zbornik družinska medicina 2014, letnik 12, supplement 5 ......8. kongres zdravnikov družinske...

�

Univerza v Ljubljani Medicinska fakulteta Katedra za družinsko medicino Zavod za razvoj družinske medicine Združenje zdravnikov družinske medicine Slovenskega zdravniškega društva Zdravstveni dom Dr. Adolfa Drolca Maribor

8. mariborski kongres družinske medicine Izzivi v diagnostiki in zdravljenju redkih bolezni Sr�no popuš�anje in stabilna koronarna bolezen Skeletna bole�ina Obravnava bolnika z epilepsijo, nevropatska bole�ina Kako izboljšati obravnavo in zdravljenje bolnikov z astmo in KOPB Karcinom prostate Hipertenzija Študentski sklop Kako izboljšati sodelovanje bolnikov pri obravnavi kroni�nih bolezni Zbornik Družinska medicina 2014, Letnik 12, supplement 5 Maribor, 28. in 29. november 2014

�

II 8. mariborski kongres družinske medicine �

CIP - Kataložni zapis o publikaciji

Narodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana

614.2:316.356.2(082)

616(082)

MARIBORSKI kongres družinske medicine (8 ; 2014)

Izzivi v diagnostiki in zdravljenju redkih bolezni, sr�no

popuš�anje in stabilna koronarna bolezen, skeletna bole�ina, obravnava

bolnika z epilepsijo, nevropatska bole�ina, kako izboljšati obravnavo

in zdravljenje bolnikov z astmo in KOPB, karcinom prostate,

hipertenzija, študentski sklop, kako izboljšati sodelovanje bolnikov

pri obravnavi kroni�nih bolezni : zbornik / 8. mariborski kongres

družinske medicine, Maribor, 28. in 29. november 2014 ; [urednica

Ksenija Tušek-Bunc]. - Ljubljana : Zavod za razvoj družinske medicine,

2014. - (Družinska medicina, ISSN 1581-6605 ; letn. 12, suppl. 5)

ISBN 978-961-6810-31-9

1. Tušek-Bunc, Ksenija

276179712

�

Družinska medicina 2014 Letnik 12 Supplement 5 November 2014 8. mariborski kongres Zbornik predavanj Urednica: Ksenija Tušek-Bunc Recenzenta: Igor Švab, Janko Kersnik Tehni�no urejanje, oblikovanje in prelom: Zalika Klemenc-Ketiš Izdalo: Združenje zdravnikov družinske medicine SZD Založil: Zavod za razvoj družinske medicine Tisk: Tiskarna Radovljica Naklada: 300 izvodov Copyright © Združenje zdravnikov družinske medicine – SZD 2014 Uporaba objavljenega gradiva dovoljena ob navedbi vira in poprejšnjem soglasju založnika.

�

�

��

8. mariborski kongres družinske medicine III �

Organizacijski odbor

prim. asist. dr. Ksenija Tušek-Bunc, dr. med.

prim. Dean Klan�i�, dr. med.

Primož Rus, dr. med.

Strokovni odbor


IV 8. mariborski kongres družinske medicine �

�

�

SEZNAM AVTORJEV 1. Anela Be�i�, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Taborska ulica 8, 2000

Maribor 2. Goran Berghaus, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Taborska ulica 8,

2000 Maribor 3. Mag. Dejan Bratuš, dr. med., Oddelek za urologijo, Klinika za kirurgijo, Univerzitetni

klini�ni center Maribor Ljubljanska 5, 2000 Maribor 4. Špela Brecelj, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Taborska ulica 8, 2000

Maribor 5. Jaime Correia de Sousa, MD, PhD, Asssociate Profesor, School of Health Sciences and Life

and health Sciences Research Institute (ICVS), University of Minho, Largo do Paço, 4704-553 Braga, Portugal

6. Samo Granda, dr. med., Oddelek za kardiologijo in angiologijo, Klini�ni oddelek za interno medicino, UKC Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor

7. Prim. asist. Jana Govc-Eržen, dr. med., Zdravstvena postaja Vojnik, Zdravstveni dom Celje, Keršova 1, 3212 Vojnik

8. Tadeja Hernja-Rumpf, dr. med., UKC Maribor, Inštitut za fizikalno in rehabilitacijsko medicino, Ljubljanska 5, 2000 Maribor

9. Primož Rus, dr. med., Zasebna specialisti�na zdravstvena dejavnost splošne medicine,d.o.o., Stara cesta 4 a, 1360 Vrhnika

10. Prof. dr. Radovan Hojs, dr. med., Univerzitetni klini�ni center Maribor, Klinika za interno medicino, Ljubljanska 5, 2000 Maribor

11. Tadej Horvat, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Taborska ulica 8, 2000 Maribor

12. Rok Hrži�, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Taborska ulica 8, 2000 Maribor

13. Prim. Dean Klan�i�, dr. med., Zdravstveni zavod Revita, Peri�eva 31, 1000 Ljubljana 14. Asist. Mateja Kokalj-Kokot, dr. med., Zdravstveni dom Grosuplje, Pod gozdom c. I/14, 1290

Grosuplje 15. Prim. mag. Igor Koren, dr. med., Pulmološka in internisti�na ambulanta v Slovenj Gradcu,

Partizanska pot 16, 2380 Slovenj Gradec 16. asist. Zdenka Koželj-Rekanovi�, dr. med., Katedra za družinsko medicino MF UM, Taborska

ulica 8, 2000 Maribor 17. Martina Mauko, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Taborska ulica 8,

2000 Maribor 18. Eva Možina, dr. med., Oddelek za radiologijo, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2,

1000 Ljubljana 19. Dr. Meta Penko, dr. med., Oddelek za kardiologijo in angiologijo, Univerzitetni klini�ni

center Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor 20. Anja Pusovnik, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Taborska ulica 8,

2000 Maribor 21. Romana Rotdaj�, dr. med., SB Murska Sobota, Ul. dr. Vrbnjaka 6, Raki�an, 9000 Murska

Sobota 22. Doc. dr. Rina Rus, dr. med., Klini�ni oddelek za nefrologijo, Pediatri�na klinika,

Univerzitetni klini�ni center Ljubljana, Bohori�eva 20, 1000 Ljubljana 23. Doc. dr. Boštjan Šeruga, dr. med. Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000

Ljubljana

8. mariborski kongres družinske medicine V �

24. Matej Vinko, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Taborska ulica 8, 2000 Maribor

25. Prof. dr. Janez Tomaži�, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vro�inska stanja, UKC LJ, Japljeva 2, 1525 Ljubljana

26. Prim. asist. dr. Ksenija Tušek-Bunc, dr. med., Katedra za družinsko medicino MF UM, Taborska ulica 8, 2000 Maribor

27. Dušanka Vidovi�, dr. med., Univerzitetni klini�ni center Maribor, Oddelek za plju�ne bolezni, Slivniško Pohorje 7, 2208 Pohorje

28. Doc. dr. Andrej Zavratnik, dr. med., Oddelek za endokrinologijo in diabetologijo UKC Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor

29. Asist. Erika Zelko, dr. med., Katedra za družinsko medicino MF UM, Taborska ulica 8, 2000 Maribor

30. Prof. dr. Igor Zupan, Klini�ni oddelek za kardiologijo, UKC Ljubljana, Zaloška 7, 1000

Ljubljana

31. Marko Zupan, dr.med., Nevrološki oddelek, Splošna bolnišnica Celje, Oblakova ulica 5, 3000 Celje

32. Prof. dr. Samo Zver, dr. med., Klini�ni oddelek za hematologijo, Univerzitetni klini�ni center Lubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana

33. Mojca Žerdin, dr. med., Obratna ambulanta Talum, Zdravstveni dom Ptuj, Tovarniška 10, 2325 Kidri�evo

VI 8. mariborski kongres družinske medicine �

�

�

VSEBINA

Zborniku na pot ............................................................................................................. VIII

Recenzija: Igor Švab ......................................................................................................... IX

Recenzija: Janko Kersnik .................................................................................................. X

Primož RUS

Težave zdravnikov družinske medicine pri prepoznavanju in vodenju bolnikov z redkimi boleznimi ................................................................................................................ 1

Janez TOMAŽI�

Klini�na stanja, ki so lahko indikatorji za okužbo s HIV ...................................................... 9

Romana ROTDAJ�

Primarna trombocitopenija ................................................................................................. 16

Ksenija TUŠEK-BUNC

Bolnik s koronarno boleznijo in sr�nim popuš�anjem v ambulanti družinske medicine .... 21

Meta PENKO

Dopolnjevanje blokatorjev beta in ivabradina pri zdravljenju sr�nega popuš�anja ............ 30

Igor ZUPAN

Mo� gokazov in dokazi mo�i pri zdravljenju stabilne koronarne bolezni ............................ 34

Dean KLAN�I�, Mateja KOKALJ-KOKOT

Bolnik s skeletno bole�ino v ambulanti družinske medicine ............................................... 41

Samo ZVER

Diseminirani plazmocitom .................................................................................................. 45

Eva MOŽINA

Slikovna diagnostika kostnih metastaz ............................................................................... 54

Zdenka KOŽELJ-REKANOVI�, Ksenija TUŠEK-BUNC

Nevropatska bole�ina v ambulanti družinske medicine: predstavitev primerov .................. 59

Tadeja HERNJA-RUMPF

Pravilna izbira opioida pri nevropatski bole�ini ................................................................. 68

Marko ZUPAN

Epilepsija pri starejših ........................................................................................................ 75

Igor KOREN

Sodelovanje bolnikov z obstruktivno motnjo ventilacije na priporo�eno zdravljenje ........... 80

8. mariborski kongres družinske medicine VII �

Dušanka VIDOVI�

Obravnava bolnika z astmo in kroni�no obstruktivno plju�no boleznijo (KOPB): kako

zdraviti? ............................................................................................................................... 88

Jaime CORREIA DE SOUSA

The challenges of managing COPD in primary care .......................................................... 94

Dejan BRATUŠ

Obravnava bolnika s sumom na rak prostate .................................................................... 101

Boštjan ŠERUGA

Nove možnosti v zdravljenju bolnikov z metastatskim, na kastracijo odpornim rakom

prostate ............................................................................................................................. 105

Mojca ŽERDIN, Ksenija TUŠEK-BUNC

Obravnava bolnika s karcinomom prostate v ambulanti družinske medicine ................... 109

Rina RUS

Posebnosti pri vodenju otrok in mladostnikov z arterijsko hipertenzijo ............................ 118

Erika ZELKO

Zdravljenje kroni�nih bolezni s fiksnimi kombinacijami u�inkovin. Kje najve� pridobita

bolnika in zdravnik družinske medicine ........................................................................... 130

Samo GRANDA

Zdravljenje z beta blokatorji v ambulanti družinske medicine - Glavni izzivi in dileme ... 134

Tadej HORVAT, Anela BE�I�, Goran BERGHAUS, Rok HRŽI�, Martina MAUKO

Bariatri�na terapija .......................................................................................................... 140

Matej VINKO, Špela BRECELJ

Obravnava bolnice z neopredeljeno bole�ino v trebuhu: maskirana depresija .................. 147

Anja PUSOVNIK

Vsebina doma�ih lekarn slovenskih gospodinjstev ............................................................ 154

Radovan HOJS

Trojna mo� za pomo� pri sodelovanju in nadzoru krvnega tlaka ..................................... 163

Andrej ZAVRATNIK

Nova znanstvena spoznanja na podro�ju zdravljenja sladkorne bolezni .......................... 167

Jana GOVC-ERŽEN

Pomen zgodnjega odkrivanja kroni�ne venske bolezni ...................................................... 173

VIII 8. mariborski kongres družinske medicine �

�

�

Zborniku na pot 8. kongres zdravnikov družinske medicine, ki smo ga tradicionalno umestili v �as, ko se jesen, ki je letošnje leto postregla z ve� sonca, kot ga je zmoglo poletje, po�asi umika zimi, se bo zgodil v letu, ki je za Maribor, mesto gostitelju kongresa, še prav posebaj pomembno. Te jeseni se mesto spominja 850 letnice odkar je bilo v srednjeveški pergamentni listini prvi� zapisano njegovo ime. Maribor je tako gostil svoj rojstni list, ki je na enomese�ni ogled v preddverje Slovenskega narodnega gledališ�a prispel iz Državnega arhiva na Dunaju. Sre�anje z ohranjeno ostalino preteklosti nam sporo�a, kako pomembno je, da poznamo in se zavedamo svojih korenin, da ne presojamo vsega v duhu sedanjega trenutka, ampak nujno potrebujemo znanje o preteklosti in od tam prenesene prihodnosti. �e je tako, lažje prenašamo današnji dan in se bolj zanesljivo odlo�amo za prihodnost. In še nekaj je pomembno ob listini, ki smo jo kot relikvijo gostili v Mariboru. Njena vrednost je po mednarodnih kriterijih ocenjena na ve� deset tiso� evrov, za okolje, ki mu predstavlja simboli�en rojstni list pa je neprecenljiva. Slednje razmerje je seveda mo� posplošiti tudi na druga podro�ja. Res se da skoraj vse ovrednoti v denarju, toda so re�i, ob katerih to preprosto ni mogo�e. Prav je, da tudi zdravniki vedno znova poudarjamo neprecenljivost nekaterih re�i in dejanj s katerimi imamo opravka pri svojem delu. To je v prvi vrsti nedvomno zdravje posameznika, ki mu – ali pa nam – omogo�a doseganje vseh drugih ciljev. Veliko ve� kot se nam zdi lahko naredimo s pravo besedo ob pravem �asu in �eprav se nam pogosto zdi, da ne dosežemo prav veliko, pa je vendarle res, da smo, �e nam je uspelo pred hudim rešiti eno samo življenje rešili ves svet, kot pravi neka druga misel. Naj nas vse skupaj spremlja zavedanje o tiso�letnih koreninah našega poklica, o njegovem nedvomnem poslanstvu, ki nam ga prav to bogato izro�ilo narekuje uresni�evati sleherni dan. Prav je, da se tukaj in sedaj zavedamo globin iz katerih prihajamo, vzponov in padcev preko katerih gremo in veselja, da nam je dano ustvarjati v poklicu, ki smo si ga izbrali, ga nadgrajujemo in dosegamo uspehe, na katere smo praviloma premalo ponosni … Prim. asist. dr. Ksenija Tušek-Bunc

8. mariborski kongres družinske medicine IX �

Priro�niku na pot Združenje zdravnikov družinske medicine bo letos že osmi� pripravilo sre�anje za zdravnike družinske medicine v Mariboru. Sre�anje je na sporedu vsako drugo leto in je po vsebini namenjeno vsem zdravnikom družinske medicine, pa tudi drugim strokovnjakom in študentom. Z leti je mariborsko sre�anje postalo stalnica, ki predstavlja pomembno popestritev v koledarju izobraževanj, ki jih organizira združenje zdravnikov družinske medicine Slovenije.

Kot gradivo so organizatorji tudi letos pripravili zbornik in tudi letos ga je uredila prim. dr. sci. Ksenija Tušek Bunc.

Letošnji kongres se loteva razli�nih, skoraj izklju�no klini�nih tem. Izbor je zelo bopgat in sodi od prispevkov s podro�ja infektologije, kardiologije, pulmologije, psihiatrije, kardiologije, onkologije in onkologije. Izbor tem je širok, tako kotn je široko podro�je patologije, s katerim se soo�a zdravnik družinske medicine pri svojem vsakdanjem delu v ambulanti. Tako kot pri vsakem sre�anju je poudarek na novostih v diagnostiki in vodenju the bolnikov.

Zbirko prispevkov so izdelali ugledni zdravniki družinske medicine in drugih strok. Z veseljem opažam, da se pojavljajo nova imena, ki bogatijo seznam avtorjev s podro�ja družinske medicine. Med avtorji je tudi tuji strokovnjak, ki je obdelal podro�je astme in vlogo zdravnika družinske medicine v njenem vodenju.

Zbornik je kot vsako leto pripravljen skrbno in s posluhom za uporabnika.

Zbornik bo zagotovo dobrodošel dodatek knjižnici marsikaterega zdravnika in osnova, na kateri bodo izpopolnjevali svoje znanje bodo�i rodovi mentorjev, študentov in specializantov.

Prof. dr. Igor Švab Predstojnik katedre za družinsko medicino v Ljubljani

X 8. mariborski kongres družinske medicine �

�

�

Recenzija Razvoj neke stroke se kaže na razli�ne na�ine. Vsekakor je na podro�ju družinske medicine najbolj viden napredek na podro�ju stalnega strokovnega usposabljanja. Strokovne vsebine poleg zdravnikov družinske medicine prispevajo strokovnjaki številnih strok, kar omogo�a medpoklicno sodelovanje in izmenjavo mnenj. Bienalni 8. mariborski kongres med strokovnimi sre�anji Združenja zdravnikov družinske medicine predstavlja pomembno mesto, saj ob koncu sezone ve� kot 10 razli�nih izobraževanj letno lepo zaokroži prizadevanja, da strokovna sre�anja glede lokacije in raznolikosti vsebin približamo udeležencem. Letošnje teme obravnavajo pogoste internisti�ne, ortopedske, onkološke in nevrološke probleme. Zanimiv pa je tudi pogled na problem redkih bolezni, ki jih je zaradi manjših izkušenj z njimi laže spregledati, kot bolezni, ki jih sre�ujemo vsak dan. Za zdravnike družinske medicine so take bolezni HIV, plazmocitom in trombocitopenije. Koronarna bolezen, sr�no popuš�anje, hipertenzija, skeletne bole�ine, osteoporoza, sladkorna bolezen, rak prostate, KOPB in astma pa po drugi strani poleg velikega bremena za družbo predstavljajo tudi vedno ve�ji obseg dela zaradi starajo�ega se prebivalstva in vedno novih možnosti zdravljenja. Številni prispevki poleg obi�ajnega pregleda podro�ja prinašajo tudi informacije, ki bi jih bilo druga�e težko najti celo v dobi sodobne ra�unalniške tehnologije. Mariborski kongres med drugim omogo�a tudi študentom medicine, da predstavijo nekatere zanimive pregledne prispevke. V letošnjem zborniku pa najdemo tudi zanimivo študentsko raziskovalno delo o vsebini doma�ih lekarn. Zbornik 8. mariborskega kongresa družinske medicine potrjuje živost stroke in kaže širino zdravstvenih problemov, s katerimi se pri svojem delu sre�ujemo. Številni prispevki presegajo zgolj zapis predavanja ob kongresu in bodo s svojimi bogatimi informacijami še dolgo v pomo� pri delu. �

Prof. dr. Janko Kersnik Predstojnik katedre za družinsko medicino v Mariboru

Primož RUS 1 �

TEŽAVE ZDRAVNIKOV DRUŽINSKE MEDICINE PRI PREPOZNAVANJU IN

VODENJU BOLNIKOV Z REDKIMI BOLEZNIMI

PROBLEMES OF GENERAL PRACTITIONERS WITH IDENTIFYING AND MANAGEING

PATIENTS WITH RARE DISEASES

Primož Rus, dr. med.

Zasebna specialisti�na zdravstvena dejavnost splošne medicine, d.o.o. Stara cesta 4 a 1360 Vrhnika

Izvle�ek Redka bolezen imenovana tudi »bolezen sirota« je tista, ki prizadene majhno število ljudi. Ve�ina redkih bolezni je genetskih in življenje ogrožujo�ih. Nekatere redke bolezni postanejo simptomatske že ob rojstvu ali v zgodnjem otroštvu, medtem, ko se druge lahko pokažejo šele pri odraslih. Druge redke bolezni so lahko posledica infekcij, alergij, degenerativnih ali proliferativnih vzrokov. Vse oblike raka pri otrocih veljajo za redke. Bolezen, ki velja za redko v enem delu sveta oziroma v dolo�eni skupini ljudi, je lahko drugod pogosta. Redke bolezni so izjemno zapletene in kompleksne, zato so in bodo v prihodnosti za zdravnike družinske medicine velik izziv. Prispevek opisuje vlogo zdravnika družinske medicine pri razpoznavanju in vodenju bolnikov z redkimi boleznimi ter težave, s katerimi se sre�a družinski zdravnik pri obravnavi teh bolnikov. Klju�ne besede: redka bolezen, bolezen sirota, zdravnik družinske medicine, zdravilo sirota Abstract A rare disease, also referred to as an orphan disease, is any disease that affects small number of subjects. Most of rare diseases are genetic and life treatening. Symptoms of some rare diseases may appear at birth or in childhood, whereas others only appear once adulthood is reached. Other rare diseases are the result of infections and allergies or due to degenerative and proliferative causes. All forms of cancer in children are generally considered rare. Another probleme is that one disease which may be considered rare in one part of the world, or in a particular group of people, still be common in another. Rare diseases are most complicated and complex, therefore thay are great challenge for general practitioners and they will be also in the future. This article describe particular role of general practitioners, their problemes with identifying and manageing patients with rare diseases. Key words: rare disease, orphan disease, general practitioner, orphan drug,

2 8. mariborski kongres družinske medicine �

�

Uvod Po definiciji so redke bolezni tiste, za katere zboli manj kot 5 ljudi na 10000 oziroma eden na 2000 ljudi (1). V ve�ini primerov jih povzro�ajo genske okvare (80 %), lahko pa so tudi posledica izpostavljenosti okoljskim dejavnikom med nose�nostjo ali kasneje v življenju, ob prisotnosti genske dojemljivosti za nastanek bolezni. Sem štejemo lahko tudi mnoge infekcijske bolezni in prakti�no vsa rakava obolenja pri otrocih, avtoimune bolezni, nekatere prirojene okvare in alergijske bolezni ter sindrom. toksi�nega šoka. Kar v 75 % prizadenejo otroke. Ve�inoma potekajo kroni�no in progresivno, so neozdravljive in povzro�ajo slabo kakovost bolnikovega življenja in prezgodnjo umrljivost, pomembno pa vplivajo tudi na bolnikovo družino. Vzroki za nastanek mnogih redkih bolezni so še vedno neznani in prav tako za ve�ino ne poznamo u�inkovitega zdravljenja. Zdravila so znana le za okoli 400 redkih bolezni. Ugotovitve in razprava Žal še vedno ni enotne definicije redkih bolezni, ki bi jo sprejeli povsod na svetu. Poleg zgoraj omenjene Evropske imamo še ameriško, ki opredeljuje za redko bolezen tisto, ki prizadene manj kot 200 000 prebivalcev ZDA, torej 1 / 1500 in japonsko, kjer redka bolezen pomeni, da jo ima manj kot 1 / 2500 prebivalcev Japonske. To�nih epidemioloških podatkov nimamo. Aktivnosti na mednarodnem podro�ju so se pri�ele namre� dokaj pozno (2,3), saj je bil v EU šele 1999 sprejet Akcijski program Skupnosti za redke bolezni, vklju�no z genskimi boleznimi. Ugotovljeno je bilo, da gre le na videz za majhno razširjenost redkih bolezni. Prvi izsledki so pokazali, da gre za približno 246000 bolnikov na eno bolezen v EU, to pa pomeni, da kar 6 %

prebivalcev EU vsaj 1x v življenju zboli za eno od ve� kot 7000 redkih bolezni. Z drugimi besedami to pomeni približno 15 milijonov bolnikov. Poleg tega so ugotovili, da je veliko bolezni na t.i. pragu meje 5/10000 ljudi, da ve�ina zelo redkih bolezni prizadene 1/100000 ljudi ali manj in da imamo v EU na tiso�e redkih bolezni za katerimi zboli le nekaj bolnikov. Ti bolniki z zelo redkimi boleznimi in njihove družine so še posebej ranljivi in izolirani. Zaradi izjemno visokega števila možnih diagnoz redkih bolezni ima družinski zdravnik lahko zelo široko paleto bolnikov z redkimi boleznimi, ki ostanejo neprepoznani. Kar v 75 % prizadenejo otroke, kar je za družinskega zdravnika lahko otežujo�a situacija. Vse pa imajo nekaj skupnih zna�ilnosti. So kroni�ne, zelo kompleksne, degenerativne, potekajo progresivno in iz�rpavajo bolnika. Pri�akovana življenjska doba bolnikov z redkimi boleznimi je zato ponavadi zelo skrajšana. Poznamo pa tudi redke bolezni, ki bolniku dopuš�ajo kolikor toliko normalno življenje pod pogojem, da so dovolj zgodaj odkrite in jih znamo ustrezno zdraviti oziroma znamo ustrezno voditi takega bolnika. Redke bolezni vplivajo na bolnikove psihofizi�ne sposobnosti, vedenje in �ustvovanje in povzro�ajo razli�ne oblike invalidnosti. Tu imamo družinski zdravniki nalogo, da bolnika ustrezno predstavimo invalidski komisiji, saj je brez tega v povsem izgubljenem položaju. Pogosto to ni lahka naloga. Bolniki brez ustrezne pomo�i postanejo vse bolj izolirani, izklju�eni iz družbe, nimajo možnosti ustreznega izobraževanja in dela in pogosto pripeljejo bolnika v položaj, ko ob�uti celo diskriminacijo. Še ne dolgo nazaj so bili številni bolniki zaradi nerazpoznanih znakov in simptomov ene od redkih bolezni ozna�eni z diagnozami duševna zaostalost, cerebralna paraliza, avtizem, psihoza itd., nih�e pa ni niti poizkusil postaviti pravilne diagnoze. (1,2,4,5)

Primož RUS 3 �

Vemo, da obstajajo velike razlike v starosti, ko se pojavijo prvi simptomi bolezni.Ve� kot polovica (50 %) se jih lahko pojavi ob rojstvu ali že v zgodnjem otroštvu kot npr. osteogenesis imperfekta, nevrofibromatoza, hondrodisplazija, Rettov sindrom, Williamsov sindrom, Prader -Wili sindrom, retinoblastom itd. Ostale izbruhnejo v odrasli dobi, kot npr. Huntingtonova bolezen, amiotropna lateralna skleroza, Fabrijeva bolezen, pa tudi Chronova bolezen, dedna motori�na in senzori�na nevropatija, rak š�itnice...(4,6) Razpoznavanje redkih bolezni nam otežijo tiste bolezni, ki lahko nastanejo zaradi vplivov dejavnikov iz okolja, še posebej tistih, ki nastanejo med nose�nostjo, pa tudi kasneje v življenju, ki imajo pogosto vzrok v genski predispoziciji. Dodatno pa jih zapletejo še redke oblike in redki zapleti sicer znanih obi�ajnih bolezni. Takšna kompleksna slika bolezni s katero se sre�ujemo v ambulantah družinske medicine nas opozarja na to, da se družinski zdravniki z redkimi boleznimi sre�ujemo najverjetneje pogosteje, kot si predstavljamo. Zavedanje zdravnikov, raziskovalcev in tudi odgovornih za oblikovanje zakonov o zdravstvenih in družbenih posledicah redkih bolezni je bilo dolgo �asa zelo nizko. (1,3, 13.14) Še vedno se problematike premalo zavedamo. Posledi�no zato še nimamo dovolj znanstvenega in medicinskega znanja o redkih boleznih. Za izboljšanje obvladovanja vseh težav, ki jih redke bolezni prinašajo potrebujemo veliko ve� raziskav. Raziskave redkih bolezni prinašajo veliko koristnega tudi za poznavanje in razumevanje mehanizmov nastanka t.i. obi�ajnih bolezni, kot sta diabetes in debelost, ki sta uporabljena kot model nepravilnega biološkega razvoja. Omenjene raziskave pomenijo tudi temelj razpoznavanja �loveškega genoma. Še vedno so maloštevilne in razpršene, zato je premalo finan�nih vzpodbud za njihovo izvajanje. Za napredek na tem podro�ju je zelo pomembna vloga oblikovalcev

zdravstvene politike, tako na mednarodnem, kot tudi na nivoju posameznih držav. Farmacevtske industrije, ki deluje predvsem na tržnih principih, razvoj zdravil in medicinskih pripomo�kov za redke bolezni zato ne zanima. Izdelovanje zdravil za redke bolezni je zato veliko dražje in zaradi nemasovnosti ne prinaša dobi�ka. Zato so ta zdravila poimenovali kar zdravila sirote (orphan drug, orphan medicinal product), in enako lahko tudi redkim boleznim re�emo bolezni sirote (orphan disease). Zdravilo sirota je sinonim za zdravilo za redke bolezni ki se uporablja za zdravljenje, lahko pa tudi za odkrivanje in preventivo redkih bolezni. Namenjena so zdravljenu kroni�nih življene ogrožujo�ih bolezni, za katerimi zboli zelo malo bolnikov. Bolniki v razli�nih državah nimajo enakega dostopa do zdravil sirot, (3,8,9) saj obstajajo razli�ne omejitve pri registraciji in prometu z njimi. Najve�ji problem je vsekakor premalo finan�nih sredstev, potrebnih za vzpodbujanje raziskav in izdelavo teh zdravil. Stroški razvoja zanje so višji od pri�akovane prodaje in trženja, zato brez dodatnih finan�nih vlaganj in sodelovanja vseh držav ni pri�akovati pove�anja zanimanja za razvoj zdravil sirot. Prepoznavanje in implementacija najboljših praks pri obravnavi bolnikov z redkimi boleznimi je zato ena glavnih nalog na tem podro�ju. To bi omogo�ilo izdelavo jasno dolo�enih standardov in postopkov, dogovorjenih na mednarodni ravni. Šele po letu 2008 so pri�eli namenjati ve� pozornosti redkim boleznim v ve�ini �lanic EU. Vedar pa nikjer v EU zdravstveni sistemi v svojih informacijskih sistemih še nimajo ustreznih sistemov za enotno klasificiranje in razvrš�anje redkih bolezni. Še vedno poznamo le posamezne, številne redke bolezni, ne poznamo pa odgovorov na vprašanja, ki so skupna vsem redkim boleznim. Smiselno bi bilo narediti ustrezen seznam redkih bolezni, ki bi ga bilo potrebno redno ažurirati. Te bolezni bi bilo smiselno klasificirati glede na


�

razširjenost, etiologijo nastanka bolezni in zdravniško specializacijo. Od leta 2000 imamo zbirko podatkov o redkih boleznih, ki se imenuje Orphanet (1-3,6), ki zagotavlja informacije o ve� kot 5000 boleznih. Zbirka je v šestih jezikih. Zastavljena je kot encikolpedija redkih bolezni, vsebuje pa tudi seznam strokovnih služb v 35 državah, seznam referen�nih središ�, zbirko podatkov o zdravilih sirotah in njihovo razpoložljivost po državah EU in vrsto drugih pomembnih informacij. Možno je poiskati diagnozo z vnosom simptomov in znakov, najti celo vrsto priporo�il za ukrepanje pri posameznih redkih boleznh itd. Med prednostne naloge sodi zagotovitev izmenjave informacij o redkih boleznih z uporabo že obstoje�ih evropskih informacijskih mrež, kar bi izboljšalo znanje o redkih boleznih. Izkazalo se je, da je takšen mednaroden pristop z vzpodbujanjem izvajanja razli�nih projektov izjemno pomemben. Izvaja se vse ve� mednarodnih konferenc, kjer se izmenjujejo informacije o najboljših praksah, razvoju ukrepov za posamezne skupine bolnikov, raziskavah na podro�ju razvoja presejalnih testov, diagnosti�nih testov, izmenjevanje informacij med interesnimi skupinami in še mnogo drugega. Povdarek je na razvoju t.i. referen�nih središ� in vzpostavitev referen�nih mrež v EU (1), ki jih EU tudi finan�no podpira. Družinski zdravniki so o teh za zdravje naših bolnikov izjemno pomembnih informacijah premalo obveš�eni in osveš�eni. Pogosto smo prezaposleni z razli�nimi administrativnimi nalogami, ki nam jih predpisuje predvsem ZZZS in niso niti blizu razmišljanju o kakovostni obravnavi naših bolnikov. Že ve� let se govori o razvoju in implementaciji spletnih in elektronskih orodij, kot je projekt e-zdravje, tudi v Sloveniji. Na podro�ju redkih bolezni so elektronske storitve, ki so bile razvite pri projektih, kot je Orphanet pokazale, da lahko nove e-tehnologije izboljšajo

povezovanje bolnikov, zbiranje podatkov za klini�ne raziskave, evidenco bolnikov, ki so zainteresirani sodelovati v raziskavah, uporabo zbirk podatkov strokovnjakom s ciljem izboljšati kakovost diagnosticiranja in zdravljenja bolnikov z redkimi boleznimi. Primer je lahko razpoložljivost in dostopnost do diagnosti�nih preiskav, ki so zelo pogosto genski testi in niso poceni. Omenjena spletna in elektronska orodja omogo�ajo boljše medsebojno sodelovanje družinskih zdravnikov, razli�nih specialistov, bolnikov z redkimi boleznimi in njihovih svojcev oziroma družin ter organizacij bolnikov. Omogo�eno pa je tudi veliko lažje mednarodno sodelovanje vseh opisanih in dvig kakovosti celovite obravnave bolnikov z redkimi boleznimi ter znanja o redkih boleznih. Na podro�ju diagnosticiranja se stalno pojavljajo novi presejalni testi.(1-3,11) Predvsem na podro�ju prepoznavanja genskih bolezni je razvoj vse hitrejši, kar omogo�a vse boljše poznavanje �loveškega genoma. Kadar se pokaže potreba po genskem testiranju, je potrebno zagotoviti pred tem gensko svetovanje, ki se ga ponovi tudi po testiranju. Za to pa potrebujemo kakovostne, referen�ne laboratorije. V Evropi in tudi v Sloveniji se že mnogo let opravljata u�inkovita presejalna testa za fenilketonurijo in prirojeni hipotiroidizem, s katerima lahko u�inkovito prepre�ujemo invalidnost teh malih bolnikov. Imamo tudi presejalni sistem za Downov sindrom v nose�nosti. Vseeno pa je pri izvajanju presejalnih testov potrebna previdnost, saj lahko takšno testiranje tudi škoduje preiskovancu. Zato je odlo�itev o primernosti presejanja populacije odvisna od veliko razli�nih dejavnikov, kot so zanesljivost in kakovost testov, razpoložljivost u�inkovitih zdravil ali posegov za pregledane osebe. Na odlo�itev pa vpliva tudi razširjenost neke redke bolezni v posamezni populaciji, njena resnost, pa tudi pomen, ki ga družba pripisuje presejalnim testom, zato je

Primož RUS 5 �

najpomembneje, da se uvede sistem klini�nih smernic, ki temeljijo na dokazih (na dokazih temelje�a medicina). Za razvoj u�inkovitega zdravljenja je potrebno ve� raziskav na podro�ju dolo�itve �loveškega genoma. Na tak na�in lahko pri�akujemo, da bodo raziskovalci v naslednjih letih z razpoznavo patofizioloških mehanizmov odkrili nova genomska in postgenomska orodja, ki so klju� do novih terapij številnih redkih bolezni. Poleg klasi�nih kemi�nih substanc so potrebne raziskave na podro�ju monoklonskih protiteles, celi�ne in genske terapije ter encimske nadomestne terapije, ki pomenijo povsem nove na�ine zdravljenja. To v bodo�nosti vsekakor pomeni velik izziv za zdravnike in tesnejše sodelovanje razli�nih strok. Poznamo pa tudi nekaj primarnih preventivnih ukrepov, �eprav so zelo redki. Sem prištevamo preventivo za prepre�evanje vplivov dejavnikov iz okolja, ki so razlog številnih redkih prirojenih nepravilnosti in tudi raka pri otrocih. Na tem podro�ju lahko družinski zdravnik veliko naredi. Posebno pozornost je treba posvetiti spremljanju dejavnikov tveganja v obdobju pred spo�etjem in v �asu nose�nosti. V naših Referen�nih ambulantah spremljamo bistvene dejavnike tveganja; prehrano, debelost, pitje alkohola, kajenje, jemanje drog, izpostavljenost onesnaženju okolja...Že samo odkrivanje in obvladovanje kroni�nih bolezni (diabetes, epilepsija...) je zelo pomembno tudi za preventivo redkih bolezni. Poznamo nekaj enostavnih u�inkovitih ukrepov za izvajanje primarnega prepre�evanja redkih bolezni. Pomembno je spodbujanje vklju�evanja v programe prekoncepcijskega genetskega svetovanja in diagnostike in izobraževanje o pomenu cepljenj. Ljudje imajo zaradi poplave informacij pogosto napa�no mišljenje o cepljenju in boleznih, ki jih le tako lahko prepre�ujemo in njihovih posledicah. S prehranskim svetovanjem pove�anja vnosa folne kisline pri ženskah pred in v �asu nose�nosti u�inkovito prepre�ujemo ve� kot 50 % defektov

nevralne cevi (spina bifida) in druge nepravilnosti. Vzpodbujati je potrebno tudi skrb za nose�nice v perinatalnem obdobju, še posebej tiste s kroni�nimi boleznimi, prepre�evati in kontrolirati njihovo izpostavljenost okužbam in drugim škodljivim vplivom iz okolja (teratogenom). Poznamo pa nekatere povsem nenevarne vendar zelo uporabne teste, ki pri nas niso enotno sprejeti in izvajani. Npr. z meritvijo pulzne oksimetrije pri novorojen�ku poskušajo najti tiste s cianoti�nimi ali od duktusa arteriozusa odvisne sr�ne napake, kjer cianoza ni klini�no izražena. Meritve s pulznim oksimetrom se opravlja po priporo�enem protokolu. Redno se preverja tudi sluh (timpanogram) itd. Ker so redke bolezni v ve�ini kroni�ne, zahtevajo tudi dolgotrajno in celovito oskrbo, ki zahteva interdisciplinarni pristop. Bolniki potrebujejo zdravila, poleg tega pa medicinsko-tehni�ne pripomo�ke, do katerih je v�asih težko priti oziroma so postopki pridobivanja dolgotrajni. Olajšanje teh postopkov je za bolnike z redkimi boleznimi nujno potrebno. Sistemu za zagotavljanje zdravil bolnikom, ki jih potrebujejo, pred odobritvijo in povra�ilo stroškov zanje imenujemo »so�utna uporaba«. Takšno zagotavljenje terapij za so�utno uporabo je skupna odgovornost zdravnika, izdelovalca proizvoda in pristojnih organov oblasti (komisij...). Za celostno oskrbo in izboljšanje kakovosti življenja in zdravja bolnikov z redkimi boleznimi in njihovih svojcev, ki so pogosto v vlogi izvajalcev oskrbe so potrebne t.i. specialne socialne storitve, kot so: • nadomestna oskrba, ki omogo�a ureditev življenja, skladno s potrebami, • telefoni za pomo� in informacijske storitve, s �imer pove�amo možnost dostopa do informacij o redki bolezni in možnost ustreznega ukrepanja, • terapevtsko rekreativni programi za otroke in mlajše odrasle, ki omogo�ijo bolnikom vklju�evanje v normalno življenje, ker pa za ve�ino redkih bolezni


�

zdravljenje še ni dostopno je potrebno zagotoviti tudi kakovostne rehabilitacijske storitve • finan�na podpora, ki jo bolniki z redkimi boleznimi nujno potrebujejo, saj te bolezni pomenijo tudi hudo finan�no obremenitev, vse do obubožanja, priznavanje dela zaposlenih izvajalcev oskrbe, ki svoje pla�ano delo zamenjajo z nepla�ano oskrbo bolnika z redko boleznijo • psihološka podpora bolnikom in njihovim svojcem s ciljem vklju�evanja v družbo, saj se sami pogosto znajdejo v hudih težavah.

Brez sodelovanja organizacij bolnikov kot enakopravnih partnerjev v sistemu zdravstvenega varstva pri razpoznavanju redkih bolezni, zbiranju in širjenju novih informacij in vedenja o redkih boleznih in zdravilih sirotah, rehabilitaciji bolnikov ipd., si danes težko predstavljamo celovito obravnavo bolnikov z redkimi boleznimi. V EU si prizadevajo za kolektivno opolnomo�enje bolnikov in organizacij bolnikov na nacionalnih, regionalnih in evropski ravni. Nujna je ve�ja podpora združenjem bolnikov z redkimi boleznimi in nevladnim organizacijam pri izvajanju na�rtov delovanja za boljšo celovito oskrbo bolnikov z redkimi boleznimi. Dana je bila tudi pobuda za ustanovitev krovnega združenja za redke bolezni v Republiki Sloveniji (7), skladno z Na�rtom dela na podro�ju redkih bolezni (Ministrstvo za zdravje Republike Slovenije,september 2011). Ko se zdravniki družinske medicine sre�amo z redko boleznijo, smo pogosto v težavah. Ponavadi imamo premalo strokovnega znanja, nimamo izdelanih priporo�il za prepoznavanje, diagnosticiranje in vodenje bolnikov z redkimi boleznimi. Posledi�no tako pogosto pride do dolgih in dragih diagnosti�nih postopkov, poznega prepoznavanja bolezni, slabše oskrbe bolnikov, ki jo dopolnijo še težave pri

dostopnosti oskrbe in nege bolnikov z redkimi boleznimi. Zavedanje zdravnikov družinske medicine o teh kompleksnih problemih še ni povsem ustrezno. Ne le družinski zdravniki, tudi raziskovalci in predvsem zakonodajalci še vedno bolj na deklarativnem nivoju govore in pišejo o tej problematiki. V EU so razpoznali pomembnost intenzivnih aktivnosti na podro�ju redkih bolezni in so ga že 1999 predstavili in izdatno razvili v 2008, kot model medsebojnega sodelovanja vseh držav �lanic EU, saj v nasprotnem primeru že zaradi pomanjkanja finan�nih sredstev posameznih držav, ni mo� pri�akovati napredka na tem podro�ju. Posledi�no stalno razvijajo vrsto regulativ in projektov na tem podro�ju (1-3,5,7,9) Naši bolniki z redkimi boleznimi se skupaj z zdravniki družinske medicine znajdemo v težavah pri iskanju prave diagnoze, ustreznih informacij in se sre�amo s številnimi administrativnimi ovirami že pri sami �imprejšnji pravilni usmeritvi bolnika k usposobljenim subspecialistom. Veliko bolnikov ostane brez prave diagnoze tudi zato, ker ta danes preprosto še ni mogo�a. Ti bolniki nam predstavljajo velik problem, saj so pogosto zelo prizadeti, ker ne dobijo ustrezne oskrbe, zdravljenja in podpore. S tem pa zelo trpi nujno potreben partnerski odnos med zdravnikom in bolnikom. Za poglobljen celovit pristop k bolnikom z redkimi boleznimi potrebujemo izdelavo skupnih priporo�il. Zdravniki družinske medicine smo zaradi narave našega dela in stalnega izobraževanja v ve�ini zelo dovzetni za reševanje kompleksnih težav naših bolnikov. Naš cilj je zagotavljanje celovite, kakovostne zdravstvene oskrbe in vodenja bolnikov. Sre�ujemo pa se s številnimi težavami pri zagotavljanju celovite zdravstvene in socialne obravnave ter ustreznega napotovanja bolnikov k specialistom in v bolnišnico. Velikokrat se sre�amo s težavami pri predpisovanju medicinsko-tehni�nih pripomo�kov in z neustrezno obravnavo bolnikov, ko jih napotimo na invalidsko komisijo. Razlogi

Primož RUS 7 �

temu so zelo razli�ni in le redko strokovno utemeljeni. Sre�ujemo se tudi s težavami pri sodelovanju s kolegi specialisti, ki delajo v bolnišnicah, pri izmenjavi informacij in znanja na podro�ju redkih bolezni. Posebej pa je ob�utljivo predpisovanje zdravil sirot, saj so ponavadi zelo draga, zato imajo poseben režim predpisovanja (potrebni so posebni postopki za pridobitev soglasja komisije). Nekatera zdravila sirote pri nas niso registrirana za uporabo. Vloga zdravnikov družinske medicine je zelo pomembna, saj postavljamo bolnika na prvo mesto, kjer ni na prvem mestu le zdravljenje bolezni. Poskrbeti moramo za ustrezno nego, potrebne medicinsko-tehni�nime pripomo�ke, vzpostaviti ustrezno sodelovanje patronažne službe in centrov za socialno delo, rehabilitacijo v zdraviliš�u, zagotoviti ustrezno oceno invalidnosti, telesne okvare in pridobitev dodatka za tujo nego in pomo�. Cilji so številni in pogosto težko dosegljivi, vendar pa je naš cilj jasen. Bolniku in njegovi družini (svojcem) poizkušamo zagotoviti �imboljše življenjske pogoje. Zdravniki družinske medicine smo tudi zagovorniki naših bolnikov pri zagotavljanju varstva bolnikovih in �lovekovih pravic, s ciljem prepre�iti diskriminacijo in izoliranost tako posameznika kot njegove družine. Zaklju�ek Zdravniki družinske medicine se z redkimi boleznimi sre�ujemo pogosteje, kot se jih zavedamo. (13,15) Pogosto imamo premalo znanja in le malo priporo�il o celoviti obravnavi in vodenju takšnih bolnikov. Slednji zato neredko ostanejo nerazpoznani in posledi�no neustrezno zdravljeni. Zdravniki družinske medicine potrebujemo ve� izobraževanj o redkih boleznih, ki so izjemno kompleksne in zahtevajo interdisciplinarni pristop. Brez višje stopnje zavesti v družbi, o pomembnosti razpoznavanja in celovite obravnave bolnikov z redkimi boleznimi, sami pri tem ne moremo biti uspešni.

