako Li-Fraumeni sindrom, za koji se najčešće vezuju mutacije u TP53 genu, čini samo oko 0,1% svih karcinoma dojke, nosioci mutacija u TP53 genu imaju 18 do 60 puta povećan rizik za razvoj ranog karcinoma dojke u poredjenju sa opštom populacijom. Kod žena nosioca mutacija u TP53 genu karcinom dojke je najčešći malignitet, sa oko 5% slučajeva dijagnostikovanih pre

80

30. godine života. Mutacije u PTEN genu uzrokuju nastanak Cowden sindroma. Nosioci mutacija u PTEN genu imaju i životni rizik za karcinom dojke do 50%. I CDH1 gen se kao visokopenetrabilni gen povezuje sa karcinomom dojke. Iako je odgovoran za nastanak naslednog gastričnog karcinoma, osobe sa mutacijama u ovom genu imaju povećan rizik za nastanak lobularnog karcinoma dojke (40%-54% životni rizik). Mutacije u genima srednje penetrabilnosti povećavaju rizik za obolevanje od karcinoma dojke (20-40%), ali su one retke, sa populacionom specifičnošću manjom od 0,6%. 1100delC mutacija u CHEK2 genu povečava rizik za obolevanje 2 puta kao i rizik za bilateralni karcinom i muški karcinom dojke. Nosioci mutacije u homozigotnom stanju imaju 6 puta veći rizik za obolevanje u odnosu na hetreozigote. Najnovije studije RAD51C gena ukazuju na visoku učestalost i penetrabilnost mutacija naročito kod porodica sa nakupljanjem karcinoma dojke i jajnika i naglašavaju značaj testiranja RAD51C gena u ovakvim porodicama pa ga čak označavaju i kao potencijalni BRCA3 gen. Mutacije u ATM genu povećavaju rizik za obolevanje 2 puta, a kod mladjih od 50 godina i do 5 puta. Sličan obrazac povećanja rizika pokazuju i BRIP1, PALB2, RAD51C, XRCC2, NBS1, RAD50, MRE11 i BARD1 geni. Velikim studijama asocijacija (Genome wide association studies- GWAS), ispitujući panele gena koje čine više od milion polimorfizama nukleotdine sekvence (SNPs), identifikovano više od 100 lokusa niske penetrabilnosti koji su povezani sa kancerom, uključujući i bar 17 povezanih sa karcinomom dojke (FGFR2, TOX3, LSP1, MAP3K1, TGFB1...). Neki od njih mogu i da deluju kao modifikatori BRCA1/BRCA2 penetrabilnosti.

Danas su kriterijumi za testiranje prisustva mutacija u BRCA1 i BRCA2 genima jasno definisani, i skrining mutacija u ovim genima kod osoba sa izraženom porodičnom istorijom omogućava odredjivanje individualnog rizika za razvoj karcinoma dojke. I dalje je medjutim neizvesno da li će, i na koji način, rastuća lista gena uključenih u karcinom dojke biti integrisana u rutinsko kliničko testiranje, jer predikcija rizika u slučaju

81

uobičajenih genetskih varijanti još uvek nije jasna, pa se ni jasna klinička odluka ne može doneti na osnovu njihovog prisustva ili odsustva. Ipak, razvojem novih, jeftinijih generacija tehnologija sekvenciranja i uz pomoć modela predikcije rizika (na osnovu porodične istorije, faktora rizika i kompletnih genetskih mapa svakog pojedinca), biće omogućene adekvatne preventivne mere na osnovu definisanja rizika za svakog pojedinca. Uspešna upotreba genetičkih profila panela gena za karcinom dojke imaće dobrobit u kliničkoj praksi u smislu ranije dijagnoze, smanjenja troškova, uvodjenja manje agresivnih terapeutskih intervencija i praćenja toka bolesti.

Reference: 1. Apostolou P & Fostira F (2013) Hereditary Breast Cancer: The Era of

New Susceptibility Genes. Hindawi Publishing Corporation, Article ID 747318

2. Ripperger T, Gadzicki D, Meindl A & Schlegelberger B (2009) Breast cancer susceptibility: current knowledge and implications for genetic counselling. European Journal of Human Genetics 17:722-731.

3. Lalloo F& Evans DG (2012) Familial breast cancer. Clin Genet 82:105-114.

4. Collins A & Politopoulos (2011) The genetics of breast cancer: risk factors for disease. The Application of Clinical Genetics 14:11-19.

5. Fanale D, Amodeo V, Corsini LR, Rizzo S, Bazan V & Russo A (2012) Breast cancer genome-wide association studies: there is strenght in numbers. Oncogene 31:2121-2128

82

Nasledna predispozicija za karcinom dojke/jajnika u Srbiji: Gde smo sada?

Dobričić Jelena


Proteinski produkti BRCA1 i BRCA2 gena uključeni su u važne ćelijske procese, kao što su kontrola ćelijskog ciklusa i popravka oštećenja DNK. Mutacije u jednom od ovih gena predstavljaju korak bliže gubitku kontrole nad genomskom stabilnošću i ćelijskom deobom, pa osobe koje naslede mutacije u ovim genima češće oboljevaju od karcinoma dojke i/ili jajnika. BRCA geni su veliki, mutacije su raspoređene duž celih gena bez grupisanja, što dodatno otežava njihovu detekciju. Spektar mutacija u BRCA genima različit je u različitim etničkim grupama. U nekim populacijama sa visokom učestalošću zastupljene su mutacije koje su u drugim populacijama retke. U isto vreme, veliki deo mutacija u BRCA genima detektovane su samo jednom, pa se može reći da većina porodica pod rizikom ima svoju sopstvenu porodičnu mutaciju. Mutacija 5382insC u 20. egzonu BRCA1 gena karakteristična je za slovenske populacije i njena učestalost opada od istoka ka zapadu Evrope.

Istraživanja u Laboratoriji za molekularnu genetiku IORS-a započeta su sa ciljem otkrivanja najučestalijih mutacija u BRCA1/2 genima u našoj populaciji i utvrđivanja koje se od njih mogu smatrati osnivačkim mutacijama, kako bi se ubrzalo, pojednostavilo i pojeftinilo BRCA testiranje. Da bi se ovaj cilj ostvario, bilo je neophodno utvrditi tipove i učestalosti mutacija u BRCA1 i BRCA2 genima kod osoba sa pozitivnom

83

porodičnom istorijom za karcinom dojke i/ili jajnika u Srbiji. Osim toga, u sistematskom uzorku karcinoma dojke bilo je potrebno utvrditi učestalost mutacije 5382insC u genu BRCA1 kao potencijalne osnivačke mutacije u našoj populaciji.

Do sada je analizirano 107 uzoraka periferne krvi osoba sa povećanim rizikom za karcinom dojke i/ili jajnika koje potiču iz 84 porodice. Takođe, analiziran je i sistematski uzorak karcinoma dojke koji se sastoji od 257 uzoraka krvi obolelih. Prisustvo mutacija u BRCA genima analizirano je automatskim sekvenciranjem, dok je prisustvo mutacije 5382insC u genu BRCA1 u sistematskom uzorku određivano PCR-om specifičnim za alel. Detektovano je 12 oštećujućih mutacija (8 u BRCA1 i 4 u BRCA2 genu) kod 17 individua. Učestalost oštećujućih mutacija u uzorku porodica sa naslednim karcinomom dojke i/ili jajnika iznosi 15,9% (17/107). Sve detektovane oštećujuće mutacije su po tipu frameshift mutacije, osim jedne koja je missense tipa sa potvrđenim oštećujućim efektom. Detektovane su i 3 nove porodično-specifične mutacije (1 u genu BRCA1 i 2 u genu BRCA2) koje do sada nisu bile opisane u literaturi. Učestalost mutacije 5382insC u genu BRCA1 u sistematskom uzorku karcinoma dojke je 0,39% (1/257).

Učestalost mutacija u BRCA1/2 genima kod ispitanika pod rizikom za nastanak naslednog karcinoma dojke i/ili jajnika u Srbiji slična je učestalostima dobijenim u drugim populacijama. Osim već poznatih mutacija u BRCA1/2 genima pokazane su i nove porodično-specifične mutacije koje do sada nisu bile opisane u literaturi. Od svih detektovanih mutacija, jedino za mutaciju 5382insC u BRCA1 genu postoji mogućnost da je osnivačka mutacija u populaciji Srbije.

84

Refrence:

1. Huen, M.S.Y., Sy, S.M.H. & Chen, J. BRCA1 and its toolbox for the maintenance of genome integrity. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 11, 138-148 (2010).

2. Ferla, R., Calo, V., Cascio, S., Rinaldi, G., Badalamenti, G., Carreca, I. et al. Founder mutations in BRCA1 and BRCA2 genes. Ann. Oncol. 18(Suppl 6), vi93-98 (2007).

3. Dobričić, J., Branković-Magić, M., Filipović, S. & Radulović, S. Novel BRCA1/2 mutations in Serbian breast and breast-ovarian cancer patients with hereditary predisposition. Cancer Genet. Cytogenet. 202, 27-32 (2010).

4. Dobričić J, Krivokuća A, Brotto K, Mališić E, Radulović S, Branković-Magić M. Serbian high-risk families: extensive results on BRCA mutation spectra and frequency. J Hum Genet 2013 May 2. doi: 10.1038/jhg.2013.30, in press.

85

Inflamatorni karcinom dojke

Nemanja Stanić, Zorica Tomašević, Daniela Kolarević


Inflamatorni karcinom dojke (ICD) je izdvojen kao poseban tip agresivnog, retkog lokalnog odmaklog karcinoma dojke loše prognoze. ICD predstavlja od 2-5% svih karcinoma dojke u razvijnim zemljama (1, 2). Kod 30% pacijenata je u trenutku postavljanja dijagnoze potvrđeno prisustvo udaljnih metastaza (3). Multimodalna terapija je dovela do poboljšanja prognoza, ali ukupno petogodišnje preživljvanje pacijenata sa ICD je i dalje nisko, oko 30% (1- 5). ‚‚Primarni‚‚ ICD ne bi trebalo poistovećivati sa ‚‚sekundarnim‚‚ koji predstavlja recidiv neinflamatornog karcinoma dojke, udružen sa promenama kože, tipa edema i eritema.

Defnitivni patološki i molekularni kriterijumi za ICD nisu definisani, ali se na osnovu mišljenja eksperata i dosadašnjih iskustava, dijagnoza ICD uspostavlja prevashodno na osnovu kliničke slike, uz histopatološku potvrdu invazivnog karcinoma, dok su limfovaskularni tumorski embolusi patognomonični, ali ne i obavezan nalaz (6).

Klinički znakovi neophodni za uspostavljanje dijagnoze ICD su naglo nastali eritem, edem i/ili peau d′oran ge, koji obuhvata najmanje 1/3 površine dojke, sa ili bez palpabilne mase ispod izmenjene kože. Nastanak promena ne bi trebalo da je duži od 6 meseci (6, 7). Takođe kod 55-85% pacijenata se kliničkim pregledom može potvrditi akslilarna

86

ili supraklavikularna limfadenopatija (8). Često je pogrešno dijagnostifikovan kao bakterijska infekcija i mastitis, što je jedan od glavnih razloga koji dovodi do kasnog uspostavljanja prave dijagnoze.

Patološki kriterijumi ne svrstavaju ICD kao poseban subtip karcinoma dojke i najčešće se radi o visokogradusnom duktalnom karcinomu. Specifični nalaz limfovaskularnih tumorskih embolusa u retikularnom i papilarnom dermisu uzoraka izmenjene kože može ukazivati na ICD, mada je prisutan kod manje od 75% pacijenata (9). Isti se mogu naći i u ne-ICD, ali u znatno manjem broju i manjih veličina. Dermalna limfatična invazija dovodi do opstrukcije limfnih sudova i odgovorna je za visoki metastatski potencijal (10).

U više studija je primećen ER negativan status kod ICD tumora, čak i do 83% (11), udružen sa agresivnim kliničkim tokom i niskim ukupnim preživljavanjem. Prekomerna ekspresija HER2 je takođe više zastupljena u odnosu na ne-ICD, ali za sada bez jasno utvrđenog prognostičkog značaja (12). Predloženo je nekoliko molekularnih modela za ICD tumore – prekomerna ekspresija RhoC, NFκB, COX-2, gubitak WISP3 gena, uz aktuelna ispitivanja target terapija, ali do sada nisu utvrđeni specifični kritetijumi za molekularne markere (13).