Pomembno je sodelovanje in izmenjava znanja s strokovnjaki razli�nih strok in združenj bolnikov z redkimi boleznimi ter opolnomo�enje bolnikov ter njihovih družin. Potrebujemo ustrezno z evropsko zakonodajo usklajena sistemska orodja, ki jih omogo�ajo sedanje informacijske tehnologije. Sistemati�no zbiranje, evidentiranje, enotno klasificiranje in kodiranje redkih bolezni je prvi korak v katerem lahko sodelujemo tudi družinski zdravniki. Nova MKB 11, katera naj vsebovala tudi klasifikacijo redkih bolezni, naj bi pri�ela veljati leta 2015. Skrajni �as je, da se projekt e-zdravje pri�ne tudi izvajati. Na tak na�in bi veliko lažje pristopali do vseh informacij o redkih boleznih na enem mestu in presegli sedanje stanje, ko imamo informacije zelo razdrobljene in do njih težko dostopamo že zdravniki in še težje naši bolniki. Izdelava in implementacija sistema klini�nih smernic za diagnostiko in zdravljenje, ki temeljijo na dokazih, so naslednji korak za u�inkovito zdravljenje, predpisovanje zdravil sirot, zagotavljanje medicinsko tehni�nih pripomo�kov, ustrezne nege in rehabilitacijo bolnikov z redikimi boleznimi. Potrebujemo namensko financiranje raziskovalnih projektov v katerih bi zdravniki družinske medicine lahko aktivno sodelovali. Sodelovanje je nujno tudi na podro�ju vklju�evanja bolnikov z redkimi boleznimi v šole in poklicno izobraževanje z možnostjo zaposlitve, da si lahko sami zagotovijo socialno varnost. Enako velja za oblikovanje ukrepov potrebnih za podporo družinam bolnikov z redkimi boleznimi in pomo� na domu. Aktivno se lahko zdravniki družinske medicine vklju�imo v podporo ustanavljanju in razvoju združenj bolnikov z redkimi boleznimi. Brez ustrezne spremembe zakonodaje, ki vkju�uje dodatna finan�na sredstva v slovenskem zdravstvenem sistemu je sedaj to nemogo�e. To lahko dosežemo z izboljšanjem implementacije regulativ EU v naš pravni red in zdravstveni sistem. Izboljšati bomo morali mednarodno


�

sodelovanje in vzpostaviti nacionalni center za redke bolezni. Vzpostaviti moramo tudi jasen in transparenten sistem za u�inkovito pridobivanje evropskih sredstev za razpisane projekte, organizacijo interdisciplinarnih izobraževanj za zdravstvene delavce in druge strokovnjake in k temu pritegniti bolnike in njihovie svojce ter ostalo javnost. Redke bolezni so izjemno zapletene in kompleksne, zato so in bodo v prihodnosti za zdravnike družinske medicine velik izziv. Literatura 1. http://ec.europa.Eu/health/archive/ph_threats/n

on_com/docs/raredis_comm_sl.pdf,Zdravstvene informacije, Evropska komisija, Generalni direktorat za zdravje in varstvo potrošnikov, Direktorat C – Javno zdravje in ocena tveganja, Javno posvetovanje: Redke bolezni Izzivi Evrope, Luxembourg, 2003

2. Sklep št. 1295/1999/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 29. Aprila 1999 o sprejetju programa ukrepov Skupnosti za redke bolezni v okviru za ukrepe na podro�ju javnega zdravja (1999-2003)

3. http://eucerd.eu/wp-content/uploads/2013/06/EUCERD_Recommendations_Indicators_adopted.pdf, EUCERD Recommendations on Core Indicators for Rare Disease National Plans/Strategies, Brussels, 6 june 2013

4. http://sl.wikipwdia.org/wiki/kategorija:Redke_bolezni

5. http://ec.europa.eu/health/ph_threats/non_com/rare_5_en.htm.

6. www.orpha.net/national/SI-SL/index/o-redkih-boleznih/.

7. Ministrstvo za zdravje Republike Slovenije, Na�rt dela na podro�ju redkih bolezni v Republiki Sloveniji, Ljubljana, september 2011

8. Raziskava EURORDIS o razpoložljivosti zdravil sirot in poro�ila Odbora za zdravila sirote

9. http://ec.europa.eu/health/human-use/orphan-medicines/index_en.htm

10. http://www.orpha.net/national/SI-SL/index/o-zdravilih-sirotah/.

11. Bai JPF, Barrett JS, Burckart GJ, et al.Strategic Biomarkers for Drug Development in Treating Rare Diseases and Diseases in Neonates and Infants. The AAPS Journal 2013;15:447-454

12. Batta M, Tur�in A, Kores-Plesni�ar B. Psihiatri�ni vidiki Huntingtonove bolezni - prikaz primerov. Zdrav vestn 2004;73: 239-244

13. Miteva TS, Jordanova R, Iskrov G et al. General knowledge and awareness on rare diseases among general practitioners in Bulgaria. Georgian Med News 2011;193:16-19

14. Hanemann-Weber H, Kessel M, Schultz C. Research performance of centres of expertise for rare diseases – the influence of network integration, internal resource access and operational experience. Health Policy 2012;105: 138-145

15. Knight AW, Senior TP. The common problem of rare disease in general practice. Med J Aust 2006;185:82-83

Janez TOMAŽI� 9 �

KLINI�NA STANJA, KI SO LAHKO INDIKATORJI ZA OKUŽBO S HIV

CLINICAL PRESENTATIONS THAT COULD BE

INDICATORS OF HIV INFECTION

Prof. dr. Janez Tomaži�, dr. med.

Klinika za infekcijske bolezni in vro�inska stanja UKC LJ

Japljeva 2 1525 Ljubljana

Izvle�ek

Okužba s HIV je kroni�na sistemska bolezen. Za celostno obravnavo bolnikov s HIV/aidsom je potreben timski pristop, ki polegh infektologa, epidemiologa mikrobiloga in drugih zdravstvenih delavcev vklju�uje tudi druge specialiste, med katerimi ima posebno mesto specialist družinske medicine. Za diagnozo okužbe je pomembno prepoznati dejavnike tveganja ter glavne klini�ne slike okužbe s HIV. Zdravnik družinske medicine ima pri tem še posebej pomembno vlogo, ker bolnika najbolje pozna in mu lahko zgodaj priporo�i testiranje na okužbo s HIV. V prispevku so prikazana klini�na stanja, ki so kazalci okužbe s HIV. Klju�ne besede: HIV/aids, indikatorske bolezni

Abstract

HIV infection is a chronic systemic disease. For complex management of patients with HIV/aids team approach with infectologist, epidemiologist, mycrobiologist and other medical workers and specialists is needed, among whom family doctors have important place. It is important to be familiar with risk factors and major clinical presentations of HIV infection. Family doctor has very important role in diagnostic procedure because he is acquainted wtih patient's potential risk behavior and he may offer him early testing. In the present paper different HIV/aids clinical pictures are presented. Key words: HIV/aids, indicator diseases Uvod Okužba s HIV je postala kroni�na obvladljiva bolezen, vendar mora bolnik izpolnjevati dva temeljna pogoja: do nas mora priti pravo�asno in ko je to potrebno, mora uživa zdravila redno in do konca življenja. Število s HIV okuženih oseb v

Sloveniji raste, v zadnjem obdobju je letna incidenca med 40 in 50 na novo okuženih oseb. V Sloveniji tako živi blizu 500 oseb s HIV/aidsom, predvidevamo pa, da je še nekaj sto oseb, ki za okužbo ne vedo. Letna incidenca novih diagnoz je v primerjavi s 7,0/1.000.000 leta 2003 porasla na 26,8/1.000.000 leta 2011. Kljub


�

temu pa Slovenija ostaja država z nizko prevalenco HIV okužbe. Ve�ina novih diagnoz je v skupini moških, ki imajo spolne odnose z moškimi (MSM).1 Žal jih pride ve� kot tretjina že z napredovalo okužbo, ko imajo koncentracijo celic CD4 pod 200/mm3, ve� kot �etrtina na novo odkritih bolnikov pa ima že bolezni, ki opredeljujejo aids. Vse osebe, okužene s HIV, zdravimo in vodimo na Kliniki za infekcijske bolezni in vro�inska stanja, UKCL. Pri obravnavi upoštevamo Evropske smernice združenja angl. European AIDS Clinical Society (EACS), ki se posodabljajo vsake dve leti.2 Za diagnozo okužbe je pomembno prepoznati dejavnike tveganja ter glavne klini�ne slike okužbe s HIV. Zdravnik družinske medicine ima pri tem še posebej pomembno vlogo, ker bolnika najbolje pozna in mu lahko zgodaj priporo�i testiranje na okužbo s HIV (npr. zaradi tveganega vedenja pri MSM). V Sloveniji se ljudje redko odlo�ajo za testiranje za HIV. Potrebna je ve�ja aktivnost vseh slovenskih zdravnikov. V prispevku so prikazana klini�na stanja, ki so kazalci okužbe s HIV. Naravni potek okužbe s HIV Primarna okužba: za diagnozo okužbe s HIV je pomembno poznati njen naravni potek s klini�nimi slikami, ki so zna�ilne za posamezne stopnje okužbe (Slika 1). Pri primarni okužbi oseba nima klini�nih težav, okužbe v krvi pa s serološkimi testi ne moremo dokazati (obdobje okna). �ez 2 do 6 tednov se pri ve� kot polovici okuženih razvije akutni HIV sindrom, katerega glavne klini�ne zna�ilnosti so: vro�ina, utrujenost, izpuš�aj, bole�ine v žrelu ter generalizirana limfadenopatija (sindrom infekcijske mononukleoze), redkeje pa so v ospredju simptomi in znaki okužbe osrednjega živ�evja – serozni

meningitis, lahko tudi encefalitis. V tem obdobju koncentracija celic CD4 (limfociti T pomagalke) pade, koncentracija virusa v krvi (virusno breme) pa je velika. V krvi se pojavijo prva protitelesa, ki jih lahko dokažemo s presejalnimi testi. To�ka ureditve: 6 do 10 mesecev po primarni okužbi se na to�ki ureditve (angl. viral set-point) vzpostavi ravnovesje med viremijo ter imunskimi odzivi gostitelja. Koncentracija celic CD4 poraste, virusno breme pa se zmanjša. Sledi ve�letno brezsimptomno obdobje: v tem obdobju se virus stalno razmnožuje, paradoksalno pa ves �as povzro�a aktivacijo imunskega sistema in tako se lahko še bolj intenzivno razmnožuje, so�asno pa uni�uje predvsem celice CD4 in postopoma slabi in iz�rpava imunski sistem. Nekaj let pozneje se razvije simptomatska HIV okužba: pojavijo se bolezni, ki jih po CDC klasifikaciji (Center za nadzor in prepre�evanje nalezljivih bolezni, ZDA)3 uvrš�amo v skupino B (Tabela 1, Slika 1). Aids: pri ve� kot polovici bolnikov (60-70 %) imunski sistem dolgo, obi�ajno 8 do 10 let, uspešno nadzoruje viremijo, ko pa odpove, pride do ponovne viremije (sekundarna viremija), ki napoveduje aids: pojavijo se bolezni, ki jih po CDC klasifikaciji uvrš�amo v skupino C (Tabela 1, Slika 1). Pri ostalih bolnikih se aids razvije preje ali pozneje.3 HIV s permanentno aktivacijo imunskega sistema povzro�a v telesu okužene osebe kroni�no vnetje, ki posledi�no povzro�a okvare številnih organov – ko-morbidnosti:4 zgodnjo aterosklerozo z nevarnostjo sr�ne in možganske kapi; bolezni jeter, ledvic, kosti; metabolni sindrom, nevrokognitivne okvare itd. HIV/aids je sistemska bolezen.3

�


�� !�" � � �� #�� $�� %&'�� (��

Klasifikacija CDC, ki je prikazana v Tabeli 1, razvrš�a obdobja okužbe s HIV, glede na klini�ne težave, v tri skupine: A, B in C. V skupini A okužba s HIV poteka še brez simptomov, v skupino B se uvrš�ajo nekatere bolezni, ki so povezane z imunsko pomanjkljivostjo (niso pa to bolezni, ki opredeljujejo aids), v skupnini C pa so

bolezni, ki opredeljujejo aids in se navadno pojavljajo, ko je koncentracija celic CD4 pod 200/mm3. V Evropi so kriterij za diagnozo aidsa bolezni iz skupine C, medtem ko v ZDA zadoš�a že koncentracija celic CD4 pod 200/ mm3, ne glede na klini�no sliko – seveda pri HIV pozitivnem bolniku.5


�

Tabela 1. Klini�na slika v razli�nih obdobjih okužbe s HIV po klasifikaciji CDC5 Skupina A: Brez simptomov ali akutni HIV sindrom ali periferna generalizirana limfadenopatija Skupina B: Bolezni, ki so povezane z imunsko okvaro, vendar ne sodijo ne v A in ne v C Orofaringealna kandidoza; vulvovaginalna kandidoza: kroni�na ali jo je težko zdraviti; pasovec: >1 dermatom ali se ponovi v istem dermatome; splošne težave: vro�ina, driska; ustna lasasta levkoplakija; idiopatska trombocitopeni�na purpura; okužbe v mali medenici; listerioza; cervikalna displazija ali karcinom in situ; periferna nevropatija; bacilarna angiomatoza itd. Skupina C: Bolezni, ki opredeljujejo aids* CMV retinitis (izguba vida); CMV bolezen (razen jeter, vranice, bezgavk); histoplazmoza: razsejana ali zunajplju�na; encefalopatija, povezana s HIV; HSV: kroni�ne razjede kože in sluznic, bronhijev, plju�, požiralnika; izosporioza: kroni�na �revesna; kandidoza: požiralnika, sapnice, bronhijev, plju�; kaposijev sarkom; kokcidioidomikoza: razsejana ali zunaj-plju�na; kriptokokoza: zunajplju�na; kriptosporidioza: kroni�na �revesna; limfom: Burkittov, imunoblastni; primarni limfom osrednjega živ�evja; bolezni, povzro�ene z: Mycobacterium avium kompleks, Mycobacterium kansasii: razsejana ali zunajplju�na; Mycobacterium tuberculosis; Mycobacterium: druge vrste ali neopredeljena; plju�nica: Pneumocystsis jirovecii; plju�nica: bakterijska, ki se ponavlja; progresivna multifokalna levkoencefalopatija; rak materni�nega vratu; salmonelna sepsa, ki se ponavlja; sindrom propadanja zaradi HIV; toksoplazmoza: cerebralna Diagnostika okužbe s HIV Osebni zdravnik ima zelo pomembno vlogo pri testiranju na okužbo s HIV, saj svojega bolnika najbolje pozna, le-ta pa mu najbolj zaupa. Testiranje je priporo�ljivo pri osebah z dejavniki tveganja za okužbo (epidemiološke okoliš�ine), osebah z drugimi spolno prenosljivimi okužbami (SPO) ter ob t. i. boleznih iz skupine B in C po klasifikaciji CDC (Tabela 1). S presejalnimi testi tretje generacije lahko ugotavljamo specifi�na protivirusna protitelesa že 21 do 28 dni po okužbi, vendar pri uporabi tovrstnega testa v Sloveniji varnostno upoštevamo

diagnosti�no okno 3 mesecev po možni okužbi. Test �etrte generacije poleg protiteles prepozna tudi virusno kapsidno beljakovino (antigen p24) in omogo�i zaznavo okužbe že po 14 do 17 dneh, vendar varnostno upoštevamo 1,5 mese�no diagnosti�no okno. Z molekularnim testiranjem ugotavljamo prisotnost HIV RNK (virusno breme) že 11. do 14. dan po okužbi (Slika 2).6 �e so pri osebi, ki jo testiramo, presejalni testi pozitivni, tega nikoli ne povemo preiskovancu, vedno je potrebno napraviti še potrditvene teste (Western blot ali imunoblot iz dveh neodvisno odvzetih vzorcev krvi) in šele nato lahko bolniku povemo rezultat testiranja.


Slika 2. Prisotnost specifi�nih protiteles proti HIV, antigena p24 ter PCR-HIV RNK v krvi v razli�nih obdobjih okužbe s HIV.

V Laboratoriju za molekularno mikrobiologijo ter diagnostiko aidsa in hepatitisov Inštituta za mikrobiologijo in imunologijo MFUL in na Rapubliškem zavodu za transfuzijo krvi se za presejalno testiranje uporablja test �etrte generacije. V akutnem obdobju okužbe s HIV so potrditveni testi v�asih “trenutno neopredeljivi”, saj bolnik še nima popolnoma razvitega protivirusnega imunskega odziva. V tem primeru sta za oceno tveganja za okužbo pomembna epidemiološka anamenza ter ponovitev testiranja po tednu dni, ko pride do serokonverzije. »Indikatorske bolezni« oz. simptomi in znaki, pri katerih morate pomisliti, da je bolnik okužen s HIV (bolezni, ki opredeljujejo aids*, glej v Tabeli 1) “Indikatorsek bolezni” in bolezni, ki definirajo aids* privedejo bolnike k razli�nim specialistom, zato jih predstavljam po skupinah zdravnikov – specialistov, ki jih najpogosteje odkrijejo. Družinski zdravniki niso posebno omenjani, saj pokrivajo celotno podro�je. Zdravniki, ki se ukvarjajo s spolno prenosljivimi okužbami - SPO

(dermatolog, ginekolog, infektolog, urolog, proktolog, gastroenterolog): vse SPO. Posebno je potrebno omeniti vnetja in razjede v zadnjiku (npr. ulcus durum), kar se pogosto spregleda. Dermatolog: pasovec (posebno, �e je na ve� mestih hkrati ali razsejan); izrazit seboroi�ni dermatitis; glivne okužbe kože, nohtov, sluznic; folikulitis, srbe�e papulo–nodularne eflorescence, dlje �asa pove�ane bezgavke v obodnih ložah. Pulmolog: doma pridobljena plju�nica (pri osebah, okuženih s HIV, je bakterijska plju�nica desetkrat bolj pogosta kot v splošni populaciji). Nevrolog: asepti�ni meningitis, periferna nevropatija (npr. periferna okvara obraznega živca), sindrom Guillain-Barré, mielopatija, nevrosifilis, pnevmokokni meningitis, listerijski meningitis. Gastroenterolog: orofaringealna kandidoza, afte v ustni votlini, gingivitis, oralna lasasta levkoplakija, akutna/kroni�na driska, nejasno febrilno stanje, disfagija/odinofagija, hepatitisa B in C, SPO v podro�ju zadnjika, analni karcinom. Onkolog: analni karcinom, Castelmanova bolezen.


�

ORL in maksilofacialni specialist: pove�ane bezgavke na vratu, orofaringealna kandidoza, oralna lasasta levkoplakija, afte v ustni votlini, paradontoza, gingivitis, ulkus durum na ustnici ali v ustni votlini, pove�ane žleze slinavke. Nefrolog: kroni�na ledvi�na odpoved je zelo pogosta in je z okužbo s HIV lahko povezana neposredno: HIV-nefropatija (prizadetost glomerularnega endotela in mezangijskih celic) ali posredno: imunsko posredovani glumerulonefritisi, tromboti�na trombocitopeni�na purpura. Hematolog: nejasna trombocitopenija, anemija in nevtropenija; idiopatska trombocitopeni�na purpura; tromboti�na trombocitopeni�na purpura. Ginekolog: izrazita vulvovaginalna kandidoza in ostale SPO; vnetne bolezni v mali medenici, posebno �e je pridružen tubo-ovarialni absces. Zdravniki v ambulanti za nujno medicinsko pomo�: simptomi in znaki akutnega HIV sindroma (vro�ina, bole�ine pri požiranju, izpuš�aj, pove�ane bezgavke v obodnih ložah, glavobol). Psihiater: razli�ne psihiatri�ne motnje (npr. motnja obnašanja, kognitivne motnje, demenca, depresija). Okulist: oftalmi�ni pasovec, HIV mikroangiopatija, sifilis. Revmatolog: sindrom kroni�ne utrujenosti; poliartralgije, povezane z nejasnim febrilnim stanjem. Kardiolog: dilatativna kardiomiopatija. Pediater: pri otroku <2 leti: pove�ane bezgavke v obodnih ložah, hepatosplenomegalija, zaostajanje v rasti in razvoju, ponavljajo�e se invazivne bakterijske okužbe. Družinski zdravnik in Infektolog: vse zgoraj naštete bolezni ter opisani simptomi in znaki. Zaklju�ek Zgodnje odkrivanje oseb, okuženih s HIV in zgodnje zdravljenje okuženih oseb, je poleg promocije bolj odgovornega

obnašanja prioriteta v boju proti HIV/aidsu, ker je zdravljenje odli�na (naju�inkovitejša) preventiva – tako lahko zelo u�inkovito prepre�ujemo nove okužbe! Tveganje za prenos je najve�je, �e je oseba, ki je izvor HIV, v za�etnem ali v poznem obdobju okužbe, ko je koncentracija virusa v telesnih teko�inah velika (Slika 1). Okužena oseba najpogosteje prenese virus na druge osebe v prvih mesecih po okužbi (60 % vseh prenosov), ker je takrat najbolj kužna, ne ve za svojo okužbo in se pogosto obnaša promiskuitetno. Nujno je potrebno promovirati kombinacijo bolj ODGOVORNEGA OBNAŠANJA (varnejši spolni odnosi, uporaba kondomov in lubrikantov, poznavanje partnerja, izogibanje promiskuiteti) in POGOSTEJŠEGA TESTIRANJA, predvsem najbolj izpostavljenih oseb. Pomembno je, da okužbe odkrijemo v zgodnjem obdobju in osebe �im prej zdravimo. ZDRAVLJENJE je tudi odli�na PREVENTIVA. Pri bolnikih, ki se uspešno zdravijo, je za ve� kot 90 % zmanjšano tveganje za prenos okužbe na spolnega partnerja. V borbo za zajezitev epidemije želimo pritegniti DRUŽINKE ZDRAVNIKE, in zdravnike, ki se ukvarjajo z mladino (dijaki, študenti). Prosimo Vas, da delujete vzgojno in pogosteje predlagate svojim varovancem, predvsem tistim s tveganim obnašanjem, testiranje na HIV. Še posebno to velja za MSM; �e npr. osebni zdravnik pozna tvegane spolne navade bolnika, naj mu svetuje testiranje; seveda ne smemo pozabiti tudi na druge ogrožene osebe s tveganim obnašanjem. V skladu s 17. �lenom »Splošnega dogovora« zdravstveni domovi, zasebni zdravniki oziroma izvajalci s koncesijo ter izvajalci programa splošnih ambulant in ginekoloških dispanzerjev v bolnišnicah lahko zara�unavajo testiranje na HIV ZZZS-ju kot »lo�eno zara�unljiv material«, in sicer pri boleznih oziroma v skladu s priporo�ili, ki jih je dolo�ilo Ministrstvo za zdravje.


Navedeno lahko najdete tudi na spletnih straneh ZZZS: http://www.zzzs.si/zzzs/info/egradiva.nsf/o/801610B92F071B8AC125757E003CD6E8?OpenDocument Literatura 1. Kraigher A, So�an M, Klavs I et al.,

Epidemiološko spremljanje nalezljivih bolezni v Sloveniji v letu 2012. Ljubljana: Inštitut za varovanje zdravja, 2013.

2. European AIDS Clinical Society. (Oktober 2013). Guidelines (Version 7.0). Dostopno na: www.europeanaidsclinicalsociety.org

3. Rockstroh JK. Introduction. In: Hoffmann C, Rockstroh JK. HIV 2012/2013. Medizin Fokus Verlag, 2012: 2-12. Dostopno na: www.hivbook.com

4. Krings P, Neumann T. HIV and cardiac diseases. In: Hoffmann C, Rockstroh JK. HIV 2012/2013. 2012: 504-515. Medizin Fokus Verlag, 2012. Dostopno na: www.hivbook.com

5. Hoffmann C. Opportunistic Infections (OIs). In: Hoffmann C, Rockstroh JK. HIV 2012/2013. 2012: 544-53. Medizin Fokus Verlag, 2012. Dostopno na: www.hivbook.com

6. Noah C. HIV Testing. In: In: Hoffmann C, Rockstroh JK. HIV 2012/2013. Medizin Fokus Verlag, 2012: 14-18. Dostopno na: www.hivbook.com


�

PRIMARNA IMUNSKA TROMBOCITOPENIJA

PRIMARY IMMUNE TROMBOCYTOPENIA

Romana Rotdaji�, dr. med.

SB Murska Sobota Ul. dr. Vrbnjaka 6

Raki�an 9000 Murska Sobota

Izvle�ek Primarna imunska trombocitopenija (ITP) je avtoimunska bolezen, ki je posledica razpada trombocitov ter njihovega zmanjšanega nastajanja v kostnem mozgu zaradi protiteles in T – celi�no posredovanega razpada trombocitov. Za potrditev diagnoze ITP mora imeti bolnik povsem normalno krvno sliko z izjemo znižanega števila trombocitov pod 100 x 10�/L brez drugih vzrokov za trombocitopenijo in brez druge bolezni, ki bi lahko povzro�ila sekundarno imunsko trombocitopenijo. Klju�ne besede: primarna imunska trombocitopenija, sekundarna trombocitopenija, diagnoza, zdravljenje Abstract Primary immune trombocytopenia (ITP) is an autoimmune disorder resulting from antibody and T- cell- mediated destruction of the platelets and suppression of platelet production in the bone marrow. In order to be diagnosed with ITP patient is required to have isolated trombocytopenia with a platelet count below 100 x 10�/L, with no other obvius cause for vthis condition and no other disease that cause secondary immune trombocytopenia. Keywords: primary immune trombocytopenia, secondary trombocytopenia, diagnosis, treatment

Uvod Primarna imunska trombocitopenija (ITP), ki smo jo v�asih imenovali idiopatska trombocitopeni�na purpura je avtoimunska bolezen, ki je posledica s protitelesi in T-celi�no posredovanega razpada trombocitov ter njihovega zmanjšanega nastajanja v kostnem mozgu. Incidenca v državah Evrope je 1-4/100.000 prebivalcev in naraš�a s starostjo. Bolnik mora imeti za postavitev diagnoze, glede na mednarodne smernice

zmanjšano število trombocitov pod 100.000 x 10�/L ob sicer normalni krvni sliki in brez vzrokov ali stanj, ki bi lahko povzro�ile sekundarno trombocitopenijo.1,2 Sekundarna imunska trombocitopenija lahko spremlja limfoproliferativne bolezni, autoimunske bolezni, okužbe in rakave bolezni. Bolezen razdelimo glede na �as trajanja na novo odkrito ( do 3 mesecev), perzistentno (3-12 mesecev), in kroni�no (ve� kot 12 mesecev). Glede na število trombocitov razlikujemo blago (število Tr 50-100 x 10�/L), srednje

Romana ROTDAJI� 17 �

hudo (število Tr 20-50 x 10�/L) in hudo trombocitopenijo (število Tr < 20 x 10�/L). Ob odkritju ITP bolezen pogosto spremljajo krvavitve. Verjetnost za nastanek krvavitev se ve�a z manjšim številom trombocitov in starostjo bolnika.³Za zdravljenje se obi�ajno odlo�amo, ko je število trombocitov manjše od 20-30 x 10�/, ter ob upoštevanju prisotnih krvavitev in bolnikovega življenskega sloga. Patogeneza Idiopatska trombocitopeni�na purpura je posledica zmanjšane življenske dobe trombocitov, kot tudi zmanjšanega nastajanja trombocitov v kostnem mozgu. B celice tvorijo specifi�na IgG avtoprotitelesa proti glikoproteinski membrani trombocitov.3,4 Najpogostejši sprožilni dejavnik so okužbe, zlasti virusne in sistemske bolezni z motenim imunskim odgovorom ( avtoimunske bolezni, limfoproliferativne bolezni ). Protitelesa proti virusnim antigenom navzkrižno reagirajo z normalnimi trombocitnimi antigeni (molekularna mimikrija). Pri okužbah z virusom primarne humane pomankljivosti (HIV), virusom hepatitisa ( HCV), citomegalovirusom (CMV) in vari�ela zoster virusom protitelesa proti virusnim antigenom navzkrižno reagirajo s trombocitnimi antigeni (molekularna mimikrija).5,6 Ob bakterijskih okužbah se tvorijo lipopolisaharidi, ki se vežejo na površino trombocita in pove�ajo fagocitozo trombocitov. Okužbe s Helicobacter pylori prav tako lahko povzro�ajo ITP, mehanizem je nejasen.� Klini�na slika Ve�ina bolnikov z ITP je asimptomatskih. Krvavitve se pojavljajo pri dve tretjini bolnikov. Tipi�na podro�ja so koža in sluznice. Najpogosteje se pojavljajo petehije na okon�inah, medtem, ko so obsežne krvavitve redkejše. Prospektivne študije so pokazale, da je nevarnost za velike krvavitve izjemno nizka pri otrocih ne glede na število trombocitov.� Krvavitve iz prebavil, se�il ali v osrednje živ�evje so neobi�ajne. Pogosteje

se pojavljajo pri starejših bolnikih z pridruženimi boleznimi.� Diagnoza Diagnozo ITP pri bolnikih z izolirano trombocitopenijo postavimo z izklju�evanjem drugih možnih vzrokov za trombocitopenijo. Potrebna je natan�na anamneza o predhodnih okužbah, jemanju zdravil, so�asnih revmatoloških in jetrnih boleznih. Ob klini�nem pregledu smo pozorni na krvavitve predvsem na koži in sluznicah. Vedno je potrebno opraviti celotno krvno sliko s številom retikulocitov in razmaz periferne krvi.6,7 Vse odrasle bolnike testiramo za virus pridobljene humane imunske pomankljivosti (HIV) in virus hepatitisa C (HCV).6,7 Citološka preiskava kostnega mozga je bila v�asih rutinska zaradi odkrivanja MDS,� sedaj se ve� ne izvaja pri starejših od 60 let z izolirano trombocitopenijo. Pregled kostnega mozga sicer opravimo pri vseh bolnikih s so�asnimi drugimi spremembami v krvni sliki.6,7 Pri okužbi s Helicobacter pylori se prav tako lahko pojavi ITP, vendar hitri ureazni test za odkrivanje okužbe s Helicobacter pylori uporabimo pri simtomatskih bolnikih.� Trombocitna protitelesa rutinsko ve� ne dolo�amo zaradi nizke ob�utljivosti preiskave.� Zdravljenje Cilj zdravljenja ITP je zagotoviti varno število trombocitov in prepre�iti klini�no pomembno krvavitev.1,4 Zdravilo prvega izbora so glukokortikoidi. Humani imunoglobulini za intravensko uporabo (IvIg) in anti- D imunoglobulin (anti-D) so primerni za bolnike, pri katerih so glukokortikoidi kontraindicirani oziroma pri katerih želimo hiter porast števila trombocitov.6,7,10 V tabeli 1 so prikazane doze, pri�akovan odgovor in stranski u�inki zdravil prvega izbora. Zdravljenje odraslih bolnikov s prednizonom je rezervirano za tiste pri katerih je vrednost trombocitov manj kot 30 x 10�/L.¹� S pulzi dexametazona


�

dosežemo remisijo bolezni pri 50 – 75 % bolnikov.11,12 Druge na�ine zdravljenja uporabimo pri bolnikih s hujšimi krvavitvami, ki ne reagirajo na zdravila prvega izbora. Odlo�amo se za splenektomijo, monoklonsko protitelo rituximab in agoniste trombopoetinskih receptorjev (TPO). Priporo�ila Ameriškega združenja za hematologijo za zdravljenje drugega izbora so prikazana v tabeli.2,6 Pri bolnikih, pri katerih prvo zdravljenje ni bilo uspešno, pride v poštev laparoskopska splenektomija.¹³ Tovrstno zdravljenje je tako po podatkih iz literature¹� kot po naših podatkih zelo u�inkovito in vedno pred posegom je potrebno bolnike cepiti, po posegu uvesti profilakti�no antibioti�no terapijo.¹� Z rituximabom, monoklonskim protitelesom, uspešno dosežemo remisijo kroni�ne ITP pri odraslih15,16 in otrocih.16,17 Pri agonistih trombopoetinskih receptorjev imamo na voljo dve zdravili. Eltrombopag je nepeptidna mala molekula, ki ga bolnik prejme en krat na dan in je peroralni pripravek. Romiplostin je rekombinantni protein, ki ga odmerjamo en krat na teden podkožno. Obe zdravili sta indicirani za zdravljenje neodzivne oblike ITP, ko drugi na�ini, vklju�no s splenektomijo, niso bili u�inkoviti ali pa je bila splenektomija kontraindicirana.¹�

Literatura 1. Provan D, Stasi R, Newland AC, Blanchette

VS,Bolton- Mags P, Bussel JB, et al. International consensus report on the investigation and managenet og primary immune trombocytopenia. Blood 2011;115:168-86.

2. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, Michel M, Provan LiteraturaD, Arnold DM, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009;113:2386-93.

3. Cohen YC, Djulbegovic B, Lubovitz-Shamai O, Mozes B. The bleeding ris kand natural history of idiopathic trombocytopenic purpura in patients with persistent low platelet count. Arch Intern Med. 2000;160:1630-38.

4. Neunert CE, Buchanan GR, Imbach P, et. Al. Severe hemorrhage in children with newly diagnosed immune thrombocytopenic purpura. Blood. 2008;112(10):4003-4008.

5. Neunert CE, Individualized treatment for immune thrombocytopenia: predicting bleeding risk. Semin Hematol. 2013;50(Suppl1):193-197.

6. Neunert CE, Lim W, Crowter M, Cohen A, Solberg L Jr, Crowter MA. The American Society of Hematology 2011 evidence- based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. 2011;117(16):4190-4207.

7. Provan D, Stasi R, Newland AC, e tal. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010;115(2):168-186.

8. Mahabir VK, Ross C, Popovic S, e tal. A blinded study of bone marrow examinations in patients with primary immune thrombocytopenia. Eur J Haematol. 2013;90(2):121-126.

9. George JN. Platelet immunoglobulin G: its significance for the evaluation of thrombocytopenia and for understanding the origin of alpha-granule proteins. Br J Haematol 1999; 104:442.

10. Cines DB, Bussel JB, How I treat idiopatic thrombocytopenic purpura (ITP). Blood. 2005;106(7):2244-2251.

11. Cheng Y, Wong RS, Soo YO, e tal. Initial treatment of immune thrombocytopenic purpura with high-dose dexamethasone. N Engl J Med. 2003; 349(9):831-836.

12. Mazzucconi MG, Fazi P, Bernasconi S, e tal. Therapy with high-dose dexamethasone (HD-DXM) in previosly untreated patients affected by idiopatic thrombocytopenic purpura: a GIMEMA experience. Blood. 2007;109(4):1401-1407.

13. Khan LR, Nixon SJ, Laparoscopic splenectomy is a better treatment for adult ITP than steroids- it should be used earlier in patient management. Conclusion of a ten year follow-up study. Surgeon 2007;5:3-4,6-8.

14. Davies JM, Lewis MP, Wimperis J, e tal. Review of guidelines for prevention and treatment of infection in patients with an absent or dysfunctional spleen: prepared on behalf of the British Committee for Standards in Haematology by a working party of the Haemato-Oncology task force. Br J Haematol. 2011;155(3):308-317.

15. Arnold DM, Dentali F, Crowther MA, e tal. Systematic review: efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic

Romana ROTDAJI� 19 �

thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med. 2007;146(1):25-33.

16. Patel VL, Mahevas M, Lee SY, e tal. Outcomes 5 years after response to rituximab therapy in children and adults with immune thrombocytopenia. Blood. 2012;119(25):5989-5995.

17. Liang Y, Zhang L, Gao J, Hu D, Ai Y. Rituximab for children with immune thrombocytopenia. Blood. 2012;119(25):5989-5995.

18. Skopec B, �ernel� P, Zver S. Opredelitev in zdravljenje bolnikov s primarno imunsko trombocitopenijo. Zdrav Vestn 2012;81 supl 2: II-128-32.

Tabela 1. Zdravila prvega izbora za zdravljenje primarne ITP Zdravilo in doza Odgovor na zdravljenje Stranski u�inki Kortikosteroidi prednizon 1-2 mg/kg/dan 4 tedne

70 %-80 % odgovor v 1 tednu; trajanje: 10 %-30 % trajen odgovor

Hipertenzija, gastrointestinalni, psihološki,katarakta, hiperglikemija, osteoporoza, avaskularna nekroza, imunosupresija/okužbe, insuficienca nadledvi�ne žleze

IvIg 0.8 -1 gm/kg/dan 1-2 dni

80 % 24-48 urah; trajanje: 3-4 tedne

Glavobol, asepti�ni meningitis, prehodna nevtropenija, tromboza, anafilaksija pri bolnikih s pomanjkanjem IgA, hipotenzija ob infuziji

Anti-D 50-75 ug/kg

80 % v 24-48 urah; trajanje: 3-4 tedne

Hemoliti�na anemija, diseminirana intravaskularna koagulopatija, intravaskularna hemoliza, ledvi�na odpoved

Tabela 2. Priporo�ila Ameriškega združenja za hematologijo za uporabo zdravil drugega izbora pri odraslih z ITP Odrasli Splenektomija Za bolnike neodzivne na zdravljenje z

kortikosteroidi Rituximab Za bolnike, ki so neodzivni na zdravljenje z

zdravili prvega izbora kot so kortikosteroidi, IvIg, ali splenektomijo

Agonisti trombopoetinskih receptorjev Za bolnike s kroni�no ITP, ko drugi na�ini zdravljenja, vklju�no s splenektomijo niso bili u�inkoviti ali je bila splenektomija kontraindicirana


�

Table 1. First-line agents for the manegement of primary ITP Agent and dose Response Toxicities Corticosteroids Prednisone 1-2 mg/kg/d for 4 weeks

70 %-80 %, time: 1 week; durability: 10 %-30 % durable remission

Hypertension, GI ulcers, psychological, cataracts, hyperglycemia, osteoporosis, avascular necrosis, immunosuppression/infections, adrenal insufficiency

IvIg 0.8-1 gm/kg/d given for 1-2 d

80 %; time: 24-48 hours; durability: 3-4 weeks

Headache, aseptic meningitis, transient neutropenia, thrombosis, renal insufficiency, anaphylaxis in patients with IgA deficiency, infusion reactions/hypotension

Anti-D 50-75 ug/kg for one dose

80 %; time 24-48 hours; durability: 3-4 weeks

Hemolytic anemia, disseminated intravascular coagulopathy, intravascular henolysis, renal failure

Table 2. ASH recommendations for the use of second- line therapy in adults with ITP Adults Splenectomy Recommended for adults who have failed

corticosteroid therapy. Rituximab May be considered for adults who have failed

one line of therapy such as corticosteroids, IvIg, or splenectomy.

Thrombopoietin receptor agonists Recommended for adults who relapse after splenectomy or who have a contraindication to splenectomy and who have failed at least one other therapy.

Ksenija TUŠEK-BUNC 21 �

BOLNIK S KORONARNO BOLEZNIJO IN SR�NIM POPUŠ�ANJEM V AMBULANTI

DRUŽINSKE MEDICINE

A PATIENT WITH CORONARY ARTERY DISEASE AND HEART FAILURE IN FAMILY

MEDICINE

Prim. asist. dr. Ksenija Tušek-Bunc, dr. med.

Katedra za družinsko medicino Medicinska fakulteta Univerza v Mariboru

Taborska ulica 8 2000 Maribor

Izvle�ek Bolezni srca in ožilja predstavljajo najpogostejši vzrok obolevnosti in umrljivosti v razvitem, vse bolj pa tudi v nerazvitem svetu. Med temi boleznimi je dale� najpogostejša in najbolj usodna koronarna bolezen. Bolniki s koronarno boleznijo ali z drugimi oblikami ishemi�ne bolezni srca zaradi boljšega zdravljenja preživijo zaplete in lahko kasneje postanejo kandidati za razvoj sr�nega popuš�anja. Sr�no popuš�anje je resno in pogosto stanje, ki ima za posledico slabšo kakovost življenja in prognozo. Najpomembnejša naloga zdravnika družinske medicine je skrbno spremljanje bolnika s koronarno boleznijo in obvladovanje tistih dejavnikov, ki lahko privedejo do pojava sr�nega popuš�anja. Vodenje bolnika s koronarno boleznijo in sr�nim popuš�anjem pa se ne razlikuje od vodenja bolnikov s sr�nim popuš�anjem katerekoli druge etiologije. Klju�ne besede: koronarna bolezen, sr�no popuš�anje, vodenje, zdravnik drzžinske medicine Abstract Cardiovascular diseases are the leading cause of morbidity and mortality in the developed countries, but also in the developing world. Among these coronary heart disease is the most common and fatal. Patients with coronary artery disease or other forms of ischemic heart disease can survive because of better treatment and they could become candidates for the development of heart failure. Heart failure is a serious condition with worst quality of life and worst prognosis. The most important task the family physician is carefully monitoring the patient with coronary artery disease and deal with those factors which may lead to the occurrence of heart failure. Management of a patient with coronary artery disease and heart failure is no different than management of patients with heart failure of another etiology. Keywords: coronary artery disease, congestive heart failure, management, family doctor


�

Uvod Bolezni srca in ožilja (BSO), med katerimi je najbolj pogosta in najbolj usodna koronarna bolezen, so že desetletja najpogostejši vzrok obolevnosti in umrljivosti v razvitem, vse bolj pa tudi v nerazvitem svetu. Koronarna bolezen kot vodilni vzrok smrti v svetu dobiva prave pandemi�ne razsežnosti. Tako lahko na spletni strani Svetovne zdravstvene organizacije (SZO) v letu 2009 zasledimo izjavo, da je koronarna bolezen »najve�ja epidemija �loveštva«, kar se pravzaprav ne razlikuje od opozorila Izvršilnega odbora SZO iz leta 1969 (1). Prizadene vse bolj mlade ljudi v najbolj produktivnih letih življenja, in �e nam ne bo uspelo obrniti trendov naraš�anja z usmerjenimi raziskavami, uprtimi v vzroke in preventivo, bo problem še naraš�al in bo koronarna bolezen v prihajajo�ih letih dejansko prerasla v najve�jo pandemijo �loveštva (2). Ateroskleroza koronarnih arterij je najpogostejša in najusodnejša med klini�nimi pojavnimi oblikami ateroskleroze. Zaradi koronarne bolezni zboli 1 izmed 5 oseb, mlajših od 60 let, pojavnost pri ženskah kasni približno 10-20 let za moškimi, nenadna smrt pa je ena od zelo izstopajo�ih izidov bolezni (3-6). Klini�no se v skoraj 20 % primerov pokaže v obliki nenadne sr�ne smrti. Ugotovili so, da je v 1 od 6 koronarnih dogodkov nenadna smrt prvi, poslednji in »edini« znak bolezni. Bolezen je lahko tudi v najhujši obliki brez simptoma, po nekaterih podatkih naj bi bil vsak tretji sr�ni infarkt neprepoznan, ker je bodisi netipi�en bodisi klini�no tih (7). Kljub uspešnosti obravnave bolnikov s koronarno boleznijo moramo upoštevati, da dolgoro�ni vzroki ateroskleroze vztrajajo navkljub u�inkoviti oskrbi akutnega koronarnega dogodka, zato so bolniki po akutnem dogodku še naprej ogroženi zaradi

morebitnih ponovnih dogodkov ali druge izrazne oblike ateroskleroti�nega obolenja. Bolniki po akutnem koronarnem dogodku naj bi imeli ve� kot 40 % absolutno tveganje, da bodo v 10 letih utrpeli infarkt (8). Ker ne poznamo enovitega vzroka za koronarno bolezen, tudi u�inkovitega zdravljenja nimamo. Zdravljenje bolnikov s klini�no izraženo ter z neinvazivnimi ali invazivnimi preiskavami prepoznano boleznijo je poleg simptomatskega zdravljenja usmerjeno predvsem v odpravljanje dejavnikov tveganja, pri �emer ima zdravnik družinske medicine najbolj pomembno vlogo. Urejenost dejavnikov tveganja odraža klini�no kakovost vodenja in oskrbe bolnika s koronarno boleznijo. Dejavniki tveganja so praviloma zvezne spremenljivke, katerih izraženost pri bolniku s koronarno boleznijo (pa tudi pri slehernem posamezniku) vrednotimo ob upoštevanju drugih dejavnikov tveganja in/ali izraženega ateroskleroti�nega obolenja. Razen tega bolniki s koronarno boleznijo ali z drugimi oblikami ishemi�ne bolezni srca zaradi boljšega zdravljenja preživijo zaplete in lahko kasneje postanejo kandidati za razvoj sr�nega popuš�anja. Sr�no popuš�anje je resno in pogosto stanje, ki ima za posledico slabšo kakovost življenja in slabo prognozo. Sr�no popuš�anje (SP) kot kon�na posledica razli�nih sr�nih bolezni in ne zgolj koronarne sr�ne bolezni, predstavlja tako kot koronarna bolezen velik javno zdravstveni problem, s katerim se sre�ujemo tudi v Sloveniji. V razvitem svetu smo v zadnjih dveh desetletjih pri�a vratolomnemu porastu zbolevnosti in umrljivosti zaradi SP. Prevalenca znaša 0,4 do 2 %. Cleland in njegovi sodelavci ocenjujejo, da ima 1 % prebivalstva nesimptomatsko prekatno disfunkcijo, 1 % SP zaradi sistoli�ne disfunkcije, 1 % je SP ob ohranjeni sistoli�ni funkciji, 2 % pa je nepravilnih diagnoz SP (9). Povpre�na starost bolnikov s SP je 74 let, v starosti 75 let pa je prevalenca SP kar 10 %. Pri�akuje


se, da bo bolezen zaradi staranja in daljšanja življenjske dobe ter vse ve�jega števila bolnikov, med katere sodijo predvsem bolniki z akutnim koronarnim sindromom, pa tudi drugimi oblikami ishemi�ne bolezni srca, kmalu dosegla epidemi�ne razsežnosti. SP je stanje, pri katerem je zaradi neustreznega delovanja srca minutni volumen kljub normalnemu polnitvenemu tlaku, premajhen za presnovne potrebe tkiv ali pa to zmore samo z zvišanjem polnilnega tlaka srca (10, 11). Najve�krat je minutni volumen srca neustrezen samo med telesnimi obremenitvami, pri hujši prizadetosti srca pa tudi v mirovanju SP ni bolezen, temve� sindrom, sestavljen iz simptomov in klini�nih znakov, ki so posledica plju�ne in sistemske venske kongestije: premajhnega pretoka krvi (hipoperfuzije) v tkivih in posledi�no prekomerne aktivacije živ�nohumuralnega sistema. Klini�no je torej SP sindrom, ki ga sestavljajo dispnea, utrujenost in zadrževanje teko�ine (periferni edemi in zvišan jugularni venski tlak), kar vse je posledica prekatne disfunkcije. Bolniki s SP imajo slabo kakovost življenja. Zaradi poslabšanj bolezni so potrebne pogoste hospitalizacije tudi ve�krat letno, ležalne dobe pa so pomembno daljše kot pri drugih internisti�nih boleznih, smrtnost pri napredovalem SP pa je primerljiva ali celo ve�ja kot pri nekaterih rakavih boleznih. Polovica bolnikov z diagnozo SP umre v 4 letih kljub sodobni terapiji ve� kot polovica bolnikov s hudo obliko bolezni pa v prej kot v enem letu. Prognozo lahko izboljšamo s hitrim odkrivanjem, pravilno diagnostiko in sodobnim na�inom zdravljenja. Simptomi in znaki sr�nega popuš�anja pri bolnikih s koronarno boleznijo

Simptomi in znaki, ki pri bolniku s koronarno boleznijo kažejo na razvoj SP, se ne razlikujejo od drugih etioloških vzrokov. So izjemnega pomena, saj nas opozorijo na možnost razvoja SP, vendar so relativno pogosti tudi v splošni populaciji, predvsem pri starejših osebah. Težko dihanje, otekanje nog in utrujenost so zna�ilni simptomi in znaki SP, vendar jih je v�asih težko pojasniti, še zlasti pri starih, debelih in ženskah. Razlagati jih je treba previdno, upoštevaje okoliš�ine, v katerih se pojavljajo. Njihova napovedna vrednost je majhna (12) in zahteva nadaljnjo diagnostiko. Utrujenost je eden najpomembnejših simptomov SP. Razlogi za utrujenost so kompleksni in vklju�ujejo majhni minutni volumen, okrnjeno prekrvitev perifernih tkiv in pešanje (dekondicioniranje) skeletnih mišic. Ocena utrujenosti je še dodatno zapletena zaradi težav v opredelitvi stopnje utrujenosti. Klasi�ni simptomi SP, kot so dispneja, ortopneja in paroksizmalna no�na dispneja, tudi periferni edemi so se izkazali za nespecifi�ne in nesenzitivne. Mnogo bolnikov, ki imajo druge bolezni, ima lahko podobne bolezenske znake. Tretji sr�ni ton, poudarjene jugularne vene in poki v plju�ih so bolj specifi�ni, �eprav lahko slednjega najdemo tudi pri plju�ni fibrozi. Prepoznavanje je oteženo pri starejših bolnikih s SP, od katerih ima 30-40 % motnje v diastoli. Pomaga radiografija prsnega koša, kljub slabi povezavi med velikostjo srca in funkcijo levega prekata ter med razpetostjo zgornjega plju�nega režnja in zagozditvenim tlakom v plju�ni kapilari. Omejitve pri ugotavljanju SP s fizikalnim pregledom in plju�no radiografijo navajajo zdravnike k temu, da pri bolnikih s sumom na popuš�anje srca rutinsko priporo�ajo ehokardiografijo. Diagnostika SP je v praksi zelo težavna, kajti upravi�eno je mo� trditi, da so znaki SP le malo specifi�ni in senzitivni. Dispneja


�

je pogosto glavni in edini simptom sr�ne dekompenzacije. Naraš�ajo�a zadihanost ob naporu lahko nastane pri mnogih boleznih: bolezni srca, plju�, plevre, perikarda ali zaradi anemije, slabe fizi�ne zmogljivosti, debelosti, kroni�ne okužbe, neznane maligne bolezni. Bolniki s popuš�anjem srca imajo pogosto objektivne znake sr�ne prizadetosti: pulzacije prsnega koša, ki so posledica anevrizme srca; razširjen in podaljšan iktus zaradi hipertrofije in dilatacije levega prekata, galopni ritem, predvsem protodiastoli�ni; šume, ki jih povzro�ajo okvare zaklopk. Ugotavljamo klini�ne znake pove�anja tlaka v posameznih delih krvnega obtoka: poke na plju�ih, �ezmerno napete vratne vene, pove�ana in bole�a jetra, edeme na nogah in predelih, kjer je hidrostati�ni tlak najvišji (13, 14).

Vsi navedeni znaki pa lahko manjkajo. Še ve�, lahko nas zavedejo. Glasen šum na srcu lahko povzro�a hemodinamsko nepomembna sprememba na endokardu zaklopk, dispneja pa ni posledica sr�ne bolezni. Edemi so lahko posledica hipoproteinemije in ne SP. Simptomi SP so tudi slabo povezani s stopnjo sr�ne disfunkcije. So pa lahko povezani s prognozo, še zlasti �e vztrajajo tudi po zdravljenju. Potem, ko je diagnozo SP potrdimo, lahko simptome uporabimo za opredelitev stopnje SP in za spremljanje u�inkov zdravljenja. Simptomi nas ne smejo voditi pri optimalni titraciji nevrohormonalnih zaviralcev. V široki uporabi je razvrstitev v razrede Newyorškega združenja za srce NYHA (tabela 1).

Tabela 1: razdelitev SP v razrede Newyorškega združenja za srce (NYHA). Razred I Ni omejitve: Obi�ajna telesna aktivnost ne povzro�a utrujenosti, dispneje ali

palpitacij. Razred II Blago omejena telesna aktivnost: Brez težav v mirovanju; obi�ajne aktivnosti

sprožijo utrujenost, palpitacije ali dispnejo. Razred III Zmerno omejena telesna aktivnost: Brez težav v mirovanju; že manjše kot

obi�ajne aktivnosti sprožijo simptome. Razred IV Nezmožnost kakršne koli aktivnosti brez simptomov: Simptomi sr�nega

popuš�anja so prisotni celo v mirovanju in se pove�ajo pri vsaki telesni aktivnosti.

Simptome SP opredelimo kot blage, zmerne in hude. Bolniki v 1. funkcijskem razredu po klasifikaciji NYHA morejo imeti objektiven dokaz sr�ne disfunkcije, lahko imajo anamnezo o simptomih SP v preteklosti, in morajo biti zdravljeni zaradi SP, �e naj izpolnijo osnovne zahteve za definicijo le tega. Zavedati se je treba pogostega razhajanja med simptomi in stopnjo sr�ne disfunkcije. Bolniki z razli�nimi iztisnimi deleži imajo pogosto iste simptome. Blagih simptomov ne gre ena�iti z blago sr�no disfunkcijo (15).

Akutno /kroni�no sr�no popuš�anje Vedno pogosteje se sre�ujemo tudi z bolniki z akutnim poslabšanjem kroni�nega SP, ki predstavljajo vse ve�ji delež hospitaliziranih bolnikov zaradi sr�nih bolezni. Povod za akutno poslabšanje je lahko bodisi napredovanje osnovne sr�ne bolezni (na primer akutni koronarni sindrom pri bolniku po prebolelelem infarktu) ali pa gre za nek drug sprožilni dejavnik, ki lahko bodisi oslabi �rpalno funkcijo srca (motnja ritma, uvedba nekaterih zdravil) ali pa ustvari pove�ano potrebo po sr�nem delu, ki presega bolnikovo zmanjšano sr�no rezervo


(okužba, slabokrvnost, porast krvnega tlaka, hipertiroza). Bolniki s SP, ki posledica ishemi�ne oziroma koronarne bolezni, imajo ponavadi pomembno oslabljeno sistoli�no funkcijo levega prekata, pove�ano srce, jemljejo razli�na zdravila (ACE zaviralci, vazodilatatorji, diuretiki, antagonisti aldosterona, digoksin, blokatorji beta adrenergi�nih receptorjev) in imajo aktivirane predvsem nevrohumoralne kompenzacijske mehanizme. Pri akutnem popuš�anju se stanje pri teh bolnikih še dodatno poslabša predvsem zaradi miokardne ishemije, opustitve zdravil ali spremljajo�ih bolezni. Že prej izraženi znaki in simptomi levostranskega ali desnostranskega SP postanejo bolj izraziti, lahko pride tudi do plju�nega edema in/ali kardiogenega šoka. Posebno moramo biti pozorni na spremljajo�e bolezni in stanja (okužba, krvavitev, bole�ine ob operativnem posegu …) in jih zdraviti. �im prej moramo prepoznati predvsem popravljive razloge za poslabšanje kroni�nega SP (miokardna ishemija, anemija …) in jih zdraviti. Pri bolnikih z napredovalim SP lahko pride do akutnega poslabšanja tudi ob uvajanju zdravljenja z zaviralci beta adrenergi�nih receptorjev, ki so sicer poleg ACE zaviralcev zdravila prvega reda pri zdravljenju SP. Prepoznavanje sr�nega popuš�anja v ambulanti zdravnika družinske medicine Najpomembnejša naloga zdravnika družinske medicine (ZDM) je predvsem pri skrbnem vodenju bolnika s koronarno boleznijo v smislu obvladovanja dejavnikov tveganja, ki bi lahko privedli do nastanka SP. Tako bomo skrbeli za urejen krvni tlak in holesterol (zlasti LDL-holesterol, ki mu najnovejše smernice posve�ajo ve� pozornosti) v okviru priporo�enih vrednosti. Skrbeli bomo, da bo bolnik redno jemal predpisana zdravila in da bo kot opolnomo�en partner v procesu zdravljenja nosil svoj del odgovornosti, tako v smislu

rednega jemanja zdravil kot zdravega življenskega sloga ter da bo pravo�asno in pravilno prepoznal težave in zaplete svoje bolezni. Nadalje pa bo ZDM s pravo�asnim prepoznavanjem simptomov in znakov SP pri bolnikih s koronarno boleznijo, seveda pa tudi pri drugih s katerim koli drugim etiološkim vzrokom, vplival na izboljšaje prognoze in kakovosti življenja teh bolnikov. Pri vsakdanjem delu ambulanti družinske medicine najve�krat postavimo diagnozo SP pri bolniku s koronarno boleznijo na podlagi simptomov in znakov, pri �emer upoštevamo smernice Evropskega kardiološkega združenja, ki smo jih povzeli tudi v Sloveniji. S klini�no presojo se lahko uštejemo pri približno �etrtini primerov, bolniki pa bodo dobil lažno pozitivno diagnozo. Na težave bomo naleteli pri debelih ljudeh, plju�nih bolnikih, bolnikih, ki jim otekajo noge zaradi kroni�ne venske insuficience, bolnikih, ki so neaktivni, anemi�ni, hiper- ali hipotireoti�ni, ki imajo �udne in redke bolezni kot beri-beri, AV fistule, itd (17). Rezultati raziskav obetajo, da bi lahko z dolo�anjem serumskega možganskega natriureti�nega peptida (BNP) in N konca predoblike BNP (NT-proBNP) odstotek lažno pozitivnih rezultatov pomembno zmanjšali. �eprav diagnosti�ni pomen natriureti�nih peptidov pri normalni sistoli�ni funkciji ni jasen, je vse ve� dokazov, da lahko zve�ane vrednosti pomenijo prisotnost diastoli�ne disfunkcije. Druge pomembne sr�ne nenormalnosti, ki lahko zve�ajo koncentracijo natriureti�nih peptidov, so hipertrofija levega prekata, bolezni sr�nih zaklopk, akutna ali kroni�na ishemija, hipertenzija in plju�na embolija. Pri uporabi BNP in NT-proBNP v diagnosti�nem postopku moramo poudariti, da normalna vrednost sr�ne bolezni ne izklju�i povsem, vendar je zelo malo verjetno, da bi bilo pri nezdravljenem bolniku z normalnimi ali nizko-normalnimi koncentracijami natriureti�nih peptidov prav SP vzrok težavam.


�

Danes imata v klini�ni praksi BNP in NT-proBNP mesto izklju�itvenih testov, s katerima zlasti na primarnem nivoju, v dolo�enih okoliš�inah pa tudi na sekundarni ravni (npr. urgentni oddelki) izklju�imo pomembno sr�no bolezen (18). Navkljub oceni razmerja med stroški in u�inkovitostjo testa, ki nakazuje, da pri normalnem rezultatu le tega kardiološke preiskave, v prvi vrsti ehokardiografija, pa tudi druge dražje preiskave niso potrebne, se dolo�anje natriureti�nih peptidov na primarnem nivoju rutinsko ne izvaja. K osnovni diagnostiki SP na primarnem zdravstvenem nivoju sicer sodijo laboratorijske preiskave, EKG in rentgensko slikanje prsnega koša, metoda izbora oziroma temeljna preiskava pa je ultrazvo�na presikava srca, ki jo evropske in slovenske smernice priporo�ajo kot metodo izbora za potrditev sr�ne disfunkcije v mirovanju in ki naj bi jo opravili vsem bolnikom s simptomi in znaki SP �imprej v klini�nem poteku bolezni. Poleg dolo�itve natiueti�nega hormona laboratorijske preiskave obsegajo na primarnem zdravtvenem nivoju dolo�itev hemograma, elektrolitov, duši�nih retentov, jetrnih testov ter testov strjevanja krvi. Te preiskave posredno kažejo na znake zmanjšanega minutnega volumna ali dehidracije (pove�ani duši�ni retenti), nekatere sprožilne dejavnike (anemija) in nekatere relativne kontraidikacije za zadravljenje z zaviralci konvertaze angiotenzina (ledvi�na insuficienca, hiperkaliemija). Elektrokardiogram lahko razkrije vzrok SP: sr�ni infarkt, ishemijo, levokra�ni blok, hipertrofijo levega prekata, atrijsko fibrilacijo s tahikardnim odgovorom venrtiklov, druge motnje ritma. Specifi�nih sprememb za SP v elektrokardiogramu ni, vendar pa je verjetnost, da povsem normalen elektrokardiogram izklju�uje SP, velika.

Pove�ano srce in plu�na kongestija na rentgenski sliki plju� in srca ob prisotnosti simptomov in znakov SP ter nenormalnega EKG podpirata diagnozo SP. UZ preiskava bo razblinila dvom glede diagnoze v številnih primerih, hkrati pa omogo�ila u�inkovito in racionalno zdravljenje. Središ�no vlogo pri ehokardiografski preiskavi bolnika s SP ima opredelitev sistoli�ne prekatne funkcije. Diastoli�na disfunkcija kot pomemben vzro�ni dejavnik simptomov in znakov pri SP je najpogosteje posledica hipertenzivne sr�ne bolezni. Ve� kot tretjina starejših bolnikov z diagnozo SP ima normalno sistoli�no prekatno funkcijo. UZ preiskava srca pa lahko odkrije dodatne bolezni, ki so vzrok ali sodelujejo pri nastanku SP (napake zaklopk, znake ishemi�ne boleni srca, bolezni perikarda, itd). �e bo preiskava odkrila pri hipertoniku sistoli�no disfunkcijo, moramo takoj pomisliti, da se hipertenzija redko zaplete na tak na�in. Preden sistoli�no disfunkcijo pripišemo hipertenziji, moramo izklju�iti še druge etiologije, zlasti ishemi�no. Dodatno težavo povzro�a dejstvo, da ehokardiografski izvid ni vedno jasno patološki, še posebej, ko gre za diastolno disfunkcijo. �e je ehokardiografski izvid jasno normalen, še zlasti ob normalnem BNP, se bomo lažje odpovedali diagnozi SP in poiskali drugo razlago bolnikovih težav (19). Pri bolniku s koronarno boleznijo, ki bo imel simptome SP, doplerske znake sistolne disfunkcije in zvišani serumski BNP, se bo mo� z lahkoto odlo�iti za diagnozo SP (19) Diagnoza SP ni enostavna z diagnosti�nimi postopki, ko so nam trenutno na voljo in dostopne v vsakdanji praksi (20). Kljub temu, da je transtorokalna doplerska ehokardiografija neinvazivna, hitra, varna in kot je zapisano v Smernicah široko dostopna, praksa žal kaže druga�e, saj je dostopnost omejena in �akalne dobe predolge.


Zdravljenje sr�nega popuš�anja Zdravljenje SP je ne oziraje na etiologijo povezano s stopnjo napredovanja bolezni. Dolgoro�na uspešnost zdravljenja SP je zagotovljna samo z obvladovanjem vzrokov in ker je koronarna bolezen poleg arterijske hipertenzije eden najpomembnejših vzrokov, predstavlja u�inkovito obvladovanje teh stanj za zdravnika družinske medicine posebni izziv. Cilj zdravljenja je torej prepre�evanje in u�inkovito zdravljenje koronarne bolezni ali drugih bolezni, ki so pripeljale do SP, prepre�evanje napredovanja SP, vzdrževanje ali izboljšanje kakovosti življenja ter izboljšanje preživetja. Z u�inkovitim zdravljenjem se nekaterim bolnikom stanje izboljša v taki meri, da prestopijo v višji funkcionalni razred. Pri blažji obliki bolezni so dovolj zgolj nefarmakološki ukrepi in zdravljenje z zdravili, pri napredovalem SP pa je potrebno razmisliti o invazivnih in kirurških metodah zdravljenja. Dolgoro�na uspešnost zdravljenja temelji na hkratnem zdravljenju simptomov in zdravljenju oziroma odpravljanju vzroka SP (revaskularizacija sr�ne mišice,...) ter zavori �ezmernega nevrohormonskega odgovora in prepre�evanju sprožilnih dejavnikov, ki bi utegnili povzro�iti epizode akutnega poslabšanja (21). Pri farmakološkem zdravljenju SP uporabljamo zaviralce konvertaze angiotenzina (ACE), zaviralce angiotenzinskih (AT) receptorjev, blokatorje beta, zaviralce aldosterona, diuretike, nitrate in digitalis. Medtem ko slednje tri uporabljamo predvsem v sklopu simptomatskega zdravljenja SP, pa ACE zaviralci, zaviralci receptorjev AT, blokatorji beta in zaviralci aldosterona pomembno zmanjšajo umrljivost bolnikov s SP. Nova zdravila za zdravljenje

Ivabradi deluje preko zaviranja kanal�kov If, pri �emer pride do upada sr�ne frekvence. Indiciran je le pri bolnikih s SP, ki so v sinusnem ritmu in že prejemajo maksimalni odmerek blokatorja beta ter imajo še vedno previsoko frekvenco. Pri teh bolnikih ivabradin še dodatno nekoliko izboljša simptome in znake SP ter zmanjša smrtnost te skupine bolnikov. Klini�ne izkušnje s tem zdravilom pri bolnikih s SP pa so zaenkrat še precej omejene (21). Aliskiren je direktni reninski inhibitor, ki aktiviranje nevrohormonskega sistema zavira na samem za�etku osi. Tudi s tem zdravilom so na podro�ju SP izkušnje še omejene, glede na dostopne podatke pa naj bi aliskiren pri bolnikih s SP, ki že prejemajo zaviralec ACE in blokator beta, še dodatno izboljšal simptome in znake SP. Podatkov o vplivu aliskirena na preživetje bolnikov s SP zaenkrat še ni (21). ZDM igra pomembno vlogo pri svetovanju in spodbujanju bolnika pri neframakološkem na�inu zdravljenja. Bolnik mora razumeti pomen svojega prispevka pri zdravljenju. Omejiti morajo vnos soli (2 do 3 g dnevno) in teko�ine. Priporo�ljivo je zmanjšanje telesne teže (pri bolnikih z ITM > 30) in prenehanje kajenja ter prekomernega uživanje alkoholnih pija� (21, 22, 23) Koristna je tudi nadzorovana telesna vadba, ki lahko pomembno izboljša telesno zmogljivost in kakovost življenja, pomen za prognozo pa ni jasen. (22,25). Bolnike spodbujamo k fizi�ni dejavnosti, zlasti hoji, odsvetujemo pa izometri�ne aktivnosti, npr. dviganje bremen. Priporo�a se dinami�na aerobna aktivnost (hoja) 3- do 5-krat tedensko po 20 do 30 minut ali 20 minutno kolesarjenje pri 70 do 80 % predvidene maksimalne sr�ne frekvence 5-krat tedensko (21,24). Po�itek priporo�amo le pri stopnjevanju SP ali pri akutni odpovedi srca. Ker ostaja kljub optimalnemu zdravljenju smrtnost SP še vedno visoka, se iš�ejo novi na�ini zdravljenja, to so poleg farmakoloških še invazivni nefarmakološki


�

na�ini kot so zdravljenje z resinhronizacijskim spodbujevalnikom (CRT), vsaditve kardioverterjev-defibrilatorjev, s katerimi je možno zdraviti življenjsko nevarne motnje ritma, presaditev mati�nih celic in zdravljenje z mehansko podporo levega prekata (LVAD) ter presaditev srca. Zaklju�ek Vloga zdravnika družinske medicine je pri odkrivanju in obravnavi SP pri bolniku s koronarno boleznijo je zelo pomembna. Bolniki s simptomi in znaki SP najprej poiš�ejo pomo� pri osebnem zdravniku, vendar lahko omejen �as, ki ga ima ZDM na razpolago za obravnavo posameznega bolnika, predstavlja pomembno oviro pri prepoznavanju SP katerekoli etiologije. SP je bolezen s slabo napovedjo izzida, zato je pomebno da so bolniki obravnavani interdisciplinarno ter da so intenzivno zdravljeni s farmakološkimi in invazivnimi metodami zdravljenja, s katerimi mora ZDM biti seznanjen in hkati pripravljen na vodenje teh bolnikov. Ker pa je najpogostejši vzrok za poslabšanje bolezni in nepotrebne hospitalizacije pogosto premajhno sodelovanje bolnikov pri zdravljenju, je potrebno ve�jo skrb posvetiti izobraževanju in svetovanju bolnikom ter družinskim �lanom, kar naj vsebuje razlago narave bolezni, zgodnje prepoznavanje simptomov in znakov poslabšanja, predvsem pa razumevanje pomena bolnikovega lastnega vložka pri obvladovanju tako resne bolezni kot je SP, ne oziraje na etiologijo. Literatura 1. Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I,

Reiner Z, Verschuren M, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Hearth J. 2012; 33(13): 1635-701.

2. World Health Organization, Regional Office for Europe. The Prevention and Control of Major Cardiovascular Diseases. Report of a Conference. 1973. Report No. Euro 8214.

3. Fras Z, Jug B, Keber I, Kenda FM. Smernice za prepre�evanje bolezni srca in žilja v klini�ni praksi. Slov Kardiol. 2009; 6: 44-89.

4. Fras Z, Jug B. Smernice za prepre�evanje bolezni srca in žilja v klini�ni praksi 2013 - klju�na sporo�ila in novosti. Slov Kardiol. 2013; 10: 53-88.

5. 21. Sans S, Kesteloot H, Kromhout D. The burden of cardiovascular disease mortality in Europe. Task Force of the European Society of Cardiology on cardiovascular mortality and morbidity statistic in Europe. Eur Heart J. 1997; 18(8): 1231-48.

6. 22. Castelli WP. Epidemiology of coronary heart disease: the Framingham study. Am J Med. 1984; 76(2A): 4-12.

7. 28. Kotseva K, Wood D, De Backer G, De Bacquer D, Pyörälä K, Keil U. Cardiovascular prevention guidelines in daily practice: a comparison of EUROASPIRE I, II, and III surveys in eight European countries. Lancet. 2009; 373(9667): 929-40.

8. New Zealand Guideline Group: Best practice evidence based guidelance: Cardiac rehabilitation. Auckland. NZGG. 2002.

9. Claland JG, Khand A, Clark A. The heart failure spidemic: axactly how big it si? Eur Heart J. 2001; 22: 623-6.

10. Colucci WS, Braunwald E: Patophysiology of haert failure. In: Braunwald E, ed. Heart disease. Philadelphia: JB Lippinott. 1997; 1582: 1582-1603.

11. Brunwald E, Mock MB, Watson J (eds). Congestive haert failure: Current Reasrch and Clinical Aplications. New York: Grune and Stratton. 1982; 284-97.

12. Watson RDS, Gibbs CR, Lip GYH. ABC of heart failure: Investigation. Brit Med J. 2000; 320: 297-300.

13. Kocijan�i� A, Mevlje F. Interna medicina. Ljubljana: EWO:DZS, 1998: 70-80.

14. Ruži� - Medvedš�ek N. Vodenje bolnika s sr�nim popuš�anjem. Predavanje ZD Ljubljana: Interno izobraževanje; 1998.

15. Smernice za diagnostiko in zdravljenje sr�nega popuš�anja. Združenje kardiologov Slovenije – delovna skupina za sr�no popuš�anje 2007, letnik III, supplement 1, ISSN. 2007.

16. Dauterman KW, Massie BM, Gheorghiade M. Heart failure assosiated with preserved systolic function: a common and costly clinical entity. Am Heart J. 1998; 135: S310-S319.

17. Dahlstrom U. Can natriuretic peptides be used for the diagnosis of diastolic heart failure? Eur Heart J. 2004; 6: 281-7.


18. Ruži� - Medvedš�ek N. Arterijska hipertenzija in sr�no popuš�anje. In: Kersnik J. VI. Fajdigovi dnevi. Zbornik predavanj. Krajnska gora, 2004; 53-6.

19. Nishimura RA, Tajik AJ. Evaluation of diastolic filing of left ventricle in health and disease: Doppler echocardiography in the clinicians Rosetta Stone. J Am Coll Cardiol. 1997; 30: 8-18.

20. Ellonen M. Kroni�no sr�no popuš�anje. V: Kunnamo I (ur.). Na dokazih temelje�e medicinske smernice. Ljubljana: Zavod za razvoj družinske medicine, 2006: 138-43.

21. Vrtovec B, Poglajen G. Sodobni na�ini zdravljenja sr�nega popuš�anja. Zdrav Vest. 2011;80 (4):302-15.

22. Anker SD, Negassa A, Coats AJ, Afzal R, Poole--Wilson PA, Cohn JN, et al. Prognostic importance of weight loss in chronic heart failure and the effect of treatment with angiotensin-converting- -enzyme inhibitors: an observational study. Lancet. 2003; 361: 1077–83.

23. Nicolas JM, Fernandez-Sola J, Estruch R, Pare JC, Sacanella E, Urbano-Marquez A, et al. The effect of controlled drinking in alcoholic cardiomyopathy. Ann Intern Med. 2002; 136: 192–200.

24. Smart N, Marwick TH. Exercise training for patients with heart failure: a systematic review of factors that improve mortality and morbidity. Am J Med. 2004; 116: 693–706.

�


�

DOPOLNJEVANJE BLOKATORJEV BETA IN

IVABRADINA PRI ZDRAVLJENJU SR�NEGA

POPUŠ�ANJA

COMPLEMENTARITY ACTION OF BETA-

BLOCKERS AND IVABRADINE IN THE

TREATMENT OF HEART FAILURE

Dr. Meta Penko, dr. med.

Oddelek za kardiologijo in angiologijo Univerzitetni klini�ni center Maribor

Ljubljanska 5 2000 Maribor

Izvle�ek Sr�no popuš�anje je klini�ni sindrom, ki prizadene veliko število ljudi. Prevalenca sr�nega popuš�anja v svetu naraš�a predvsem na ra�un staranja populacije in vse uspešnejšega zdravljenja koronarne bolezni srca. Najuspešnejše zdravljenje je pre�evanje in zdravljenje tistih bolezni, ki lahko vodijo v sr�no popuš�anje. V letu 2010 so bile objavljene zadnje smernice za zdravljenje bolnikov s sr�nim popuš�anjem. Klju�ne besede: sr�no popuš�anje, zdravljenje, smernice. Abstract

Heart failure is a clinical syndrome that effects many poeple all around the world. Prevalence of heart failure is high and is rising due to ageing of the population and improved treatment of coronary heart disease. The most effective treatment is prevention and treatment of the conditions that can lead to heart failure. In 2010 last guidelines regarding treatment of heart failure were published. Key words: heart failure, treatment, guidelines. Uvod Bolnike s sr�nim popuš�anjem vse pogosteje sre�ujemo tako v urgentnih internisti�nih ambulantah, v ambulantah zdravnikov splošne medicine in v specialisti�nih

ambulantah, kot tudi na razli�nih bolnišni�nih oddelkih. Vzrok temu je naraš�anje prevalence bolnikov s SP v zadnjih letih.

Meta PENKO 31 �

Epidemiologija in etiologija Po podatkih epidemioloških raziskav bi naj imelo sr�no popuš�anje 1-2 % odrasle populacije. Prevalenca naraš�a s starostjo, pri starejših od 70 let bi naj imelo bilo prisotno že pri ve� kot 10 % ljudi. Po zadnjih podatkih AHA (Ameriškega združenja za srce) je samo v ZDA obolelih s sr�nim popuš�anjem ve� kot 5,1 milijonov bolnikov, v svetu bi naj bilo ve� kot 23 milijonov bolnikov (1, 2, 3). Prevalenca sr�nega popuš�anja naraš�a s starostjo, v mlajših starostnih skupinahi je pogostejša pri moških (posledica višje incidence koronarne bolezni srca pri moških v tej starostni skupini), v višjih starostnih skupinah, pa se prevalenca sr�nega popuš�anja med spoloma izena�i. Kadar gre za sr�no popuš�anje z ohranjeno iztisno funkcijo levega prekata je prevalenca sr�nega popuš�anja višja pri ženskah, vzrok ze to še ni pojasnjen (4, 5, 6). Za Slovenijo podatkov o prevalenci bolnikov s SP nimamo, zaradi �esar bi bilo nujno uvesti registre za bolnike s sr�nim popuš�anjem, saj je umrljivost bolnikov zaradi SP zelo visoka (1, 2, 3). Do naraš�anja števila bolnikov s sr�nim popuš�anjem je prišlo zaradi staranja populacije in sodobnih na�inov zdravljenja sr�nih bolnikov, ki so izboljšali preživetje bolnikom (boljše zdravljenje arterijske hipertenzije, boljše zdravljenje ishemi�ne bolezni srca, boljše primarne in sekundarne preventive, ki izboljšajo preživetje, a bolniki v ve�jem številu v kasnejših letih razvijejo sr�no popuš�anje). Sr�no popuš�anje je lahko nastane kot posledica številnih strukturnih ali funkcijskih bolezni srca. Le te motijo sposobnost levega prekata da bi se zadostno napolnil ali iztisnil kri po telesu. Je kompleksen klini�ni sindrom, za katerega so zna�ilni številni simptomi in znaki. Najpogosteje vidimo slede�e simptome in sicer dispnejo v mirovanju ali ob naporu, splošno oslabelost, prisotni znaki zastoja teko�ine – zastoj nad plju�i, otekanje. Tahikardija, tahipneja, plevralni izliv so najpogostejši znaki sr�nega

popuš�anja. Ob simptomih in znakih potrebujemo tudi objektiven dokaz za strukturno ali funkcijsko bolezen srca (kardiomegalija, ultrazvo�no dokazane spremembe...). Delimo ga na akutno in kroni�no sr�no popuš�anje. Glede na �asovni potek ga opredelimo tudi kot novonastalo, prehodno ali kroni�no sr�no popuš�anje. Glede na funkcijo levega prekata ga dodatno delimo na sistoli�no sr�no popuš�anje (sr�no popuš�anje z okrnjeno iztisno funkcijo levega prekata; EF ( 35 %), na diastoli�no sr�no popuš�anje (sr�no popuš�anje z ohranjeno iztisno funkcijo levega prekata; EF ) 50 %) in na SP z blago okrnjeno iztisno funkcijo levega prekata (EF med 40 in 45 %) (7, 8). V zadnjih letih je veliko raziskav usmerjenih v odkrivanje vpliva sr�ne frekvence na sr�no popuš�anje. Opravljenih je bilo ve� raziskav, s katerimi so potrdili vpliv sr�ne frekvence v mirovanju (tako pri splošni populaciji, kot tudi pri bolnikih z znano sr�nožilno boleznijo, pri bolnikih s hipertenzijo in pri bolnikih z okrnjeno iztisno funkcijo levega prekata – pri sr�nem popuš�anju) na celokupno in kardiovaskularno umrljivost in podano je bilo mnenje, da bi morali sr�no frekvenco uvrstiti na seznam dejavnikov tveganja za sr�nožilne bolezni (9). Z višanjem sr�ne frekvence se namre� skrajša �as diastole, s tem se zmanjša koronarni pretok in se zmanjša oskrba s kisikom, ob tem pa je poraba kisika v mišici ve�ja, delovanje prekatov pa slabše. Diagnostika sr�nega popuš�anja Tako kot pri vseh boleznih, imata tudi v diagnostiki sr�nega popuš�anja posebno mesto dobra anamneza in klini�ni pregled bolnika. Opravimo še osnovne laboratorijske preiskave (�e je le možno tudi dolo�itev netriureti�nih peptidov – BNP, v kolikor obstaja sum na koronarno genezo sr�nega popuš�anja še dolo�itev nivoja serumskega troponina I ali T), EKG posnetek, RTG p/c in seveda ultrazvo�na preiskava srca, s katerim


�

opredelimo bolnikovo sistoli�no in diastoli�no funkcijo srca (4, 6). V pomo� so nam še dodatni testi: obremenitveno testiranje, holter monitoring, stresna ultrazvo�na preiskava srca, transezofagealna ultrazvo�na preiskav srca, slikanje srca z magnetno resonanco, CT angiografija... Temeljno zdravljenje sr�nega popuš�anja Samonadzor bolnika ima pomembno mesto pri zdravljenju sr�nega popuš�anja. Bolnika moramo seznaniti z naravo njegove bolezni, s simptomi bolezni, z u�inkom zdravil in kako lahko sam uravnava svoje zdravljenja. Tako so pri bolniku potrebne redne meritve telesne teže, primerna prehrana, nadzor nad vnosom teko�in, omejitev vnosa alkoholnih pija�, svetujemo prenehanje kajenja ter redno in zmerno telesno aktivnost (8). Bolnike s sr�nim popuš�anjem v UKC Maribor vklju�ujemo v ambulanto za sr�no popuš�anje, kjer poteka še dodatno izobraževanje bolnikov in njihovih svojcev, s �emer se pri teh bolnikih zmanjša število poslabšanj in potreba po ponovnih hospitalizacijah zaradi poslabšanja stanja, s �emer se kakovost bolnikovega življenja bistveno izboljša (10). Evropsko kardiološko združenje (ESC) je v zadnjih letih izdalo že ve� smernic za obravnavo in zdravljenje sr�nega popuš�anja. Prve smernice so bile objavljene leta 1997, ki so bile nato še ve�krat dopolnjene in posodobljene. Zadnje trenutno veljavne smernice so bile objavljene leta 2012 (8). Tako imenovana temeljna zdravila sr�nega popuš�anja so tista zdravila, ki bi jih naj prejemali vsi bolniki s simptomatskim sr�nim popuš�anjem in vsi z okrnjeno iztisno funkcijo levega prekata (EF<40 %). Med temeljna zdravila sodijo zaviralci ACE in zaviralci beta-adrenergi�nih receptorjev; zdravljenje bi naj za�eli �im prej po postavitvi diagnoze sr�nega popuš�anja, saj izboljšao funkcijo levega prekata, kvaliteto bolnikovega življenja in zmanjšata umrljivost (celokupno, beta zaviralci pa tudi nenadno sr�no smrt) ter število hospitalizacij zaradi poslabšanja sr�nega popuš�anja. Uvedba

zaviralcev angiotenzinskih receptorjev (ARB) je priporo�ljiva pri tistih bolnikih z okrnjeno iztisno funkcijo levega prekata, ki so kljub optimalni terapiji za zaviralci ACE in BB še vedno simptomatski oz. omenjene terapije ne prenašajo. Zdravljenje z ARB izboljša funkcijo levega prekata, bolnikovo po�utje in zmanjša število ponovnih hospitalizacij zaradi poslabšanja sr�nega popuš�anja. V kolikor so bolniki še vedno simptomatski in so brez hiperkaliemije je priporo�ljivo tudi dodatno zdravljenje z antagonisti aldosterona (mineralokortikoidi) (8). Dopolnjevanje blokatorjev beta in ivabradina Novost v priporo�ilih za zdravljenje sr�nega popuš�anja iz leta 2012 je vklju�itev ivabradina v smernice zdravljenja. Ivabradin je selektivni zaviralec kanal�kov If na ritmovnih celicah v sinoatrialnem vozlu. Upo�asnjuje sr�no frekvenco, ob tem pa nima znanih direktnih u�inkov na kontraktilnost miokarda ali na žile (ne vpliva na krvni tlak) (6). Ve� velikih raziskav je pokazalo, da je višina sr�ne frekvence v mirovanju povezana s tveganjem za kardiovaskularno obolevnost in umrljivost pri zdravi populaciji, pri bolnikih s povišanim krvnim tlakom, pri bolnikih s sistoli�nim sr�nim popuš�anjem… (9, 10, 11). In kdaj uvedemo ivabradin pri bolnikih s sr�nim popuš�anjem? Uvedemo ga takrat, kadar imajo bolniki ob maksimalnih odmerkih (oziroma ob odmerkih, ki jih bolniki še lahko prenašajo) beta blokatorjev sr�no frekvenco še vedno nad 70/min in so ob tem v sinusnem ritmu. Opravljena je bila raziskava (SHIFT), v katero so bili vklju�eni bolniki s stabilnim sr�nim popuš�anjem, znižano kr�ljivostjo levega prekata (EF(35 %), ki so bili v sinusnem ritmu in so imeli sr�no frekvenco v mirovanju višjo kot 70/min (11). Bolnikom so ob ute�eni terapiji za zdravljenje sr�nega popuš�anja dodatno uvedli še ivabradin (oz. placebo), dosegli so pomembno znižanje sr�ne frekvence brez

Meta PENKO 33 �

pomembnih dodatnih stranskih u�inkov. Rezultati so pokazali pomembno znižanje tveganja za kardivaskularno smrt ali ponovno hospitalizacijo (12, 13). Bolniki so se uvrš�ali v višji razred po NYHA klasifikaciji, imeli so manj simptomov zna�ilnih za sr�no popuš�anje in s tem boljšo kvaliteto življenja (12, 14). Metaanalize ve� raziskav so pokazale, da je obseg zmanjšanja sr�ne frekvence tisti, ki je odgovoren za boljše rezultate pri bolnikih s sr�nim popuš�anjem in ne višina odmerka beta blokatorja (15). Zaklju�ek Glede na to, da le pri 20-40 % bolnikov uspemo prilagajati odmerke beta zaviralcev do ciljnih odmerkov je komplementarno zdravljenje z ivabradinom dobra odlo�itev za naše bolnike, saj z nižanjem sr�ne frekvence, ki jo dodatno dosežemo z ivabradinom, znižamo tveganje za kardiovaskularno smrt in ponovne hospitalizacije pri bolnikih s sr�nim popuš�anjem. Literatura 1. Roger VL. The heart failure epidemic. Int J

Environ Res Public Health 2010; 7:1807. 2. Lam CS, Donal E, Kraigher-Krainer E, Vasan RS.

Epidemiology and clinical course of heart failure with preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail 2011; 13:18.

3. Nichols M, Townsend N, Luengo-Fernandez R, Leal J, Gray A, Scarborough P, et al. European Cardiovascular Disease Statistics 2012. Dosegljivo na: http://www.escardio.org/about/what/advocacy/EuroHeart/Pages/2012-CVD-statistics.aspx

4. www.uptodate.com. Epidemiology and causes of heart failure.

5. www.uptodate.com. Evaluation of the patient with heart failure or cardiomyopathy.

6. Kocijan�i� A, Mrevlje F, Štajer D. Interna medicina; tretja izdaja. Littera picta 2005: 55.

7. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, et al. Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. ESC Committee for Practice Guidelines. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in

collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2012;14 (8):803-69.

8. Mosterd A, Deckers JW, Hoes AW, et al. Classification of heart failure in population based research: an assessment of six heart failure scores. Eur J Epidemiol 1997; 13:491.

9. Dobre D, Borer JS, Fox K, Swedberg K, et al. Heart rate: a prognostic factor and therapeutic target in chronic heart failure. The distinct roles of drugs with heart rate-lowering properties. Eur J Heart Fail. 2013 Aug 7. [Epub ahead of print]

10. Lainš�ak M, Korošec B. Uporaba zdravil in kakovost življenja bolnikov v ambulanti za sr�no popuš�anje. Zdrav vestn 2003; 72: 265–9.

11. Böhm M, Swedberg K, Komajda M, et all on behalf of the SHIFT Investigators. Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT): the association between heart rate and outcomes in a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2010;376:886-94.

12. Fox K, Ford I, Steg PG, et all; BEAUTIFUL investigators. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2008;372:817-21.

13. Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et all; SHIFT Investigators. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet. 2010;376:875-85.

14. Sarullo FM, Fazio G, Puccio D, et all. Impact of ''off-label'' use of ivabradine on exercise capacity, gas exchange, functional class, quality of life, and neurohormonal modulation in patients with ischemic chronic heart failure. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2010;15:349-55.

15. Wiebe N, Ezekowitz JA, Leung AA, Armstrong PW. Meta-analysis: beta-blocker dose, heart rate reduction, and death in patients with heart failure. Ann Intern Med. 2009 Jun 2;150:784-94.


�

MO� DOKAZOV IN DOKAZI MO�I PRI ZDRAVLJENJU STABILNE KORONARNE

BOLEZNI

THE POWER OF EVIDENCE AND THE EVIDENCE OF POWER IN THE TREATMENT OF

STABLE CORONARY ARTERY DISEASE�

Prof. dr. Igor Zupan, dr. med.