Ne postoje jasni radiografski nalazi koji bi ukazali na postojanje ICD. Mamografija je obavezna kod pacijenata iznad 30 godina, sa sumnjom na ICD, pri čemu se u 80% primećuje zadebljanje kože i arhitektonski poremećaji. Ultarsonografija je korisna za identifikaciju suspektnih lezija radi biopsije, koje se mogu videti kod 90% pacijenata. MRI ima najviši procenat otkrivenih lezija – od 90-100% i preporučuje u slučaju da iste nisu viđene ehosonografijom ili mamografijom (7, 14). Scintigrafija skeletnog sistema i CT se preporučuju, radi potvrde udaljenih metastaza, PET-CT se rutinski koristi, mada je njegova upotreba i dalje kontroverzna (14).

87

Prema sednom izdanju AJCC TNM klasifikacije ICD je stažiran kao T4d, nemetastatska bolest odgovara IIIb, dok metastaski odgovara IV stadijumu.

Multimodalni princip je osnova lečenja ICD i generalni koncenzus je da bi pacijenti bez potvrde udaljnih metastaza lečenje trebalo da započnu sa neoadjuvantnom hemioterapijom (HT), praćenu hirurškim lečenjem, a zatim sa zračnom terapijom (6, 14). Kod pacijenata sa ICD koji su primali HT baziranu na antraciklinima ukupno preživljavanje nakon 5 godina je iznosilo 40%, a desetogodišnje 33% (15). Slični rezultati su dobijeni i na HT baziranoj na taksanima (16), te preporuke savetuju upotrebu obe grupe citostatika u primarnom sistemskom lečenju. Kod pacijenata sa pozitivnim HER2 indikovana je terapija trastuzumabom (17), kao i hormonska terapija kod pozitivnog statusa steroidnih receptora. U toku su kliničke studije kod kojih se ispituje efikasnost lapatiniba uz neoadjuvantnu HT (18). Takođe je pokazan potencijal inhibitora angiogeneze (bevacizumab, semaxanib)(19).

Mastektomija uz disekciju aksilarnih limfnih nodusa je naredni korak kod pacijenata koji su imali pozitivni terapijski efekat nakon neoadjuvantne HT, a zatim postoperativna radioterapija. Perzervacija kože nije preporučljiva u cilju održavanja negativnih resekcionih margina, s obzirom na prirodu ICD. Preoperativna radioterapija je ukazala na povećan rizik od komplikacija i rutinski se ne savetuje (20).

Nakon završenog lečenja preporuke su da se na svakih 3-6 meseci obavlja fizikalni pegled, sa izradom mamografije kontralateralne dojke u razmacima od godinu dana. Takođe je preporučljivo jednogodišnje ultrasonografsko praćenje lokoregionalnih limfnih čvorova. Dodatna

88

radiografska dijagnostika i praćenje TU markera na nivou redovnih kontrola nisu trenutno preporučeni (6).

U zaključku: ICD i pored kombinovanog pristupa lečenju ima lošiju prognozu i prema svemu predstavlja poseban tip odmaklog karcinoma dojke. Neophodno je identifikovati molekularne mehanizme koji dovode do razvoja ICD, radi razvoja specifične target terapije.

Reference 1. Hance KW, Anderson WF, Devesa SSet al. Trends in inflammatory breast

cancer incidence and survival: the Surveillance, Epidemiology, and End Results Program at the National Cancer Institute. J Natl Cancer Inst. 2005;97:966-975.

2. Sutherland S, Ashley S, Walsh G, Smith IE, Johnston S. Inflammatory Breast Cancer—The Royal Marsden Hospital Experience: A Review of 155 Patients Treated From 1990 to 2007. Cancer. 2010 Jun 1;116(11 Suppl):2815-20. doi: 10.1002/cncr.25178.

3. Singletary SE, Cristofanilli M. Defining the clinical diagnosis of inflammatory breast cancer. Semin Oncol. 2008;35:7-10

4. Gonzalez-Angulo AM, Hennessy BT, Broglio K et al. Trends for inflammatory breast cancer: Is survival improving? The Oncologist 2007;12:904 –912.

5. Cristofanilli M, Valero V, Budzar AU, et al. Inflammatory breast cancer (IBC) and patterns of recurrence: understanding the biology of a unique disease. Cancer. 2007;110:1436- 1444.

6. Dawood S, Merajver SD, Viens P, Vermeulen PB, Swain SM, Buchholz TA, et al. International expert panel on inflammatory breast cancer: consensus statement for standardized diagnosis and treatment. Ann Oncol. 2011 Mar;22(3):515-23. doi: 10.1093/annonc/mdq345. Epub 2010 Jul 5.

7. Robertson FM, Bondy M, Yang W, Yamauchi H, Wiggins S, Kamrudin S, Krishnamurthy S, et al. Inflammatory Breast Cancer: The Disease, the Biology, the Treatment. CA Cancer J Clin. 2010 Nov-Dec;60(6):351-75. doi: 10.3322/caac.20082. Epub 2010 Oct 19.

89

8. Walshe JM, Swain SM. Clinical aspects of inflammatory breast cancer. Breast Dis.2005;22:35-44

9. Bonnier P, Romain S, Charpin C et al. Age as a prognostic factor in breast cancer: Relationship to pathologic and biologic features. Int J Cancer 1995;62:138 –144.

10. Jardines L, Haffty B, Theriault R. Locally advanced, locally recurrent and metastatic breast cancer. In Pazdur R, Coia L, Hoskins W, Wagman L (eds), Cancer Management A Multidisciplinary Approach, 3rd edition. Melville, NY: PRR 1999; 73–88.

11. Nguyen DM, Sam K, Tsimelzon A et al. Molecular heterogeneity of inflammatory breast cancer: a hyperproliferative phenotype. Clin Cancer Res 2006; 12: 5047–5054.

12. Parton M, Dowsett M, Ashley S et al. High incidence of HER-2 positivity ininflammatory breast cancer. Breast 2004; 13: 97–103.

13. Bertucci F, Finetti P, Birnbaum D et al. Gene expression profiling of inflammatory breast cancer. Cancer 2010;116:2783–2793.

14. Yamauchi H, Woodward WA, Valero V, Alvarez RH, Lucci A, Buchholz TA, et al. Inflammatory Breast Cancer: What We Know and What We Need to Learn. Oncologist. 2012;17(7):891-9. doi: 10.1634/ theoncologist. 2012-0039. Epub 2012 May 14.

15. Cristofanilli M, Buzdar AU, Sneige N et al. Paclitaxel in the multimodality treatment for inflammatory breast carcinoma. Cancer 2001;92:1775–1782.

16. Baldini E, Gardin G, Evagelista G et al. Long-term results of combined-modality therapy for inflammatory breast carcinoma. Clin Breast Cancer 2004;5:358 –363.

17. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010; 375(9712): 377–384.

18. MDAnderson Cancer Center. Phase II neoadjuvant in inflammatory breast cancer [cited 2013 july]. Available from ttp://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00756470

90

19. Wedam SB, Low JA, Yang SX et al. Antiangiogenic and antitumor effects of bevacizumab in patients with inflammatory and locally advanced breast cancer. J Clin Oncol 2006;24:769 –777.

20. Pisansky TM, Schaid DJ, Loprinzi CL et al. Inflammatory breast cancer: Integration of irradiation, surgery, and chemotherapy. Am J Clin Oncol 1992; 15:376 –387

91

Trostruko-negativni karcinom dojke

Dr sc. med Marijana Milović-Kovačević


Trostruko-negativni karcinomi dojke su definisani kao tumori sa smanjenom ekspresijom estrogenih receptora (ER), progesteronskih receptora (PR), i HER2.

Basal-like karcinomi dojke predstavljaju jednu od pet unutarnjih podgrupa raka dojke, čije se postojanje otkrilo analizama zasnovanim na microarray-profilima. Ova podgrupa se karakteriše odsustvom ili niskom ekspresijom ER, i odsustvom HER2 prekomerne ekspresije, i ekspresijom gena koji se uobičajeno nalaze u bazalnim ili mioepitelijalnim ćelijama normalne dojke. Do sada još uvek nema opšte prihvaćene definicije za navedene tumore. S obzirom da većina basal-like karcinoma takođe predstavlja trostruko-negativni karcinom i da istovremeno većina trostruko-negativnih karcinoma dojke (aproksimativno oko 80% ) su istovremeno basal-like karcinomi dojke, može se reći da su trostruko –negativni i basal-like karcinomi zapravo sinonimi, dok kliničko ponašanje, microarray i imunohistohemijski profil pokazuju da to nije slučaj.

Pacijentkinje sa trostruko-negativnim rakom dojke nemaju benefit od endokrine terapije ili primene trastuzumaba. Hemioterapija je trenutno oslonac sistemskog lečenja, mada pacijenti sa trostruko-negativnim rakom dojke, kada su razmatrani kao grupa, imaju lošiji ishod lečenja

92

nakon primene hemioterapije u odnosu na bolesnice sa karcinomom dojke drugih podtipova. Uprkos navedenom hemioterapija poboljšava ishod bolesti u većoj meri kada se primenjuje kod pacijenatkinja sa trostruko-negativnim karcinomom dojke nego kada se primenjuje kod pacijenatkinja sa ER pozitivnim podtipom ( najmanje među onim sa nodus-negativnom bolešću.

Retrospektivne analize ukazuju da dodavanje docetaksela ili paclitaksela na adjuvantni režim koji sadrži antracikline mogu biti od velike koristi za lečenje ER –negativnih i HER2-negativnih karcinoma u poređenju sa tretmanom ER pozitivnih, HER 2 negativnih, koji su mnogo učestalijii.

Korišćenje ciljane terapije u trostruko-negativnom karcinomu dojke se istražuje. Dodatak angiogeneznog inhibitora bevacizumaba na paklitaksel kao prve linije tretmana za metastatski karcinom dojke je dovelo do najmanje onoliko koristi u preživljavanju bez progresije u pacijentkinja sa ER –negativnim i PR-negativnim karcinomima (praktično svi koji su takođe HER 2 negativni), kao što je u ukupnoj ispitivanoj grupi (HR 0.53 i 0.60 retrospektivno). Primena bevacizumaba kao prve linije hemioterapije u lečenju metastatskog karcinoma dojke je kontroverzna. Otvorena studija E2100 je ispitivala ulogu bevacizumaba primenjenog sa paklitakselom gde je pokazano 6 meseci poboljšanje u medijani PFS u kompraciji sa mono paklitakselom. Kao posledica navedenog, Američka agencija za hranu i lekove (FDA) je donela ubrzano odobrenje za primenu bevacizumaba. Naknadno dvostruko slepe studije koje su analizirale primenu bevacizumaba uz druge citostatike su potvrdile takođe statistički značajna, ali znatno skromnija poboljšanja u pogledu PFS, a da istovremeno nijedna od navedenih studija nije pokazala poboljšanje u ukupnom preživljavanju. Na osnovu navedenog, a uzimajući u obzir moguće toksične efekte primene bevacizumaba, FDA je preduzela neuobičajen korak u smislu povlačenja primene bevacizumaba u indikacionom području metastatski karcinom dojke.

93

Nasuprot navedenom EMA- European Medicines Agency je odobrila njegovu primenu u kombinaciji sa paklitakselom i kapecitabinom.

Bevacizumab, anti VEGF antitelo je prva antiangiogena terapija koja je pokazala efikasnost u karcinomu dojke, kao obećavajuči agens koji je moguće dodati na mnogobrojne tretmane raka dojke. Efikasnost i očekivani toksični profil bevacizumaba podržava njegovo korišćenje u kombinaciji sa hemioterapijom u prvoj i drugoj liniji tretmana pacijentkinja sa MBC.

Konzistentno poboljšanje u PFS koje se pokazalo kroz multicentrične randomizovane studije, ali uz istovremno odsustvo OS benefita, je sugerisalo da je primena leka suboptimalna ili da još uvek postoje neidentifikovani tipovi bolesnica /ili tumorskih faktora koji mogu omogućiti adekvatniju selkeciju pacijentkinja.