Klini�ni oddelek za kardiologijo

UKC Ljubljana Zaloška 7

1000 Ljubljana

Izvle�ek

Stabilno koronarno bolezen ozna�ujejo obdobja neusklajene, vendar reverzibilne ponudbe in porabe, ki se nanaša na ishemijo oziroma hipoksemijo. Obi�ajno to neskladje povzro�i fizi�ni napor ali stres, emocije, lahko pa do pojava pride povsem spontano. Takšne epizode ishemije / hipoksije so pogosto povezana s prehodnim nelagodjem v prsih (angina pektoris). Stabilna koronarna bolezen vklju�uje tudi stanja, ki sledijo akutnemu koronarnemu sindromu. Vsi bolniki s stabilno koronarno boleznijo zahtevajo zdravljenje z zdravili za lajšanje simptomov, prepre�evanje kardiovaskularnih dogodkov, in zmanjšanje umrljivosti. Umrljivost zaradi ishemi�ne bolezni srca v državah zahodne Evrope in Sloveniji upada. V obdobju od leta 1998 do 2010 je v Sloveniji letna umrljivost zaradi ishemi�ne bolezni srca padla za 49 %. Novejše raziskave z ivabradinom pri bolnikih s stabilno koronarno boleznijo niso pokazale pomembnih prognosti�nih u�inkov protianginoznega zdravljenja. Klju�ne besede: stabilna koronarna bolezen, ishemi�na bolezen srca;

Abstract

Stable coronary artery disease is generally characterized by episodes of reversible myocardial demand/supply mismatch, related to ischaemia or hypoxia, which are usually inducible by exercise, emotion or other stress and reproducible—but, which may also be occurring spontaneously. Such episodes of ischaemia/hypoxia are commonly associated with transient chest discomfort (angina pectoris). Stable coronary artery disease also includes the stabilized, often asymptomatic, phases that follow an acute coronary syndrome. All patients with stable coronary artery disease require medical therapy to alleviate symptoms, prevent cardiovascular events, and reduce mortality. Mortality due to ischemic heart disease in Western Europe and in Slovenia is decreasing. In the period from 1998 to 2010 in Slovenia annual mortality due to ischemic heart disease fell for 49 %. Recent studies with ivabradin in patients with stable

Igor ZUPAN 35 �

coronary artery disease showed no significant prognostic impact of additional antianginal treatment. Key words: stable coronary artery disease, ischemic heart disease; Uvod �

V zadnjih 30 letih smo pri�a napredku v zdravljenju ishemi�ne bolezni srca (IBS), saj je na voljo vedno ve� možnosti zdravljenja z zdravili in tudi z invazivnimi posegi. Statistika Ameriškega združenja za kardiologijo (AHA) kaže znižanje smrtnosti tovrstnih bolnikov za skoraj tretjino. Vseeno pa IBS ostaja poglavitni vzrok umrljivosti in obolevnosti v razvitih državah ter predstavlja zelo visoko ekonomsko breme kar ena od petih smrti ima vzrok v IBS (1). Umrljivost zaradi IBS v državah zahodne Evrope in v Sloveniji upada. V obdobju od leta 1998 do 2010 je v Sloveniji letna umrljivost zaradi IBS upadla za 49 % (število smrti zaradi IBS v letu 1998 je bilo 2463, v letu 2010 pa 1270). Kljub temu pa število bolnikov z IBS naraš�a predvsem zaradi staranja prebivalstva in njihove boljše prognoze, ki je posledica u�inkovitejšega zdravljenja akutnega koronarnega sindroma, porasta revaskularizacij in izboljšane preventive (2). Pri zdravljenju IBS se opiramo na spoznanja vrste raziskav, s katerimi so dokazali neposredno povezavo med razli�nimi dejavniki tveganja (povišanim krvnim tlakom, sr�no frekvenco, hiperlipidemijo, sladkorno boleznijo, itd.) ter boleznimi srca in ožilja. Ve�ina bolnikov z IBS prejema z raziskavami podprta zdravila. V primarnem prepre�evanju so to antiagregacijska zdravila (najpogosteje aspirin v nizkih odmerkih), zdravila za zniževanje vrednosti maš�ob v krvi (predvsem statini) in zaviralci angiotenzinske konvertaze. K sekundarnemu prepre�evanju IBS pa poleg že predhodno omenjenih skupin zdravil sodijo še blokatorji adrenergi�nih receptorjev beta (3). �eprav je minilo že 240 let odkar je William Heberden prvi opisal simptome klasi�ne angine pektoris, ostaja iskanje optimalnega

zdravljenja kroni�ne ishemi�ne bolezni srca še vedno izziv moderni kardiologiji. Cilji zdravljenja stabilne koronarne bolezni Obstajata dva glavna cilja zdravljenja stabilne koronarne bolezni: zmanjšanje oziroma lajšanje simptomov in prepre�evanje sr�no-žilnih dogodkov (4). Mnogi bolniki z ishemi�no boleznijo srca imajo kljub kombiniranemu zdravljenju s klasi�nimi zdravili (ACE/AT zaviralci, blokatorji receptorjev beta, nitrati, zaviralci kalcijevih kanal�kov), katerih delovanje zmanjšuje predvsem hemodinamsko obremenitev sr�ne mišice (arterijski pritisk, sr�na frekvenca, predobremenitev srca, poobremenitev srca) še vedno simptomatiko angine pektrois (AP). Zmanjšanje simptomatike AP lahko dosežemo tudi z izboljšano prekrvavitvijo sr�ne mišice. Poleg zdravljenja z zdravili je pogosto uporabljen postopek pri zdravljenju IBS prekutana koronarna intervencija (PTCA), ki pa pri bolnikih s stabilno angino pektoris vedno ne zmanjša obolevnosti in umrljivosti (5-7). Leta 2007 objavljena raziskava COURAGE (8) je opozorila na problematiko prenizke uporabe intenzivnega zdravljenja z zdravili v vsakdanji zdravstveni praksi pri bolnikih z ishemi�no boleznijo srca. Raziskava COURAGE je pokazala, da že samo temeljita hemodinamska terapija z zdravili lahko zadostuje za hitro izboljšanje klini�nega stanja bolnikov. Kljub temu pa je vseeno kar 42 % bolnikov z AP, zdravljenih le z zdravili, in 34 % tistih, ki so jim dodatno opravili prekutano koronarno intervencijo, še vedno imelo redne napade AP. Tudi kirurška koronarna revaskularizacija (CABG) vedno ne uspe zagotoviti popolnega izboljšanja prekrvavitve sr�ne mišice. Pri mnogih bolnikih zato kljub zdravljenju


�

ostajajo simptomi in znaki slabe prekrvavitve srca (9, 10). U�inkovito prepre�evanje sr�no-žilnih dogodkov pri bolnikih s stabilno koronarno boleznijo v prvi vrsti vklju�uje spremembe življenjskega stila, nadzor dejavnikov tveganja ter izobraževanje bolnikov. Osnovni trias zdravil, ki vpliva tudi na preživetje predstavljajo aspirin, statini in ACE zaviralci (Slika 1). Sr�na frekvenca kot dejavnik tveganja Sr�na frekvenca (SF) je pomemben dejavnik, ki vpliva na presnovne potrebe sr�ne mišice po kisiku, hkrati pa z vplivom na pretok krvi skozi sr�no mišico dodatno vpliva na oskrbo le-te s kisikom. Pri bolnikih s pomembnimi zožitvami ven�nih arterij pove�anje SF pogosto vodi v ishemijo sr�ne mišice in z njo povezane ishemi�ne dogodke – tiš�o�o bole�ino za prsnico, aritmije in ob�utek težke sape (11, 12). Z višanjem SF se skrajšujeta �as sistole in diastole srca, relativno se bolj skrajša diastola, posledi�no se zmanjša tudi �as pretoka krvi skozi ven�ne (koronarne) žile. Ob pove�ani simpati�ni aktivnosti se poleg povišane SF pove�a tudi kr�ljivost miocitov, s �imer se pove�a poraba kisika. Poleg tega novejši dokazi pri�ajo, da je pri bolnikih s sr�nim popuš�anjem znižanje SF v 60 % odgovorno za izboljšanje funkcije levega prekata (13). Zdravljenje stabilne koronarne bolezni z zdravili Zniževanje sr�ne frekvence in krvnega tlaka sodi med pomembnejše ukrepe pri koronarni bolezni. Sr�na frekvenca in krvni tlak sta namre� najpomembnejša dolo�nika porabe kisika v sr�ni mišici in posledi�no ishemije. Zato je pomemben cilj pri zdravljenju ishemi�ne bolezni srca upo�asnjevanje sr�ne frekvence do vrednosti 55-60 utripov/minute, povišana sr�na frekvenca v mirovanju pa je povezana s povišanim tveganjem za sr�no-žilno umrljivost bolnikov s stabilno koronarno boleznijo. Neugodni posledici povišane sr�ne frekvence sta skrajšanje �asa

diastole in pove�ana poraba kisika v sr�ni mišici (11). Upo�asnitev sr�ne frekvence z zmanjšanjem porabe kisika olajša simptome sr�nomiši�ne ishemije (prag napora, pri katerem pride do angine pektoris, in s tem pogostost in jakost napadov), zato ne presene�a, da smernice za obvladovanje koronarne koronarne bolezni za lajšanje simptomov angine pektoris priporo�ajo številne ukrepe, ki upo�asnijo sr�no frekvenco: poleg telesne vadbe še zaviralce beta, kalcijeve antagoniste in ivabradin. Zaviralci ACE pri dolo�enih skupinah bolnikov (sr�no popuš�anje, sladkorna bolezen tipa 2) zmanjšajo celokupno umrljivost, miokardni infarct, možgansko kap in sr�no popuš�anje. Pri bolnikih s stabilno koronarno boleznijo je zato priporo�ljivo uporabljati zaviralce ACE, kadar imajo bolniki tudi hipertenzijo, disfunkcijo levega prekata (EF<40 %), diabetes ali kroni�no ledvi�no bolezen. Kljub temu pa niso vse raziskave z zaviralci ACE pokazale zmanjšanja celokupne umrljivosti, sr�no-žilne umrljivosti, miokardnega infarkta brez smrtnega izida, možganske kapi in sr�nega popuš�anja pri bolnikih z aterosklerozo in ohranjenim delovanjem levega prekata. Protiishemi�na in protianginozna zdravila izboljšajo simptomatiko in kvaliteto življenja bolnikov s stabilno koronarno boleznijo in ohranjenim delovanjem levega prekata, nimajo pa vpliva na njihovo preživetje. Blokatorji receptorjev beta znižujejo sr�no frekvenco, kontraktilnost miokarda, atrio-ventrikularno prevodnost in ektopi�no aktivnost. Pri bolnikih po miokardnem infarktu blokatorji beta za 30 % zmanjšajo tveganje za sr�no-žilno smrt in ponovni miokardni infarkt. Vendar pa za blokatorje beta ni nobenih dokazov o izboljšanju preživetja pri bolnikih s stabilno koronarno boleznijo. Podatki iz retrospektivnega registra REACH nakazujejo na to, da zdravljenje z blokatorji beta ne vpliva na preživetje bolnikov, ki imajo le stabilno koronarno bolezen in povišane dejavnike tveganja oz. miokardni infarkt v anamnezi.

Igor ZUPAN 37 �

Trimetazidin deluje kot inhibitor oksidacije prostih maš�obnih kislin v miokardu, kar prek piruvat dehidrogenaze omogo�i ve�jo oksidacijo glukoze. Izboljšan metabolizem privede do zmanjšanja stopnje acidoze v miokardu in izboljšanja kr�ljivosti. V meta-analizi rezultatov študij z trimetazidom pri bolnikih s stabilno angino pektoris so pokazali, da je pri prepre�evanju in zdravljenju stenokardij trimetazidin vsaj tako u�inkovit kot nitratni preparati, hkrati pa je povezan z manj stranskimi u�inki. Zdravljenje presnovnih posledic ishemije miokarda je dodatni/alternativni pristop za izboljšanje prognoze in kvalitete življenja bolnikov z IBS. Presnovno zdravljenje z zdravilom trimetazidin, ki optimizira produkcijo energije (ATP) v srcu, ima številne dokaze o klini�nih koristih za bolnike s stabilno angino pektoris. Metabolni u�inki trimetazidina so še posebej pomembni pri koronarnih bolnikih, ki imajo oslabljeno sistolno funkcijo levega prekata. Tudi pri bolnikih z napredovanim sr�nim popuš�anjem ishemi�ne etiologije (NYHA razred 3-4) se je trimetazidin izkazal kot u�inkovito dopolnilno zdravljenje, ki izboljša funkcijo levega prekata in simptome sr�nega popuš�anja. Zato trimetazidin predstavlja u�inkovito zdravilo, ki lajša simptome angine pektoris in izboljša kr�ljivost miokarda. Zato ga je še posebej priporo�ljivo uporabljati pri bolnikih s koronarno boleznijo in oslabljeno funkcijo levega prekata (14-16). Ivabradin (5 do 7,5 mg dvakrat na dan) selektivno in specifi�no zavira kanal�ke If na ritmovnih celicah v sinoatrialnem vozlu in s tem upo�asnjuje SF brez vpliva na inotropnost sr�ne mišice. Zdravilo nudi nov koncept zdravljenja, ki temelji na zmanjšanju SF, kar vodi do zmanjšanja potrebe sr�ne mišice po kisiku, in na podaljšanju diastole, s �imer izboljšamo ravnovesje med oskrbo sr�ne mišice s kisikom in potrebo po kisiku v mirovanju in tudi med telesno aktivnostjo. Njegova u�inkovitost je odvisna od SF – višja kot je, bolj jo ivabradin zniža, pod SF 60 utripov/minuto pa nanjo skorajda nima ve� u�inka in zato redko povzro�a bradikardije. Ivabradin je indiciran za

zdravljenje kroni�nega sr�nega popuš�anja in za simptomatsko zdravljenje kroni�ne stabilne angine pektoris pri odraslih z ishemi�no boleznijo srca z normalnim sinusnim ritmom: • pri bolnikih, pri katerih so blokatorji beta

kontraindicirani ali jih ne prenašajo ter • v kombinaciji z blokatorji beta pri

bolnikih, ki ob optimalnem odmerku blokatorja beta nimajo urejene bolezni in �e je njihova SF v mirovanju > 60 utripov/minute.

Blokatorji kalcijevih kanal�kov delujejo prvenstveno preko vazodilatacije in znižanja periferne vaskularne rezistence. Skupina je zelo heterogena, delimo jih na dihidroperidinske (amlodipin, nifedipin, felodipin) in nedihidroperidinske (verapamil, diltiazem), skupna lastnost pa je selektivno zaviranje L-kanal�kov v gladkih mišicah žilne stene in v miokardu. Ranolazin je selektivni inhibitor poznih natrijevih tokov, pripisujejo mu anti-ishemi�ne in metabolne lastnosti. Odmerki od 500-2000 mg/dan zmanjšajo število anginoznih napadov in pove�ajo telesno zmogljivost, brez pomembnega vplivanja na sr�no frekvenco in krvni tlak.

Razlike med delovanjem blokatorjev receptorjev beta in ivabradinom Ker delovanje blokatorjev beta na angino pektoris temelji pretežno na zmanjševanju sr�ne frekvence, so ivabradin spo�etka imeli za alternativno zdravilo zlasti za bolnike, ki blokatorjev beta ne prenašajo zaradi drugih njihovih u�inkov. Seveda morajo imeti ti bolniki sinusni ritem. Med delovanjem blokatorjev beta in ivabradina je nekaj pomembnih razlik. Blokatorji beta imajo negativni inotropni u�inek, poslabšujejo relaksacijo levega prekata in neugodno vplivajo na koronarno vazomotoriko. Ivabradin teh u�inkov nima, zato pove�uje utripni volumen, z ve�jim podaljšanjem diastole pa tudi pove�uje koronarni pretok. Te razlike so se pokazale tudi v klini�ni raziskavi, v kateri so primerjali skupino bolnikov, ki so ji pove�evali odmerek


�

blokatorja beta (bisoprolol 10 mg), s skupino, ki so ji k blokatorju beta (bisoprolol 5 mg) dodali ivabradin. Bolnikom v skupini s kombinacijo obeh zdravil se je pove�ala sposobnost za obremenitve in kronotropna rezerva, zmanjšali so se simptomi, medtem ko se v skupini z ve�jim odmerkom blokatorja beta to ni zgodilo (17). Pri bolnikih s stabilno koronarno boleznijo je raziskava ASSOCIATE pokazala mo�an aditiven u�inek ivabradina in zaviralcev receptorjev beta pri prepre�evanju ishemije sr�ne mišice (18). V raziskavi ADDITIONS je pri 2330 bolnikih s stabilno angina pektoris 4-mese�no zdravljenje z ivabradinom v kombinaciji z blokatorji beta za 82 % zmanjšalo pojavnost tedenskih napadov angine pektoris v primerjavi z izhodiš�em, to pa je pomembno izboljšalo njihovo kvaliteto življenja (19). Koristni klini�ni u�inki kombiniranja blokatorjev beta in ivabradina so se pokazali tudi pri objektivnem merjenju na obremenitvenem testiranju. Po 2 mesecih zdravljenja bolnikov z obremenitveno angino pektoris je ivabradin v odmerku od 5 mg do 7,5 mg 2-krat dnevno v kombinaciji z bisoprololom 5 mg 1-krat dnevno za skoraj 3-krat bolj podaljšal �as trajanja telesne obremenitve kot podvojeni odmerek bisoprolola (20). V raziskavi BEAUTIFUL je ivabradin pri bolnikih z angino pektoris in zmanjšanim iztisnim deležem levega prekata (< 40 %) zmanjšal sestavljeni primarni izid (sr�nožilna smrt, hospitalizacije zaradi miokardnega infarkta in sr�nega popuš�anja) ter hospitalizacije zaradi miokardnega infarkta. Razlika je bila še ve�ja pri bolnikih s sr�no frekvenco )70/min (-31 %) (Slika 2). Holterska podraziskava je pokazala pri bolnikih, ki so prejemali ivabradin, seveda manjše sr�ne frekvence, ne pa motenj ritma ali prevajanja. (21). Novejše raziskave s podro�ja ishemi�ne bolezni srca in sr�nega popuš�anja Že pred koncem raziskave Beautiful se je pri�ela raziskava Shift, ki je preu�evala u�inke ivabradina pri bolnikih s sr�nim

pešanjem. Raziskava je dala statisti�no zna�ilne rezultate. Na temelju te raziskave ima ivabradin tudi odobreno indikacijo za zdravljenje sr�nega pešanja. Ehokardiografska podraziskava je pokazala, da je zmanjšanje sr�ne frekvence pod vplivom ivabradina prepre�uje remodelacijo levega prekata pri bolnikih s sr�nim pešanjem in sistoli�no disfunkcijo levega prekata. Zdravljenje z ivabradinom zmanjšuje prostornino levega prekata in zna�ilno izboljšuje iztisni delež levega prekata, kar kaže na to, da tako zdravljenje upo�asni napredovanje bolezni pri bolnikih s sr�no dekompenzacijo. �eprav je raziskava Beautiful pokazala dober u�inek ivabradina v odmerku 5 mg do 7,5 mg dvakrat dnevno pri koronarnih bolnikih s frekvenco nad 70/min in �eprav ima zdravilo odobreno indikacijo za zdravljenje angine pektoris, se je podjetje Servier odlo�ila izvesti še dodatno veliko raziskavo SIGNIFY. Od oktobra 2009 do aprila 2012 je bilo vanjo vklju�enih 19.102 bolnika. V to raziskavo so bili vklju�eni bolniki s koronarno boleznijo brez pomembnejše sistoli�ne disfunkcije levega prekata (z iztisnim deležem levega prekata >40 %, dejansko je bila 56,5 % ± 8,6 %) in frekvenco ) 70/min. Ker je bila letna stopnja sr�nožilnih dogodkov precej nižja od pri�akovanih (2,3 % namesto 4 %), so raziskovalci podaljšali �as trajanja raziskave ter pove�ali število vklju�enih bolnikov. Ta podatek na nek na�in potrjuje, da je zdravljenje bolnikov s stabilno koronarno boleznijo v zadnjih letih, še posebej pa desetletjih izredno napredovalo in postavlja se vprašanje do katerega nivoja lahko proignosti�no zdravljenje še napreduje. V raziskavi Signify so bolniki prejemali blokatorje beta in ostalo terapijo po veljavnih smernicah, ivabradin pa v odmerkih od 7,5 mg do 10 mg dvakrat dnevno, kar je ve� od odmerkov registriranih za dnevno klini�no uporabo. Primarni izid je bil sestavljen iz kardiovaskularne umrljivosti in hospitalizacije zaradi miokardnega infarkta. Po 27 mesecih spremljanja ni prišlo do pomemnih razlik med skupino zdravljeno z

Igor ZUPAN 39 �

ivabradinom ter skupino zdravljeno s placebo. V raziskavi je bila pojavnost simptomatskih bradikardij bistveno ve�ja, kot so poro�ali v predhodnih raziskavah (SIGNIFY-18,0 %, BEAUTIFUL:-4,6 %), kar je bilo povezano s samo zasnovo raziskave in višjimi odmerki ivabradina (kar 51 % bolnikov je prejemalo ivabradin 10 mg dvakrat dnevno, ki pa ni registriran za dnevno klini�no uporabo) (22). Raziskava Signify je torej še ena v vrsti mnogih nevtralnih raziskav pri bolnikih s stabilno angina pektoris, ki niso pokazale nobenih prognosti�nih u�inkov s protianginoznim zdravljenjem (Slika 3). Omeniti je potrebno tudi, da je v raziskavi Signify 1135 bolnikov prejemalo tudi zdravilo diltiazem ali verapamil, 262 bolnikov pa je prejemalo mo�nejše zaviralce citokroma 3A4 (CYP 3A4). To je pomembno, saj so tisti bolniki, ki so poleg ivabradina prejemali še diltiazem ali verapamil ali mo�an zaviralec CYP 3A4 imeli za 61 % pove�ano tveganje za primarni izid ter za 93 % pove�ano tveganje miokardnega infarkta brez smrtnega izida. U�inkovitost in varnost zdravila ivabradin v odmerkih od 5 do 7,5 mg dvakrat dnevno sta bili v randomiziranih, dvojno slepih raziskavah o zbolevnosti in umrljivosti preizkušeni že pri ve� kot 20.000 bolnikih. Stopnja prekinitev zdravljenja zaradi bradikardij je bila v teh raziskavah nižja od 1 % (23). Simptomatsko zdravljenje stabilne koronarne bolezni z zdravilom ivabradin v registriranih odmerkih od 5 do 7,5 mg dvakrat dnevno pomembno zmanjša simptome ishemije ter izboljša kvaliteto življenja bolnikov. Ivabradin ni priporo�ljivo jemati skupaj z verapamilom in diltiazemom ter mo�nimi zaviralci CYP 3A4. Literatura 1. Lloyd-Jones D, Adams R, Carnet hon M, et al.

Heart disease and stroke statistics – 2009 update: a report from the American Heart Asso tion Statistics Com mit tee and Stro ke Sta ti stics Sub com mit tee. Circulation 2009; 119(3): 21–181.

2. Tunstall-Pedoe H, Kuulasmaa K, Mahonen M, Tolonen H, Roukokoski E, Amouyel P, for the WHO MONICA Project. Contribution of trends

in survival and coronary-event rates to changes in coronary heart disease mortality: 10-year results from 37 WHO MONICA Project populations. Lancet 1999; 353:1547-57.

3. Haïat R, Leroy G. Stable angina. In: Haïat R, Leroy G, eds. Prescription guidelines in cardiology. Paris: Frison-Roche; 2009.

4. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2013;34(38):2949-3003.

5. Weintraub WS, et al. Effect of PCI on quality of life in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2008;359(7):677-87.

6. Boden WE, et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med 2007;356(15):1503-16..

7. Diamond GA, Kaul S. COURAGE under fire: on the management of stable coronary disease J Am Coll Cardiol 2007;50(16):1604-9.

8. Boden WE, O’Rourke RA, Teo KK, et al., for the COURAGE Trial Research group. Optimal Medical Therapy with or without PCI for Stable Coronary Disease. N Engl J Med 2007;356:1503-1516.

9. Lee L, Horowitz J, Frenneaux M. Metabolic manipulation in ischemic heart disease, a novel approach to treatment. Eur Heart J 2004;25:634–641.

10. Marzilli M. Cardioprotective effect of trimetazidine: a review. Curr Med Res Opin 2003; 19(7): 661-72.

11. Hjalmarson A. Heart rate: an independent risk factor in cardio vascular disease. Eur Heart J Suppl 2007; (9 Suppl. F): 3–7.

12. Sarraf M., Francis G. It is all about Heart rate. Or is It? J Am Coll Cardiol 2012;59(22):1946-7.

13. Ciapponi A, Pizarro R, Harrison J. Trimetazidine for stable angina. Cochrane Database Syst. Rev 2005;(4):CDO03614.

14. Essop MF, Opie LH. Metabolic therapy for heart failure. Eur Heart J 2004;25:1765-1768.

15. Myers J, et al. Exercise Capacity and Mortality Among Men Referred for Exercise Testing. N Engl J Med 2002; 346(11): 793-801.

16. Jouven X, Empana JP, Schwartz PJ, et al. Heart-rate profile during exercise as a predictor of sudden death. N Engl J Med 2005; 352(19):1951–8.

17. Amosova E. et al. Efficacy of Ivabradine in Combination with Beta-Blocker Versus Uptitration of Beta-Blocker in Patients with Stable Angina. Cardiovasc Drugs Ther 2011:531–537).

18. Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T, et al. Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker


�

therapy: a 4-month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J 2009; 30 (5): 540–8.

19. Werdan K., et al. Ivabradine in combination with beta-blocker improves symptoms and quality of life in patients with stable angina pectoris: results from the ADDITIONS study. Clin Res Cardiol 2011;101(5):365-73.

20. Amosova E1, Andrejev E, Zaderey I, Rudenko U, Ceconi C, Ferrari R. Efficacy of ivabradine in combination with Beta-blocker versus uptitration of Beta-blocker in patients with stable angina. Cardiovasc Drugs Ther 2011;25(6):531-7.

21. Tendera M, Talajic M, Robertson M, Tardif JC, Ferrari R, Ford I, Steg PG, Fox K; BEAUTIFUL Investigators. Safety of ivabradine in patients with coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction (from the BEAUTIFUL Holter Substudy). Am J Cardiol 2011;107(6):805-11.

22. Fox K, et al. Ivabradine in Stable Coronary Artery Disease without Clinical Heart Failure. The SIGNIFY Investigators. N Engl J Med 2014 AUG 31(e-pub).

23. Canet E, Lerebours G, Vilaine JP. Innovation in coronary artery disease and heart failure: clinical benefits of pure heart rate reduction with ivabradine. Ann N Y Acad Sci 2011 Mar;1222:90-9.

Dean KLAN�I�, Mateja KOKALJ-KOKOT 41 �

BOLNIK S SKELETNO BOLE�INO V AMBULANTI DRUŽINSKE MEDICINE

�

PATIENT WITH MUSCULOSKELETAL PAIN IN FAMILY MEDICINE PRACTICE

Prim. Dean Klan�i�, dr. med.

Zdravstveni zavod Revita

Peri�eva ulica 31 1000 Ljubljana

in

asist. Mateja Kokalj-Kokot, dr. med.

Zdravstveni dom Grosuplje Pod gozdom c. I/14

1290 Grosuplje Izvle�ek Skeletno - miši�na bole�ina je tretji najpogostejši razlog za obisk ambulante zdravnika družinske medicine. Lahko je simptom številnih, med seboj zelo razli�nih, bolezenskih stanj. Za opredelitev sta bistvena dobra anamneza in klini�ni status, ki pogosto omogo�ata obravnavo v celoti na primarnem nivoju. Bole�ina lahko napoveduje tudi resnejše patološke procese (patološki zlomi, neoplazme). Poznavanje in upoštevanje opozorilnih znakov predstavlja dobro orodje za pravilno planiranje nadaljevanje diagnostike le-teh. Klju�ne besede: skeletno - miši�na bole�ina, družinska medicina, opozorilni znaki Abstract Musculoskeletal pain is the third most common reason for a visit to the family doctor practice. It can be a symptom of many very different diseases and conditions. In order to identify them good medical history and clinical status are essential. This often allows managing musculoskeletal conditions entirely within the primary health care. Pain can also be a sign of a more serious pathological processes (pathological fractures, neoplasms). Endorsing red flags can be helpful in diagnosis these processes. Key words: musculoskeletal pain, primary care, red flags


�

Uvod �

Bolezni lokomotornega aparata so zelo razširjem problem v splošni populaciji, ki prizadane kvaliteto življenja posameznika, predstavlja pa tudi pomemben socialno - ekonomski problem v skupnosti. V raziskavi opravljeni v Angliji predstvaljajo bolezni lokomotornega aparata ve� kot 18 % bolnikov obravnavanih v ambulantah družinske medicine (DM).(1) Skeletna bole�ina naj bi se nanašala na bole�ino v kosteh, vendar jo pogosto uporabljamo za opis bole�ine, ki izhaja ali iz kosti ali iz sklepov, obsklepnih struktur, mišic... Še ve�krat uporabljen izraz je tako skeletno - miši�na bole�ina. Le-ta je tretji najpogostejši razlog za obisk ambulante zdravnika DM.(2)

Diferencialna diagnoza Najpogosteje se v ambulanti DM obravnava bole�ina v križu (29 %), sledi ji bole�ina v vratu (9 %) in vnetni artritisi (9 %), ter težave s posameznimi sklepi, najpogosteje med njimi koleno.(3) Bole�ina v kosteh oz. skeletno - miši�na bole�ina je lahko simptom številnih, med seboj zelo razli�nih, bolezenskih stanj. Med njimi so: • osteoartroza • poškodba ali mehani�na motnja v samem

sklepu (okvare meniskov, prosta telesa) • mehani�ni vzrok (npr. pri hrbtenici

spondiloliza, spondilolisteza, zožitev spinalnega kanala)

• vnetne revmatske bolezni (revmatoidni artritis, spondiloartritis, s kristali povzro�en artritis)

• entezopatije, tendinopatije • akutna virusna okužba • patološki zlomi (osteoporoza, neoplazme) • rakave bolezni (tudi paraneoplasti�ni

sindrom) • akutna ali kroni�na okužba kosti ali

sklepov • Pagetova bolezen • plazmocitom • Lymska borelioza • fibromialgija

• psihogeni miši�no-skeletni sindromi • avaskularna nekroza kosti • miši�na bole�ina kot posledica zdravil

(npr. statini, bisfosfonati) Osteoartroza in osteoporoza

�

Bolniki ve�krat zamešajo ta dva izraza, ki kljub podobnosti pomenita popolnoma razli�ne bolezni. Osteoartrozo po doma�e imenujejo starostna revma, osteoporozo pa krhke kosti. Primarna osteoartroza je najpogostejša sklepna bolezen. Bolezen se lahko za�ne že v zgodnji mladosti, izrazi pa šele v starosti. Pri ljudeh, starih od 45 do 75 let, so našli rentgenske znake osteoartroze pri 37 %, pri onih od 75 do 79 let pa pri 85 %. Ženske zbolevajo dvakrat pogosteje kot moški. To�nih epidemioloških podatkov o prevalenci primarne osteoartroze za Slovenijo nimamo.(4) Sklepna bole�ina je eden izmed petih nespecifi�nih znakov za osteoartrozo, poleg omejene gibljivosti in zadebelitve oz. razoblikovanosti sklepa ter krepitacije in okorelosti. Bole�ina se razvija postopno, je globoka, topa, povzro�a neugodje. V za�etnih obdobjih se pojavlja po telesni dejavnosti, pri napredovali bolezni pa tudi med mirovanjem.(4) Osteoporoza je sistemska skeletna bolezen, za katero je zna�ilna pove�ana lomljivost kosti. Osteoporozni zlomi, ki nastajajo že zaradi sile, enake ali manjše kot pri padcu s stojne višine, so izredno pogosti, znatno poslabšajo kakovost življenja bolnikov, ki zlome utrpijo in pove�ajo njihovo smrtnost. Osteoporoza ne boli, se pa lahko med zdravljenje z bisfosfonati pojavijo kroni�ne bole�ine v kosteh, mišicah in sklepih.(5) Bolj nas skrbi bole�ina, katere vzrok bi lahko bil osteoporozni zlom. Ostra bole�ina v križu, ki se lahko pojavi že ob zasuku ali predklonu telesa, je pogosto simptom patološkega zloma vretenca; lahko zaradi neoplazme ali pogosteje zaradi osteoporoze.(6) Tveganje ženske, da bo umrla zaradi zapletov po zlomu kolka, je enako tveganju za smrt zaradi raka dojke. Umre namre� skoraj �etrtina bolnikov, ki utrpijo zlom kolka in to že v prvem letu po zlomu. Zaradi zlomov

Dean KLAN�I�, Mateja KOKALJ-KOKOT 43 �

vretenc, ki so najpogostejši zlomi zaradi krhkosti kosti in ostanejo v skoraj dveh tretjinah primerov neprepoznani, se bolniki zmanjšajo za ve� centimetrov, hrbet postane ukrivljen, pojavijo se težave z dihanjem, lahko tudi vnetje požiralnika.(7) Bole�ina zaradi zlomljenega vretenca je bolj intenzivna ob premikih telesa, pritisk na trnasti odrastek prizadetega vretenca je bole�. Pri osteoporoti�nem zlomu se bole�ina praviloma v nekaj tednih zmanjša, zaradi spremenjene drže pa lahko postane kroni�na in v poštev pride vertebroplastika.(6) Neopredeljeni bole�inski sindromi in

nemaligna kroni�na bole�ina �

Bolniki prihajajo v ambulanto družinske medicine najpogosteje z nespecifi�nimi simptomi in znaki in v zgodnjem obdobju bolezenskih stanj. Bole�ina je najpogostejša težava, ki pripelje bolnika k zdravniku. Opredelitev vzroka bole�ine je najpomembnejši ukrep pri zdravljenju, saj je vzro�no zdravljenje tudi najbolj uspešno. Pogosto pa se sre�ujemo s hudo kroni�no bole�ino in neopredeljenimi bole�inskimi sindromi, kjer je v ospredju zdravljenje bole�ine kot take. Definicija kroni�ne bole�ine ni enotno dogovorjena. Opredeljuje se kot neprijetna senzori�na in �ustvena izkušnja, povezana z že prisotno ali potencialno možno poškodbo tkiva, ki vztraja dlje kot je pri�akovano obdobje ozdravitve ali ki se pojavlja v bolezenskih procesih katerih ozdravitev ni mogo�a. Je zelo pogost vzrok trpljenja, zmanjšane funkcionalne oz. opravilne sposobnosti, nezmožnosti za delo in socialno-ekonomske obremenjenosti tako posameznika kot tudi lokalne in širše družbene skupnosti. Svetovna zdravstvena organizacija je v študiji, izvedeni v primarnem zdravstvenem varstvu, ugotovila prisotnost kroni�ne bole�ine pri 22 % bolnikov, raziskave v evropskem merilu pa pri 19 % bolnikov.(8) Ve� kot polovica kroni�ne bole�ine je povezana s skeletno-miši�no bole�ino. Podatek za Slovenijo

govori o 23 % bolnikov s kroni�no bole�ino.(9) Neopredeljeni bole�inski sindromi sodijo v nepojasnjena stanja. Bolniki z medicinsko nepojasnjenimi stanji so bolniki, ki tožijo za telesnimi simptomi, za katere se po številnih preiskavah ne najde organski ali psihogeni vzrok, pri katerih so številne diagnosti�ne/laboratorijske preiskave in pregledi klini�nih specialistov negativni, in pri katerih ne moremo priti do jasne diagnoze.(10) Na primarnem nivoju je takšnih bolnikov s skeletno-miši�no bole�ino 2,1 do 5,7 %.(11) Pristop k zdravljenju in opozorilni znaki oz.

rde�e zastavice �

V ambulantah družinske medicine se brez napotitive obravnava 60-80 % bolnikov s skeletno-miši�no bole�ino, odvisno od diagnoze - v ve�ini bole�ino v spodnjem delu hrbta, putiko, ve� je napotitev pri vnetnemu revmatizmu in športnih poškodbah. 20-40 % je napotenih na nadaljnjo diagnostiko in zdravljenje na sekundarni nivo.(12) Na podlagi celostnega pristopa, ki vklju�uje dobro poznavanje bolnikovega zdravstvenega stanja, družinskega in socialno-ekonomskega okolja, sta anamneza in klini�ni status klju�na podlaga za u�inkovito planiranje in vodenje bolnika s skeletno-miši�no bole�ino. Pri odlo�itvah o nadaljnjih diagnosti�nih postopkih so dobro orodje opozorilni znaki oz. rde�e zastavice (red flags v angl. jeziku), ki na podlagi strokovnih smernic lahko že v zgodnjem obdobju skeletno-miši�ne bole�ine opozarjajo na odlo�ilne rizi�ne faktorje za obstoj nevarnejših bolezenskih stanj. Tako na primer smernice v primeru bole�ine v križu vpeljujejo 10 rde�ih zastavic, katerih prisotnost govori v prid patološkim frakturam ali malignemu obolenju: starost bolnika manj kot 20 let, ve� kot 55 let, nemehani�na bole�ina, torakalna bole�ina, anamneza malignega obolenja, zdravljenje s steroidi, strukturne spremembe, splošno slabo po�utje, izguba telesne teže in nevrološki izpadi. Prisotnost ve� opozorilnih znakov hkrati ima


�

pomembno ve�jo napovedno vrednost kot prisotnost samo enega samega opozorilnega znaka.(13) Poznavanje in upoštevanje opozorilnih znakov predstavlja dobro orodje za pravilno planiranje nadaljnje diagnostike in u�inkovito vodenje in spremljanje zdravljenja. Ve�ino rde�ih zastavic je mogo�e opredeliti z natan�no anamnezo in klini�nim statusom, izklju�evanje resnejšega patološkega dogajanja pa v primeru skeletno-miši�ne bole�ine vklju�uje predvsem slikovno in laboratorijsko diagnostiko. Ob izklju�itvi obolenj, ki potrebujejo ustrezno napotitev in zdravljenje na sekundarnem nivoju, je na prvem mestu vzro�no zdravljenje, ki ga lahko dopolnimo z zdravljenjem bole�ine. Ob neznanem vzroku in neopredeljenih bole�inskih sindromih, še posebno tistih, povezanih s kroni�no bole�ino, pa je poleg zdravljenja bole�ine same potrebno bolniku zagotoviti ustrezno podporo, ki temelji na treh klju�nih to�kah: zavezništvu med zdravnikom in bolnikom, razbremenitvi bolnika in prepri�ljivi razlagi, ki dovoljuje negotovost glede telesne in psihosocialne narave bole�ine.(14) Zaklju�ek

�

Bole�ina v kosteh oz. skeletno - miši�na bole�ina je tretji najpogostejši razlog za obisk ambulante zdravnika družinske medicine, za njo pa se lahko skriva široka paleta patologije. �eprav so najpogostejši vzroki degenerativni procesi, mehani�ne poškodbe in vnetni procesi, ki se jih pogosto v celoti obravnava na primarnem nivoju, je pomembno prepoznati, kdaj bi se lahko za bole�ino skrivali resnejši patološki procesi. Klju�na za prepoznavo sta natan�na anamneza in dober status. Upoštevanje rde�ih zastavic nam lahko služi kot dobro vodilo, vendar nimajo vse pomembne napovedne vrednosti. Literatura

�

1. Roberts C, Adebajo AO, Long S. Improving the quality of care of musculoskeletal conditions in primary care. Rheumatology. 2002;41:503-8.

2. Masters S, Lind R. Musculoskeletal pain - presentations to general practice. Australian family physician. 2010;39:425-8.

3. Goff I, Wise EM, Coady D, Walker D. Musculoskeletal training: are GP trainees exposed to the right case mix for independent practice? Clinical rheumatology. 2014; Epub 2014/09/06.

4. Tomši� M, Praprotnik S. Revmatološki priro�nik za družinskega zdravnika. 4.izd. Ljubljana: Revma.net d.o.o.; 2013.

5. Kocjan T, Preželj J, Pfeifer M, Jensterle Sever M, �okoli� M, Zavratnik A. Smernice za odkrivanje in zdravljenje osteoporoze. Zdravniški Vestnik. 2013;82:207-17.

6. Re�nik G. Klini�ne odlo�itve ob bole�ini v križu. 6 šola miši�no-skeletnih bolezni; 2014 maj 30.; Ljubljana: Društvo za razvoj revmatologije; 2014.

7. Kocjan T, Kozlev�ar Živec M, Gaber G. Vse kar moram vedeti o osteoporozi. 3. ed. Ljubljana: Zveza društev bolnikov z osteoporozo; 2013.

8. Curkovic B. [The pain epidemiology]. Reumatizam. 2007;54(2):24-7.

9. Pirc J, Cesar-Komar M, Bizilj S. Kroni�na bole�ina v Sloveniji : poro�ilo o prevalenci kroni�ne bole�ine in primerjava z evropskimi podatki. Ljubljana: Slovensko združenje za zdravljenje bole�ine; 2007.

10. Iveti� V. Medicinsko nepojasnjena stanja. Medicinski Razgledi. 2005;44:189-94.

11. Bates DW, Schmitt W, Buchwald D, Ware NC, Lee J, Thoyer E, et al. Prevalence of fatigue and chronic fatigue syndrome in a primary care practice. Archives of internal medicine. 1993;153(24):2759-65.

12. Roberts C, Adebajo AO, Long S. Improving the quality of care of musculoskeletal conditions in primary care. Rheumatology (Oxford). 2002;41(5):503-8.

13. Downie A, Williams CM, Henschke N, Hancock MJ, Ostelo RW, de Vet HC, et al. Red flags to screen for malignancy and fracture in patients with low back pain: systematic review. BMJ. 2013;347:f7095.

14. Rosendal M, Olesen F, Fink P. Management of medically unexplained symptoms. BMJ. 2005;330(7481):4-5.

Samo ZVER 45 �

DISEMINIRAN PLAZMOCITOM

DISSEMINATED PLASMACYTOMA

Prof. dr. Samo Zver, dr. med.

Klini�ni oddelek za hematologijo Univerzitetni klini�ni center Ljubljana

Zaloška 7 1525 Ljubljana

Izvle�ek Med klonske bolezni plazmatk sodijo monoklonska imunoglobulinemija neopredeljenega pomena (MINP), diseminirani plazmocitom (DP) in primarna amiloidoza (AL amiloidoza). MINP je benigna, a z starostjo visoko pojavna laboratorijska nepravilnost, ki nima klini�nega pomena. Zato je prav da jo poznamo in lo�imo od DP. Slednji je rakava, neozdravljiva bolezen, ki pa jo je mo� mnogokrat za daljše �asovno obdobje zazdraviti in bolniki nimajo težav. Prispevek obravnava diagnostiko, klini�ne zna�ilnosti in zdravljenje DP. Slednje poteka z številnimi novimi “biološkimi zdravili, nadaljujemo/zaklju�imo pa ga, v kolikor bolnikovo splošno stanje to dopuš�a, z avtologno presaditvijo krvotvornih mati�nih celic (PKMC). Prepoznava bolezni je klju�na, saj je klini�na slika zelo raznolika, nezna�ilna in nemalokrat traja predolgo, da bolnik pride do prave diagnoze svojih težav. Klju�ne besede: monoklonska imunoglobulinemija neopredeljenega pomena, diseminiraniplazmocitom, primarna amiloidoza, diagnostika, zdravljenje

Abstract

Clonal plasma cell disorders are monoclonal gamapathy of undermined significance (MGUS), multiple myeloma (MM) and primary amyloidosis (AL amyloidosis). MGUS is benign, laboratory recognisable disorder and the incidence increases with age. We should recognise it as such and clearly distinguish from MM. For MGUS no treatment is needed, just regular follow up. MM is a malignant clonal disease, not possible to cure, but with nowdays very effective treatment options and patients may live very well during the forthcoming years. The article describes diagnostics, possible variants of clinical presentations and treatment of MM. It is crucial to establish diagnosis as soon as possible, because with novel treatment modalities we can lower morbidity and also signifficantly prolong life expectancy of treated MM patients. Key words: monoclonal gamopathy of undetermined significance, multiple myeloma, primary amyloidosis, diagnostics, treatment �


�

Uvod Lahko za�nemo, da se vse za�ne z “monoklonalnim zobcem”, ki ga pogosto pogovorno poimenujemo tudi paraprotein in ga zaznamo s preiskavami serumskih beljakovin (slika 1. ).

�

Slika 1. Proteinograma seruma (“S-Elektroforeza proteinov”): monoklonalni zobec Normalno je v serumu zdravega �loveka mo� zaslediti zgolj poliklonalne immunoglobuline (Ig), ki so mešanica sinteze posameznih Ig s strani ve� milijonov zdravih plazmatk (slika 2. ).

Slika 2. Proteinograma seruma (“S-Elektroforeza proteinov”): normalen proteinogram

Monoklonalni zobec oziroma paraprotein pomeni tvorbo in sekrecijo Ig samo ene vrste (ali le njegovega dela, npr. njegove lahke ali težke verige). Tako monoklonalno beljakovino tvori samo ena vrsta bolezensko, klonalno spremenjenih plazmatk. Spremembo je mo� ugotoviti tako pri bolenskih stanjih benigne, kot pri stanjih resnejše maligne narave. Pri katerih boleznih je v krvi mo� zaslediti paraprotein prikazuje tabela 1. (1) Kaj je monoklonska imunoglobulinemija neopredeljenega pomena (MINP) Monoklonska imunoglobulinemija neopredeljenega pomena (MINP) je asimptomatska, vendar premaligna nepravilnost, ki jo odkrijemo v krvi. Gre za monoklonsko beljakovino v krvi, ki jo, kot že omenjeno pogovorno poimenujemo kar paraprotein ali kar monoklonski zobec. V veliki ve�ini primerov nepravilnost odkrijemo s preiskavo, ki jo imenujemo “S-Elektroforeza proteinov” (“pogovorno” preiskavo poimenujemo proteinogram seruma). Dokon�no jo potrdimo (ali pa tudi ovržemo) s preiskavo “S-Monoklonski imunoglobulini” (preiskavo “pogovorno” imenujemo imunofiksacija – IF; metoda na agaroznem gelu in imunotipizacija – IT; novejša metoda na kapilarni elektroforezi) ali/in z zaznavo klonskega izlo�anja le dela imunoglobulinov, to je prostih lahkih verig (PLV) kapa ali lambda v serumu in/ali urinu. Mnogokrat se s preiskavami, ki sledijo proteinogramu seruma izkaže, da z elekroforezo proteinov seruma ugotovljeni monoklonalni zobec sploh ne obstaja, pa� pa da gre zgolj za poliklonalno ali oligoklonalno pove�ane vrednosti Ig oziroma imunske komplekse v serumu. (slika 3.)

Samo ZVER 47 �

Slika 3. Proteinograma seruma (“S-Elektroforeza proteinov”): poliklonalna hipergamaglobulinemija V kolikor gre za pravo MINP, potem bolnik nima prav nobenih znakov navedenih pridruženih krvnih bolezni (tabela 1.). Tabela 1. Bolezni, kjer je v krvi mo� ugotoviti monoklonalni zobec (paraprotein) Monoklonalna imunoglobulinemija neopredeljenega pomena Diseminirani plazmocitom (oziroma variante le tega) Waldenstroemova bolezen Ne-Hodgkinovi limfomi

Primarna amiloidoza Bolezen odlaganja težkih verig Bolezen hladnih aglutininov Prehodno ob okužbah Okužba z virusom HIV Gaucherjeva bolezen To je v prvi vrsti diseminirani plazmocitom (DP), po pogostnosti pa sledijo limfoproliferativne bolezni in primarna (AL) amiloidoza. Med limfoproliferativnimi boleznimi velja posebej opozoriti na Waldenstroemovo bolezen (WB). V 3-5 % lahko monoklonalni zobec celo izgine. To so predvsem osebe, ki so pozdravile katero izmed okužb ali pa so npr. prenehale prejemati imunosupresivna zdravila. MINP ozna�uje raven monoklonalnega zobca manjša od 30 g/L, delež plazmatk v kostnem mozgu, ki izražajo klonalnost mora biti manjši od 10 %, odsotnost osteoliti�nih skeletnih sprememb zna�ilnih za krvno bolezen in prizadetosti ostalih organskih sistemov ali tkiv (ledvica, skelet, krvna slika, biokemi�ne preiskave…). V kolikor temu ni tako gre najpogosteje za DP. (slika 4.)


�

Slika 4. Klonske plazmatke v kostnem mozgu Prevalenca MINP pri ljudeh starejših od 50 let je 3,2/100 oseb (4,0/100 za moške in 2,7/100 za ženske). Pri starejših od 85 let beležimo mnogo ve�jo prevelenco, ve�jo od 8/100 oseb. Okvirno velja, da je verjetnost napredovanja MINP v maligno krvno obolenje 1 % za obdobje enega leta. Verjetnost napredovanja je ve�ja, v kolikor ima bolnik prisoten katerega od naštetih neugodnih napovednih dejavnikov: vrednost monoklonalne beljakovine ve�ja od 15 g/L; monoklonalna beljakovina razreda “ne IgG”; nesorazmerje koli�nika PLV kapa/lambda v serumu. MINP ne zdravimo, pa� pa v zgolj ambulantno sledimo. S klini�nimi raziskavami se poskuša ugotoviti mogo�e napovedne dejavnike pri osebah z MINP, ki bi lahko napovedovali hitrejši progres MINP v katero od omenjenih rakavih krvnih bolezni. Diseminirani plazmocitom DP je klonska rakava krvna bolezen, ki nastane iz rakavo spremenjenega limfocita

vrste B, usmerjenega v plazmatko. Predhodnik DP je vedno MINP in v kolikor bi življenje trajalo neomejeno dolgo, bi vsak posameznik z MINP z leti razvil katero od bolezni iz tabele 1., najpogosteje seveda DP. Klon rakavih plazmatk najpogosteje neovirano proliferira v kostnem mozgu (redkeje tudi izven njega) in s svojo proliferacijo izriva normalno hemopoezo. Dodatno zaradi monoklonalne beljakovine in tvorbe razli�nih citokinov povzro�a poškodbo enega ali ve� organskih sistemov v telesu. V 99 % vseh primerov klon plazmatk izlo�a monoklonalni Ig ali pa samo njegov del, prosto lahko verigo kapa ali lambda (PLV). Zelo redko, v 1 % vseh primerov, pa lahko gre za asekretorno obliko DP, kjer plazmocitomske celice monoklonalne beljakovine ne izlo�ajo. Kot že ime pove, gre v veliki ve�ini primerov pri bolnikih za diseminirano obliko bolezni, vse ostale vrste DP so redkejše (Tabela 2.).

Samo ZVER 49 �

Tabela 2. Pojavne oblike plazmocitoma Diseminirani plazmocitom Indolentni (tle�i, asimptomatski) plazmocitom Nesekretorni plazmocitom Solitarni plazmocitom s skeltno prizadetostjo Solitarni plazmocitom z izvenskeletno prizadetostjo Plazmaceli�na levkemija Med slednjimi gre najpogosteje za solitarno obliko bolezni, ki v ve�ini primerov prizadane skelet, lahko pa je lokalizirana tudi izven kostnega mozga, ekstramedularno. Najpogostejša ekstamedularna lokalizacija je predel glave in vratu, kjer je limfati�no tkivo obilno. Najslabšo napoved bolezni pomeni plazmaceli�na levkemija, s �imer ozna�ujemo pojav ve�jega deleža plazmatk v periferni krvi. Kot tle�o ali indolentno ozna�imo obliko bolezni, pri kateri gre nedvomno za plazmocitom, vendar brez prizadetosti katerega od tar�nih organskih sistemov in zato tak še ne potrebuje zdravljenja. DP je bolezen starejših ljudi in okvrna starost ob odkritju bolezni je 70 let (2). Slednje seveda ni pravilo in zbolijo lahko tudi mlajše osebe, npr. v tretjem desetletju življenja. Incidenca bolezni v Sloveniji je tako kot v razvitem svetu 50-60/1.000.000 prebivalcev. V ljubljanski zdravstveni regiji, kjer je hematološka služba v Sloveniji najbolj aktivna, po naših lastnih epidemioloških podatkih znaša 75/1.000.000 prebivalcev. V nekaterih zdravstvenih regijah, kjer hematološke službe ni je incidenca DP tudi do trikrat manjša ! Diagnostika. Diagnozo DP postavimo, �e bolnik “presega diagnosti�ne kriterije”, ki veljajo za MINP (glej predhodno poglavje) (3). Na bolezen posumimo z natan�no in dobro anamnezo ter klini�nim pregledom. S ciljano anamnezo lahko pridobimo podatek o novih, napredujo�ih in pogosto hudih bole�inah v predelu nosilnega skeleta (prsna,

ledvena in križni�na hrbtenica, medenica, dolge kosti nog, kolki). Bole�ino poslabša gibanje, fizi�ni napor in je po kvaliteti prej bolniku neznana. Prisotna je lahko anamneza zna�ilna za anemijo, bolniki lahko v kratkem �asu prebolijo ve� zaporednih bakterijskih okužb, najpogosteje plju�nic, sledijo pa okužbe se�il. Eden pomembnejših razlogov za pogoste okužbe je poliklonalna hipogamaglobulinemija. Z usmerjeno anamnezo lahko pridobimo podatke o bolezni ledvic. S klini�nim pregledom ugotovimo znake anemije, edeme zaradi odpovedovanja ledevic in omejeno gibljivost zaradi skeletne bole�ine. Prisotni so lahko znaki hiperkalcemije, kot poliurija, polidipsija, prebavne motnje in motnje zavesti. V 5-10 % je DP pridružena tudi klini�na slika amiloidoze. V krvni sliki ugotovimo anemijo. Ta je praviloma normocitna. V razmazu periferne krvi lahko zaradi paraproteinemije vidimo rolo formacije eritrocitov. Ti so za DP zna�ilni. Nerazložljivo je pove�ana sedimentacijska hitrost eritrocitov. V biokemi�nih izvidih lahko odkrijemo pove�ane serumske vrednosti se�nine in kreatinina (v 20 %), se�ne kisline, kalcija (v 45 %) in *2 mikroglobulina, pri napredovali bolezni bolezni pa je zmanjšana vrednost serumskega albumina. Urinski izvid razkrije praviloma tubulno ledvi�no okvaro, v primeru pridružene AL amiloidoze pa tudi proteinurijo. Kot že omenjeno v 99 % pri bolnikih odkrijemo monoklonalno beljakovino. Najpogosteje gre za podvrsto IgG, sledi pa podvrsta IgA in podvrsta “Bence-Jones”, kjer plazmatke izlo�ajo samo del Ig, prosto lahko verigo kapa ali lambda. Praviloma je spremenjeno tudi razmerje med PLV kapa in lambda v serumu. Delež normalnih, poliklonalnih Ig v serumu je zmanjšan (hipogamaglobulinemija zaradi “imunske pareze”), PLV pa v ve� kot dveh tretjinah primerov zasledimo tudi v urinu. Diagnozo potrdimo s preiskavo kostnega mozga (KM) (Slika 4.). To�no oceno deleža plazmatk v KM lahko v nejasnih primerih pridobimo zgolj z biopsijo KM, saj so


�

plazmatke trdno vezane za elemente strome v kostnem mozgu. Zato je pri navadni punkciji KM njihov delež lahko mnogo manjši kot je dejansko in ugotovljiv z biopsijo KM. Pri napredovali bolezni, kjer je delež plazmatk v kostnem mozgu zelo velik lahko pa lahko zadoš�a že punkcija KM. Ob slednji pridobimo tudi vzorce kostnega mozga za preiskavo imunofenotipa (celi�nih imunoloških ozna�evalcev) in morebitnih pridruženih citogeneti�nih nepravilnosti rakavega klona. Ker je potek bolezni dinami�en, s �asom nastajajo vedno nove citogeneti�ne nepravilnosti, ki pomenijo praviloma nov maligni bolezenski celi�ni klon in slabšo napoved poteka bolezni. Skoraj vedno, v ve� kot 80 % primerov je pri bolezni prizadet skelet. Zato vedno ob sumu na DP (oziroma, ko bolezen želimo izklju�iti) opravimo RTG slikanje celotnega skeleta ( “plazmocitomska serija”). Težava je, da takšno slikanje razkrije šele napredovale skeletne spremembe. Tako se mora delež trabekularne kostne gostote zmanjšati za ve� kot 30 %, da skeletno patologijo s slikanjem zaznamo. Za DP so zna�ilne osteoliti�ne lezije. Pogosto lahko vidimo tudi samo napredovalo osteopenijo ali osteosklerozo, v napredovalih primerih pa stare ali sveže zlome reber, vretenc hrbtenice, groze�e frakture, sence mehkotkivnih mas, ki izraš�ajo iz skeleta. Sicer je dvomljivih primerih RTG slikanje skeleta priporo�eno nadgraditi z MRI preiskavo bole�ega

podro�ja. Ta poleg skeleta prikaže tudi morfologijo kostnega mozga in morebitne raš�e, ki iz skeleta izraš�ajo. 30-50 % bolnikov ima ob postavitvi diagnoze takšno ali druga�no obliko ledvi�ne prizadetosti. Okvirno �etrtina bolnikov ima ob odkritju bolezni tudi pove�ano vrednost kreatinina. Približno 10 % bolnikov bo med potekom bolezni na neki stopnji potrebovalo hemodializo. Dale� najpogostejši vzrok za ledvi�no okvaro je �epna nefropatija, kar je tudi sinonim za “plazmocitomsko ledvico”. V osnovi gre za tubulno in ne za glomerulno okvaro. Nastanek nefropatije je neposredno pogojen s stopnjo tvorbe PLV s strani klona plazmatk, obstajajo pa še nekateri drugi dejavniki. PLV + pa so bolj nefrotoksi�ne kot ,. Nefropatija se najpogosteje pojavi pri podvrstah DP Bence-Jones in IgD. Drugi razlog nefropatije pri DP je po pogostosti hiperkalcemija, sledi pa DP pridružena AL amiloidoza (primarna amiloidoza). Slednja lahko v do 20 % spremlja DP. Zna�ilen urinski izvid pri AL amiloidozi je proteinurija, pogosto nad nefrotskim pragom. Ledvi�no okvaro povzro�a še hiperuricemija, uporaba nefrotoksi�nih zdravil (nesteroidni antirevmatiki) in dehidracija kot taka. Slednja pogosto spremlja bolnike z DP ob pogostih bakterijskih okužbah. V osnovi je diagnosti�ni algoritem pri MINP oziroma DP prikazan na sliki 5.

Samo ZVER 51 �

�

�

Slika 5. Diagnosti�ni algoritem pri bolniku z novoodkkrito monoklonsko imunoglobulinemijo nepredeljenega pomena (MINP).


�

Zdravljenje DP. Zavedati se je potrebno, da velja DP za neozdravljivo krvno bolezen, ki pa jo lahko pri številnih bolnikih “zazdravimo” tudi za obdobje ve� let. Na žalost obdobju remisije skoraj vedno sledi ponovitev bolezni. Z novimi na�ini zdravljenja se je v zadnjih petnajstih letih preživetje zdravljenih bolnikov pove�alo iz okvirno treh let na obdobje sedmih in ve� let let, kar predstavlja velik napredek (4, 5). V osnovi lo�imo specifi�no in simptomatsko zdravljenje. �e je le mogo�e, kar pomeni, v kolikor bolnikova biološka starost in stanje klju�nih organskih sistemov to dopuš�ajo, zdravljenju priklju�imo avtologno presaditev krvotvornih mati�nih celic (PKMC). Okvirna starostna omejitev zanjo je 70 let. Na ta na�in zna�ilno podaljašamo preživetje bolnikov. Pred avtologno PKMC bolnik prejme 3-6 krogov indukcijskega zdravljenja, ki se praviloma sestoji iz kombinacije biološkega zdravila in citostatika (tabela 3.). Tabela 3. Vrste indukcijskega zdravljenja pri disminiranem plazmocitomu 1. VD: bortezomib, deksametazon 2. VAD: vinkristin, farmarubicin, deksametazon, 3. TD: talidomid, deksametazon, 4. VTD: bortezomib, talidomid, deksametazon, 5. RD: lenalidomid, deksametazon, 6. AP: melfalan, prednizolon, 7. VMP: bortezomib, melfalan, prednizolon, 8. RMP: lenalidomid, melfalan, prednizolon, 9. MPT: melfalan, prednizolon, talidomid V ve�ini primerov se odlo�imo za kombinacijo bortezomib/deksametazon, ki ji po presoji ali pa v primeru neoptimalnega odziva na zdravljenje posami�no dodamo še talidomid, lenalidomid in ciklofosfamid (6, 7, 8). Po

zaklju�enem indukcijskem zdravljenju zberemo krvotvorne mati�ne celice (KMC), v kolikor je mogo�e za ve� kot eno avtologno PKMC. Slednji lahko sledi potransplantacijsko konsolidacijsko in nato v nekaterih primerih vzdrževalno zdravljenje, s katerim poskušamo podaljšati �as do ponovitve bolezni (9, 10, 11). Bolnike, ki niso kandidati za zdravljenje z avtologno PKMC zdravimo s kombinacijo bortezomib/melfalan/kortikosteroidi, namesto bortezomiba pa lahko vklju�imo lenalidomid. Druga pogosto uporabljena zdravila so talidomid, melfalan kot posami�no zdravilo, ciklofosfamid, bendamustin pa tudi antibiotik klaritromicin. V primeru napredovale lokalne skeletne prizadetosti ali obsežnih ekstramedularnih bolezenskih infitratov, zdravljenju priklju�imo še obsevanje prizadetega podro�ja z ionizirajo�imi žarki. S simptomatskim zdravljenjem ozna�ujemo zdravljenje anemije, krvavitev, okužb oziroma imunske pomanjkljivosti, skeletne bolezni in hiperkalcemije, ledvi�ne prizadetosti in še nekaterih redkejših motenj, kot je naprimer sindrom hiperviskoznosti (7, 8). Anemijo zdravimo s transfuzijami krvi ali eritopoetini. Odmerki slednjih so veliko ve�ji kot pri ledvi�ni bolezni, npr. eritropoetin - ali * 30.000 – 40.000 E sc. tedensko ali darbopoetin 500 mcg sc. vsak tretji teden. Krvavitve zdravimo s trombocitno plazmo in antifibrinolitikom. V primeru ponavljajo�ih in pogostih virusnih in bakterijskih okužb, lahko bolniku dodamo poliklonalne immunoglobuline (IVIG). Skeletne zaplete poleg s sistemskim zdravljenjem zdravimo in prepre�ujemo z bisfosfonati. Na voljo imamo dva, klodronat in zolendronat. Boljši, u�inkovitejši je zolendronat, s katerim lahko vplivamo celo na preživetje bolnikov. Zdravimo v presledku meseca dni. Z zolendronatom ne zdravimo v primerih kon�ne ledvi�ne odpovedi, v primeru za�etnega ledvi�nega

Samo ZVER 53 �

�

odpovedovanja pa prilagodimo odmerek zdravila. Pri bisfosfonatih je nevaren zaplet zdravljenja asepti�na nekroza spodnje �eljusti, zato je klju�na nega zobovja in pozornost pred na�rtovanimi zdravstvenimi posegi na zobovju. Hiperkalcemijo zdravimo še s pove�anim teko�inskim vnosom, diuretiki, kalcitoninom. Ledvi�no odpoved zdravimo upoštevaje prevladujo�i vzrok ledvi�ne okvare. Najpomembnejši dejavniki, ki poslabšajo �epno nefropatijo so dehidracija, okužba in hiperkalcemija, zato vedno zdravimo tudi te. Željen vnos teko�ine je vsaj 3 litre dnevno. Klju�no je ustaviti nastajanje presežka klonalnih PLV s strani rakavo spremenjenega klona plazmatk. Naju�inkovitejše zdravilo v teh primerih ledvi�ne odpovedi je bortezomib in zdravljenje z njim oziroma njegovimi kombinacijami je u�inkovito v 50 % primerov (lenalidomid je u�inkovit le v 30 % primerih). Seveda pa je željeno iz krvnega obtoka odstraniti tudi vse klonalno nastale PLV, ki so v krvi že pred za�etim zdravljenjem in povzro�ajo ledvi�no okvaru v smislu �epne nefropatije. Zato pa je v pomo� postopek hemodialize s Theralite dializnimi membranami. Literatura 1. Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. N

Engl J Med 2004; 351: 1860-73. 2. Palumbo A, Anderson R. Multiple myeloma. N

Engl J Med 2011; 364: 1046-60. 3. Durie GM, Kyle RA, Belch A, Bensinger W,

Blade J, Boccadoro M, e tal. Myeloma management guidelines: a consensus report from IMF. Haematol J 2003; 4: 379-98.

4. Kumar SK, Rajkumar SV, Dispanzieri A. Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood 2008; 111: 2516-20.

5. Brenner H, Gondos A, Pulte D. Recent major improvement in long term survival of younger patients with multiple myeloma. Blood 2008; 111; 2561-6.

6. Munshi NC, Anderson KC, Bergsagel PL, Shaughnessy J, Palumbo A, Durie B, Fonseca R, Stewart AK, Harousseau JL, Dimopoulos M, Jagannath S, Hajek R, Sezer O, Kyle R, Sonneveld P, Cavo M, Rajkumar SV, San Miguel J, Crowley J, Avet-Loiseau H; International Myeloma Workshop Consensus

Panel 2. Consensus recommendations for risk stratification in multiple myeloma: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 2.Blood. 2011;117(18):4696-700.

7. Mlakar U, Andoljšek D, Fikfak N, Glaser M, Grat M, Grmek-Zemlji� T et al. Smernice za odkrivanje in zdravljenje diseminiranega plazmocitoma. Zdrav Vestn 2006; 75: 3-8.

8. Leung N, Nasr SH, Sethi S. How I treat amyloidosis: the importance of accurate diagnosis and blood typing. Blood 2012; 120: 3206-13.

9. www.hematologija.org. 10. Zver S, Skopec B, Podgornik H, Reberšek K,

Mlakar U. Incidenca in zdravljenje diseminiranega plazmocitoma na Klini�nem oddelku za hematologijo UKC Ljubljana v obdobju 2008-2011. Zdrav Vestn 2012; 81 supl 2: 65-79.

11. Skopec B, Pretnar J, Mlakar U, Zver S. Alogenska presaditev krvotvornih mati�nih celic pri bolnikih z diseminiranem plazmocitomom na Klini�nem oddelku za hematologijo v Ljubljani. Zdrav Vestn 2012; 81 supl 2: 80-86.


�

SLIKOVNA DIAGNOSTIKA KOSTNIH METASTAZ

RADIOLOGIC IMAGING OF BONE

METASTASES

Eva Možina, dr. med.

Oddelek za radiologijo Onkološki inštitiut Ljubljana

Zaloška 7 1000 Ljubljana

Izvle�ek Slikovne diagnosti�ne preiskave v onkologiji so potrebne za oceno zamejitve bolezni in oceno u�inka zdravljenja. Predstavili bomo slikovne diagnosti�ne metode (rentgensko slikanje, CT preiskavo in MR preiskavo), ki jih uporabljamo za odkrivanje in sledenje kostnih metastaz pri rakih, ki najpogosteje zasevajo v kosti.

Klju�ne besede: Kostna metastaza, rentgensko slikanje, CT preiskava, MR preiskava, slikovne diagnosti�ne metode

Abstract In oncology, diagnostic imaging plays a major role in staging and therapy assesment. The aim of this presentation is evaluation of different imaging modalities (x-ray, CT examination, MR immaging) for detection and follow up of bone methastases in cancers, wich most common spread to bone.

Key words: Bone methastasis, x-ray, CT examination, MR imaging, diagnostic imaging Uvod Slikovne diagnosti�ne metode imajo v onkologiji velik pomen za oceno zamejitve bolezni in oceno u�inka zdravljenja. Kostne metastaze so najpogostejši kostni tumorji. Natan�na incidenca kostnih metastaz ni znana. Pojavijo se pri 70 % vseh bolnikov, ki imajo napredovalega raka dojke in prostate in pri 15 - 30 % bolnikov, ki imajo raka

plju�, kolona, želodca, se�nega mehurja, uterusa, rektuma, š�itnice in ledvice (1). Ko tumor metastazira v kosti, gre za neozdravljivo bolezen (2). Po podatkih zadnjega Registra raka Slovenije je pri ženskah na 1.mestu rak dojke, pri moških rak prostate, na 3. mestu je pri ženskah rak debelega �revesa in danke, pri moških plju�ni rak, na 4. mestu pri ženskah

Eva MOŽINA 55 �

�

plju�ni rak, pri moških rak debelega �revesa in danke. Rak ledvice je pri ženskah na 7. mestu, pri moških na 13.mestu. Rak š�itnice in rak se�nega mehurja sta manj pogosta raka. Ravno raki dojke, prostate, plju�, ledvice, debelega �revesa, š�itnice, se�nega mehurja so tisti, ki najpogosteje zasevajo v kosti. Mehanizem nastanka kostnih metastaz Kostna metastaza je obi�ajno posledica hematogenega razsoja malignih celic. Možna pot razsoja je tudi direktno vraš�anje tumorja v kost. Hematogen razsoj je mogo� po arterijskem in venskem žilju. Pri razsoju v hrbtenico je pomemmbnejši venski sistem Batsonovega paravertebralnega venskega pleteža, ki sestoji iz interkomunikantnega sistema drobnih ven z nizkim intraluminalnim pritiskom, nima venskih zaklopk, tako da je možen tok krvi v obe smeri. Batsonov paravertebralni venski pletež komunicira z venami v spinalnem kanalu. Normalna kost se neprestano remodelira, ohranja se dinami�no ravnotežje med osteoblastno in osteoklastno aktivnostjo. Ko metastaza v kostnem mozgu raste, sproži hkraten odgovor osteoblastne in osteoklastne aktivnosti. Metastaze so zato pretežno osteoliti�ne, pretežno osteoskleroti�ne ali mešanega tipa.(1) Osteoskleroti�ne metastaze so tipi�ne za rak prostate, pri raku dojke so metastaze najve�krat osteoliti�ne, lahko mešane ali osteoskleroti�ne. Pri raku plju�, ledvice, š�itnice, se�nega mehurja,želodca, kolona, rektuma so metastaze obi�ajno osteoliti�ne. Kostne metastaze so najpogostejše v kosteh, ki vsebujejo rde� kostni mozeg, to je v aksialnem skeletu (hrbtenica, medenica, proksimalna stegnenica), pa tudi v prsnici, proksimalni nadlahtnici, rebrih, lobanji..... V kosteh distalnih okon�in so redke. Videz metastaz je pri vseh slikovnih preiskava (rtg sliki, CT preiskavi in MR

preiskavi) nespecifi�en, etiologije metastaze s slikanjem ni mogo�e pojasniti. Kako se odlo�imo za eno od slikovnih preiskav? Odlo�imo se na podlagi anamneze, podatkov o bolnikovi bolezni, klini�ne slike, laboratorijskih preiskav. Vrstni red slikovnih preiskav ni dolo�en. Obi�ajni simptom za metastazo je bole�ina, ki je sprva blaga in se vse bolj stopnjuje, žal pa se pojavi šele takrat, ko metastaza prodre do periosta ali pa povzro�i zlom prizadete kosti. Pri bolnikih z znanim rakom so kostne metastaze bolj verjetne kot pri splošni populaciji, zato je tu potrebna posebna pozornost pri iskanju metastaz. 1. RENTGENSKO SLIKANJE SKELETA: Rentgenska slika je osnovna preiskava, ki ima svoje prednosti in tudi številne pomanjkljivosti. Je slabo senzitivna preiskava za odkrivanje metastaz. Uni�ene mora biti 30-50 % trabekularne zgradbe spongioze (3), da spremembo na rentgenogramu vidimo. Slikamo v dveh projekcijah, ki sta pravokotni ena na drugo (�e je to mogo�e). Pri dolgih kosteh je potrebno prikazati oba sosednja sklepa. KAJ VIDIMO NA RTG POSNETKU KOSTI? • vidimo kalciniran del kostnine, to je

kortikalis in trabekularno zgradbo spongioze

• vidimo obrise mehkih tkiv KAJ OCENJUJEMO NA RTG POSNETKU KOSTI? • CONA TRANZICIJE: je meja med

zdravo kostjo in tumorjem. �e je cona tranzicije široka in zabrisana, gre za agresivno lezijo (ni nujno, da je maligna). Permeativni vzorec (številne drobne »luknjice« v kosti) ima široko cono


�

tranzicije, zna�ilen je za agresivno osteoporozo (3).

• PERIOSTALNA REAKCIJA: poznamo benigne in maligne tipe periostalne reakcije. Pri maligni vidimo Codmanov trikotnik, lamelirano periostalno reakcijo kortikalisa, amorfne in žarkaste periostalne reakcije. Benigne lezije ne povzro�ajo malignega tipa periostalne reakcije (3).

• DESTRUKCIJA KORTIKALISA: ni vidna samo pri malignih lezijah, vidimo jo tudi pri benignih spremembah (ABC, osteomielitis, eozinofilni granulom, fibrozni kortikalni defekt) (3).

• MORFOLOGIJA – ocena patološkega zloma in groze�ega patološkega zloma. 50 % destrukcija diafizarne kortikalis pomeni 60-90 % zmanjšanje nosilnosti tubularne kosti (3).

• OCENA MEHKIH TKIV JE ORIENTACIJSKA

Prednosti rtg slikanja so, da je dobro dostopna, za bolnika nezahtevna preiskava, da nam uvid v splošno stanje strukture in morfologije skleta. Iz rentgenskega posnetka lahko ocenimo patološke frakture in verjetnost zanje (glede na stanje kortikalisa in destrukcijo spongioze, lokalizacijo metastaze). Pomanjkljivosti rtg slikanja: je slabo senzitivna preiskava, saj mora biti uni�ene vsaj 30-50 % trabekularne zgradbe spongioze, da spremembo sploh zaznamo. Zato osteoliti�ne metastaze odkrijemo pozno, ko so velike ve� kot 2cm. Posebna pozornost velja hrbtenici in groze�im patološkim frakturam. Ob sumu na osteoliti�ni metastaze v skeletu hrbtenice priporo�amo nadaljne slikovne preiskave, tudi �e na rentgenskem posnetku ne vidimo nepravilnosti. KJE SE ŠE DODATNO IZGUBLJA INFORMACIJA PRI RTG SLIKI? • senzitivnost preiskave je odvisna od

morfologije (anatomije) in možnosti prikaza posamezne kosti na rentgenskem posnetku

• pozicioniranje (napa�na projekcija pomeni izgubo informacije)

• tehni�ni pogoji slikanja (»presvetle« ali »pretemne« slike)

• superprojekcija mehkih tkiv 2. CT PREISKAVA SKELETA CT preiskava je globinsko slikanje, pri katerem uporabljamo rentgenske žarke. Pri CT preiskavi bolnik leži na hrbtu na preiskovalni mizi, ta med slikanjem drsi skozi obro� CT aparata. Slikamo posamezne preseke bolnika v transverzalni ravnini. Iz teh podatkov nato naredimo rekonstrukcijske slike v ve� ravninah, obdelava slik je odvisna od programske opreme CT aparature. Pri globinskem slikanju se izognemo vsem artefaktom, ki jih sicer vidimo na rentgenski sliki (plini iz �revesja, superprojekcija mehkih tkiv, plju�nega parenhima …). Uporabimo lahko jodno intravensko kontrastno sredstvo, aplikacija jodnega kontrasta in protokol slikanja sta odvisna od patologije, ki jo pri pacientu iš�emo. Senzitivnost CT preiskave za odkrivanje kostnih metastaz je 71-100 %. KAJ VIDIMO NA CT POSNETKU KOSTI? • mnogo bolj natan�no prikažemo

trabekularno zgradbo kostnine, kortikalis in periostalne reakcije

• dovolj natan�en je prikaz mehkih tkiv • boljša anatomska orientacija metastaze v

skeletu • bolj natan�na ocena patoloških zlomov INDIKACIJE ZA CT PREISKAVO SKELETA • pri indikaciji nas vodi klini�na slika,

anamneza in plan zdravljenja • ko ob klini�nem sumu na metastazo

rentgenska slika ne potrdi suma • ko iš�emo metastaze v skeletu hrbtenice • ob sumu na metastaze v skeletu glave,

prsnice in lopatice (na rtg posnetku so to zelo slabo pregledne kosti)

Eva MOŽINA 57 �

�

• Prednosti CT preiskave: za bolnika je zelo nezahtevna (bolnik leži na hrbtu na preiskovalni mizi, �as preiskave je zelo kratek – najve� nekaj minut).

Za oceno skeleta ni potrebno aplicirati jodnega kontrastnega sredstva (izognemo se alergi�nim reakcijam, ki so pogoste pri aplikaciji jodnega kontrasta i.v.). Pomanjkljivosti CT preiskave: slikamo lahko samo omejene anatomske predele, uporabimo relativno ve�jo dozo sevanja v primerjavi z rentgenskim slikanjem. 3. MR PREISKAVA SKELETA Pri MR preiskavi NE uporabljamo rentgenskih žarkov, bolnika ne obsevamo. Pri slikanju skeleta uporabljamo protokole, ki morajo vsebovati dolo�ene sekvence, slikamo lahko v poljubnih ravninah (sagitalno, transverzalno, koronarno), vendar ob vsaki preiskavi najmanj v dveh ravninah. Priporo�ene sekvence za slikanje skleta so: T1 SE, T2 SE, STIR, fat-sat T1 SE, proton, ( tanke rezine 3-5mm) in DW (difuzijsko slikanje– molekularni nivo) (4). Pri oceni skeletnih metastaz je potrebna i.v. aplikacija paramagnetnega kontrastnega sredstva. DWI (difuzijsko slikanje) Je tkivno specifi�no, na molekularnem nivoju. Osnova DW slikanja je gibanje protonov vodika v molekulah vode. Izven telesa se molekule vode gibljejo naklju�no – Brownovo gibanje. Ekstracelularna voda se bolj giblje, kot intracelularna (gibanje omejujejo intracelularne organele, makromolekule, celi�ne membrane). Stopnja restrikcije (omejitve) difuzije vode v bioloških tkivih je odvisna od celularnosti in integritete celi�nih membran. Restrikcija difuzije molekul vode je ve�ja v tkivih z visoko celularnostjo in intaktnimi celi�nimi membranami tj. v tumorjih. Manj restrikcije je v manj celularnih tkivih z uni�enimi

celi�nimi membranami (teko�inske kolekcije, nekroza).(5) INDIKACIJE ZA MR PREISKAVO • Preiskava hrbtenice (ob nevroloških

izpadih je prva preiskava) • Pozitiven scintigrafski izvid (glede na

na�rt zdravljenja, z MR podamo oceno morfologije prizadetih kosti)

• Preiskava drugih kosti, odvisno od plana zdravljenja (kirurgija, obsevanje..)

KONTRAINDIKACIJE ZA MR PREISKAVO • klavstrofobija • sr�ni vzpodbujevalnik • kovina v telesu • visoka vro�ina • nemiren pacient (preiskava v anesteziji) KAJ PRIKAŽEMO Z MR PREISKAVO? Prednosti MR preiskave: • je edina slikovna preiskava, pri kateri

prikažemo kostni mozeg • prikažemo »mehka tkiva« (mišice, vezi,

žile, ve�je živce,maš�evje, spinalni kanal in njegovo vsebino...)

Pomanjkljivosti MR preiskave: • NI prikaza kalcijevega dela kostnine

(trabekularna zgradba, kortikalis), ker kalcij ne daje signala (ne vsebuje protonov vodika)

• bolnik mora med preiskavo povsem mirovati, zato je preiskava zanj zahtevna, preiskava traja navadno ½ -1 uro.

OSTEOBLASTNE METASTAZE Navadno jih najprej odkrijemo s scintigrafijo skeleta. Na rentgenski sliki in pri CT preiskavi izgledajo kot osteoskleroti�ne strukturne


�

spremembe, ki zabrišejo normalno trabekularno zgradbo kostnine. Pri MR preiskavi izgledajo kot hipointenzivne lezije na vseh uporabljenih sekvencah (vsebujejo kalcij), po aplikaciji paramagnetnega kontrastnega sredstva se obarvajo ali pa tudi ne. Ob pozitivne scintigramu je obi�ajno dovolj rentgenska slika, v primeru osteoskleroti�nih metastaz z nevrološkimi izpadi je potrebna MR preiskava hrbtenice. Patološke frakture pri osteoblastnih metastazah so mogo�e.(2) SLEDENJE U�INKA ZDRAVLJENJA KOSTNIH METASTAZ • RECIST kriteriji (Response Evaluation

Criteria In Solid Tumors) niso uporabni • Osteoliti�ne metastaze se pri uspešni

terapiji remineralizirajo, vendar je to zelo po�asen proces, ki traja mesece

• Osteoskleroti�ne metastaze ostajajo ob uspešnem zdravljenju nespremenjene

Zaklju�ek • videz skeletnih metastaz pri slikovnih

preiskavah je nespecifi�en, etiologije

metastaze iz slikovne preiskave ni mogo�e opredeliti

• indikacije za slikovne preiskave so po presoji klinika ali konzilija glede na klini�no sliko, druge preiskave in plan zdravljenja

• vrstni red slikovnih preiskav (rtg, CT, MRI) ni dolo�en

• sledenje u�inka zdravljenja s slikovnimio preiskavami je zahtevno, najve� obeta MR preiskava z uporabo DW (difuzijskega slikanja)(5).

Literatura 1. Roodman GD. D. Mechanisms of Bone

Metastases.N England J Med. 2004; 350: 1655-64.

2. Selvaggi G, Scagliotti GV Management of Bone Metastases ina Cancer: A review

1. Critical Reviews in Oncology/Hematology.2005;56(3): 365-78.

2. Helms CA. Fundamentals of Skeletal Radiology, Third Edition. 2005; 7-78.

3. Meyers SP. MRI of Bone and Soft Tissue Tumors and Tumorlike Lesions. 2007.

4. Henneth AM, Friedrich K, Weidekomm C, Schibany N. Diffusion Weighted Imaging of Bone Marrow Pathologies. European Journal of Radiology. 2005; 55 (1): 74-83

Zdenka KOŽELJ-REKANOVI�, Ksenija TUŠEK-BUNC 59 �

�

NEVROPATSKA BOLE�INA V AMBULANTI DRUŽINSKE MEDICINE – PRIKAZ

PRIMEROV

NEUROPATHIC PAIN IN FAMILY PRACTICE - CLINICAL CASES

asist. Zdenka Koželj-Rekanovi�, dr. med. prim. asist. dr. Ksenija Tušek-Bunc, dr. med.

Katedra za družinsko medicino Medicinska fakulteta Maribor


Izvle�ek Ena najpogostejših težav, ki jo sre�ujemo v ambulantah družinske medicine, je bole�ina. Podatki o številu bolnikov, ki trpijo za kroni�no bole�ino, so razli�ni, po enih podatkih je to približno 20 % odraslih Evropejcev in prav toliko Ameri�anov (1), po drugih podatkih pa je prevalenca kroni�ne bole�ine v Evropi med 10 – 50 %, v Sloveniji 23 %, kar nas uvrš�a na 4. mesto v Evropi, takoj za Norveško, Poljsko in Italijo (2). Zaradi nevropatske bole�ine trpi okrog 3 % evropskega prebivalstva (2) in 6 – 8 % svetovnega prebivalstva, prevalenca je podobna kot pri diabetes mellitusu in astmi (3). Nevropatska bole�ina je klini�na entiteta in predstavlja diagnosti�ni in terapevtski izziv. Povzro�ena je s poškodbo ali boleznijo perifernega ali centralnega živ�nega sistema, ki vpliva na somatosenzorni sistem. Bolniki nevropatsko bole�ino ne glede na vzrok opisujejo podobno. Lahko je neprekinjena ali v napadih, kot elektri�no draženje, zbadanje, peko�i ob�utki in neprijetne senzacije. Diagnozo postavimo na osnovi anamneze in klini�nega pregleda. V pomo� pri postavitvi diagnoze nam je vprašalnik o nevropatski bole�ini DN4. Pri zdravljenju so najpogosteje uporabljeni antidepresivi, zaviralci ponovnega prevzema noradrenalina in serotonina, antikonvulzivi gabapepentin in pregabalin in opioidi. Kljub ustreznemu zdravljenju pa velik delež bolnikov še vedno ni zadovoljivo zdravljen. Najpogostejša stanja, kjer se družinski zdravnik sre�a z nevropatsko bole�ino, so bole�ina v križu z nevralgijo, diabeti�na polinevropatija in postherpeti�na bole�ina, primeri bolnikov s temi stanji so sestavni del �lanka. Klju�ne besede: bole�ina, nevralgi�na bole�ina, postherpeti�na bole�ina, diabeti�na polinevropatija, antidepresivi, opioidi, pregabalin, gabapentin. Abstract One of the most frequent complaints, met in family care clinic, is pain. Actual data for number of patients suffering from chronic pain vary depending on sources - in some


�

cases approximately 20 % of adult Europeans and Americans, in some studies numbers vary from 10 50 %. In Slovenia 23 % of adult population suffer from chronic pain which sets us at 4th place in Europe just behind Norway, Poland and Italy (2). Neuropathic pain affects 3 % of Europe's population (2) and 6-8 % of world population, actual prevalence therefore similar to that of diabetes mellitus and asthma (3). Neuropathic pain is clinical entity and represents diagnostic and therapeutic challenge. It is caused by damage or illness of peripheral or central nervous system which affects the somatosensory system. Patients describe the pain as similar no matter what the cause is. It can be persistent or as fluctuating pain with painless pauses, it can also be as electric irritation, burning or unpleasant sensations, stinging. Diagnosis can be set on basis of anamnesis and clinical inspection. Additional helping tool in assessing the diagnosis is the questionnaire form neuropathic pain DN4. Basic treatment is most often based on antidepressants, inhibitors of noradrenaline/serotonin reuptake, anticonvulsant gabapentin, pregabalin and opioids. Most of the patients are not sufficiently treated even though the treatment can be successful. Lower back pain with neuralgia, diabetic polyneuropathy and postherpetic pain are one of the most frequent examples of cases which GP will encounter and are explained in the following article. Key words: pain, neuropathic pain, postherpetic pain, diabetic polyneuropathy, antidepressants, opioids, pregabalin, gabapentin


�

Bole�ina v ambulanti družinske medicine

Bole�ina je po definiciji Mednarodnega združenja za prou�evanje bole�ine prou�evanje bole�ine (IASP) neprijetna �utna in �ustvena zaznava, povezana z dejansko ali potencialno poškodbo tkiva. Vendar vzrok bole�ine ni nujno poškodba tkiva, hkrati pa ni nujno, da vsako poškodbo tkiva spremlja bole�ina.

Bole�ina je izjemno zapletena in je povzro�ena z razli�nimi dejavniki, mo�an vpliv na njeno doživljanje in trajanje pa imata tako okolje kot duševno stanje posameznika. Bole�ina ni izklju�no negativna, saj je pogosto prvi znak ali opozorilo, da se v našem telesu nekaj dogaja. Kot je rekel že Homer: »Bole�ina je pes �uvaj našega zdravja.« Kroni�na bole�ina predstavlja veliko breme za posameznika, družino, okolje, izgubo na delovnem mestu, in nenazadnje tudi izredno velik strošek zdravstvene blagajne. V nekaterih državah te stroške primerjajo s stroški zaradi malignih bolezni ali bolezni srca in ožilja (2). U�inki kroni�ne bole�ine so številni, od spremembe razpoloženja, osebnosti, družabnih stikov, do utrujenosti, slabosti, depresije, samomorilnih nagnjenj, motenj spanja, zmanjšanja apetita in fizi�ne sposobnosti (4).

Bole�ino delimo v ve� vrst:

1. Glede na fiziološko vlogo poznamo fiziološko in patološko bole�ino.

2. Glede na trajanje lo�imo akutno in kroni�no bole�ino.

3. Glede na �as nastanka hitro in po�asi nastajajo�o.

4. Glede na lokalizacijo lo�imo somatoformno in visceralno bole�ino.

5. Glede na nastanek poznamo nociceptivno in nevropatsko bole�ine. Obstaja tudi psihogena bole�ina, pri kateri ne najdemo telesnega vzroka za bole�ino.

6. Posebni entiteti sta prenesena bole�ina, ki ima izvor v notranjem organu, ob�utimo pa jo kot lokalizirano bole�ino na površini telesa (npr. angina pektoris) in

projicirana bole�ina, kjer gre za neposredno draženje bole�inskih vlaken, kar izzove zaznavo bole�ine v perifernem predelu, ki ga oživ�uje posamezni živec.

Nevropatska bole�ina Nevropatska bole�ina je klini�na entiteta in predstavlja diagnosti�ni in terapevtski izziv. Povzro�ena je s poškodbo ali boleznijo perifernega ali centralnega živ�nega sistema, ki vpliva na somatosenzorni sistem. Bolj natan�no definicijo je postavila skupina NeuPSIG: nevropatska bole�ina nastane kot direktna posledica poškodbe ali bolezni, ki prizadene somatosenzorni sistem (3). Po tej definiciji v skupino nevropatske bole�ine ne spada ve� npr. sindrom fibromialgije. Klini�no gre pri nevropatski bole�ini za ve�plasten pojav, ki se lahko spreminja v jakosti, mestu, �asu in kakovosti. Bolniki z nevropatsko bole�ino imajo pogosto kombinacijo pozitivnih in negativnih senzori�nih, motori�nih ter avtonomnih simptomov in znakov. Zaradi okvarjene funkcije prenosa podatkov v aferentnem sistemu pride do delne ali popolne izgube »vnosa podatkov« v živ�ni sistem in povzro�i negativne simptome in znake, senzorni deficit, ki se kaže kot npr. hipestezija (zmanjšan ob�utek za dotik) in hipalgezija (zmanjšana zaznava bole�ih dražljajev). Senzorni deficit privede do regeneracije in dezinhibicije živ�evja, kar vodi v t.i. pozitivne simptome in znake, ki so lahko spontani (parestezije ali ob�utki elektri�nega draženja) ali povzro�eni z razli�nimi dražljaji, kot sta npr. alodinija (nebole� dražljaj sproži bole�ino) in hiperalgezija (premo�na bole�ina glede na dražljaj) (1). Nevropatsko bole�ino lahko razdelimo glede na mesto pojava ali glede na vzrok: 1. anatomska klasifikacija:

• periferna nevropatija (postherpeti�na nevralgija, nevralgija trigeminusa, diabeti�na nevropatija, fantomska bole�ina)

• centralna nevropatija (po možganski kapi, multipla skleroza, poškodba hrbtenja�e)


�

• asimetri�na: mononevropatija (poškodba ali disfunkcija enega živca: nevralgija trigeminusa, postherpeti�na nevralgija, sindrom karpalnega kanala, radikulopatije)

• simetri�na: polinevropatija (poškodba ali disfunkcija ve� živcev: diabeti�na polinevropatija, metaboli�na polinevropatija, polinevropatije v sklopu maligne bolezni, polinevropatija pri HIV-u, nevropatija v sklopu Fabryjeve bolezni, sekundarna nevropatija po kemoterapiji), 2. etiološka klasifikacija

• fokalna ali multifokalna lezija perifernega živ�evja (po poškodbi, postherpeti�na okvara, diabeti�na mononevropatija)

• generalizirana lezija perifernega živ�evja – polinevropatije (diabeti�na, alkoholna, toksi�na polinevropatija)

• lezija osrednjega živ�evja (po možganski kapi, multipla skleroza, poškodba hrbtenja�e) (3) Bolniki nevropatsko bole�ino ne glede na vzrok opisujejo podobno. Lahko je neprekinjena ali v napadih, kot elektri�no draženje, zbadanje, peko�i ob�utki, neprijetne senzacije. KLINI�NA DIAGNOZA Pravilno diagnozo postavimo s pravilno anamnezo in klini�nim pregledom.

ANAMNEZA: Ker je bole�ina subjektivno doživljanje, bo zdravnik o njej najve� izvedel od bolnika. Mnoge študije dokazujejo, da bolniki zve�ine popolnoma druga�e opredelijo jakost bole�ine kot njihov zdravnik. Zato je nujno, da ima pri ocenjevanju bole�ine glavno vlogo bolnik. Najve� informacij o jakosti in kvaliteti bole�ine namre� lahko poda samo tisti, ki ga boli. Zdravnik bo postavil delovno diagnozo po natan�ni anamnezi o mestu javljanja bole�ine, zna�aju bole�ine (skupaj z njenim trajanjem), o okoliš�inah pojavljanja bole�ine, o dejavnikih, ki bole�ino oja�ajo in o dejavnikih, ki jo omilijo. V pomo� so nam razni vprašalniki, takšen vprašalnik so na primer pripravili sodelavci pri Slovenskem združenju za zdravljenje bole�ine (slovenska verzija Brief Pain Inventory, ki ga je razvil Cleeland), v primeru suma na nevralgi�no bole�ino pa vprašalnik DN4 – Vprašalnik o nevropatski bole�ini. Dodatno lahko jakost bole�ine izmerimo s tako imenovano vidno analogno lestvico – VAS, ki nam je v veliko pomo� predvsem pri izbiri terapije in spremljanju u�inkov zdravljenja.


�

VPRAŠALNIK O NEVROPATSKI BOLE�INI (DN4) NAVODILO: Izpolnite spodnji vprašalnik, tako da obkrožite po en odgovor za vsako od 4 spodnjih vprašanj: 1. Ali ima bole�ina eno ali ve� naslednjih zna�ilnosti? Peko�a Mraze�a elektrilizirajo�a da ne 2. Ali imate na bole�em mestu tudi katerega od naslednjih ob�utkov mravljin�enje zbadanje odrevenelost skelenje da ne 3. Ali je bole� tisti del kože, na katerem smo s preiskavo odkrili eno ali ve� zna�ilnosti? Oslabljen ob�utek za

dotik Oslabljen ob�utek za dražljaj

da ne 4. Bole�ino na bole�em kožnem predelu lahko povzro�i ali pove�a Drgnjenje kože Da Ne

Rezultat dobimo tako, da vse odgovore, kjer je preiskovanec odgovoril z »da«, seštejemo. Maksimalno možno števil to�k je 10. Ob sumu na nevropatsko bole�ino se posvetimo predvsem »nevrološkemu« pregledu. Ta sicer zajema pregled številnih nevroloških funkcij, a najpomembnejši del pregleda pri sumu na nevropatsko bole�ino je pregled ob�utljivosti kože in sluznic. Ta, na videz preprost pregled, je med zahtevnejšimi elementi nevrološkega pregleda za preiskovalca in tudi za preiskovanca. Pri preiskavi ob�utljivosti najprej iš�emo obmo�ja telesa, ki so neob�utljiva za posamezne kvalitete ob�utenja (za fin dotik, za bole�ino, za hladno, toplo, vibracijo, lego sklepov). Preiskovana podro�ja primerjamo s predelom, ki ga ozna�i kot normalno ob�utljivega. Na podlagi rezultatov ugotavljamo anatomsko razporeditev motnje ob�utljivosti in jakost spremembe. Bolnik z nevropatsko bole�ino že lahen dražljaj �uti kot izrazito neprijetnega, bole�ega (alodinija), bole�ina pa lahko vztraja tudi, ko dražljaja ni ve� (hiperalgezija in hiperpatija). Najpogostejša zdravstvena stanja, kjer se družinski zdravnik sre�a z nevropatsko bole�ino, so bole�ina v križu z nevralgijo,

diabeti�na polinevropatija in postherpeti�na bole�ina.