Međutim, trostruko-negativni karcinomi dojke i basal-like često pokazuju abnormalnosti u PTEN 60 ( gen koji kodira fosfatazu i homologe tensina), koje su često povezane sa rezistencijom na anti -EGFR terapiju. Trenutno, najinteresantniji klinički cilj u trostruko-negativnom karcinomu dojke je enzim poly (adenosine diphosphate–ribose) polymerase (PARP), koji je involviran u mehanizam popravke nakon oštćenja DNK. PARP inhibitori su nedavno pokazali veoma ohrabrujuću kliničku aktivnost u ranim trajalima tumora koji su nastali kod pacijenata sa BRCA mutacijama, kao i u sporadičnim trostruko-negativnim karcinomima. Aktivnost antiangiogenih lekova je dugo analizirana.

Dalji razvoj antiangiogene terapije je kritični cilj u lečenju raka dojke. Podaci ukazuju da se najveća incidenca moždanih metastaza dešava u žena sa HER 2-pozitivnom i trostruko receptor-negativnim karcinomom dojke (TNBC). U nedavnim publikacijama, Dawood i saradnici su notirali oko 8% 2 –godišnje kumulativne incidence CNS-metastaza u žena sa

94

stadijumom III TNBC. Međutim , većina žena sa TNBC koje imaju CNS metastaze imaju loš ishod kako zbog diseminacije u CNS, tako i zbog metastaza na ostalim lokalizacijama, što je u kontrastu sa pacijentkinjama sa HER 2 pozitivnom bolešću koje imaju CNS metastaze, gde više od polovine bolesnica umire kao posledica progresije bolesti u CNS.

Reference: 1. Bertucci F, Finetti P, Cervera N, et al.How basal are triple-negative

breast cancers? Int J Cancer 2008;123:236-40. 2. Reis-Filho JS, Tutt AN. Triple negative tumours: a critical review.

Histopathology2008;52:108-18 3. Hayes DF, Thor AD, Dressler LG, et al. HER2 and response to paclitaxel

in node positive breast cancer. N Engl J Med 2007; 357:1496-1506. 4. O'Shaughnessy J, Osborne C, Pippen JE et al. Iniparib plus

chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2011 Jan 20;364(3):205-214.

5. Haines IE, Miklos GL. Paclitaxel plus bevacizumab for metastatic breast cancer.N Engl J Med. 2008 Apr 10;358(15):1637

95

Trudnoća nakon lečenog ranog karci-noma dojke

Ivana Božović-Spasojević


Rastući je trend u svetu i kod nas planiranja porodice i trudnoće u kasnijem životnom dobu. Kao posledica toga kod izvesnog broja pacijentkinja karcinom dojke se javlja pre kompletiranja fertilne funkcije. Ovo je dovelo do porasta interesa za specifične potrebe koje se kod mladih žena nakon završenog lečenje ranog karcinoma dojke često odnose na želju da ostvare trudnoću i imaju zdravo potomstvo. Nametnula su se mnoga pitanja poput sledećih: da li trudnoća povećava rizik od relapsa tumora dojke, posebno hormon pozitivnog tumora, verovatnoća buduće koncepcije, tehnike održavanja fertilne funkcije jajnika, mogući rizici u trudnoći za majku i fetus, mogućnost dojenja i slično.

Uticajem trudnoće na rizik za relaps bolesti nakon lečenog ranog karcinoma dojke bavilo se više retrospektivnih studija1-4. Rezultati ovih studija su pokazali da pacijentkinje koje ostvare trudnoću nakon adekvatno lečenog karcinoma dojke nemaju povećani rizik za relaps bolesti u odnosu na grupu pacijentkinja kontrolne grupe sličnih karakteristika, istih godina, istog kliničkog stadijuma bolesti, ali koje nisu ostvarile trudnoću. U cilju boljeg razumevanja uticaja trudnoće na relaps tumora dojke, sprovedena je meta-analiza koja je obuhvatila 14 studija sa 20.000 pacijentkinja od kojih je 1417 ostvarilo trudnoću5.

96

Meta-analiza je ispitivala uticaj trudnoće na ukupno preživljavanje kod svih pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke5. Rezultati su pokazali da one pacijentkinje koje su ostvarile trudnoću imale su za 41% smanjeni rizik od smrti u odnosu na grupu kontrolnih pacijentkinja (HR 0.59 95%CI 0.50-0.70). Nedavno objavljena studija je ispitivala uticaj trudnoće na rizik od relapsa bolesti kod pacijentkinja sa hormon zavisnim ranim karcinomom dojke6. Primarni cilj ove multicentrične, retrospektivne studije bilo je poređenje preživljavanja bez bolesti (Disease Free Survival - DFS) kod pacijentkinja sa estrogen receptor (ER) pozitivnom bolešću sa i bez trudnoće. Sekundarni ciljevi su bili DFS u ER negativnoj populaciji i u ukupnoj populaciji, kao i ukupno preživljavanje (Overall Survival –OS). Kontrolnu grupu činile su pacijentkinja bez trudnoće ali sličnih karakteristika u odnosu na godine, ER status tumora, broj zahvaćenih aksilarnih limfnih žlezda, adjuvantnu terapiju i godinu dijagnoze bolesti. Pacijentkinje iz kontrolne grupe morale su imati interval bez bolesti podjednak intervalu od dijagnoze do koncepcije pacijentkinja iz grupe sa trudnoćom. Studija je uključila 333 žena sa trudnoćom i 874 žena u kontrolnoj grupi, od njih 686 žena je imalo ER pozitivni tumor. Ova studija je po prvi put pokazala da ne postoji razlika u DFS između žena sa trudnoćom i žena bez trudnoće, bilo da se radi o ER pozitivnom (HR 0.91; 95% CI 0.67-1.24, p=.55) ili ER negativnom karcinomu dojke (HR 0.75; 95% CI 0.51-1.08, p=.12). Štaviše, žene sa trudnoćom su imale bolje preživljavanje (HR 0.72; 95% CI p=.03). Treba napomenuti neke nedostatke ove studije a to su pre svega njena retrospektivna priroda, nepoznat HER2 status kod velikog broja pacijentkinja kao i činjenica da nisu sve pacijentkinje lečene hormonskom terapijom iako je disribucija ovih pacijentkinja bila podjednako raspoređena po grupama. Važne prednosti ove studije su svakako da je pitanje trudnoće kod ER pozitivnog karcinoma dojke prvi put ispitivano, da su pacijentkinje u kontrolnoj grupi bile bez bolesti do trenutka koncepcije pacijentkinja u grupi sa trudnoćom tako da je

97

isključen efekat zdrave majke i ne manje značajno je da je studija iako retrospektivna u prirodi imala unapred definisanu veličinu uzorka za izračunavanje statistički značajne razlike.