Zdravljenje nevropatske bole�ine

Kroni�na bole�ina je pogosto neustrezno zdravljena, še posebej je neustrezno zdravljena nevropatska bole�ina, zdravljenje temelji predvsem na tradiciji in lastnih izkušnjah (1). Vzrokov za tako stanje je ve�, od slabe komunikacije med bolnikom in zdravnikom tako pri poznavanju diagnoze kot pri zdravljenju in prognozi, slabem poznavanju in lo�evanju nociceptivne in nevropatske bole�ine, ustreznimi in stranskimi u�inki zdravil (1). Obstaja ve� priporo�il za zdravljenje, obstajajo številne študije, randomizirane, dvojno slepe, s placebom kontrolirane, o zdravljenju nevropatske bole�ine. Po pregledu 174 študij, kar predstavlja 66 % študij, ki so obravnavale to simptomatiko, objavljenih v zadnjih petih letih, je 69 študij obravnalo zdravljenje nevralgi�ne bole�ine v sklopu diabeti�ne polinevropatije, 23 študij postherpeti�no nevralgijo, ostale pa ostale nevralgije (po poškodbi perifernih živcev,


�

centralne bole�ine, nevropatije v sklopu HIVa in nevralgije trigeminusa). Pri zdravljenju so bili najpogosteje uporabljeni antidepresivi, zaviralci ponovnega prevzema noradrenalina in serotonina, antikonvulzivi gabapepentin in pregabalin in opioidi. Kljub relativno uspešnemu zdravljenju pa velik delež bolnikov še vedno ni bil zadovoljivo zdravljen (6).

Obstaja ve� razli�nih smernic in priporo�il za zdravljenje, ve�inoma pa se uporabljajo kot zdravila prvega izbora antidepresivi (nortriptilin, desipiramin ter novejša duloksetin in venlafaksin), ligandi Ca kanal�kov (pregabalin, gabapentin), lidokainski obliži, srednje mo�ni opioidi (tramadol) in mo�ni opioidi, nato antikonvulzivi (karbamazepin, lamotrigin, topiramat, valproat), ostali antidepresivi (bupropion, citalopram, paroksetin), kapsaicin, dekstrometorfan, meksiletin (2) in ne nazadnje tudi fizioterapevtsko zdravljenje, kirurško zdravljenje.

PRIMER 1 – Lumboishialgija: Uvod: 70 odstotkov ljudi vsaj enkrat v življenju ob�uti bole�ino v križu, kroni�ne bole�ine v križu pa naj bi imelo med 25 – 30 % odraslih ljudi. Od tega ima 25 – 30 % bolnikov mešano bole�ino, poleg nociceptivne tudi nevropatsko komponento. (2), obe komponenti bole�ine je izredno težko lo�iti med seboj. Vzroki so razli�ni, od degenerativnih sprememb hrbtenice, hernije, poškodbe, osteoporoze. Opis primera: 42-letni bolnik, redek obiskovalec ambulante, do sedaj zdrav, je prišel prvi� v ambulanto zaradi nenadoma nastale bole�ine v križu. Po anamnezi in klini�nem pregledu je bila bole�ina enostavna bole�ina v križu, prejel je nesteroidne antirevmatike, po nekaj dneh staleža je bole�ina izzvenela. Po enem letu je bil na poti v službo poškodovan v prometni nesre�i kot sopotnik, ob tem je prišlo do udarca v predel ledvene hrbtenice, od takrat je ve� ali manj v staležu. Ob pregledu je tožil za hudimi bole�inami v

križu, bole�ina je sevala v desno nogo, je bila peko�a, v�asih sunkovita, po VAS lestvici v �asu akutnega napada jakosti 8. Navajal je peko�o bole�ino v predelu desnega stegna, �util elektriko po zadnji strani desne noge, kjer je �util tudi mravljin�enje, ob�asno zbadanje, odrevenelost, v tem predelu je ob�util tudi oslabljen ob�utek za dotik, bole�ina se je poslabšala ob drgnjenju kože. Povedal je, da mu neznosne bole�ine povzro�ajo hla�e, ki se dotikajo kože desne noge. Po VAS lestvici je bila bole�ina obi�ajno jakosti 7, ob dolo�enih stimulusih se je poja�ala na 10. Ob klini�nem pregledu je bila vidna antalgi�na hoja, šepal je na desno nogo, hodil je sklju�eno, ob hoji ni iztegnil desne noge, predklon je bil komaj nakazan do sredine stegna, Lassegue je bil pozitiven pri 45 stopinjah, ob usmerjenem nevrološkem pregledu je bil oslabljen desni Ahilov refleks, ostali status je bil bp. Pregledan je bil pri travmatologu, ki ni ugotavljal poškodbe skeleta, samo nekaj degenerativnih okvar ledvenega dela hrbtenice, predpisan mu je bil nesteroidni antirevmatik, bole�ina je po terapiji popustila za 1 – 2 stopnje po VAS lestvici. Poleg nesteroidnih antirevmatikov mu je bil ob postavitvi suma, da gre za nevropatsko bole�ino, predpisan še duloksetin 60 mg dnevno. Opravil je protibole�insko fizioterapijo. Ker bole�ina še vedno ni popustila, še vedno je bila po VAS lestvici 6, je bil poslan najprej k ortopedu, od tam na magnetno resonanco ledvene hrbtenice, kjer pa razen degenerativnih sprememb ledvene hrbtenice ni bilo posebnosti. Zaradi vztrajanja bole�ine je bil poslan v protibole�insko ambulanto, kjer so mu predpisali še pregabalin v rasto�ih odmerkih do 2 x 150 mg in oxycodon 10 mg 2 x 1. Zaradi depresije, ki se je razvila zaradi kroni�ne bole�ine, je bil poslan še k psihiatru, ki mu je dvignil dozo duloksetina na 120 mg dnevno. Svojega dela pek ne zmore zaradi dela v prisiljeni drži in dvigovanja težjih bremen - vre�e z moko po 20 kilogramov. Ve�ino �asa je v zadnjih petih letih v bolniškem staležu, shujšal je, vmes je opustil hobije, pojavile so


�

se težave tudi v zasebnem življenju, tako v partnerskem odnosu kot s sinom in njegovo partnerko. Ocenjen je bil na invalidski komisiji, prva ocena je bila, da zdravljenje ni zaklju�eno, sedaj �aka na novo oceno. Še vedno navaja nevralgi�no bole�ino v desni nogi, ob�asno je jakosti 5 po VAS lestvici, vmes pa ve�inoma 3 – 4, v�asih je tudi brez bole�in. Ker so se bole�ine zmanjšale in postale znosne, je ponovno za�el iskati družbo z ljudmi in tudi doma so se zadeve uredile. Jemlje duloksetin 120 mg dnevno, oksikodon 20 mg zjutraj in 10 mg zve�er, pregabalin 2 x 150 mg.

Primer 2: postherpeti�na nevralgija: Uvod Postherpeti�na nevralgija je posledica okužbe z virusom varicella-zoster, 10 – 15 % bolnikov, ki so preboleli herpes zoster, razvije postherpeti�no nevralgijo. Incidenca herpes zostra je med 3 in 4/1000 prebivalcev, naraš�a s starostjo in je v starosti 80 let 12/1000 prebivalcev na leto. Pojavi se pri ljudeh, ki so že preboleli norice, ob padcu imunosti se virus, ki »spi« v senzori�nih ganglijih, lahko replicira in povzro�i zna�ilne kožne spremembe. Rizi�ni faktor za razvoj postherpeti�ne bole�ine so starost nad 50 let, imunodeficientna stanja in prodromalni senzori�ni simptomi (3). Boniki opisujejo bole�ino kot globoko, peko�o, zbadajo�o, pikajo�o, pogosta je alodinija. Obstajajo razli�ne študije, ki dajejo razli�ne rezultate o u�inkih antivirusnih zdravil in njihovem vplivu na postherpeti�no bole�ino. Raziskovalci se bolj nagibajo k temu, da se rizi�nim skupinam predpišejo antiviretiki. Postherpeti�na nevralgija lahko vztraja obi�ajno 1 – 12 mesecev, pogosto pa tudi dlje, tudi ve� let. Opis primera: 87-letna gospa, z zelo tanko kartoteko, redka obiskovalka ambulante, 4-krat letno je prihajala zaradi predpisa zdravil, ob�asno tudi po napotnice za antikoagulantno zdravljenje zaradi KAF, operirana je bila zaradi katarakte. Avgusta 2008 je prišla v ambulanto, ker je pred dvema dnevoma opazila mehur�ast

izpuš�aj po desni strani prsnega koša, na desni dojki, širil se navzad v predel lopatice, tožila je zaradi hudih, peko�ih bole�in, imela je ob�utek, da po desni strani telesa te�e elektrika. Po VAS lestvici je navajala jakost bole�ine 8 – 10. Klini�no je bil viden zna�ilen herpeti�ni izpuš�aj, ki je segal od prsnice spredaj do hrbtenice zadaj, v širini 15 do 20 cm. V terapiji je prejela antiviretik – valaciklovir 3 x 2 tbl 7 dni, ter tramadol/paracetamol 375/32,5mg 3 x 1 tbl in navodila. Na kontroli �ez teden dni so bile spremembe na koži suhe, pokrite s posameznimi krustami, bole�ina pa je bila manjša samo za 1 – 2 stopnji po VAS. Prejela je mo�nejši analgetik: tramadol 100 mg 2 x 1 in lokalni lidokainski obliž. Potem je postala pogost obiskovalec ambulante, v septembru je bila v ambulanti 6-krat, enako nato v oktobru, ko je bil uveden gabapentin, 3 x 300 mg, poslana je bila tudi na protibole�insko fizioterapijo. Ker bole�ina ni popustila oziroma je je ob vsakem obisku opisovala kot VAS vsaj 7 - 8, je bil v novembru uveden še antidepresiv duloksetin 60 mg dnevno poleg vsega prej naštetega. Bole�ina je vztrajala, gospa je shujšala, ni spala, do takrat je še vozila avto, nato je izgubila željo po samostojnosti, v zdravljenje se je vklju�ila h�i. Uvedlli smo oksikodon 10 mg 2 x 1 tbl in poslana je bila še v protibole�insko ambulanto, kjer je prejela ciklus desetih akupunktur. Bole�ina je padla po VAS-u na 6. Povišali smo dozo duloksetina na 120 mg dnevno in oxycodona na 2 x 20 mg, uveden je bil tudi zolpidemijev tartrat zaradi nespe�nosti. Po približno letu dni je gospa prejemala oxycodon 20mg 2 x dnevno, duloksetin 120 mg dnevno, zolpidemijev tartrat 10 mg dnevno, ob�asno paracetamol 500 – 1000 mg in opisovala svojo bole�ino kot VAS 4 obi�ajno s pogostimi poslabšanji na VAS do 6. Od tega je sedaj minilo šest let in gospa še vedno jemlje vso predpisano terapijo ter s to terapijo shaja. Še vedno pa ni brez bole�in.


�

Primer 3 – diabeti�na polinevropatija:

Uvod: 30 – 50 % bolnikov s sladkorno boleznijo trpi za nevropatijo, najpogostejša je simetri�na polinevropatija, manj pogosta pa fokalna ali multifokalna nevropatija. Približno polovica bolnikov z nevropatijo (10 – 20 % diabetikov) ima nevralgi�no bole�ino, ki je obi�ajno kroni�na (novi �lanek). Diabeti�na nevropatija je v korelaciji s starostjo, indeksom telesne mase, obsegom trebuha, fizi�nimi aktivnostmi, trajanjem sladkorne bolezni, nefropatije in periferne arterijske bolezni (3). Prikaz primera: 69-letna bolnica se zdravi zaradi sladkorne bolezni na inzulinu že 20 let, arterijske hipertenzije že 35 let, je prišla v ambulanto zaradi peko�ih bole�in v obeh nogah. Bole�ina se je pojavljala podnevi in pono�i, bole�ina v me�ih se je poslabšala ob hoji. Gospa je predebela z indeksom telesne mase 35, obsegom trebuha 125 cm, ob prvem pregledu je imela neurejen krvni tlak in tudi neurejen krvni sladkor. Bole�ine v obeh nogah je opisovala kot nevralgi�ne, peko�e žgo�e noge, bole�ine so se pojavljale ne glede na hojo, ob hoji pa so se še poslašale. Iz diabeti�ne ambulante je bila napotena na merjenje gleženjskega indeksa in na EMG. Zaradi bole�in je imela predpisan tramadol 300 – 400 mg dnevno, kar pa ni olajšalo njene bole�ine in je zato dozo poviševala tudi do 800 mg dnevno (ugotovljeno naknadno). Zaradi vztrajanja bole�in je bil v terapijo dodan duloksetin 60 mg dnevno. Bolnica je prebolevala pogosta vnetja mehurja in po antibiogramu je bil zanjo primerno zdravilo ciprofloksacin. Po desetih dneh jemanja se je pojavila visoka vro�ina, mo�no znojenje, diareja, tahikardija in visok krvni tlak, pojavil se je tremor rok, poja�an miši�ni tonus in zelo živahni refleksi. Postala je anksiozna in zmedena, še vedno pa je tožila za bole�inami v obeh nogah. Poslana je bila v bolnišnico, kjer so ugotavljali serotoninski sindrom. Tramadol in duloksetin lahko povzro�ita povišanje nivoja serotonina v CŽS, tveganje za razvoj serotoninskega

sindroma se povišuje z dozo vsakega zdravila. Pri serotoninskem sindromu je tipi�na triada znakov: anksioznost, zmedenost, hiperaktivni avtonomni sistem s tahikardijo, ob�asno supraventrikularno tahikardijo, povišanim krvnim tlakom, potenjem, miši�nim tremorjem in hiperaktivnimi refleksi. Po vrnitvi iz bolnišnice je še vedno tožila za peko�imi bole�inami v nogah, prejela je oksikodon v dozi 2 x 10 mg in pregabalin v rasto�i dozi do 2 x dnevno do doze 300 mg dnevno. Po dveh mesecih jemanja je za�ela tožiti zaradi zaprtja, takrat je bil oksikodon zamenjan s kombinacijo oksikodon/nalokson v dozi 10/5, stanje se je izboljšalo, bole�ina je manjša za približno 60 odstotkov, s �emer je pacientka zadovoljna, po VAS lestvici 3 – ob�asno 5.

Zaklju�ek Ker nociceptivno bole�ino zdravimo druga�e kot nevropatsko, moramo bole�ino ustrezno diagnosticirati. Nevropatska bole�ina je posebej oroblemati�na zaradi pogostnosti, kronicificiranosti in odpornosti na enostavne analgetike. Diagnoza temelji na zgodovini bolezni, anamnezi in klini�nih najdbah. Zdravljenje je obi�ajno “paliativno”, vklju�uje tudi nefarmakološke ukrepe, kombinacije zdravil in v�asih tudi bolj invazivne posege. Bolnikov z nevropatsko bole�ino v Sloveniji je veliko, med deset tiso� in nekaj deset tiso�. Incidenca bole�e distalne simetri�ne polinenevropatije v sklopu DM je približno 5000, vsako leto dodatno še 600 do 900 bolnikov s postherpeti�no bole�ino. Nevropatsko bole�ino zelo redko povsem umirimo, velik dosežek pri zdravljenju je že, �e jo zmanjšamo za 50 %. Pri zdravljenju uporabljamo razli�ne kombinacije med antidepresivi in sicer TCA (amitriptilin) in SNRI (duloksetin, venlafaksin), ter antikonvulzivi (gabapentin, pregabalin) in opioidi.


�

Med zdravljenjem je potrebno biti pozoren na stranske u�inke zdravil in njihovih kombinacij. Literatura

1. Varrassi G. Müller-Schwefe G. Pergolizzi J. Orónska A. Morlion B. Mavrocordatos P,et al. Pharmacological treatment of chronic pain - the need for CHANGE. Curr Med Res Opin. 2010; 26 (5): 1231-45.

2. Stepanovi� A. Bolnik z nevropatsko bole�ino v ambulanti zdravnika družinske medicine. IX. Kokaljevi dnevi. Kranjska gora. 2009; 75-80.

3. Magrinelli F. Zanette G. Tamburin S. Neuropathic pain. Diagnosis and Treatment. Pract Neurol. 2013; 13(5): 292-307.

4. Dostopno na: http://www.ffa.uni-lj.si/fileadmin/homedirs/11/Predmeti/Klinicna_farmacija/Bolecina/Mrhar_Bolecina.pdf

5. Kerstman E. Ahn S. Baltu S. Tariq S. Grabois. Neuropathic pain. Hand Clin Neurol. 2013; 110: 175-87.

6. Brix N. The evidence for pharmacological treatment of neuropathic pain. Pain. 2010; 3: 573-581.

7. Gilron I. Watson CP. N. Cahill MC. Moulin DE. Neuropathic pain: a practical guide for the clinician. CMAJ. 2006; 175(3): 265-75.

8. Vranken JH. Elucidation of pathophysiology and treatment of neuropathic pain. Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2012;12(4):304-14.

9. Baron R. Neuropathic pain: a clinical perspective. Handb Exp Pharmacol. 2009; (194): 3-30.

10. Maag R. Baron R. Neuropathic pain: translational research and impact for patient care. Curr Pain Headache Rep. 2006; 10 (3): 191-8.

11. Stacey BR. Management of peripheral neuropathic pain. Am J Phys Med Rehabil. 2005; 84 (3 suppl): S4-16.

12. Jackson KC 2nd. Pharmacotherapy for neuropathic pain. Pain Pract. 2006; 6(1): 27-33.

13. Dobecki DA. Schocket SM. Wallace MS. Update on pharmacotherapy guidelines for the treatment of neuropathic pain. Curr Pain Headache Rep. 2006; 10(3): 185-90.

14. Basi�-Kes, V. Zavoreo, I. Bosnar-Pureti�, M. Ivankovi�, M. Bitunjac, M. Govori V, et al. V. Neuropathic pain. Acta Clin Croat. 2009; 48(3): 359-65.

15. Kerstman E. Ahn S. Baltu S. Tariq S. Grabois, M. Neuropathic pain. Handb Clin Neurol. 2013; 110: 175-87.

16. Smith HS. Meek PD. Pain responsiveness to opioids: central versus peripheral neuropathic pain. J Opiod Manag. 2011; 7(5): 391 -400.


�

PRAVILNA IZBIRA OPIOIDA PRI NEVROPATSKI BOLE�INI

THE RIGHT CHOICE OF OPIOID ANALGESICS

FOR NEUROPATHIC PAIN

Tadeja Hernja-Rumpf, dr. med.

Inštitut za fizikalno in rehabilitacijsko medicino UKC Maribor Ljubljanska 5 2000 Maribor

Izvle�ek

Nevropatska bole�ina je posledica poškodbe ali bolezni, ki prizadene somatosenzori�ni sistem. Zdravljenje nevropatske bole�ine je kljub novim spoznanjem še vedno zapleteno in predstavlja terapevtski izziv zaradi nepredvidljivega bolnikovega odziva na zdravila, ki so v uporabi. Za farmakološko zdravljenje nevropatske bole�ine so na voljo številna z dokazi potrjena klini�na priporo�ila. Opioidi so zdravila drugega izbora pri zdravljenju nevropatske bole�ine za ve�ino bolnikov. V dolo�enih pogojih (rakava nevropatska bole�ina, akutna ali prebijajo�a nevropatska bole�ina in akutno blaženje bole�ine ob titraciji zdravila prve izbire) pa so lahko tudi zdravilo prvega izbora. Opioidi so zdravila, ki lahko bolniku z nevropatsko bole�ino bistveno izboljšajo kakovost življenja in pripomorejo k boljši rehabilitaciji, vendar jih moramo uporabljati zelo utemeljeno, odgovorno in previdno. Pomemben je pravilni izbor opioida; najve� dokazov pri zdravljenju nevropatske bole�ine imata tramadol in oksikodon. Klju�ne besede: opioidi; nevropatska bole�ina; zdravljenje Abstract Neuropathic pain can be defined as pain caused by lesion or disease of the somatosensory system. The treatment of neuropathic pain in the real life setting is still challenging. The pharmacological treatment of neuropathic pain is based on the available evidence and recommendations. Opioid analgesics are second line drugs. In certain clinical circumstances (neuropathic cancer pain, acute or episodic exacerbations of severe pain and during titration of a first- line medication to an efficacious dosage for prompt pain relief), opioids can also be considered for first- line use. The use of opioids as a treatment for neuropathic pain can improve the quality of life and contribute to a better rehabilitation but we have to use them with responsibility and in a wiser and more sophisticated way. The right opioid choice is important; most evidence in neuropathic pain treatment is for tramadol and oxycodone. Key words: opioids, neuropathic pain, treatment

�

�

�

Tadeja HERNJA-RUMPF 69 �

�

Uvod Nevropatska bole�ina je posledica poškodbe ali bolezni, ki prizadene somatosenzori�ni sistem (1). Pri�akujemo jo lahko v sklopu bolezni perifernega (nevropatije, stisnjenje ali utesnitev živcev ali korenin, vnetne in imunsko pogojene bolezni, metabolna obolenja, popoškodbena stanja ali opredeljene nevralgije, npr., trovejnega obraznega živca, nevralgija po mastektomiji) in centralnega živ�evja (kap, multipla skleroza, poškodba hrbtenja�e, siringomielija, kompresija hrbtenja�e, tumorske raš�e), ne moremo pa predvideti, pri katerem bolnikuse bo dejansko razvila (2, 3, 4). Glavne zna�ilnosti so spontana bole�ina (bole�ina brez dražljaja) in nenormalni odzivi na nebole�e in bole�e dražljaje (alodinija, hiperalgezija). Bolniki lahko tožijo o bole�ih paroksizmih (zbadanje, elektriziranje), disestezijah ali neprijetnih toplotnih ob�utkih (peko�e, vro�e ali ledeno mrzlo), (5). Praviloma poteka kroni�no, pomembno zmanjšuje kakovost bolnikovega življenja in njegove družine, ga ovira v vsakodnevnih in predstavlja ekonomski, socialni ter družbeni problem (6,7). Zdravljenje nevropatske bole�ine je kljub novim spoznanjem še vedno zapleteno in predstavlja terapevtski izziv zaradi nepredvidljivega bolnikovega odziva na zdravila, ki so v uporabi. Zdravljenje temelji na farmakoterapiji, metodah in tehnikah fizikalne medicine, rehabilitacijski medicini (bio- psiho- socialni model obravnave kroni�ne bole�ine; kognitivna vedenjska terapija, psihoterapija, relaksacijske tehnike) in medicinskih posegih za zmanjšanje bole�ine (8). Najboljši rezultati so pogosto posledica kombinacije razli�nih pristopov, predvsem usklajene multidisciplinarne skupine strokovnjakov. Zdravilo ne sme biti edini cilj zdravljenja, vendar ga je potrebno ustrezno uporabiti v povezavi z drugimi na�ini zdravljenja. Predpisano mora biti v skladu s smernicami, v ustreznem odmerku in odmernem intervalu individualno za vsakega bolnika. Pomembno je tudi so�asno

zdravljenje drugih pridruženih bolezni in upoštevanje interakcij med zdravili (9). Priporo�ila za zdravljenje nevropatske bole�ine Obstaja ve� razli�nih priporo�il za zdravljenje nevropatske bole�ine (10-13). Velja splošno soglasje o zdravilih, ki so dokazano u�inkovita in jih je treba upoštevati za prvi ali drugi izbor zdravljenja (14). Pri ve�ini bolnikov so zdravila prvega izbora tricikli�ni antidepresivi (nortriptilin, desipramin, amitriptilin, imipramin), analogi gama- aminomaslene kisline (gabapentin in pregabalin), selektivni zaviralci prevzema serotonina in noradrenalina (duloksetin, venlafaksin), karbamazepin (za trigeminalno nevralgijo), z dodatno lokalno terapijo (lidokain, kapsaicin), ko je bole�ina lokalizirana. Tramadol in ostali opioidi (od njih ima oksikodon najve� dokazov o u�inkovitosti pri nevropatski bole�ini) so zdravila drugega izbora za ve�ino bolnikov. V dolo�enih pogojih (rakava nevropatska bole�ina, akutna ali prebijajo�a nevropatska bole�ina in akutno blaženje bole�ine ob titraciji zdravila prve izbire) pa so lahko omenjeni opioidi tudi zdravilo prvega izbora pri zdravljenju nevropatske bole�ine (13,15). Kadar zdravila prvega in drugega izbora niso u�inkovita ali jih bolniki slabo prenašajo, obstajajo za zdravljenje nevropatske bole�ine še druge možnosti kot so nekateri antidepresivi (bupoprion, citalopram, paroksetin), protiepilepti�na zdravila (karbamazepin, lamotrigin, okskarbazepin, topiramat, valproat), kapsaicin, dekstrometorfan, kanabinoidi, botulin toksin tip A ( Slika 1). Nadavne raziskave so potrdile ve�jo u�inkovitost kombinacije terapije (analogi gama- amino- maslene kisline in opioidi ali analogi gama aminomaslene kisline in tricikli�ni antidepresivi) v primerjavi z monoterapijo pri zdravljenju nevropatske bole�ine (10, 16, 17). Ugotovili so, da kombinacija oksikodona in pregabalina v primerjavi z monoterapijo (ali oksikodon ali pregabalin) zna�ilno izboljša kvaliteto življenja. Prav tako so ugotovili, da


�

so za zmanjšanje bole�ine bili potrebni nižji odmerki zdravil (17, 18).

Slika 1: Algoritem zdravljenja nevropatske bole�ine. Prirejeno po (15). Legenda: TCA- tricikli�ni antidepresivi; SSRI- selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina; SNRI- selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina; MAOI- inhibitorji monoaminoksidaze; KOPB- kroni�na obstruktivna plju�na bolezen;


�

Opioidi za zdravljenje nevropatske bole�ine Temeljna na�ela zdravljenja bole�ine je podala Svetovna zdravstvena organizacija v obliki tristopenjske lestvice. Analgetike v tej lestvici se izbira glede na jakost in vrsto bole�ine ter glede na vzrok za bole�ino. Opioidi so zdravila, ki lahko bolniku z nevropatsko bole�ino bistveno izboljšajo kakovost življenja in pripomorejo k boljši rehabilitaciji (19). Smernice za njihovo uporabo vodijo zdravnika pri pravilni izbiri bolnikov, uvajanju, vodenju in prenehanju zdravljenja z opioidi (20). Pomembno je, da bolnik in zdravnik skupaj postavita cilje zdravljenja bole�ine. Glavni cilji so lajšanje bole�ine, boljše delovanje in s tem boljša kakovost življenja. Pomembno je dose�i optimalen farmakološki izhod: manjša bole�ina z lahko prenosljivimi neželenimi u�inki. Tramadol je srednje mo�en opioid. Poleg tega, da je agonist µ- opioidnih receptorje, inhibira ponovni prvzem noradrenalina in pove�a sproš�anje serotonina. Zaradi vpliva na monoamine je uporaben pri zdravljenju nevropatske bole�ine in jo hitro olajša. Zaprtje, zaspanost in nevarnost zlorabe se pojavlja nekoliko manj pogosto v primerjavi z mo�nimi opioidi (14), vendar ga 10-20 % ljudi slabše prenaša. Njegovo uporabnost pri mo�nejši bole�ini omejuje u�inek zgornje meje, kar pomeni, da z ve�anjem odmerka ne pove�amo protibole�inskega delovanja, povzro�imo pa hujše neželjene u�inke. Med so�asno uporabo tramadola in serotoninergi�nih zdravil, predvsem selektivnih zaviralcev ponovnega privzema serotonina (SSRI), se lahko pojavi serotoninski sindrom: zmedenost, vznemirjenost, povišana telesna temperatura, potenje, ataksija, hiperrefleksija, miši�ni kr�i in driska. Tramadol pove�a tudi konvulzivno delovanje selektivnih zaviralcev ponovnega privzema serotonina, tricikli�nih antidepresivov, nevroleptikov in drugih u�inkovin, ki sicer znižujejo prag za pojav konvulzij (10, 13, 21).

Mo�ni opioidi so izbirna zdravila, kadar zdravila prvega izbora in srednje mo�ni opioidi niso u�inkoviti pri olajšanju bole�ine. V dolo�enih pogojih (rakava nevropatska bole�ina, akutna ali prebijajo�a nevropatska bole�ina in akutno blaženje bole�ine ob titraciji zdravila prve izbire) pa so lahko tudi zdravilo prvega izbora pri zdravljenju nevropatske bole�ine (13,15). Pred za�etkom terapije je potrebno oceniti tveganja in koristi zdravljenja za posameznega bolnika, ki temeljijo na pretekli anamnezi, fizi�nem pregledu in oceni tveganja za zlorabo in odvisnost. Nevropatsko bole�ino zdravimo z opioidi s po�asnim sproš�anjem (13, 14). Dnevni odmerek opioida titriramo do želenega analgeti�nega u�inka ali priporo�enega maksimalnega odmerka. V sistemati�nih pregledih in meta analizah številnih avtorjev so ugotovili analgeti�no u�inkovitost in izboljšano funkcionalnost bolnikov na opioidni terapiji v trajanju do štiri mesece, redkeje dlje �asa (19, 22). Dolgoro�no jemanje opioidov je lahko vzrok za imunske in hormonske spremembe ter nastanek hiperalgezije (ve�je ob�utljivost na bole�inski dražljaj), zato se ne priporo�ajo kot rutinsko zdravilo prvega izbora (21). V randomiziranih kontroliranih raziskavah so ugotavljali zna�ilen u�inek opioidnih analgetikov v primerjavi s placebom pri zdravljenju razli�ni tipov nevropatske bole�ine (13, 15, 22, 23). Najve�krat so uporabili opioide: morfin, oksikodon in metadon. Kalso in sodelavci so svoje raziskovalne izide zajeli v sistemati�en pregled, po katerem so kazalci dobrega u�inka opioidov: srednje zmanjšanje bole�ine za ve� kot 30 %, boljša bolnikova funkcionalnost in izboljšana kakovost njegovega življenja (24, 25). Nekateri neželeni u�inki opioidne terapije (slabost in zaspanost) so lahko prehodnega zna�aja in izginejo kljub nadaljevanju zdravljenja. Zaprtje in z opioidi povzro�ena �revesna disfunkcija (kaže se z napihnjenostjo, kr�i in trebušnimi bole�inami) sta klini�no pomembna neželena u�inka teh zdravil, ki zmanjšata kakovost bolnikovega življenja. Tretjina bolnikov zaradi tega zmanjša


�

odmerek opioida ali ga preneha jemati (26). �revesna disfunkcija je posledica delovanja opioidov na njihove periferne receptorje v prebavni cevi. Kombinacija opioidnega agonista in antagonista- oksikodon/nalokson Novost med opioidnimi analgetiki je kombinacija opioidnega agonista in antagonista. Selektivna blokada antagonista opioidnih receptorjev na periferiji prepre�i �revesno disfunkcijo povzro�eno z opioidnim agonistom, vendar ne vpliva na analgeti�ni u�inek opioidnega agonista, ki je rezultat delovanja na opioidnereceptorje v osrednjem živ�nem sistemu. Z opioidom so�asno zaužiti nalokson je namre� kompetitivni antagonist opioidnih receptorjev. Nalokson deluje samo na �revesne opioidne receptorje, kjer se pri prvem prehodu skozi jetra skoraj popolnoma metabolizira in zato nima centralnega delovanja (27). Pri nas je registrirana kombinacija dogodelujo�ega oksikodona in naloksona, v katerem sta opioidni agonist in antagonist v razmerju dva proti ena, ki se je v raziskavah izkazala za naju�inkovitejšo. V ve�ini raziskav o u�inkovitosti so sodelovali bolniki s kroni�no bole�ino, ki ni bila posledica raka, tudi bolniki z nevropatsko bole�ino (28, 29). V primerjavi z oksikodonom je bila kombinacija z naloksonom analgeti�no enako u�inkovita, hkrati pa je izboljšala �revesno delovanje in kakovost bolnikovega življenja (30). Pri nas je zdravilo na voljo za bolnike z rakavo in nerakavo bole�ino, ki imajo mo�no zaprtje zaradi jemanja opioidov kljub rednemu jemanju odvajal. Tapentadol Tapentadol ima podobno kot tramadol dvojno delovanje, ki ga sestavljata agonisti�ni u�inek na opioidne receptorje in zaviranje ponovnega privzema noradrenalina; za razliko od tramadola pa ne vpliva na sproš�anje serotonina. Tapentadol ima primerljiv analgeti�ni u�inek v primerjavi z nizkimi odmerki mo�nih opioidov pri

zdravljenju hude kroni�ne bole�ine v križu (31). Podobno kot pri tramadolu je pomembna previdnost pri so�asni uporabi tapentadola in serotoninergi�nih zdravil, predvsem selektivnih zaviralcev ponovnega privzema serotonina (SSRI), saj se lahko pojavi serotoninski sindrom. Zaklju�ki Izbrani opioidi so pravilna izbira za zdravljenje nevropatske bole�ine pri izbranih bolnikih in ob pravilnem na�inu zdravljenja. Pravilno izbrani bolniki za opioidno zdravljenje nevropatske bole�ine so tisti, ki jim druge metode lajšanja bole�ine niso koristile in jim opioidni analgetik prinaša dobro olajšanje bole�ine, izboljša kakovost življenja in jim hkrati ne povzro�a nesprejemljivih neželenih u�inkov. Pravilni na�in zdravljenja obsega dobro vodenje bolnika, sprotno ocenjevanje u�inkovitosti zdravljenja in ocenjevanje dejavnikov tveganja na škodljive u�inke zdravljenja. Opioidi,kot sta tramadol in oksikodon, so zdravila drugega izbora pri zdravljenju nevropatske bole�ine za ve�ino bolnikov. V dolo�enih pogojih (rakava nevropatska bole�ina, akutna ali prebijajo�a nevropatska bole�ina in akutno blaženje bole�ine ob titraciji zdravila prve izbire) pa so lahko tudi zdravilo prvega izbora. Nedavne raziskave so potrdile ve�jo u�inkovitost kombinacije opioidne terapije z analogi gama aminomaslene kisline, saj so za olajšanje bole�ine bili potrebni nižji odmerki zdravil. Opioidi so zdravila, ki lahko bolniku z nevropatsko bole�ino bistveno izboljšajo kakovost življenja in pripomorejo k boljši rehabilitaciji, vendar jih moramo uporabljati zelo utemeljeno, odgovorno in previdno. Literatura 1. Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, Cruccu G,

Dostrovsky JO, Griffin JW, et al. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes. Neurology 2008; 70: 1630-5.

2. Pražnikar A. Bolnik z nevropatsko bole�ino v ambulanti zdravnika družinske medicine.In:


�

Kersnik J, Turk H. Poškodbe rame in bole�a rama, tendinitis in druga kirurška stanja roke, hude poškodbe na terenu, anksioznodepresivne motnje, epilepsija, motne razpoloženja, bolezni š�itnice, uporaba ra�unalnikov in vaje iz oživljanja. VI. Kokaljevi dnevi; 2006, april 6.- 8.; Kranjska Gora, Slovenija. Kranjska Gora: Združenje zdravnikov družinske medicine SZD 2006; 60-7.

3. Dworkin RH, Backonja M,, Rowbotham MC, Allen RR, Argoff CR, Bennett GJ, et al. Advances in neuropathic pain: Diagnosis, mechanisms, and treatment recommendations. Arch Neurol 2003; 60: 1524-34.

4. Haanpaa ML, Backonja MM, Bennett MI, Bouhassira D, Cruccu G, Hanssonn PT, et al. Assessment of neuropathic pain in primary care. Am J Med 2009; 122: 13-21.

5. Zaletel M. Nevropatska komponenta pri kroni�ni bole�ini v križu. Rehabilitacija 2010; 9: 9-15.

6. Breivik H, Collet B, Ventafridda V, Cohen R, Gallacher D. Survey of chronic pain in Europe: Prevalence, impact on daily life and treatment. Eur J Pain 2006; 10: 287-333.

7. OĆonnor AB: Neuropathic pain: Quality-of-life impact, costs and cost effectiveness of therapy. Pharmacoeconomics 2009; 27: 95-112

8. Akyuz G, Kenis O. Physical Therapy Modalities and Rehabilitation Techniques in the Management of Neuropatic Pain. Am J Phys Med Rehabil 2014; 93: 253-9.

9. Premuš Maruši� A. Sheme zdravljenja pri kroni�ni bole�ini in mehanizmi interakcij z analgetiki. Farm vestn 2012; 63: 21-7.

10. Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpaa M, Hansson P, Jensen TS et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol 2010; 17: 1113-23.

11. Jensen TS, Madsen CS, Finnerup NB. Pharmacology and treatment of neuropathic pains. Curr Opin Neurol 2009; 22: 467-74.

12. Moulin DE, Clark AJ, Gilron I. Pharmacological management of chronic neuropathic pain- consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society. Pain Res Manag 2007; 12: 13-21.

13. Dworkin RH, OĆonnor AB, Backonja M et al. Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence- based recommendations. Pain 2007; 132: 237- 51.

14. OĆonnor AB, Dworkin RH. Treatment of neuropathic pain: an overview of recent guidelines. Am J Med 2009; 122: 22- 32.

15. Marginelli F, Zanette G, Tamburin S. Neuropathic pain: diagnosis and treatment. Pract Neurol 2013; 13: 292-307.

16. Piano V, Schalkwijk A, Burgers J e tal. Guidelines for neuropathic pain management in patients with cancer: a European survey and comparison. Pain Pract 2013; 13: 349-57.

17. Lazzari M, Sabato AF, Caldarulo C et al. Effectiveness and tolerability of low- dose oral oxycodone/ naloxone added to anticonvulsant therapy for noncancer neuropathic pain: an observational analysis. Curr Med Res Opin 2014; 30: 555- 64.

18. Gatti A, Sabato AF, Occhioni R et al. Controlled- Release Oxycodone and Pregabali in the Treatment of Nruropathic Pain: Result of Multicenter Italian Study. Eur Neurol 2009; 61: 129-37.

19. Kr�evski Skvar� N. Primernost uporabe opioidov za kroni�no bole�ino, ki ni posledica raka. Kamenik M. Uporaba opioidov za zdravljenje kroni�ne bole�ine, ki ni posledica raka. 13. Seminar o bole�ini; 2010 december 10.- 11.; Maribor, Slovenija. Maribor: Slovensko združenje za zdravljenje bole�ine: Univerzitetni klini�ni center; 2010.

20. Kr�evski Škvar� N, Godec M, Komar Cesar M, Lahajnar S in sod. Usmeritve za uporabo opioidov pri bolnikih s kroni�no bole�ino, ki ni posledica rakave bolezni. Zdrav Vestn 2007; 76: 381-7.

21. Dworkin RH, OĆonnor AB, Audette J et al. Recommendations for the Pharmacological Management of Neuropathic Pain: An Overview and Literature Update. Mayo Clin Proc 2010; 85: 13-14.

22. Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB. Efficacy and safety of opioid agonists in the treatment of neuropathic pain of nonmalignant origin: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2005; 293: 3043-52.

23. Wu CL, Agarwal S, Tella PK etal. Morphine versus mexiletine for treatment of postamputation pain. Anesthesiology 2008; 109: 289-96.

24. Kalso E, Edwards JE, Moore RA et al. Opioids in chronic noncancer pain: systematic review of efficacy and safety. Pain 2004; 112: 372- 80.

25. �avlovi� SL. Uporaba opioidov za zdravljenje bolnikov z nevropati�no bole�ino. Žvan B, Zaletel M. Glavobol in nevropatska bole�ina 2012; 2012


�

december 14.; Ljubljana, Slovenija. Ljubljana: Sekcija za glavobol- Združenje nevrologovpri Slovenskem zdravniškem društvu, Univerzitetni klini�ni center Ljubljana, 2012.

26. Bell Tj, Panchal SJ, Zmiaskowski C. The prevalence, severity and impact of opioid- induced bowel dysfunction: results of a US and European Pacient Survey (probe 1). Pain Med 2009; 35-42.

27. Fishman J, Roffwarg H, Hellman L. Disposition of naloxone- 7, 8, 3H in normal and narcotic- dependent men. J Pharmacol Exp Ther 1973; 187: 575-80.

28. Vondrackova D, Leyendecker P, Meissner W. Analgesic efficacy and safety of oxycodone in combination with naloxone as prolonged release tablets in patients with moderate to severe chronic pain. J Pain 2008; 9: 1144-54.

29. Hermanns K, Junker U, Nolte T. Prolonged- release oxycodone/ naloksone in the treatment of neuropathic pain- results from a large observational study. Expert Opin Pharmacother 2012; 13: 299-311.

30. Lowenstein O, Leyendecker P, Lux EA et al. Efficacy and safety of combined prolonged release oxycodone and naloxone in the management of moderate/ severe chronic non. Malignant pain: results of prospectively desigened pooled analysis of two randomised, double blind clinical trials. BMC Clin Pharmacol 2010; 10: 1-9.

31. Galvez R, Schafer M, Hans G et al. Tapentadol prolonged release versus strong opioids for severe, chronic low back pain: results of an open- label, phase 3b study. Adv Ther 2013; 30: 229-59�

Marko ZUPAN 75 �

�

EPILESIJA PRI STAREJŠIH

EPILEPSY IN THE ELDERLY

Marko Zupan, dr. med.

Nevrološki oddelek Splošna bolnišnica Celje

Oblakova ulica 5 3000 Celje

Izvle�ek Življenjska doba ljudi se daljša. S tem se pri starejši populaciji pojavlja vse ve� sr�nožilnih obolenj, možganskih kapi, demence in epilepsije. Vzroke za epilepti�ne napade pri starejših delimo na akutne simptomatske ali izzvane in neizzvane. Njihova klini�na slika je manj jasna kot pri mlajši populaciji in otrocih. V diferencialni diagnozi moramo misliti na kardiovaskularne, nevrološke, presnovne bolezni, na stranske u�inke raznih zdravil, motnje spanja in psihološke vzroke. Težko je postaviti pravilno diagnozo. Zahteva bogate klini�ne izkušnje, nevrofiziološke preiskave (EEG, video EEG), slikovno diagnostiko (MR in CT) ter laboratorijske preiskave. Zdravljenje starejših je pretežno s protiepilepti�nimi zdravili (PEZ), le redko kirurško ali z elektrostimulacijo vagusa. Prognoza je v ve�ini primerov ugodna. Klju�ne besede: epilepsija, starejši, diagnostika, zdravljenje, prognoza Abstract Life expectancy of people is increasing. Because of this fact there are more cases of cardiovascular diseases, stroke, dementia and epilepsy.The reasons for seizures in the elderly can be divided into acute symptomatic or provoked and unprovoked. Their clinical picture is less clear than in the younger population. In the differential diagnosis we must think about cardiovascular, neurological, metabolic diseases, side effects of different medications, sleep disorders and psychological causes. It is difficult to make a proper diagnosis. It demands good clinical experience, neurophysiological investigations (EEG, video EEG), diagnostic imaging (MRI and CT) and laboratory tests. The treatment of epilepsy in the elderly is predominantly with antiepileptic drugs (AEDs), rarely surgically or with electrostimulation of the vagus nerve. In most cases the prognosis is good. Key words: epilepsy, elderly people, diagnosis, treatment, prognosis Uvod Življenjska doba ljudi se zadnja desetletja zlasti v razvitih državah in državah v razvoju nenehno podaljšuje. S staranjem prebivalstva smo pri�e novim epidemiološkim situacijam

v medicini. Poleg vse ve�jega števila sr�nožilnih obolenj, možganskih kapi in demence je s starostjo tudi vse ve� epilepsije (2). Starost se pri�ne pri 65. letih. Nekateri jo delijo na zgodnjo starost, ki je med 65. in 74. letom, srednjo starost med 75. in 84 letom in


�

visoko starost nad 85 let (3). Težko je postaviti zanesljivo diagnozo, ker so epilepti�ni napadi pri starejših druga�ni kot pri otrocih in odraslih in jih ni vedno lahko lo�iti od sr�nožilnih, psihi�nih in drugih napadov. Pomembno je tudi razlikovati med vzroki za epilepti�ne napade (hipoglikemija, hiponatremija, sr�na disfunkcija, respiratorna insuficienca, odvisnost od alkohola…) in vzroki za epilepsijo (možganska kap, možganski tumor, poškodba glave, nevrodegenerativna obolenja…) (4). Misliti moramo na komorbidnost. Starejši imajo pogosto pridružene druge bolezni, ki zahtevajo jemanje številnih zdravil. Le-ta med seboj lahko delujejo sinergisti�no ali obratno. Zdravljenje epilepsije je ve�inoma s protiepilepti�nimi zdravili (PEZ); redko kirurško ali z elektrostimulacijo vagusa. Pri zdravljenju moramo upoštevati starostne spremembe v farmakokinetiki in farmakdinamiki PEZ. Ni veliko študij s tega podro�ja, kar pa se v zadnjih letih spreminja na boljše. Prognoza je relativno ugodna. Ve�ina zdravljenih starostnikov ob rednem jemanju pravilno izbranega zdravila s �immanj stranskimi u�inki nima ve� napadov. Epidemiologija Incidenca in prevalenca epilepsije v populaciji imata dva vrhova: prvi je v obdobju takoj po rojstvu in prvem letu življenja, drugi pa strmo naraš�a po 65. letu starosti in se še dodatno zvišuje v visoki starosti. Incidenca prvega napada med 40 in 59 leti je 50-60 na 100 000 prebivalcev, pri starejših od 65 let pa 136 na 100 000 prebivalcev (1). Letna incidence je 90 na 100 000 v starosti med 65 in 69 leti in ve� kot 150 pri starostnikih nad 80 let (2). Trideset odstotkov akutnih napadov pri starejših se za�ne z epilepti�nim statusom, ki ima smrtnost blizu 40 % (2). Vtis je, da to situacijo bistveno izboljša hitro prepoznavanje in i.v. zdravljenje z benzodiazepini, levetiracetamom in/ali v zadnjem �asu tudi lakozamidom (naše izkušnje).