Na Institutu za onkologiju i radiologiju Srbije u periodu od 1971. do 2006. godine lečeno je 20 pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke koje su kasnije ostale u drugom stanju. Karakteristike ovih pacijentkinja bile su sledeće: u trenutku postavljanja dijagnoze tumora dojke imale su 32 godine (medijana) i raspon godina od 19 do 38. To su bile pacijentkinje sa ranim kliničkim stadijumom tumora dojke, najčešćeg histološkog tipa duktalnog karcinoma gradusa 2, polovina je imala hormon receptor pozitivni tumor; pacijentkinje su lečene adjuvantnom hemioterapijom a u slučaju hormon pozitivnog tumora i hormonskom terapijom tamoksifenom i/ili LHRH agonistom. Većina pacijentkinja je imala poštedne operacije i postoperativnu zračnu terapiju. Prosečno vreme od dijagnoze tumora dojke do koncepcije je iznosilo 54 meseca (8-105m). Četiri žene su imale po dve trudnoće. Zabeležen je jedan spontani pobačaj i jedno intrauterino uginuće ploda usled abrupcije placente. Kod dece nisu zabeleženi kongenitalni poremećaji. Do poslednje kontrole 14 žena je bilo bez relapsa bolesti, 5 žena se leči usled pojave lokalnog recidiva i jedna pacijentkinja je umrla usled sistemske progresije tumora dojke. Ovi rezultati su objavljeni u formi apstrakta i prezentovani u formi postera na 13. konsenzus konferenciji o ranom karcinomu dojke održanoj u St Gallenu u Švajcarskoj 2013.godine7.

Reference: 1. Cooper DR, Butterfield J: Pregnancy subsequent to mastectomy for

cancer of the breast. Ann Surg 171:429-33, 1970

98

2. Mignot L, Morvan F, Berdah J, et al: [Pregnancy after treated breast cancer. Results of a case-control study]. Presse Med 15:1961-4, 1986

3. Ariel IM, Kempner R: The prognosis of patients who become pregnant after mastectomy for breast cancer. Int Surg 74:185-7, 1989

4. Sankila R, Heinavaara S, Hakulinen T: Survival of breast cancer patients after subsequent term pregnancy: "healthy mother effect". Am J Obstet Gynecol 170:818-23, 1994

5. Azim HA, Jr., Santoro L, Pavlidis N, et al: Safety of pregnancy following breast cancer diagnosis: a meta-analysis of 14 studies. Eur J Cancer 47:74-83, 2011

6. Azim HA, Jr., Kroman N, Paesmans M, et al: Prognostic impact of pregnancy after breast cancer according to estrogen receptor status: a multicenter retrospective study. J Clin Oncol 31:73-9, 2013

7. I. Bozovic-Spasojevic SS, Z. Neskovic Konstatinovic Pregnancy after early breast cancer: a single institutional experiance 13th St Gallen Conference Primary Therapy of Early Breast Cancer/ The Breast 22S1 (2013) S20-S70., 2013

99

Neuobičajena prezentacija karcinoma dojke – kada dijagnoza karcinoma dojke nije potvrđena biopsijom tumora u dojci

Snežana Milošević


Okultni karcinom dojke koji se ispoljava aksilarnim metastazama je neuobičajen i čini od 0,3 - 1% novodijagnostikovanih karcinoma dojke. Novije kliničke studije su pokazale da je prognoza okultnog karcinoma dojke vrlo slična kao kod palpabilnog karcinoma dojke sa pozitivnim limfnim čvorovima i da su glavni prognostički faktori broj zahvaćenih limfnih čvorova, status hormonskih receptora i HER 2. Lečenje okultnog karcinoma dojke podrazumeva radikalnu mastektomiju ili poštednu hiruršku intervenciju u kombinaciji sa zračnom terapijom, kao i hemioterapijom, hormonoterapijom i biološkom terapijom.

Prikazuje se pacijentkinja J.S. starosti 57 godina, PS 0, kod koje je inicijalno dijagnostikovana limfadenopatija aksile desno. Uradjena je kompletna dijagnostika, uključujući mamografiju,UZ/MR dojki, RTG pluća, UZ abdomena, RTG skeletnog sistema, kao i PET CT gde osim fokalnih promena u desnoj aksili druge promene nisu vidjene. Učinjena je biospija pomenute žlezde, pri čemu je dobijen PH koji na osnovu morfoloških i IHH analiza odgovara lobularnom Ca dojke. ER score 7 (80%), PR score 5 (15%), HER 2 1+, ki67: oko 10% ćelija eksprimira

100

imunoreaktivno bojenje. Lečenje je započeto sistemskom HT po protokolu FAC. Inicijalno, ultrazvučno procenjena veličina lgl u desnoj aksili 60x23x28 mm, nakon 6 ciklusa FAC HT efekat lečenja procenjen kao PR sa veličinom lgl 39x12x13 mm, nakon čega su nastavljena još 2 ciklusa iste HT sa efektom PR, do ukupno 8 ciklusa a potom je učinjena radikalna mastektomija desno , patohistološki nalaz je u radu.

Neke studije su pokazale da primarni karcinom dojke ne može biti identifikovan u oko 30% uzoraka kod pacijenata kod kojih je učinjena mastektomija zbog okultnog karcinoma . Smatra se da je tumor u dojci u ovim slučajevima malih dimenzija i da se ne može otkriti konvencionalnim patološkim pregledom.Okultni karcinom dojke ima visok metastatski potencijal u regionalne limfne čvorove uprkos maloj veličini tumora. Uloga adjuvantne hemioterapije zbog malog broja pacijenata nikada nije istraživana u randomizovanim prospektivnim studijama. Preporuka je da se ove pacijentkinje nakon hirurške intervencije i sprovedene zračne terapije ,leče kao i pacijentkinje sa pozitivnim aksilarnim limfnim čvorovima. Izbor hemioterapije zavisi od receptorskog statusa imajući u vidu da je kod pacijentkinja sa negativnim steroidnim receptora lošija prognoza bolesti..