Vzroki Vzroke za epilepti�ne napade tako pri mlajših odraslih kot starejših delimo na dve skupini. Prva so akutni simptomatski ali izzvani napadi, druga pa neizzvani napadi. V razvitih državah je najpogostejši vzrok za izzvane napade akutna možganska kap. 8 % bolnikov s hemoragi�nim infarktom in 5 % bolnikov z ishemi�no možgansko kapjo bo razvilo epilepti�ne napade znotraj 2 tednov po dogodku (2). Sistemska obolenja in motnje kot so hipo/hiperglikemija, uremija, hiponatremija, hipomagnezemija, hipokalcemija, hipotiroidizem, plju�nica, urosepsa, akutne infekcije možgan in možganskih ovojnic, jemanje dolo�enih zdravil (antipsihotiki, antidepresivi, antibiotiki, teofilin, levodopa, tiazidni diuretiki (2) in celo uživanje zdravilne rastline ginko biloba lahko izzovejo epilepti�ne napade. Tudi epilepti�ni napadi ob abstinen�ni krizi zaradi sindroma odvisnosti od alkohola niso redki v tej starostni skupini in prav tako spadajo v skupino izzvanih napadov. Pri vseh teh stanjih zdravimo osnovno motnjo in PEZ niso potrebna ali pa jih bolnik dobi le ob samih napadih intravenozno. S sanacijo vzro�nika se epilepti�ni napadi praviloma ne ponavljajo ve�. Druga�e je pri neizzvanih napadih. Pri njih obstoji v možganih trajna okvara po preteklih boleznih, motnjah, poškodbah ali pa bolezenski proces še aktivno napreduje kot pri Alzheimerjevi demenci ali možganskih tumorjih in vse bolj ve�a možnost sprožanja napadov. Najpogostejši vzrok za neizzvane napade je prebolela možganska kap v preteklosti. Takih primerov je 30 % do 40 %. Sledijo še napadi zaradi primarnih in metastatskih možganskih tumorjev, poškodbe glave, prebolelega vnetja možgan in možganskih ovojnic v preteklosti, nevrodegenerativnih bolezni možganske skorje in kriptogeni vzroki, kjer razlog zanje ni poznan. Etiološko nepojasnjenih je ve� kot 40 % primerov.

Marko ZUPAN 77 �

�

Klini�na slika Oblika napadov je pri starejših manj zna�ilna in redkeje vidimo generalizirane ali lokalizirane toni�nokloni�ne kr�e. Ve�ina napadov je kompleksno žariš�nih in je posledica žariš�nih okvar v možganih. Najve�krat se pojavljajo žariš�ni kompleksni napadi, vendar ne kot zna�ilni avtomatizmi, deja-vu fenomeni ali olfaktorne halucinacije temve� le omotice, nejasne spremembe v mentalnem statusu, zmedenost, osebna, �asovna ali krajevna dezorientacija, neodzivnost, gledanje v prazno brez zavedanja, kratkotrajne izgube zavesti, nepozornost, spominske vrzeli. Tem stanjem redkeje sledi generalizacija s padcem in toni�nokloni�nimi kr�i po vsem telesu. V teh primerih ve�krat kot pri mlajših pride do zlomov vretenc in dolgih kosti na okon�inah, izpahov rame zaradi razvijajo�e se osteoporoze, zmanjšanega tonusa mišic in zmanjšane elasti�nosti sklepnih ovojnic. Postiktalno obdobje zmedenosti oziroma zamra�enosti traja obi�ajno dlje �asa kot pri mlajših – navadno ve� ur do nekaj dni. Enako velja za prisotnost Toddove hemipareze ali afazije po žariš�nih napadih, izvirajo�ih iz primarne motori�ne skorje. Diferencialna diagnoza Pri starejših je težko postaviti diagnozo epilepsije. Možnost napa�ne ocene je velika. Razlogov za to je ve�: neobi�ajna klini�na slika napadov, komorbidnost, polifarmacija s številnimi zdravili, njihovimi stranskimi u�inki in bolj ali manj neugodnimi kombinacijami. V diferencialni diagnozi moramo misliti na nesre�ne padce ob arhitektonskih ovirah in neravninah zaradi motori�ne nespretnosti, degenerativnih sprememb na okostju in sklepih, slabšem delovanju refleksnega loka med hrbtenja�o, miši�nimi vreteni, mehanoreceptorji v koži in receptorji v sklepih ob degeneraciji hrbtenja�e, ravnotežnega ustroja, �util (zlasti vida) in preprosto zmanjšane pozornosti ob kortikalni degeneraciji… Milsiti je treba na

kardiovaskularne vzroke kot so sinkope: refleksne vazovagalne (postmikcijske obi�ajno pono�i in zgodaj zjutraj; ob intenzivnem kašljanju; zaradi preob�utljivega karotidnega sinusa…), ob ortostatski hipotenziji (okvara avtonomnega živ�evja npr. pri dolo�enih oblikah parkinsonizma in pri diabeti�ni polinevropatiji, ob jemanju vazodilatatorjev za arterijsko hipertenzijo), zaradi motenj sr�nega ritma ob brazgotinah na srcu in degeneraciji prevodnega sistema (paroksizmi atrijske fibrilacije, ventrikularne fibrilacije in tahikardije, asistolije ob AV bloku III), zaradi strukturnih okvar na srcu (aortna stenoza) nevrološke vzroke: tranzitorne ishemi�ne atake, motnje gibanja, migrenske napade in tranzitorno globalno amnezijo, endokrine in metaboli�ne vzroke: hipoglikemija, hiponatremija, hipokalcemija, hipomagnezemija, posledice jemanja nekaterih zdravil: hipotenzivna zdravila kot so beta blokerji in antagonisti kalcijevih kanal�kov, ki povzro�ajo ortostatsko hipotenzijo ter alkohol, ki ob abstinen�ni krizi pred razvojem delirija sproža generalizirane motori�ne epilepti�ne napade v seriji ali kot epilepti�ni status, motnje spanja: hipni�ni trzaji, obstruktivna apnea v spanju, periodi�ni gibi v spanju, REM motnje, napadi s psihološkim ozadjem: psihološki neepilepti�ni napadi (pani�na motnja, disociativne motnje in hlinjeni napadi). Diagnoza Diagnoza je težka (4) zaradi atipi�nosti samih napadov, številnih diferencialno-diagnosti�nih možnosti, zaradi visoke prevalence komorbidnosti, težje pridobitve hetero in avtoanamneze (ni o�ividcev, bolnik je amnesti�en za dogodek), starejši tudi ve�krat ne prepoznajo resnosti svojih težav in zato ne gredo k zdravniku in se jim ne zdi potrebno zaupati dogodka svojcem. Pomembni podatki iz anamneze so: ali obstoja simptomatika, ki se je oseba po napadu spominja (uvod oziroma avra pred


�

dogodkom), okoliš�ine in opis napada (motena zavest, prisotnost ali odsotnost bledice, cianoze, nehotenih gibov, ugriza v jezik, inkontinence urina in blata, odrgnine in udarnine s podplutbami po telesu) in stanje po napadu (zamra�enost, glavobol, pretirana zaspanost in Toddova pareza). Potrebno je pridobiti podatke o kardiovaskularnih, endokrinoloških in presnovnih boleznih, poškodbah glave in možgan v preteklosti, podatke o prebolelem meningoencefalitisu, sepsah, odvisnosti od analgetikov (tramadol, opiati) in alkohola, o vro�inskih kr�ih v otroštvu, težkem porodu in morda pozitivni družinski anamnezi v smeri epilepsije. Fizikalni pregled usmerimo v kardiovaskularno podro�je in nevrologijo. Redko s to metodo kaj dosti pridodamo k diagnozi epilepsije. Opravimo krvne teste: hemogram, duši�ne retente, elektrolite, krvni sladkor, kompletni hepatogram, etanol v krvi… Snemanje EKG, masaža karotidnega sinusa, zaporedno merjenje krvnih tlakov leže, sede in stoje je nujno pri sinkopalnih stanjih. EEG: rutinski interiktalni zapis bioelektri�ne aktivnosti možganske skorje ne pomaga veliko. Normalen izvid še ne izklju�i suma na epilepsijo; patološki ga ne potrdi. Spremembe v EEG-ju so raje nespecifi�ne (5), s prisotno po�asno, iregularno in višjeamplitudno aktivnostjo (naše izkušnje) in le redko z jasnimi grafoelementi epilepti�ne aktivnosti kot so trni, ostri valovi in trn-val ter oster val-po�asen val kompleksi. V�asih so starejši v nekonvulzivnem epilepti�nem statusu, ki se kaže kot sopor ali koma, v EEG pa je prisotna jasna, kontinuirana epilepti�na aktivnost, ki je bodisi generalizirana ali omejena na manjše ali ve�je podro�je možgan. Od slikovnih preiskav je MR glave bolj povedna kot lažje dostopna CT glave. Kljub temu je potrebna previdnost pri interpretaciji difuzne atrofije skorje velikih možgan in prisotnosti periventrikularnih hiperintenzvosti ob arterijski hipertenziji. Obojega je s staranjem vse ve� in ni nujno vzrok za epilepti�ne napade.

Zdravljenje Cilji zdravljenja so odsotnost napadov brez stranskih u�inkov PEZ in zadržanje iste ravni kvalitete življenja. Poleg prave izbire zdravila (po možnosti monoterapija) je potrebno poskrbeti za spremljajo�e bolezni (komorbidnost), ki vplivajo lahko na pojavnost napadov, zmanjšati možnost razvoja stranskih u�inkov PEZ, vplivati na zmanjšanje stigme, zaznamovanosti v socialnem in družinskem smislu (socialni in psihološki support – opora). Starejši ljudje lahko zaradi napadov bežijo v osamo in socialno izolacijo. �e se pojavi še depresija z anksioznostjo, se odvisnost od tuje pomo�i vse bolj pove�uje, kar vodi v prezgodnjo namestitev v domsko oskrbo in morda tudi hitrejši razvoj demence. Odsvetujejo uporabo tistih PEZ, ki delujejo negativno na presnovo preko indukcije encimov v jetrih in tiste, ki zavirajo kognitvne in spominske procese. Na listi manj zaželenih so tako barbiturati, fenitoin, topiramat, valproat in karbamazepin. Boljši za starostno obdobje so lamotrigin, gabapentin, levetiracetam (6) in lakozamid (previdnost, �e sta prisotna AV blok II. ali III. stopnje). Pri zdravilih je treba upoštevati zmanjšano absorpcijo, zmanjšano zmožnost vezave na plazemske beljakovine ob hipoalbuminemiji, zmanjšano presnovno sposobnost jeter in izlo�evalno zmožnost ledvic (po 40. letu se zmanjša funkcijska sposobnost za približno 10 % na vsakih 10 let življenja). V splošnem se pri relativno zdravih starostnikih te funkcije bistveno ne zmanjšujejo. Doza zdravila naj bo nižja kot pri odraslih in vpeljava še bolj po�asna (“start low and go slow”). Ko smo soo�eni s prvim epilepti�nim napadom pri starejših, je dilema ali vpeljati PEZ ali ne. V glavnem pripro�ajo, da se zdravilo vpelje že po prvem napadu zlasti še, �e so na slikovnih preiskavah vidne strukturne spremembe na možganih (malacije po kapeh, poškodbah…). Možnost ponovitve je ve�ja kot pri mlajših odraslih, z njim pa

Marko ZUPAN 79 �

�

tudi pove�ano tveganje za poškodbe ob ponovnem dogodku. V ve�ini primerov eno zdravilo prinese odsotnost napadov v ve� kot dveh tretjinah bolnikov. �e se pojavi prvi napad v obliki epilepti�nega statusa, je treba zdraviti le-tega hitro in energi�no s ciljem, da se �imprej ustavi. Dlje ko traja, težje ga ustavimo. Sledi lahko celo umetna ventilacija, kar vklju�no z dodatnimi okvarami možgan ob kontinuirani epilepti�ni aktivnosti velikokrat vodi v ireverzibilno stanje s smrtnim izidom. Vedno bolj se po neuspešni prvi liniji zdravljenja z i.v. benzdiazepini (diazepam, midazolam, lorazepam) poslužujemo novejših zdravil – zlasti levetiracetam in/ali lakozamid. Kirurško zdravljenje pri starejših se uporablja redkeje. Uspehi so primerljivi s tistimi pri mlajših odraslih, vendar je pri�akovati nekoliko ve� komplikacij (7). Z ve� izkušnjami v bodo�e bo tudi ta metoda postala dostopnejša za ve�je število starejših bolnikov. Izkušnje z implantacijo elektrode in baterije za stimulacijo vagusa so pri starejših še bolj pi�le. Prognoza V splošnem je prognoza epilepsije pri starejših dobra, celo boljša kot pri mlajših odraslih. Pri ve�ini se ob rednem jemanju ustrezno izbranega zdravila in doze napadi ne ponavljajo (po 65. letu starosti jih je 64 % brez napadov po enem letu jemanja enega PEZ in ob dodatni spremembi terapije celo 84 %) (1). Ra�unati je treba na doživljenjsko jemanje zdravil. Najbolj priporo�ajo uvedbo lamotrigina, gabapentina, (8) levetiracetama, valproata in eventuelno kot dodatno terapijo z lakozamidom (študije monoterapije s tem zdravilom so v teku). Literatura 1. Johnston A, Smith EM P. Epilepsy in the Elderly.

Expert Rev Neurother. 2010; 10(12): 1899-910. 2. Brodie JM, Kwan P. Epilepsy in eldely people.

BMJ. 2005; 331(7528):1317-22.

3. Leppik IE. Epilepsy in the Elderly. Epilepsia. 2006; 47: 65-70.

4. Leppik IE, Birnbaum AK. Epilepsy in the Elderly. Annals of the New York Academy of Sciences. 2010; 1184: 208-24.

5. Velez L, Selwa ML. Seizure Disorders in the Elderly. Am Fam Physician. 2003; 15; 67(2): 325-32.

6. Verellen MR, Cavazos EJ. Pathophysiological Considerations of Seizures, Epilepsy, and Status Epilepticus in the Elderly. Aging Dis. 2011; 2(4): 278-85.

7. Grivas A, Schramm J, Kral T et al. Surgical Treatment for Refractory Temporal Lobe Epilepsy in the Elderly: Seizure Outcome and Neuropsychological Sequels Compared with a Younger Cohort. Epilepsia. 2006; 47: 1364-72.

8. Rowan JA, Ramsay ER, Collins F et al. New onset geriatric epilepsy. Neurology. 2005; 64(no 11): 1868-73.


�

SODELOVANJE BOLNIKOV Z OBSTRUKTIVNO MOTNJO VENTILACIJE PRI PRIPORO�ENEM

ZDRAVLJENJU

ADHERENCE TO TREATMENT RECOMMENDATIONS IN PATIENTS WITH

OBSTRUCTIVE VENTILATION IMPAIRMENT

Igor Koren, dr. med.

Pulmološka in internisti�na ambulanta v Slovenj Gradcu Partizanska pot 16

2380 Slovenj Gradec Izvle�ek Sodelovanje na priporo�eno zdravljenje je pri bolnikih z astmo in KOPB nizka. Glede na to, da sta obe bolezni zelo pogosti in stroški za zdravljenje niso zanemarljivi, je potrebno zvišati sodelovanje bolnikov pri predpisanem jemanju terapije. Ob slabem sodelovanju pri zdravljenju je treba pomisliti na naslednje svari: • ali ima bolnik poleg osnovnega plju�nega obolenja še spremljajo�a obolenja (kroni�ni

rinitis, obstruktivno apnejo v spanju, sr�no popuš�anje, refluksno obolenje požiralnika), • ali ima predpisanih preve� zdravil, ki bi jih moral jemati vsak dan, • ali ima predpisani pripomo�ek za inhaliranje, ki je enostaven za rokovanje in ali lahko

inhalira zdravilo samo enkrat dnevno, • ali je zaradi kognitivnega upada nedorasel razumevanju kroni�ne protivnetne terapije • in ali je odklonilen do uradne medicine? Vdihovalniki tipa DPI (dry powder inhalers) so enostavnejši za rokovanje kot MDI pršilniki (metered dose inhalers). Ellipta je vdihovalnik tipa DPI, ki je zelo enostaven za uporabo. Fiksna kombinacija inhalacijskega kortikosteroida z dolgo delujo�im beta agonistom (ICS/LABA) je terapija izbora za astmo, ki ni urejena na monoterapijo ICS in za dolo�en fenotip oz. težko KOPB. Fiksno kombinacijo ICS/LABA, kjer je ICS fluticasonfuroat in LABA vilanterol odlikuje celodnevna u�inkovitost ob jemanju samo enega odmerka dnevno. Klju�ne besede: astma, KOPB, spremljajo�a obolenja, sodelovanje bolnikov, pripomo�ki za inhaliranje. Abstract Response to treatment (adherence) in patients with asthma and COPD is low. Because both diseases are very common and the cost of their treatment is not inconsiderable, it is necessary to increase patients compliance with the prescribed therapy administration. When phisicians notice patients poor adherence to treatment, they schould consider the following cautions:

Igor KOREN 81 �

�

• do patients in addition to the underlying lung disease, have an accompanying disease (chronic rhinitis, obstructive sleep apnea, heart failure, oesophageal reflux disease)

• do they have prescribed too many drugs that should be taken every day, • do they use a device for inhalation, which is easy to handle and contains the drug that

schould be taken just once a day, • are the patients, due to loss of intellect, unable to understand the principles of persistent

anti-inflammatory therapy • do they have a negative attitude towards the official medicine? DPI inhalers (Dry Powder Inhalers) are easier to handle than MDI inhalers (Metered Dose Inhalers). Ellipta is a DPI, which is extremly easy to use. Fixed combination of inhaled corticosteroid with long-acting beta agonist (ICS / LABA) is recommended for patients whose asthma is uncontrolled on ICS alone and for severe to very severe COPD. ICS / LABA where ICS is fluticasonfuroat and LABA vilanterol features all-day efficiency while taking only one dose per day. Key words: asthma, COPD, accompanying diseases, adherence to treatment, inhalatory devices.

Uvod Dale� najpogostejši motnji ventilacije sta astma in kroni�na obstruktivna plju�a bolezen (KOPB). Astma je relativno lahko prepoznana, kajti nenadna, burna in vznemirljiva simptomatika bolnike najve�krat hitro privede do ustreznih specialistov. KOPB pa je na žalost najve�krat neprepoznana bolezen, ki po�asi in neopazno infiltrira celo telo. Bolniki najve�krat mislijo, da so njihovi simptomi del biološkega staranja oziroma telesne neaktivnosti. Astma prizadene tako majhne otroke kot odrasle vseh starosti. V Sloveniji je prevalenca pri otrocih 5-10 %, pri odraslih pa 16 % (1,2). Po svetu naj bi bilo ve� kot 300 milijonov astmatikov in prevalenca bolezni neprestano raste. Število smrtnih primerov zaradi astme bo po svetu kmalu preseglo 250 tiso� (3). Tudi v tretjem svetu prevalenca strmo naraš�a, predvsem tam, kjer se uveljavljata urbanizacija in zahodni slog življenja. Poenotenje zavedanja, diagnostike in terapevtskega pristopa pri zdravljenju astme so po svetu opredeljene v GINA smernicah

(Global initiative for Asthma), ki se redno dopolnjujejo. Osnovna terapija za astmo so inhalacijski kortikosteroidi (ICS) in/ali anti-levkotrieni (ALT), v�asih pa fiksne kombinacije ICS s dolgo delujo�imi agonisti beta receptorjev (LABA)(4). Vsa ta zdravila so draga in glede na visoko prevalenco bolezni pomembno vplivajo na finan�no obremenitev zdravstvenega sistema. Že pred leti so stroški za zdravila v Sloveniji presegli 20 % sredstev namenjenih za zdravstvo (5). KOPB je relativno pogosta bolezen, ki najve�krat prizadene kadilce, tako aktivne kot bivše, pa tudi pasivne. Zboli kar 20 % kadilcev. V Sloveniji umre zaradi KOPB vsako leto okoli 600 ljudi. Prevalenca KOPB v Sloveniji ni znana, se pa ocenjuje na 5 %. KOPB je 3 najpogostejši vzrok za zadihanost ob naporu. Po podatkih WHO je KOPB na 4. mestu kot vzrok smrti (6). Glede na to, da je KOPB kroni�na, neozdravljiva in napredujo�a bolezen, ki zahteva doživljenjsko terapijo, je zdravljenje te bolezni relativno drago. Na svetovni ravni je zdravljenje KOPB opredeljeno v GOLD smernicah ( Global Inititiative for Chronic Obstructive Lung Disease). Osnovna terapija je z LABA in/ali dolgo delujo�i antagonisti


�

muskarinskih receptorjev (LAMA) in pri dolo�enem fenotipu KOPB še fiksna kombinacija ICS/LABA. Ker gre tako pri astmi kot KOPB za dolgotrajno zdravljenje z relativno dragimi zdravili, sta pri tem zelo pomembna sodelovanje bolnikov in razumevanja principov zdravljenja. Zato specialisti, ki zdravimo plju�ne bolezni organiziramo tako imenovane šole astme oz. šole KOPB. V anglosaksonski literaturi je sodelovanje pri zdravljenju opredeljeno kot »adherence«, kar v prevodu pomeni vdanost oz. privrženost. Po mojem prepri�anju je izraz »sodelovanje pri terapiji« še najbolj primeren. Problem sodelovanja pri zdravljenju kroni�nih obolenjih kot sta astma in KOPB je znano. V razvitih deželah je to sodelovanje ocenjeno na 50 % (7). Nezadovoljivo sodelovanje negativno vpliva na paciente in njihove najbližje družinske �lane. Omejeni so zaradi nezadovoljivega zdravja, nizke kakovosti življenja ter visokih stroškov zdravljenja. Taki bolniki so pogosto hospitalizirani in pogosto obiskujejo dežurne ambulante. Potencialne ovire pri zdravljenju kroni�nih bolnikov so ve�plastne: cena dopla�ila zdravil, dnevna frekvenca jemanja zdravila, vrsta inhalatorne terapije in inhalatornega pripomo�ka ter tudi dvom pacientov o nujnosti rednega jemanja zdravil, še posebej pri samo ob�asnih simptomih (8). V�asih je ovira tudi tako imenovano »zeleno razmišljanje«; uživanje ekološko pridelane, gensko nespremenjene hrane, brez aditivov, uporaba zdravilnih u�inkovin na bazi naravnih zeliš� in preve� natan�no prebiranje stranskih u�inkov na navodilih zdravil. Kadar posumimo, da bolnik ne sodeluje pri zdravljenju moramo preveriti naslednje:

1. Ali ima poleg osnovnega obolenja astme oz. KOPB še spremljajo�a obolenja?

2. Ali je bolnik odklonilen do jemanja zdravil zaradi bojazni pred stranskimi u�inki oz. »nenaravnimi« u�inkovinami, ki so v zdravilih?

3. Ali je starostno spremenjen in umsko nedorasel inhalatorni tehniki?

4. Ali ima predpisan zapleteni režim jemanja zdravil in nepriro�ni inhalatorni pripomo�ek?

5. Ali morda celo nima postavljene pravilne osnovne diagnoze? Spremljajo�a obolenja Tako pri astmi kot pri KOPB so lahko prisotna spremljajo�a obolenja, ki zaradi svoje mote�e simptomatike postavljajo bolnikom dvom o uspešnosti predpisane osnovne terapije. Najpogostejša spremljajo�a obolenja so: KRONI�NI RINITIS: Kroni�ni rinitis je lahko prisoten tako pri astmi kot pri KOPB. Nos ima zelo pomembno funkcijo pri pripravi zraka, ki vstopa v plju�a. Nosna sluznica z okoliškimi sinusi zrak segreje, ga navlaži in o�isti. Tako pripravljen zrak ne draži bronhialne sluznice. Mnogi bolniki na zdravnikovo vprašanje ali lahko dihajo skozi nos pono�i, odgovorijo pritrdilno. Na dodatno vprašanje, ali se zbujajo zjutraj z zasušenim grlom, pa isti bolniki prav tako ve�krat odgovorijo pritrdilno. To pomeni, da gre pri njih za blag perzistentni rinitis, kjer je ventilacija skozi nos zve�er še zadovoljiva, pono�i pa se prekine in bolnik preklopi na dihanje skozi usta. Tako diha nepripravljen zrak, ki slabša osnovno plju�no obolenje. V anamnezi je potrebno take bolnike vprašati naslednje: a) Ali navadno, ko niso nahodni, pono�i

lahko dihajo skozi nos oz. ali se zbujajo z zasušenim, hrapavim grlom? Taki bolniki navajajo, da pono�i pogosto pijejo vodo, zjutraj pa izhrkajo zasušeno sluz iz grla ali žrela. Ve�krat so tudi hripavi.

b) Ali imajo dober voh? Pri kroni�nem vnetju nosne sluznice nad zgornjo školjko pride do delne ali popolne izgube voha. Pri atrofi�nem rinitisu je v�asih voh tako predober, da so vonjave peko�e in mote�e. Pri kroni�nem vnetju sinusov pa se lahko voha smrde� gnoj.

c) Ali pono�i opažajo zatok sluzi iz zgornjih dihal v grlo oz. sapnico? Taki bolniki zjutraj kašljajo in izkašljujejo gosto belo-rumeno sluz. Imajo tudi pogostejše

Igor KOREN 83 �

�

okužbe spodnjih dihal, bronhitise, plju�nice…

d) Ali se prekomerno solzijo? Kroni�no vneta sluznica lahko deloma zamaši naso-lakrimalni vod, tako, da je drenaža solz otežena. Najpogosteje se taki bolniki pritožujejo nad prekomernim solzenjem pozimi in ob vetrovnem vremenu.

e) Ali se ob�asno zapira sluh? Pri zaporu notranjega sluhovoda (Eustahijeve tube) zaradi vnete sluznice nazofaringsa, lahko zvoni v ušesih, ob�uti se polnost v glavi, opažajo se ob�asna izguba sluha in bole�a ušesa.

f) Ali so prisotni �elni glavoboli? Zaradi vnete nosne sluznice se zaprejo izvodila li�nih in �elnih sinusov, ki povzro�ijo vnetje sinusov, ob�utek polnosti v obraznem delu glave, gnojni nosni izcedek…

g) Ali smr�ijo oz. spijo neu�inkovito? Takrat gre za motnje spanja, ki so opisane v drugem podpoglavju.

Kroni�ni rinitis pri bolnikih s KOPB je v direktni korelaciji z vnetjem v spodnjih dihalih oz. s kroni�nim bronhitisom. Vnetje nosne sluznice vztraja tudi po prenehanju kajenja. Vedno je potrebno izklju�iti strukturni rinitis, ki se npr. pojavlja ob deviaciji nosnega pretina. Poleg izgube �istilne funkcije nosu, lahko vnetje nosne sluznice preko humoralnih mehanizmov vpliva na stopnjo vnetja v spodnjih dihalih. Zaradi zatoka sluzi iz nosu v sapnico, so taki bolniki s KOPB pogosto okuženi. Nosna sluznica je po navadi atrofi�na, zasušena; najve�krat pomaga izdatno vlaženje s slano vodo (fiziološko raztopino). �e sovpada še alergijsko vnetje z zadebeljenimi spodnjimi školjkami in nabreklo nosno sluznico, lahko kombiniramo zdravljenje tudi z nosnimi steroidi. Pri astmi ima kar 80 % bolnikov tudi kroni�ni rinitis. 40 % pacientov s kroni�nim rinitisom pa ima tudi astmo. Kar 50 % bolnikov preob�utljivih na hišno pršico oz. travniške rože ima zastojne sinuzitise (9). Gre za teorijo iste dihalne poti z enako sluznico, kjer gre za isti imunološki odgovor na alergene in vnetje prizadene enako tako

zgornja kot spodnja dihala. Najpogosteje so simptomi zmernega ali težkega trajnega rinitisa v kombinaciji z astmo prisotni ob alergijah na hišno pršico oz. dlako doma�ih živali. Gre za alergene manjše od 1 mikrona, ki zlahka prehajajo v plju�a in povzro�ajo tudi astmo. Sezonski alergeni kot so alergeni travniških rož, brezovk, plevelov pa so ve�ji, premera okoli 5 mikronov. Te težje prehajajo v plju�a, zato je bolj prisotna simptomatika vnetja nosu in o�esnih veznic (10). �eprav je sluznica nosu enaka bronhialni, se zgornja in spodnja dihala lo�ijo po reakciji na alergijski dražljaj: nosna sluznica in sluznica sinusov pri vnetni reakciji nabrekneta zaradi obilnega povirja krvi in zapreta zgornja dihala; spodnja dihala pa so obdana z gladkimi mišicami, ki se ob vnetju kr�ijo. Sledijo ob�utek tesnobe v prsnem košu, piskanje, otežena sapa in kašelj. Pri takih bolnikih je zdravljenje nosne sluznice s slano vodo sicer dobrodošlo, bolj pomembni pa so nosni steroidi in anti-histaminiki. Pri kombinaciji vnetja nosne in bronhialne sluznice, se pri takih astmatikih lahko odlo�imo za terapevtski poskus z ALT. Sr�no popuš�anje Pri bolnikih s KOPB je sr�no popuš�anje zelo pogosto. Ker sta si simptomatiki sr�nega popuš�anja in neurejene KOPB zelo podobni, je ve�krat težko opredeliti delež vsake. Prevalenca sr�nega popuš�anja pri KOPB je 7-21 %. V ve�ini takih primerov gre za kadilce oz. bivše kadilce, kjer je prisotno blago sistemsko vnetje, ki povzro�a razvoj ateroskleroze (11). Pri levostranskem sr�nem popuš�anju pri KOPB gre lahko za posledice neurejenega krvnega tlaka ali koronarnega obolenja. Hipoksemija, ki nastane pri težki KOPB, še dodatno degenerira sr�no mišico, ki se razširi in oslabi. Desnostransko sr�no popuš�anje ali tako imenovano plju�no srce, je najve�krat posledica zelo težke stopnje KOPB, kjer je že prisotna kroni�na respiratorna insuficienca. Zaradi plju�ne hipertenzije popusti desna stran srca.


�

Klini�na simptomatika obeh podvrsti sr�nega popuš�anja presega obseg tega predavanja. Terapija izbora so zaviralci receptorjev beta, ki so osnova za vsako sistolno sr�no popuš�anje, tudi pri bolnikih s KOPB. Na žalost pa zaradi povzro�anja kr�enja bronhijev zaviralci receptorjev beta v polpretekli zgodovini pri bolnikih s KOPB niso bili zaželjeni. Glede na to, da so novejši zaviralci receptorjev beta zelo selektivni, je neto u�inek na bolnike s KOPB in sr�nim popuš�anjem klini�no ugoden. Pri bolnikih s KOPB in desnostranskim popuš�anjem pa je potrebna previdnost z uporabo diuretikov. Zaradi zvišanega upora v plju�nih žilah je prisotna prekapilarna plju�na hipertenzija, z njo pa tudi zastojne spremembe z pove�animi jetri in oteklimi nogami. Preve� diuretikov lahko zniža dotok krvi v levo srce, sledijo lahko padec RR in znaki šoka zaradi motenega pretoka. Astma je predvsem pri ženskah neodvisen napovednik za razvoj koronarnega obolenja, kapi in umrljivosti zaradi cerebro-vaskularnih zapletov. Morda gre tudi tu za posledico sistemskega vnetja ob alergijah in razvoju ateroskleroze? Najbolj pa so za koronarno obolenje dovzetni astmatiki, ki za uravnavanje svoje bolezni potrebujejo ve� zdravil (12). Obstruktiva apneja v spanju (OSA) Približno 2-4 % odraslih ima vsaj lažjo obliko OSA. Pri OSA gre za dinami�no zaporo zgornjih dihalnih poti (nosnih hodnikov, žrela ali grla) med spanjem. Navadno je miši�je med spanjem sproš�eno in zato bolj ohlapno. Koren jezika lahko zdrsne nazaj proti zadnji steni žrela, mlahavo in zadebeljeno mehko nebo se lahko povesi na koren jezika, vneta ali nabrekla sluznica nosnih hodnikov in žrela lahko stisne dihalno pot, enako tudi pove�ani žrelnici in/ali mandeljni. Vsi ti vzroki lahko prehodno prekinejo pretok zraka do plju�; zastoj lahko traja od 10-120 sekund. Med apnejo (zastojem

dihanja) se dihalne mišice in preponi kr�ijo, da bi omo�ili pretok zraka oz. vdih. Taki bolniki pono�i najpogosteje smr�ijo, se premetavajo po ležiš�u, se prekomerno znojijo in se ve�krat zbujajo v paniki pomanjkanja sape. Partnerji pa opažajo, da smr�a�i ve�krat na no� prenehajo dihati. Zjutraj se taki bolniki zbujajo �emerni, zbiti, utrujeni, upo�asnjeni, z ob�utkom, da se niso naspali oz. da niso ni� sanjali. Preko dneva ve�krat zakinkajo tako doma kot na delovnem mestu. Delovno in umsko so manj u�inkoviti. So velikokrat povzro�itelji delovnih in prometnih nezgod. Bolniki s KOPB so sicer že zaradi narave obolenja podvrženi slabemu spancu. V 10-20 % se pri odraslih KOPB prekriva z OSA. Stopnja obstrukcije in hiperinflacije v plju�ni funkciji dobro sovpadata z motnjami spanja. Med spanjem se pri bolnikih s KOPB zaradi hipoventilacije v arterijski krvi dvigne parcialni tlak za CO2, posledi�no pa upadeta parcialni tlak za O2 in zasi�enost periferne krvi s kisikom. V kolikor je dodatno prisotna še OSA, pride med spanjem do dodatnih intervalnih padcev parcialnega tlaka O2, aktivacije simpati�nega živ�evja, oksidativnega stresa, metabolnega sindroma, razvoja ateroskleroze, inzulinske rezistence, arterijske hipertenzije, koronarnega obolenja in senilne demence (13). Tudi astmatiki imajo ve�krat motnje spanja zaradi tako imenovane no�ne astme. Pono�i se dihalna pota astmatikov zožijo zaradi ohlajanja, alergije na hišni prah in na delce spor, refluksnega obolenja (GERB) ter OSA. Od 10-20 % astmatikov se pritožuje zaradi motenj spanja, ki pomembno vplivajo na kvaliteto njihovega življenja. Astma je težje vodljiva pri bolnikih z zvišano telesno težo; le ta je morda neodvisen dejavnik, ki vpliva na razvoj OSA pri astmatikih(14). Refluksno obolenje požiralnika (GERB) GERB se pojavlja pri 30-80 % astmatikov. Bolniki z ezofagitisom pa imajo ve�je možnosti za razvoj astme kot tisti brez njega (15).

Igor KOREN 85 �

�

Kašelj kot simptom GERB-a brez astme se pojavlja v 10 do 40 %. Zakaj se pojavlja GERB pri astmatikih oziroma bolnikih s KOPB? Mehanizem je za obe bolezni podoben. Hiperinflacija plju�, ki je prisotna pri bolnikih s KOPB, ovira kr�enje prepon. Kr�enje bronhijev, ki je prisotno tako pri astmi kot KOPB pa sproži negativni tlak v prsnem košu. Oba mehanizma zvišata gradient tlakov med trebušno in prsno votlino, kar vodi v refluks želod�ne vsebine v požiralnik. Kislina v stiku s sluznico požiralnika draži vagus, ki oživ�uje distalni del požiralnike; v centralnih dihalih sledi refleksni odziv s kašljem, prekomernim izlo�anjem sluzi in kr�enjem bronhijev. Podobne simptome povzro�ijo pri GERB-u tudi mikro aspiracije. Znano je, da so bolniki s KOPB in GERB dvakrat pogosteje hospitalizirani kot tisti brez GERB-a. Zadržki bolnikov zaradi previdnosti pred stranskimi u�inki zdravil V zadnjem desetletju je medijska osveš�enost pred biološko opore�no in gensko spremenjeno hrano visoka. Vse bolj se opozarja na aditive in stabilizatorje v prehrambni industriji. Tudi farmacevtska industrija v navodilih za zdravila, ki jih trži, vse bolj natan�no opisuje vse možne neželene u�inke zdravil in njihovo pogostnost. Vse to bolnike zmede in jim povzro�a nezaupanje v vse »umetno«. �e je le možno, se odlo�ajo za njim najnujnejša zdravila, po njihovi presoji in �im krajši �as uživanja. Raje se odlo�ajo za zdravila iz doma�e lekarne, ali celo nasedajo reklamam po internetu. Vse to pomembno vpliva na slabo sodelovanje dolo�enih bolnikov pri zdravljenju. Terapija pri starostnikih S starostjo pešajo razni organski sistemi. V želji izboljšanja kakovosti življenja, starostniki jemljejo vse ve� zdravil oz. u�inkovin. Skoraj 20 % bolnikov, ki živijo v

doma�em okolju in so starejši od 65 let, jemljejo 10 in ve� zdravilnih u�inkovin dnevno (16). Mnogi starostniki ta zdravila resni�no potrebujejo, pri drugih pa je polifarmacija nepotrebna in nedobrodošla. Ve� kot imajo bolniki zdravil, slabše je njihovo sodelovanje pri zdravljenju. Navadno starejši bolniki relativno dosledno jemljejo zdravila za »srce«, ostala pa prilagajajo svoji lastni presoji. Tabletke so takim bolnikov bližje kot razne »pumpice«. Zdravniki zaradi �asovne preobremenjenosti najve�krat težko zaznamo slabo sodelovanje starejših bolnikov pri zdravljenju. Najlažje lahko slabo sodelovanje zaznamo pri prostem, ne vodenem pogovoru z bolnikom. Bolje kot za�eti pogovor z vprašanjem: »Kolikokrat pozabite vzeti zdravilo A?« je »Ali ni res, da ob vsem delu kdaj tudi pozabite na zdravilo A?« Režim jemanja zdravil in vrsta inhalatornega pripomo�ka Inhalatorna terapija je osnovni na�in zdravljenja bolnikov z astmo in KOPB. Glavna prednost inhalatorne terapije je, da se zdravilna u�inkovina vnese neposredno v obolela dihalna pota, kjer se kopi�i v želenih koncentracijah in ni tveganja za pomembnejše sistemske neželene u�inke. Nespretno rokovanje z inhalatorji in pomanjkljiva inhalatorna tehnika omejujeta ustrezno zdravljenje. Na razpolago imamo razli�ne skupine inhalatorjev: MDI (metered dose inhaler) so pršila, ki s sproženjem sprostijo to�no dolo�en volumen razpršenega zdravilnega aerosola. Ti so bolnikom sicer najbližji, vendar je rokovanje z njimi zapleteno, ker zahtevajo prefinjeno koordinacijo proženja in hkratnega vdihovanja zdravilne u�inkovine. DPI (dry powder inhalers) so vdihovalniki, ki vsebujejo u�inkovino v obliki prahu. Tu je potreben le ustrezen pretok zraka, ki se doseže s sesanjem vsebine. Tu ni zapletene koordinacije pri uporabi (17). Najbolj znani


�

vdihovalniki so npr. Discus, Turbohaler, Handihaler in Breezhaler. Mednarodne smernice za zdravljenje astme (GINA) in KOPB (GOLD) ne dajejo prednosti nobeni od vrst inhalatornega pripomo�ka. Izbira pripomo�ka mora temeljiti glede na dostopnost, ceno, zdravnikovo oceno in klini�no stanje bolnika. Znano je, da je rokovanje s pripomo�i DPI lažje kot z MDI. Kljub temu je potrebna redna kontrola pravilne tehnike vdihavanja zdravil. Priporo�ljive so šole astme in šole KOPB. Zadnje �ase opažamo, da enostavni pripomo�ki za vdihovanje zdravila, ki se uporabljajo samo enkrat dnevno, višajo priljubljenost terapije in odstotek uspešnega sodelovanja bolnikov pri zdravljenju (7). Sodelovanje pri zdravljenju z dolo�enim zdravilom, ki se jemlje enkrat dnevno je 80 % in pade na 50 %, �e se ga jemlje štirikrat dnevno. Vzdrževalna terapija za astmo so ICS, v kolikor pa astma ob tem ni urejena, pa kombinacija ICS/LABA. Fiksna kombinacija ICS/LABA je tudi terapija izbora za dolo�en fenotip KOPB in za težko stopnjo KOPB. Do sedaj so se fiksne kombinacije ICS/LABA inhalirale najmanj dvakrat dnevno. V kratkem se bo pojavil na našem tržiš�u DPI inhalator s fiksno kombinacijo ICS/LABA, ki se jemlje samo enkrat dnevno in deluje proti-vnetno na spodnja dihala vseh 24 ur dneva. Vsebuje ICS fluticasone furoate in LABA vilanterol. Novi DPI vdihovalnik se imenuje Ellipta in je zelo enostaven za uporabo (18). Pri�akovati je dober sprejem zdravila pri bolnikih s astmo in KOPB zaradi enostavnosti uporabe in samo enkrat dnevnega vdihavanja u�inkovine. Literatura 1. Šuškovi� S, Camlek T, Gril M et al. Prevalenca

astme pri odraslih v Sloveniji. Zdrav Vestn 2011; 80: 451–457.

2. Koren I. Prevalenca astme v koroški regiji. Zdrav Vestn 2011; 80:246-257.

3. Fabian D, Holt S, Beasley R; Global Initiative for Asthma (GINA) Program. The global burden of asthma: executive summary of the GINA dissemination committee report. Allergy 2004;59:469-478.

4. Šuškovi� S, Košnik M, Fležar M et al. Stališ�e bolnišnice Golnik-KOPA, Združenja pnevmologov Slovenije in Katedre za Družinsko medicino do obravnave odraslega bolnika z Astmo. Zdrav Vestn 2007;76:369-79.

5. Fürst J, Bagari Bizjak B. Kakovost predpisovanja zdravil. Strokovno posvetovanje Ljubljana 6.september 2011. Elektronsko gradivo ZZZS.

6. Kristan Škrgat S, Šifrer F, Gu�ek Kop�aver I et al. Stališ�e do obravnave akutnega poslabšanja kroni�ne obstruktivne plju�ne bolezni (apKOPB). Zdrav Vestn 2009;78:19-32.

7. Price D, Lee A, Sims E et al. Characteristics of patients preferring once-dialy controller therapy for asthma and COPD: a retrospective cohort study. Prim Care Respir J 2013;22:161-168.

8. Canonica G, Cagnani Baena C, Blaiss M, Dahl R, Kaliner M, Valovirta E. Unmet needs in asthma: Global Asthma Physician and Patient (GAPP) Survey: global adult findings. Allergy 2007;62:668-674.

9. Bourdin A, Gras D, Vachier I, Chanez P. Upper airway: Allergic rhinitis and asthma: united disease through epitelial cell. Thorax 2009;64:999-1004.

10. Dermoly P, Bousquet J. The relation between asthma and allergic rhinitis. Lancet 2006;368:711-713.

11. Mascarenthas J, Azevedo A, Betencourt P. Coexisting chronic Obstructive Pulmonary Disease and Heart Failure: Implications for Treatment, Course and Mortality. Curr Opin Pulm Med 2010;16:106-111.

12. Irribaren C, Toltsykh I, Miller M, Sobel E, Eisner M. Adult Asthma and Risc of Coronary Heart Disease, Cerebrovascular Disease and Heart Failure. Am J Epidemiol 2012;176:1014-1024.

13. Lee R, McNicholas W. Obstructive Sleep Apnea in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Patients. Curr Opin Pulm Med 2011;17:79-83.

14. Alkhalil M, Schulman E, Getsy J. Obstructive Sleep Apnea Syndrome and Asthma: What Are the Links? J Clin Sleep Med 2009;5:71-78.

15. Issac K. The relationship Between GERD and Asthma. US Pharmacist 2009;34:30-35.

16. Boyd C, Darer J, Boult C, Fried L, Boult L, Wu A. Clinical practice guidelines and quality of care for older patients with multiple comorbid diseases. JAMA. 2005;294:716-724.

17. Khassawneh B, Musa K, Karem H et al. Handling of Inhaler Device in Actual Pulmonary Practise: Metered Dose Inhaler Versus Dry Powder Inhalers. Respiratory Care 2008;53:324-328.

�� Svedstater H, Dale P, Garril K, Walker R, Woepse M. Qualitative assessment of attributes

Igor KOREN 87 �

�

and ease of use of the ELLIPTA dry powder inhaler for delivery of maintenance therapy for asthma and COPD. Pulmonary Medicine 2013;13:1-15.�


�

OBRAVNAVA BOLNIKA Z ASTMO IN KRONI�NO OBSTRUKTIVNO BOLEZNIJO:

KAKO ZDRAVITI?

MANAGEMENT OF PATIENT WITH ASTHMA AND CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY

DISEASE: HOW TO TREAT?

Dušanka Vidovi�, dr. med.