Reference: 1. He M, Tang LC, Yu KD et al. Treatment outcomes and unfavorable

prognostic factors in patients with occult breast cancer. Eur J Surg Oncol. 2012 Nov38(11).

2. Lu S, Liu H. Diagnosis and treatment of occult breast cancer in 44 cases.Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2011 Jul;33(7):550-2.

3. Altan E, Altundag K.Clinical and pathological characteristics of occult breast cancer and review of the literature. J BUON. 2011 Jul-Sep;16(3):434-6.

101

4. Zong Y, Sun Q, Huang HY et al. Diagnosis and treatment of occult breast cancer: report of 23 cases. 2010 Sep;32(9):716-8.

5. Wang X, Zhao Y, Cao X. Clinical benefits of mastectomy on treatment of occult breast carcinoma presenting axillary metastases. Breast J. 2010 Jan-Feb;16(1):32-7.

102

Suportivna terapija mučnine i povra-ćanja izazvanih hemioterapijom kod pacijentkinja sa karcinomom dojke: obaveza, a ne opcija

Jelena Dimitrijević


Mučnina i povraćanje uzrokovani hemioterapijom

Mučnina je neprijatni subjektivni osećaj koji prethodi povraćanju. Povraćanje je neuromišićni refleks koji se završava ekspulzijom želudačnog sadržaja na usta. Mučnina je subjektivna, za razliku od povraćanja koje predstavlja objektivni fenomen (1). Pacijenti svrstavaju mučninu i povraćanje među pet najvećih neprijatnosti hemioterapije i iskustvo koje bi najradije želeli da izbegnu.

Emetogenost citotoksičnih lekova se ispoljava u tri osnovne faze: akutna, odložena i anticipaciona faza (1). Akutna mučnina i povraćanje nastaju u toku prva 24 h posle primene citotoksičnih lekova i posledica su oslobađanja serotonina iz enterohromafinih ćelija sluznice gastrointestinalnog trakta, kao i iz serotoninergičkih neurona CNS (1). Odložena mučnina i povraćanje nastaju posle prva 24 h od primene hemioterapije i mogu trajati i do nedelju dana (2). Mehanizam odložene emetogenosti je složen i još uvek nedovoljno jasan. Neadekvatna kontrola mučnine i povraćanja u akutnoj fazi povećava rizik za nastanak

103

mučnine i povraćanja u odloženoj fazi. Anticipaciona mučnina i povraćanje su naučeni model odgovora na stimuluse povezane sa citotoksičnom terapijom (prizori, mirisi bolnice, infuzione flaše) i javljaju se pre primene, kao i u toku primene hemioterapije. S obzirom na to da se radi o uslovnom refleksu, dobra kontrola akutne i odložene mučnine i povraćanja istovremeno predstavlja najbolju prevenciju anticipacione mučnine i povraćanja (3). Danas se takodje zna da važnu ulogu u ispoljavanju akutne i odložene emetogenosti ima supstanca P, svojim delovanjem na NK1 receptore u moždanom stablu (4).

Procena rizika za nastanak mučnine i povraćanja uzrokovanih hemioterapijom

Pojava mučnine i povraćanja izazvanih hemioterapijom zavisi od brojnih faktora među kojima su najvažniji karakteristike pacijenta i emetogenost hemioterapije. Kada govorimo o karakteristikama pacijenta to su: ženski pol, starost ispod 50 godina, izražena mučnina i povraćanje u trudnoći i sklonost kinetozama. Izražena anksioznost povećava rizik, dok zloupotreba alkoholnih pića, smanjuje rizik za nastanak mučnine i povraćanja uzrokovanih hemioterapijom (3). Najvažniji faktor za ispoljavanje mučnine i povraćanja jeste emetogentost citotoksičnih lekova i njome se treba rukovoditi u terapijskom pristupu u prevenciji mučnine i povraćanja. Kada se radi o hemioterapijskim režimima koji obuhvataju dva ili više citotoksična leka, emetogenost režima određuje emetogenost najemetogenijeg leka u kombinaciji (5,6,7).

Definisane su četiri grupe emetogenog rizika antineoplastične terapije: visok, umeren, nizak i minimalan (5, 6,7). Visok nivo emetogentosti imaju oni pojedinačni antineoplastični lekovi kod kojih je rizik od pojave mučnine i povraćanja prisutan kod više od 90 % pacijenata (cisplatin, ciklofosfamid > 1500 mg⁄m2, dakarbazin i dr); umere n nivo

104

emetogenosti imaju antineoplastični agensi kod kojih je rizik od pojave mučnine i povraćanja prisutan kod 30% do 90% pacijenata (oksaliplatin, karboplatin, ifosfamid, ciklofosfamid < 1500 mg⁄m2, epirubcin, doksorubicin, irinotekan i dr); nizak nivo emetogenosti poseduju citostatici kod kojih je rizik od pojave mučnine i povraćanja prisutan kod 10% do 30% pacijenata (paklitaksel, docetaksel, etopozid, metotreksat, gemcitabin, 5 fluorouracil, kapecitabin, cetuksimab, trastuzumab i dr); minimalni nivo emetogenosti ako je rizik od pojave mučnine i povraćanja prisutan kod manje od 10% pacijenata (bleomicin, fludarabin, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, bevacizumab i dr).

Pristup pacijentkinjama sa mučninom i povraćanjem izazvanim hemioterapijom za kacinom dojke

Karcinom dojke je najčešći maligni tumor u žena. U Srbiji od raka dojke oboli godišnje oko 4000 žena.

Kombinacija antraciklina i ciklofosfamida predstavlja hemioterapijski tretman izbora u većine žena sa karcinomom dojke u adjuvatnom, neoadjuvantnom i sistemskom pristupu.

Pokazano je da je rizik od pojave mučnine i povraćanja narošito visok kod bolesnica koje se leče kombinacijom antraciklina i ciklofosfamida. Iako antraciklini i ciklofosfamid pojedinačno spadaju u grupu citostatika sa umerenim nivoom emetogenosti, kada se kombinuju, kao što je to slučaj u hemioterapijskom režimima koji se koriste u lečenju pacijentkinja sa karcinomom dojke, imaju visok emetogeni potencijal. Najnovija verzija vodiča za prevenciju mučnine i povraćanja Američkog udruženja kliničkih onkologa (ASCO) ovu kombinaciju svrstava u grupu sa visokim emetogenim rizikom, dok vodiči Multinacionalne asocijacije za suportivnu terapiju obolelih od malignih bolesti i Evropskog udruženja medikalnih onkologa (MASCC/ESMO) svrstavaju hemioterapijske režime bazirane na kombinaciji antraciklina i

105

ciklofosfamida u grupu srednjeg emetogenog rizika, ali sa naglaskom na to, da kombinacija ova dva leka ima aditivni efekat na potencijal režima da izazove mučninu i povraćanje kod bolesnica. Ovome doprinose i faktori rizika pacijenta: ženski pol, starost ispod 50 godina, izražena mučnina i povraćanje tokom trudnoće. Uzimajući u obzir sve navedeno, očuvanje kvaliteta života bolesnica tokom hemioterapije je obaveza onkologa. Stoga, efikasna antiemetička zaštita je preduslov za sprovođenje hemioterapije.

Terapija mučnine i povraćanja uzrokovanih hemioterapijom koja obuhvata antracikline i ciklofosfamid kod bolesnica obolelih od karcinoma dojke podrazumeva preventivnu i interventnu terapiju.

U Tabeli 1. date su preporuke vodiča (ASCO, MASCC/ESMO) za prevenciju akutne i odložene mučnine i povraćanja kod pacijentkinja koje se leče kobinacijom antraciklina i cikofosfamida (5,6,7).

ASCO MASCC/ESMO

Akutna mučnina

Aprepitant ili Fosaprepitant + 5 HT 3 antagonist + deksametazon

Aprepitant ili Fosaprepitant + 5 HT 3 antagonist + deksametazon

Odložena mučnina

Aprepitant * (D2-D3) + Deksametazon (D2-D4)

Aprepitant ili ništa**

*samo ukoliko se kao NK1 antagonista D1 koristi aprepitant, ukoliko se koristi fosaprepitant, u prevenciji odložene mučnine i povraćanja koristi se samo deksametazon D2-D4 **ukoliko se u prevenciji akutne mučnine D1 koristi fosaprepitant

106

Ukoliko se mučnina i povraćanje jave i pored preventivne primene antiemetika potrebno je načiniti procenu težine ovih kliničkih fenomena. U te svrhe se koriste standardizovane skale. Najčešće se koriste opisna, numerička skala i vizualna analogna skala. Pored standardizovanih skala u proceni težine mučnine se koriste i standardizovane klasifikacije. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) je standardizovana klasifikacija neželjenih događaja⁄efekata u vezi sa lekovima koji se koriste u terapiji maligne bolesti i osmišljena je od strane Nacionalnog Instituta za Rak SAD (National Cancer Institute) primarno za potrebe kliničkih ispitivanja (8). Primenjuje se i u svakodnevnoj, rutinskoj, praksi jer omogućava orijentaciju i brz uvid u težinu pojedinih simptoma. MASCC je razvio pomagalo za procenu mučnine i povraćanja (MAT) koji se koristi kao pomoć u praćenju pacijenta, praćenju kontrole njihove mučnine i povraćanja kao i mera koje treba preduzeti da bi se dalje poboljšali rezultati kod pacijenta. Interventna terapija se koristi u situacijama kada se mučnina i povraćanje javljaju i pored primenjene adekvatne prevencije. Kao interventna terapija načešće se koriste lekovi iz grupe antagonista dopaminskih receptora (metoklopramid, haloperidol) i benzodiazepini (9)

Efikasna antiemetička zaštita je preduslov za sprovođenje hemioterapije kod pacijentkinja sa karcinomom dojke koje se leče hemioterapijom, jer se dobrom prevencijom čuva kvalitet života i istovremeno se smanjuje mogućnost odustajanja pacijentkinja od lečenja hemioterapijom. (1, 5, 6, 7).

107

Reference: 1. Hesketh PJ. Chemotherapy-induced nausea and vomiting. N Engl J

Med. 2008;358:2482-94. 2. Roila F, Donati D, Tamberi S, Margutti G. Delayed emesis: incidence,

pattern, prognostic factors and optimal treatment.Support Care Cancer 2002;10:88-95.

3. Morrow GR, Roscoe JA, Kirshner JJ, Hynes HE, Rosenbluth RJ. Anticipatory nausea and vomiting in the era of 5-HT3 antiemetics. Support Care Cancer 1998;6: 244-7.

4. Hesketh PJ. Potential role of the NK1 receptor antagonist in chemotherapy-induced nausea and vomiting. Support Care Cancer 2001; 9: 350-354.

5. Roila F, Herrstadt J, Aapro M, Gralla R J, Einhorn LH, Ballatori E, et al. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy and radiotherapy induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol. 2010; 21(Suppl 5):232-43.

6. MASCC/ESMO Guideline 2013.Acessed at 04/03/2013. Available at http://www.mascc.org/assets/documents/mascc_guidelines_english_2013.pdf

7. Basch E, Prestrud AA, Hesketh PJ, Kris MG, Feyer PC, Somerfield MR, et al. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2011; 29: 4189-4198; DOI:10.1200/ JCO.2010.34.4614

8. U.S. Department of Health and Human Services. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0, 2010.

9. Laszlo J, Clark RA, Hanson DC, Tyson L, Crumpler L, Gralla R. Lorazepam in cancer patients treated with cisplatin: a drug having antiemetic, amnesic, and anxiolytic effects. J Clin Oncol 1985;3:864-9

108

CIP - Каталогизација у публикацији Народна библиотека Србије, Београд 616-006(082) УДРУЖЕЊЕ медикалних онколога Србије (Београд). Конференција (7 ; 2013 ; Београд) Karcinom dojke: opšti principi lečenja i novine u lečenju / 7. konferencija Udruženja medikalnih onkologa Srbije, Beograd, 05.-06. oktobar 2013. - Beograd: Udruženje medikalnih onkologa Srbije, Institut za onkologiju i radiologiju Srbije, 2013 (Beograd : Sprint). - 107 str. ; 21 cm Tiraž 150. - Bibliografija uz većinu radova. ISBN 978-86-80401-11-9 a) Онкологија - Зборници COBISS.SR-ID 200275468

zbornik 7 konferencije umos

Documents