Univerzitetni klini�ni center Maribor

Oddelek za plju�ne bolezni Slivniško Pohorje 7

2208 Pohorje

Izvle�ek V prispevku je pregledno predstavljeno stopenjsko zdravljenje astme in zdravljenje stabilne kroni�ne obstruktivne plju�ne bolezni (KOPB). Uspešnost zdravljenja je poleg optimalno izbranih zdravil odvisna tudi od dobrega sodelovanja bolnikov. Na kratko prispevek predstavlja tudi zdravljenje v primerih, ko ne gre vse po na�rtu. Klju�ne besede: astma, KOPB, zdravljenje Abstract Step treatment of asthma and treatment of stabile Chronic Obstructive Pulmonary Disease COPD is described in the article. Successful treatment depends on optimal drug selection and good patient cooperation. The treatment in the cases, when it does not go accordingly to your plane, is also shortly presented. Key words: Asthma, COPD, treatment Uvod Astma je heterogena bolezen za katero je zna�ilno kroni�no vnetje v dihalnih poteh (1). Za astmo so zna�ilni respiratorni simptomi kot je piskanje, kratka sapa, tesnoba v prsnem košu in kašelj s spremenljivo intenziteto ter variabilna obstrukcija v dihalnih poteh (1). Cilji zdravljenja oz.

obravnave bolnika z astmo so dose�i in vzdrževati nadzor nad boleznijo oz. njenimi simptomi, ohraniti normalno vsakodnevno aktivnost bolnikov vklju�no s telesno vadbo in ohraniti plju�no funkcijo �im bližje normalnim vrednostim (2). Hkrati pa želimo, da bi imela zdravila za zdravljenje astme �im manj stranskih u�inkov, da bi se zmanjšalo

Dušanka VIDOVI� 89 �

�

število poslabšanj astme in znižala smrtnost zaradi astme (2). Kroni�na obstruktivna plju�na bolezen (KOPB) je bolezen z visoko obolevnostjo in smrtnostjo. Ocene kažejo, da je na svetu bolnikov s KOPB vsaj dvakrat ve� kot sladkornih bolnikov. Velik problem predstavlja tudi neodkritost bolezni, saj se predvideva, da okrog 60 % bolnikov sploh nima postavljene diagnoze ( 3). Vzroki za to so verjetno v po�asnem napredovanju simptomov in prilagajanju na�ina življenja zmanjšani zmogljivosti, zaradi �esar bolniki sami pozno poiš�ejo zdravniško pomo�. KOPB je bolezen, ki jo lahko prepre�imo in zdravimo. Za KOPB je zna�ilna trajna obstrukcija oz. trajno zmanjšan pretok zraka v dihalnih poteh, ki ni popolnoma reverzibilna (4). Obi�ajno obstrukcija v dihalnih poteh napreduje in je povezana z bolezenskim vnetnim odzivom plju� na vdihovanje cigaretnega dima oz. drugih škodljivih delcev ali plinov. Zna�ilni simptomi za KOPB so: dispneja, kroni�ni kašelj in kroni�no nastajanje izme�ka. Cilji zdravljenja KOPB so zmanjšanje simptomov, izboljšanje telesne zmogljivosti in zdravstvenega stanja bolnika, zmanjšanje tveganja za poslabšanje in napredovanje bolezni in zmanjšanje umrljivosti (4). Zdravljenje astme in KOPB Stopenjsko zdravljenje astme Astmo zdravimo po priporo�ilih Global Initiative for Asthma (GINA) stopenjsko v petih korakih glede na trenutno urejenost oz. nadzor bolezni. Urejenost bolezni dolo�imo glede na odsotnost oz. prisotnost respiratornih simptomov, pogostost uporabe olajševalcev, motenj pri vsakodnevnih aktivnosti in spremembi v plju�ni funkciji. Poznamo štiri stopnje urejenosti bolezni: popolno urejena astma, delno urejena, neurejena astma in poslabšanje astme (5). Glede na urejenost bolezni prehajamo med koraki od ena do pet. �e je bolezen popolnoma urejena ohranimo isto terapijo oz.

poiš�emo najnižje odmerke zdravil, ki še zagotavljajo popolno urejeno bolezen. V ostalih treh stopnjah neurejene bolezni zvišujemo stopnjo oz. korak terapije dokler ne dosežemo nadzor nad boleznijo, v primeru poslabšanja oz. akutnega napada pa zdravimo v skladu z navodili za zdravljenje poslabšanj. Zdravila, ki so na voljo za zdravljenje astme delimo na vzdrževalna in olajševalna zdravila. Vzdrževalna zdravila se uporablja na dolgi rok vsak dan, za vzdrževanje nadzora nad astmo, osnova delovanja teh zdravil je protivnetnim u�inek. Olajševalna zdravila se uporabljajo po potrebi ob dušenju za bronhodilatacijo in zmanjšanje akutnih napadov. GINA priporo�a za vzdrževalno terapijo v prvem koraku le kontrolo in kot drugo možnost inhalacijski kortikosteroid (IKS) v nizkem odmerku, v drugem koraku nizke odmerke IKS ali kot drugo izbiro antagoniste levkotrienskih receptorjev ali nizek odmerek teofilina, v tretjem koraku, �e je drugi neu�inkovit, kombinirano inhalacijsko zdravilo z nizkim odmerkom IKS in dolgodelujo�im beta 2 agonistom (LABA - iz ang. long acting beta 2 agonist) ali kot drugo izbiro srednje visoke do visoke odmerke IKS ali nizke odmerke IKS skupaj z antagonistom levkotrienskih receptorjev ali teofilinom. V �etrtem koraku se priporo�a srednje visok ali visok odmerek IKS v kombinaciji z LABA kot prva izbira ali visok odmerek IKS skupaj z antagonistom levkotrienskih receptorjev ali teofilinom. V peti stopnji oz. petem koraku se doda tar�no zdravilo anti - IgE (antagonist imunoglobulinov E), omalizumab ali kot druga izbira oralni kortikosteroid v nizkem odmerku (1). Dodatek tar�nega zdravila omalizumaba izboljša urejenost alergijske astme v kolikor urejenost ni bila dosežena z visokimi odmerki IKS ali oralnimi kortikosteroidi (6). V prvih treh stopnjah oz. korakih se priporo�a kot olajševalec kratkodelujo�i beta 2 agonist (SABA - iz ang. short acting beta 2 agonist), v �etrtem in petem koraku pa bodisi SABA ali nizek odmerek IKS v kombinaciji s formoterolom po potrebi (1). Uporaba fiksne kombinacije IKS+LABA kot vzdrževalne terapije in


�

hkrati oljaševalca je u�inkovita in dobro prenosljiva. Zaradi uporabe le enega vdihovalnika je sodelovanje bolnikov boljše, bolniki ob bronhodilatatorju prejmejo tudi dodaten odmerek IKS, ko imajo težave. Za dobro urejeno astmo je ob optimalnem na�rtu zdravljenja in izbrani terapiji potrebno tudi dobro sodelovanje in pou�enost bolnikov. Vzroki za slabo sodelovanje bolnikov pri zdravljenju so ob slabi pou�enosti tudi uporaba ve� vdihovalnikov hkrati, jemanje zdravila ve�krat na dan, neprenašanje zdravila, težka dostopnost do zdravila in stranski u�inki. Za naše bolnike organiziramo šolo astme, kjer bolnika pou�imo o bolezni, jih nau�imo kako na�rtovati in voditi zdravljenje in uporabljati vdihovalnike. Kadar imamo slabo urejeno oz. neurejeno astmo, kljub upoštevanju vseh priporo�enih terapevtski možnosti, imamo opravka bodisi s težko astmo ali astmo, ki se težko zdravi. Pri težki astmi so prisotni simptomi astme, kljub dobremu sodelovanju bolnika pri zdravljenju, dobro zdravljenih pridruženih bolezni, izklju�itvi drugih bolezni in odstranitvi sprožilcev astme. Astma, ki jo težko zdravimo pa je posledica slabega sodelovanja bolnikov pri zdravljenju, raznih psihosocialnih dejavnikov, stalni izpostavljenosti alergenom iz okolja in nezdravljenih pridruženih bolezni (7). Uporaba tiotropija pri astmi slabo urejeni z IKS v kombinaciji z LABA izboljša plju�no funkcijo, zmanjša število poslabšanj in izboljša urejenost astme (8). Pri bolnikih s slabo urejeno astmo so v 75 % ugotovili

pomanjkanje vitamina D. Dodatek vitamina D3 pri slabo urejeni astmi in pomanjkanju vit. D je podaljšal �as do prvega poslabšanja oz. odpovedi terapije (9). Poleg omalizumaba za alergijsko astmo v prihodnosti pri�akujemo še ve� tar�nih zdravil in bolj individualen pristop k zdravljenju astme glede na razli�ne fenotipe in biomarkerje (10). Zdravljenje stabilne KOPB Bolnike s KOPB razvrš�amo v štiri skupine (A,B,C in D) pri �emer upoštevamo poleg stopnje obstrukcije v dihalnih poteh, tudi prisotnost simptomov in pogostnost poslabšanj bolezni. Nova klasifikacija je pokazala, da so bolniki v skupini B in D bolj ogroženi kot bolniki v skupini A in C, imajo višjo stopnjo dispneje, 5-8 krat višjo mortaliteto zaradi kardiovaskularnih obolenj in raka (11). Zdravljenje KOPB delimo na zdravljenje stabilne bolezni in zdravljenje poslabšanj. V stabilni fazi bolezni pri vseh skupinah izvajamo nefarmakološke ukrepe, priporo�amo prenehanje kajenja in vzpodbujamo telesno aktivnost. V vseh skupinah priporo�amo cepljenje proti gripi in pnevmokoknim okužbam. Rehabilitacijo priporo�amo v vseh skupinah, razen v skupini A(4). Zdravljenje stabilne KOPB z zdravili mora biti prilagojeno posamezniku, izbira zdravila v posamezni skupini je odvisna od dostopnosti in bolnikovega odziva nanj (preglednica št.1).


�

Preglednica 1: zdravljenje stabilne KOPB z zdravili. Skupina A Skupina B Skupina C Skupina D

Prva izbira SAMA (ipratropijev bromid) pp ali SABA (fenoterol,salbutamol) pp

LAMA (glikopironijev bromid, tiotropij) ali LABA ( formote-rol, indakaterol, salmeterol)

IKS + LABA (beklo-metazon/formotrol, budezonid/for-moterol, flutikazon/salmeterol, flutikazonfuroat/vilanterol) ali LAMA

IKS + LABA in/ali LAMA

Druga izbira LABA ali LAMA ali SABA +SAMA (fenoterol/ipra-tropijev bromid)

LABA+LAMA

LABA+LAMA LAMA+PDE4 inh.(roflumilast) ali LABA+PDE4 inh.

IKS+LABA+LAMA ali IKS+LABA+ PDE4inh. ali LAMA+ PDE-4inh. ali LABA+LAMA

Alternativna zdravila

Teofilin Teofilin ali SABA+/ali SAMA

Teofilin ali SABA+/ali SAMA

teofilin ali SABA+/ali SAMA, PDE4 inh., karbocistein

Legenda: IKS -inhalacijski kortikosteroid; PDE– 4 inh.- zaviralec fosfodiesteraze 4; SABA -iz ang. short acting beta 2 agonist (kratkodelujo�i beta 2 agonist); SAMA - iz ang. short acting muscarinic antagonist ( kratkodelujo�i antiholinergik); LABA - iz ang. long acting beta 2 agonist ( dolgodelujo�i beta 2 agonist); LAMA - iz ang. long acting muscarinic antagonist, (dolgodelujo�i antiholinergic); pp – po potrebi

92 8. mariborski kongres družinske medicine. �

�

Pri zdravljenju KOPB uporabljamo ve� skupin zdravil. Bronhodilatatorji imajo osrednji pomen pri obvladovanju simptomov, jemljejo se po potrebi ali redno za zmanjšanje ali prepre�evanje simptomov. Kombinirana zdravila (IKS +LABA) izboljšajo simptome in plju�no funkcijo ter zmanjšajo pogostnost poslabšanj, pove�a pa se tveganje za plju�nice. Dodatek kombiniranega zdravila k dolgodelujo�emu antiholinergiku ( LAMA) ima dodatne koristi za bolnika. Dolgotrajno zdravljenje s kombiniranim zdravilom se priporo�a pri bolnikih s težko in zelo težko obstrukcijo in pri bolnikih s pogostimi poslabšanji, ki niso zadostno urejena z dolgodelujo�imi bronhodilatatorji (12). Po odtegnitvi zdravljenja z IKS, se nekaterim bolezen poslabša (12). Roflumilast - zaviralec fosfodiesteraze - 4 v obliki tablet, ki se jemljejo enkrat na dan, je namenjen bolnikom s hudo ali zelo hudo stopnjo obstrukcije in obilnim izkašljevanjem ter pogostimi poslabšanji (13). Roflumilasta ne smemo dajati hkrati s teofilinom. Metilksantini (teofilin) so manj u�inkoviti od dolgodelujo�ih inhalacijskih bronhodilatatorjev in bolniki jih slabše prenašajo. Znano je, da imajo zmeren bronhodilatatorni u�inek in znatno zmanjšajo simptome v primerjavi s placebom, dolgotrajno zdravljenje z nizkimi odmerki teofilina tudi zmanjša pogostnost poslabšanj (4). Cepiva proti gripi in pnevmokokom se priporo�ajo. Mukolitiki (karbocistein) imajo ugoden u�inek pri bolnikih z gostim izme�kom. Pri bolnikih, ki imajo pogoste simptome bolezni se priporo�a dvojna bronhodilatacija (LABA+ LAMA), pri tistih, ki imajo pogosta poslabšanja je priporo�ljivo kombinirano inhalacijsko zdravilo IKS+LABA. Pri zdravljenju KOPB je potrebno upoštevati razli�ne fenotipe bolezni in izbrati najprimernejšo kombinacijo zdravil za posameznega bolnika. Poznamo štiri fenotipe: bolniki brez poslabšanj, bolniki s prekrivajo�im sindromom KOPB in astma, bolniki s pogostimi poslabšanji z emfizemom in bolniki s pogostimi poslabšanji s kroni�nim bronhitisom. Bolniki brez

poslabšanj potrebujejo predvsem dolgodelujo�e bronhodilatatorje, ki so priporo�ljivi tudi v vseh ostalih skupinah bolnikov, pri vseh skupinah razen pri bolnikih brez poslabšanj so priporo�ljivi tudi IKS, pri bolnikih s pogostimi poslabšanji je smiselno dodati mukolitike in ter roflumilast in makrolide pri bolnikih, ki obilno izkašljujejo in imajo pogosta poslabšanja (14). Rehabilitacija izboljša prenašanje telesnega napora ter zmanjša dispnejo in utrujenost. Zdravljenje s kisikom pri bolnikih s KOPB in kroni�no respiratorno odpovedjo podaljša preživetje. Podpora dihanju s stalnim pozitivnim tlakom v dihalnih poteh (CPAP) je koristna pri bolnikov, ki imajo poleg KOPB tudi OSAS (Obstructive Sleep Apnea Syndrome). Kirurško zmanjšanje plju�nega volumna je lahko koristno pri bolnikih z emfizemom, dolo�eni bolniki so kandidati za presaditev plju�, ki jim izboljša kakovost življenja in funkcionalno zmogljivost. Zaklju�ek Za uspešno zdravljenje astme in KOPB je poleg optimalno izbranih zdravil potrebno tudi dobro sodelovanje bolnikov. Le ti bodo pri zdravljenju bolje sodelovali, �e bodo svojo bolezen dobro poznali in bodo znali uporabljati vdihovalnike. Dobro sodelovanje bolnikov je odvisno tudi od števila predpisanih odmerkov zdravila na dan in števila vdihovalnikov, u�inkovitosti zdravila in njegovih stranskih u�inkov. Bolnike je potrebno o bolezni, njenem vodenju in zdravljenju dobro pou�iti. Izobraževanja potekajo v zdravstvenih domovih in bolnišnicah v Astma in KOPB šolah za bolnike. Za boljšo obravnavo bolnikov z astmo in KOPB bo potrebno vložiti še dodatne napore, tudi v okviru referen�nih ambulant, pri odkrivanju obeh bolezni, predvsem zgodnjem odkrivanju KOPB in ozaveš�anju prebivalcev, še najbolj mladine o škodljivih vplivih kajenja.

�


�

Literatura 1. 2014 Global Initiative for Asthma,

www.ginasthma.org 2. 2013 Global Initiative for Asthma,

www.ginasthma.org 3. Menezes AM, et al. Chronic obstructive

pulmonary disease in five Latin American cities (the PLATINO study): A prevalence study. Lancet 2005; 366: 1875–1881.

4. 2011 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, Inc., www.goldcopd.org

5. ATS/ERS Task Force on Asthma Severity and Control, ERJ 2008

6. ATS/ERS Consensus Definition, Mechanisms, Evaluation and Treatment of Severe Asthma Chung, et al. Eur Respir J 2014

7. Bel E, et al. Diagnosis and definition of severe refractory asthma. Thorax 2011;66:910-1917.

8. Kerstjens H, et al. Tiotropium in Asthma Poorly Controlled with Standard Combination Therapy. N Engl J Med 2012;367:1198-1207.

9. Castro M, et al. Effect of Vitamin D3 on Asthma Treatment Failures in Adults With Symptomatic Asthma and Lower Vitamin D Levels. JAMA 2014; 311:2083-2091.

10. Wenzel S, et al. Dupilumab in Persistent Asthma with Elevated Eosinophil Levels. N Engl J Med 2013;368:2455-2466.

11. 2013 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, Inc., www.goldcopd.org.

12. Van der Valk P, et al. Effect of discontinuation of inhaled corticosteroids in patients with chronic obstructive pulmonary disease: the COPE study. .�/!�� $ ��$� �0��12213166: 1358–1363

13. Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Br J Pharmacol. 2011;163:53-67.

14. Miravitlles, et al. Treatment of COPD by clinical phenotypes: putting old evidence into clinical practice Eur Respir J 2013;41:1252-1256.


�

THE CHALLENGES OF MANAGING COPD IN

PRIMARY CARE

Jaime Correia de Sousa, MD, PhD

Asssociate Profesor School of Health Sciences and Life and health Sciences Research Institute

(ICVS) University of Minho

Largo do Paço 4704-553 Braga

Portugal

Abstract Main obstacles to COPD management in PHC Under diagnosis Limited access to (good quality) spirometry Awareness by family physicians and patients Problems with Guidelines

• Complex guidelines produced in secondary care • Dissemination and implementation of guidelines • Adherence to guideline use by PHC physicians

Adequate tools for the clinical management of COPD in PHC Research needs Introduction Which are the main obstacles to COPD management in PHC? The IPCRG published an opinion paper in 2009 recommending the early diagnosis of COPD and identifying some barriers. (1) What are the barriers to making the diagnosis earlier? COPD progresses relentlessly, but slowly. Many patients do not realise that they have a problem. Many COPD patients blame their breathlessness on aging, being less active and becoming older. They assume their cough is a normal phenomenon, the ‘smoker’s cough’. Most COPD patients tend to be uncomplaining about their condition, described as the ‘silence of people with

COPD’. Patients under-emphasise their symptoms. The physician may be less aggressive about diagnosing and treating them and does not consider the disease at an early stage. Physicians might not consider repeated bronchial infections as an early sign of COPD development. Patients often have multiple co-morbidities, and these conditions may well be more pressing and clearer to diagnose. Physicians have a gender bias, assuming that females would have asthma, and thus missing the proper diagnosis. Controversy about the use of spirometry in primary care for early detection may discourage some clinicians. There is a lack of consistently performed spirometry and spirometry training in primary care. There may be a delay in

Jaime CORREIA DE SOUSA 95 �

�

receiving spirometry reports when done outside of the office. There are time pressures on General Practitioners that impact adversely on their capacity to manage patients proactively. Conclusion: early diagnosis of patients with COPD is good for the patient and the community. The health care worker must suspect the possible diagnosis from symptoms and risk factors, consider screening with mini-spirometers, and offer proper spirometry to confirm the diagnosis. Making the diagnosis early will encourage smoking cessation and enable earlier interventions to help prevent exacerbations and hopefully preserve lung function, quality of life and decrease mortality. Limited access to (good quality) spirometry is another main obstacle to COPD management in PHC The aims of spirometry performed for case-identification purposes are to exclude those patients with symptoms but normal lung function and identify those who require more complete investigation for COPD, including ‘diagnostic standard’ spirometry. Among patients with a confirmed diagnosis of COPD, spirometry monitoring is useful in identifying those with rapid deterioration in lung function who require further assessment. (2) Patients aged 30 and over if high risk (e.g. family history of COPD, occupational or environmental risk, smoker since childhood). The possibility of COPD should be considered in all patients with a long-term history of exposure to risk factors, all those with a clinical history suggestive of COPD, and all those with a positive questionnaire result. Multiple protocols for investigating the possibility of COPD in at-risk patients are appropriate in primary care, depending on the setting and resources available. Where a full spirometry service is readily available, immediate diagnostic spirometry might be appropriate. In other settings, opportunistic case-identification spirometry may enable the primary care health professional to identify those who

require further investigation. Regardless of the initial steps taken to rule out COPD, patients with abnormal findings on spirometry or symptom questionnaire will require full diagnostic spirometry, performed to internationally acceptable standards. Diagnostic spirometry must include post-bronchodilator testing. In a paper published in 2011, Frith et al. assessed the accuracy of the forced expiratory volume ratio at one and six seconds (FEV1/FEV6) using a hand-held, expiratory flow meter (PiKo-6R, nSpire Health, Inc.) to screen for chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in primary care settings in current and former smokers (> 50 years old) with no previous respiratory diagnosis (case finding [CF] = 204 subjects) or with an asthma diagnosis (differential diagnosis [DD] = 93 subjects). They were initially evaluated using validated questionnaires, pre-bronchodilator (BD) FEV1/FEV6 and post-BD FEV1/forced vital capacity (FVC) spirometry. They concluded that the PiKo-6R allows simple and reliable screening for COPD which could optimise early referral for spirometry and early, targeted interventions for COPD.(3) In a survey with selected 305 primary care patients aged 45-85 years with a smoking history of >15 pack-years, Thorn et al. explored whether use of a mini-spirometer can predict a diagnosis of COPD in patients at risk of COPD in primary care, and to assess its cost-effectiveness in detecting patients with COPD and concluded that using the copd-6 as a pre-screening device, the rate of COPD diagnoses by standard diagnostic spirometry increased from 25.2 % to 79.2 %. Although the sensitivity and specificity of the copd-6 could be improved, it might be an important device for prescreening of COPD in primary care and may reduce the number of unnecessary spirometric tests performed.(4) Other authors provide enough evidence for the use of the mini-spiormeter with or without a prescreening questionnaire. (5,6)


�

Awareness by family physicians and patients An improvement of physicians and patients´ awareness of the impact of COPD and the benefits of treatment could make a difference. Patients with COPD have a high prevalence of activity limitations. Although most physicians believed that proper treatment can slow progression, inadequate knowledge and poor adherence to practice guidelines, together with insurance impediments, negatively impact COPD care. (8) Primary care physicians, nurse practitioners and physician assistants working in primary care continue to report lack of awareness and use of COPD guidelines, as well as correct information related to COPD epidemiology or potential benefits of available treatments including pulmonary rehabilitation. It is unlikely that diagnosis and management of COPD will improve in primary care until these knowledge gaps and discrepancies with published efficacy of therapy issues are addressed. (8) Problems with Guidelines Many primary care physicians report problems with the applicability of most guidelines in their setting. The major problems with guidelines regard their complexity and the fact that they are produced in secondary care with very little participation of family physicians, but also obstacles to their dissemination and implementation and with the adherence to guideline use by PHC physicians. The unavailability of an updated primary care based clinical guideline for the diagnosis, treatment and follow-up of patients with COPD is a possible barrier for the improvement of the performance of the primary health care team. One of the few available guidelines from a primary care setting dates from 2006, (9) and COPD management has been through many new important developments in the last years, mainly since 2011. (10)

In a position paper of the European Forum for Primary Care, there are clear statements about the role of primary care professionals in healthcare provision for patients with COPD. In this position paper the authors summarise the current knowledge about, and management of patients with COPD, describe the role general practitioners and other primary care disciplines (should) have to prevent, diagnose and treat COPD, explore differences in the way particular aspects of primary care COPD disease management are available or organised in a number of European countries, in order to identify barriers and provide examples of “best practices” for optimal primary care management of patients with COPD. There is a description of the range of services that should be available from primary care for COPD such as prevention, diagnostic services, management of stable COPD, smoking cessation, physical exercise training and pulmonary rehabilitation, pharmacotherapy and vaccinations, end-of-life care and multidisciplinary co-operation with secondary care and within primary care. The document recommends the availability of an (evidence-based) clinical guideline for optimal care provision for patients with COPD in primary care, the development of high-quality primary care spirometry, a multidisciplinary collaboration, smoking cessation services and programmes for physical exercise training. (11) The GOLD 2011 revision followed by more recent updates present a novel way of assessing the patient with COPD based in symptoms and/or health status, future risk determined by exacerbation history and the degree of airflow limitation using the GOLD classification of obstruction based in FEV1 percent of expected. (10) There is also a new chapter reflecting the importance and treatment of co-morbidities. In GOLD 2014 there is an additional chapter referring to the Asthma COPD Overlap Syndrome (ACOS), i that was later published in the GINA 2014 update,ii in a joint statement by both GINA and GOLD initiatives.


�

A major revision of the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) guidelines was published in December 2011, which takes account of the fact that chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a multi-system disease with effects on the patient beyond the effects of airflow limitation alone. The guidelines present a novel way of assessing the patient with COPD, linked to the major goals of stable COPD management of reducing symptoms (measured by the modified Medical Research Council Dyspnoea Score and/or COPD Assessment Tool) and reducing future risk (measured by the severity of airflow limitation and/or exacerbation history in the previous 12 months). Four patient groups are identified on the basis of their symptom/risk profile and a pharmacotherapy strategy is described using this profile. Emphasis is still placed on three pivotal features of non-pharmacological management: (1) reduction of exposure to risk factors (principally tobacco smoke); (2) promotion of exercise; and (3) immunisation against influenza and pneumococcal disease. In addition, there is a new chapter on the importance of assessing and treating co-morbid disease. The guidelines are a welcome advance in the management of COPD, but need further development to guide the more holistic approach to the management of patients with COPD in primary care.(16) Although the new GOLD classification is a bold step in the right direction for patient management, the problem with this model is that evidence for the ABCD categories is currently scarce.iii The GOLD guideline indicates the primacy of smoking as a cause and future risk, but smoking is not included in the assessment of future risk. The categories, when produced by different methods (using CAT or the mMRC), produce very different groups. These categories are too complex to be used in primary care. There are suggestions that COPD severity assessment should take into account spirometry, smoking, exacerbations, health status, and co morbidities, management should follow an evidence-based algorithm

and the BODE, ADO or DOSE index should be included. (16) Adequate tools for the clinical management of COPD in PHC Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is an illness with complications that are experienced in different ways by patients. COPD is considered a complex disease and global problem that is predicted to be the third most common cause of death by 2030. While managing this chronic condition, primary health care practitioners are faced with the ongoing challenge of achieving good quality of life and overall “wellness” for those affected. As such, practical tools for monitoring quality of life in a clinical setting are required. There are many tools that have been developed to measure different aspects of COPD. In 2010 the IPCRG published a Users’ Guide to COPD “Wellness” Tools. This users’ guide reviews nine of the more than 42 tools that measure the illness or wellness experience of the patient with COPD. It includes tools that measure health status or quality of life as well as tools that measure COPD features such as dyspnoea and breathing problems. (17, 18) Patients with COPD have systemic manifestations that are not reflected by the FEV1. A multidimensional grading system that assessed the respiratory and systemic expressions of COPD categorises better and predicts outcomes in these patients. The BODE index (The Body-Mass Index, Airflow Obstruction, Dyspnea, and Exercise Capacity Index in Chronic Obstructive Pulmonary Disease) was developed. (19) The BODE index is a simple multidimensional grading system and it is better than the FEV1 alone at predicting the risk of death from any cause and from respiratory causes among patients with COPD. The Dyspnoea, Obstruction, Smoking, Exacerbation (DOSE) index was designed to assess disease severity and for the clinical management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). (20) By combining measures relevant to important


�

clinical issues in COPD as well as providing a convenient measure of disease severity for use in routine clinical settings, the DOSE index appears to be a useful complement to other composite measures such as the BODE Index and is more adequate for use in a PHC setting, where measures of exercise capacity are more difficult to obtain. The DOSE index could be a useful instrument for clinicians in both primary and secondary care to identify mortality risk in COPD patients, enabling optimised management and treatment. Research needs In June 2010 the International Primary Care Respiratory Group (IPCRG) began the process of addressing this gap by publishing a Research Needs Statement (RNS). (21) It was hoped that the statement would be used by clinicians and patients campaigning for answers to questions relevant to the delivery

of respiratory care in the community, to support researchers seeking funding to provide answers to these questions, and to inform funding bodies prioritising research agendas. An overarching theme was the need for research undertaken within primary care, recruiting participants representative of primary care populations, evaluating interventions realistically delivered over appropriate timescales within primary care, and drawing conclusions that will be meaningful to professionals working within primary care. Using an e-mail Delphi process to prioritise the research questions, an international panel of primary care clinicians scored the clinical importance, feasibility, and international relevance of each question and consensus was met. Some of the most important conclusions of the study “Prioritising the respiratory research needs of primary care”, (22) regarding COPD research needs are listed below:


�

Conclusion We face many challenges for the management of COPD in primary care. According to the existence of national and local programmes for respiratory diseases and the available resources allowing an adequate diagnosis, treatment and follow-up, we can and should improve care for patients with COPD in primary health care, allowing secondary care to provide effective diagnostic testing and consultancy when needed and to deal with the most complex cases. Literature 1. Kaplan A, Rodriguez M. Early diagnosis of

COPD does help! IPCRG Opinion Sheet 5; International Primary Care Respiratory Group. 17 November 2009. [Accessed 5 October 2014]: Available from: http://www.theipcrg.org/download/attachments/689661/IPCRG+opinionsheet+on+early+diagnosis+EN.pdf.

2. Price D, Crockett A, Arne M, Garbe B, Jones RC, Kaplan A, Langhammer A, Williams S, Yawn BP. Spirometry in primary care case-identification, diagnosis and management of COPD. Prim Care Respir J. 2009 Sep;18(3):216-23. doi: 10.4104/pcrj.2009.00055.

3. Frith P, Crockett A, Beilby J, Marshall D, Attewell R, Ratnanesan A, Gavagna G. Simplified COPD screening: validation of the PiKo-6® in primary care. Prim Care Respir J. 2011 Jun;20(2):190-8, 2 p following 198. doi: 10.4104/pcrj.2011.00040.

4. Thorn J, Tilling B, Lisspers K, Jörgensen L, Stenling A, Stratelis G. Improved prediction of COPD in at-risk patients using lung function pre-screening in primary care: a real-life study and cost-effectiveness analysis. Prim Care Respir J. 2012 Jun;21(2):159-66. doi: 10.4104/pcrj.2011.00104.

5. Sichletidis L, Spyratos D, Papaioannou M, Chloros D, Tsiotsios A, Tsagaraki V, Haidich AB. A combination of the IPAG questionnaire and PiKo-6® flow meter is a valuable screening tool for COPD in the primary care setting. Prim Care Respir J. 2011 Jun;20(2):184-9, 1 p following 189. doi: 10.4104/pcrj.2011.00038.

6. Hill K, Hodder R, Blouin M, Heels-Ansdell D, Guyatt G, Goldstein R. Identifying adults at risk of COPD who need confirmatory spirometry in primary care: Do symptom-based questions help? Can Fam Physician. 2011 Feb;57(2):e51-7.

7. Barr RG, Celli BR, Martinez FJ, Ries AL, Rennard SI, Reilly JJ Jr, Sciurba FC, Thomashow BM, Wise RA. Physician and patient perceptions in COPD: the COPD Resource Network Needs Assessment Survey. Am J Med. 2005 Dec;118(12):1415.

8. Yawn BP, Wollan PC. Knowledge and attitudes of family physicians coming to COPD continuing medical education. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2008;3(2):311-7.

9. Bellamy D, Bouchard J, Henrichsen S, Johansson G, Langhammer A, Reid J, van Weel C, Buist S. International Primary Care Respiratory Group (IPCRG) Guidelines: management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Prim Care Respir J. 2006 Feb;15(1):48-57. Epub 2006 Jan 18.

10. From the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease


� �

(GOLD) 2011. Available from: http://www.goldcopd.org/.

11. Schermer T, van Weel C, Barten F, Buffels J, Chavannes N, Kardas P, Østrem A, Schneider A, Yaman H. Prevention and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in primary care: position paper of the European Forum for Primary Care. Qual Prim Care. 2008;16(5):363-77.

12. From the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2014. Available from: http://www.goldcopd.org/.

13. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2014. Available from: http://www.ginasthma.org/.

14. K Gruffydd-Jones. GOLD guidelines 2011: what are the implications for primary care? Prim Care Respir J 2012; 21(4): 437-441. http://dx.doi.org/10.4104/pcrj.2012.00058

15. Wedzicha JA. GOLD and ABCD - a good start, but now for the evidence? Lancet Respir Med. 2013 Mar;1(1):4-5. doi: 10.1016/S2213-2600(12)70045-0. Epub 2012 Sep 3.

16. Jones R, Price D, Chavannes N, van de Molen T, Thomas M, Tsiligianni I, Williams S. GOLD COPD categories are not fit for purpose in primary care. Lancet Respir Med. 2013 Mar;1(1):e17. doi: 10.1016/S2213-2600(13)70015-8. Epub 2013 Mar 4.

17. Cave AJ, Tsiligianni I, Chavannes N, Correia de Sousa J, Yaman H. IPCRG Users’ Guide to COPD “Wellness” Tools. Westhill: IPCRG; 2010 September. Available from: http://www.theipcrg.org/download/attachments/688587/ipcrg_users_guide_to_copd_wellness_tools.pdf. Accessed October 6, 2014.

18. Cave AJ, Atkinson L, Tsiligianni IG, Kaplan AG. Assessment of COPD wellness tools for use in primary care: an IPCRG initiative. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2012;7:447-56. doi: 10.2147/COPD.S29868. Epub 2012 Jul 17.

19. Celli BR, Cote CG, Marin JM, Casanova C, Montes de Oca M, Mendez RA, Pinto Plata V, Cabral HJ. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2004 Mar 4;350(10):1005-12.

20. Sundh J, Janson C, Lisspers K, Ställberg B, Montgomery S. The Dyspnoea, Obstruction, Smoking, Exacerbation (DOSE) index is predictive of mortality in COPD. Prim Care Respir J. 2012 Sep;21(3):295-301. doi: 10.4104/pcrj.2012.00054.

21. Pinnock H, Thomas M, Tsiligianni I, et al. The International Primary Care Respiratory Group (IPCRG) Research Needs Statement 2010. Prim

Care Respir J 2010;19(Suppl 1):S1-S21. http://dx.doi.org/10.4104/pcrj.2010.00021

22. Pinnock H, Østrem A, Rodriguez MR, Ryan D, Ställberg B, Thomas M, Tsiligianni I, Williams S, Yusuf O. Prioritising the respiratory research needs of primary care: the International Primary Care Respiratory Group (IPCRG) e-Delphi exercise. Prim Care Respir J. 2012 Mar;21(1):19-27. doi: 10.4104/pcrj.2012.00006.

Dejan BRATUŠ 101 �

� �

OBRAVNAVA BOLNIKA S SUMOM NA RAK PROSTATE

EVALUATION OF A PATIENT AT A RISK OF

PROSTATE CANCER

Dejan Bratuš, dr. med.

Oddelek za urologijo Klinika za kirurgijo

Univerzitetni klini�ni center Maribor Ljubljanska 5, 2000 Maribor

Izvle�ek Pri vsakem bolniku s simptomi spodnjih se�il je možno, da se za temi simptomi skriva rak prostate. Zato je pred zdravljenjem teh simptomov nujna diagnosti�na obravnava, s katero izklju�imo verjetnost raka prostate. Rak prostate je sicer lahko prisoten tudi pri moških, ki nimajo simptomov spodnjih se�il, vendar pa urološke smernice za enkrat ne zagovarjajo presejevalnih pregledov pri celotni moški populaciji.Diagnosti�ni postopek pri bolniku z možnostjo prisotnosti raka prostate se sestoji iz digitorektalnega pregleda prostate in dolo�itve PSA v krvi. V primeru, da je ena od teh preiskav sumljiva na rak prostate, sledi ultrazvo�no vodena biopsija prostate. Glede na histološki izvid, klini�no sliko, vrednost PSA in izvide morebitnih dodatnih preiskav, se odlo�imo za enega izmed možnih na�inov zdravljenja. Pri omejeni bolezni se odlo�amo med aktivnim opazovanjem ali radikalnim zdravljenjem, ki je lahko kirurško ali obsevalno. Pri razširjeni bolezni je prva izbira hormonsko zdravljenje, ob neuspehu le-tega pa imamo na voljo še kemoterapijo. Klju�ne besede: rak prostate, diagnostika, PSA Abstract All patients with lower urinary tract symptoms are at the potential danger of having a prostate cancer. A diagnostic workup is therefore warranted to exclude prostate cancer before any treatment of lower urinary tract symptoms. Men are potentially at risk of having prostate cancer even in the absence of these symptoms but screening of the entire male population is at present not recommended in the urological guidelines.The diagnostic procedure in men at risk of prostate cancer consists of digitorectal examination of the prostate and PSA testing. In case any of these parameters is regarded as pathological, ultrasound guided biopsy of the prostate is performed.According to the histology, clinical findings, PSA value and the results of any eventual additional tests we choose the appropriate treatment strategy for individual patient. In men with localized prostate cancer we can choose active surveillance strategy or perform a radical surgical or radiation treatment. In men with extended disease the first choice of treatment is hormonal therapy and later chemotherapy when the disease becomes hormone independent.


� �

Key words: prostate cancer, diagnostic, PSA Uvod Rak prostate je najpogostejši malignom pri moških.Po podatkih Registra raka Republike Slovenije je v letu 2010 rak prostate predstavljal 18,4 % vseh rakovmoških, odkritih pa je bilo 1172 novih primerov. Od tega je šlo v 68 % primerov za omejeno bolezen, v 23 % za lokalno napredovalo in v 6,75 za razširjeno bolezen z metastazami. V 2,3 % primerov podatka o razširjenosti bolezni ni.(1) Med dejavnike tveganja štejemo na prvem mestu dednost, saj imajo moški 4X ve�jo verjetnost dobiti raka na prostati, �e je to že imel o�e ali brat. Drug dejavnik tveganja je staranje, saj se pojavnost bolezni z leti ve�a. Na pojavnost klini�no izraženega raka prostate verjetno vplivajo tudi dejavniki okolja, med drugim prehrana, saj je pojavnost klini�no izraženega raka prostate razli�na pri narodih, ki se pretežno hranijo na dolo�en na�in. Tako je pojavnost bistveno ve�ja v ZDA in severni Evropi v primerjavi z deželami daljnega vzhoda (jugovzhodna Azija). �e gledamo histološko pojavnost raka na prostati (na obdukcijskih materialih), je ta povsod po svetu enaka.(2) Moški s sumom na rak prostate Pri vsakem bolniku, ki ima katerekoli simptome spodnjih se�il (SSS), se za temi simptomi lahko skriva tudi rak prostate. Zato je pred za�etkom zdravljenja SSS, ki je sicer usmerjeno na omilitev simptomov in pa na prepre�itev napredovanja bolezni, potrebno izklju�iti morebitno prisotnost raka prostate. Rak prostate je sicer lahko prisoten tudi pri moških, ki nimajo simptomov spodnjih se�il, vendar pa za enkrat urološke smernice ne zagovarjajo presejevalnih pregledov v celotni moški populaciji in so takšni tako imenovani preventivni pregledi prostate rezervirani za informirane moške, ki tak pregled želijo in se zavedajo tudi morebitnih negativnih posledic takšnega pregleda. Na�eloma se preventivni

pregledi prostate priporo�ajo v starosti nad 50 let, pri moških, v katerega ožji družini je bil diagnosticiran rak prostate, pa pri 45 letih starosti.(3) Diagnosti�ni postopek Za�etni diagnosti�ni postopek pri bolniku, pri katerem želimo izklju�iti verjetnost prisotnosti raka prostate, se sestoji iz digitorektalnega pregleda prostate in dolo�itve PSA v krvi. Po potrebi nato sledijo biopsija prostate in zamejitvene preiskave. Digitorektalni pregled prostate Digitorektalni pregled prostate kljub modernim možnostim laboratorijskih in slikovnih preiskav ostaja obvezen del urološkega pregleda moškega, pri katerem ugotavljamo patologijo prostate. To je pregled, pri katerem zdravnik skozi zadnje �revo potipa prostato in opiše njene lastnosti. Ocenjuje se velikost prostate, njena konsistenca, simetrija, površina in morebitna prisotnost trših vložkov. Vsaka ve�ja asimetrija, prisotnost trših vložkov ali pa gr�asta, neravna površina pomeni sum na maligno dogajanje v prostati in takšno prostato smatramo za palpatorno sumljivo. Dolo�anje PSA PSA ali prostati�ni specifi�ni antigen je encim, ki ga izlo�ajo žlezne celice prostate in je pri normalnih prostatah prisoten v krvi le v majhnih koli�inah. Patološka stanja prostate kot so pove�ana prostata, vnetje prostate in rak prostate pa povzro�ijo povišano vrednost PSA v serumu, najbolj od teh stanj poviša vrednost PSA prav rak prostate, zato ob vsaki povišani vrednosti PSA posumimo tudi na možno prisotnost raka prostate. Seveda je potrebno vrednost PSA interpretirati za vsakega bolnika individualno glede na velikost prostate, starost bolnika, prisotnost

Dejan BRATUŠ 103 �

� �

simptomov, ki kažejo na vnetne spremembe, v pomo� pa nam je tudi dinamika PSA.(3) V zadnjem �asu so velike polemike o smiselnosti dolo�anja PSA sprožili objavljeni rezultati dveh raziskav, od tega je bila ena izvedena v Evropi, ena pa v ZDA. Evropska raziskava (Europeanrandomizedstudyofscreeningfor prostate cancer – ERSPC) je sicer pokazala, da presejevanje moške populacije z rutinskim dolo�anjem PSA zmanjša mortaliteto, obstaja pa nevarnost nepotrebnega zdravljenja.(4) Ameriška raziskava (Prostate, lung, colorectalandovariancancerscreeningstudy – PLCO) pa je zaklju�ila, da je smrtnost pri raku prostate relativno nizka, presejevanje na njo ne vpliva.(5) Na podlagi teh dveh raziskav tudi najnovejše smernice ne priporo�ajo rutinskega dolo�anja PSA v smislu presejevanja celotne moške populacije, to dejstvo pa so lai�ni, pa tudi nekateri strokovni mediji, interpretirali kot da je dolo�anje PSA nepotrebno. To seveda ne drži, odsvetuje se zgolj rutinsko presejevanje moške populacije z dolo�anjem PSA, medtem ko ostaja PSA neprecenljiv marker pri diagnostiki simptomatskih moških in tistih s sumom na raka prostate, pri spremljanju napredovanja bolezni ob že dokazanem raku prostate in pri ocenjevanju uspešnosti zdravljenja raka prostate. Biopsija prostate �e katerokoli od naštetih preiskav smatramo za sumljivo, sledi biopsija prostate. Biopsija prostate se izvrši skozi zadnje �revo pod kontrolo ultrazvoka, s katerim si natan�no prikažemo prostato in s pomo�jo biopsijske igle odvzamemo vzorce iz vseh predelov prostate, dodatno še iz morebitnih ultrazvo�no vidnih sumljivih mest. Ker je to invazivna metoda in ima kljub vsej previdnosti in antibioti�ni zaš�iti možne zaplete, se za biopsijo odlo�imo res le v primeru, ko smo z digitorektalnim pregledom ali dolo�itvijo vrednosti PSA podali realen sum za prisotnost raka prostate. Kadar smo v

dvomih, lahko bolnika nek �as tudi opazujemo in preiskave ponovimo. Z biopsijo dobljene vzorce tkiva pregleda patolog. �e je v vzorcih najti maligne celice, je diagnoza raka prostate potrjena. Lažno pozitivnih rezultatov prakti�no ne poznamo. Druga�e je, �e preiskava ne pokaže prisotnosti malignih celic. Za takega moškega sicer smatramo, da nima raka prostate, vendar pa v tem primeru še vedno obstaja možnost, da je rak prostate prisoten, vendar v tako malem obsegu, da smo ga ob jemanju vzorcev zgrešili. Potrebne so nadaljnje kontrole in ob ponovno ugotovljenih sumljivih izvidih se lahko odlo�imo tudi za ponovitev biopsije. Zamejitvene preiskave Pri moških, ki jim z biopsijo dokažemo prisotnost raka prostate, izvidi pa kažejo na možnost napredovale bolezni, opravimo pred odlo�itvijo o zdravljenju še zamejitvene preiskave. V ta namen uporabljamo scintigrafijo skeleta, MR medeni�nih organov in PET-CT s holinom.(3) Zdravljenje raka prostate Pri odlo�itvi o zdravljenju raka prostate na podlagi rezultatov opravljenih preiskav bolnike razvrstimo v skupino tistih, pri katerih smatramo, da gre za omejeno bolezen, tiste, pri katerih smatramo, da gre za lokalno napredovalo bolezen in tiste, pri katerih smatramo, da gre za razsejano bolezen. Na žalost je zanesljiva razvrstitev v eno izmed teh skupin pogosto nemogo�a in tako na podlagi rezultatov zgolj predvidevamo, za kakšen stadij bolezni gre pri posameznem bolniku. Na odlo�itev o zdravljenju vpliva tudi pri�akovana življenjska doba bolnika, pridružene bolezni in ne nazadnje tudi bolnikove želje. Bolnike z omejenim rakom prostate lahko zdravimo radikalno (z radikalnim operativnim posegom ali radikalnim obsevalnim zdravljenjem), lahko pa se tudi odlo�imo za aktivno opazovanje. Lokalno


� �

napredovalo bolezen lahko zdravimo s hormonskim zdravljenjem (s kirurško ali kemi�no kastracijo ali monoterapijo z antiandrogeni), lahko pa tudi tem bolnikom ponudimo radikalno operativno zdravljenje, pri katerem pa naredimo še razširjeno limfadenektomijo, lahko pa ga kombiniramo tudi z obsevalnim zdravljenjem. Pri razsejani bolezni je po navadi prva izbira hormonsko zdravljenje (kirurška ali kemi�na kastracija z ali brez antiandrogenov), ob neodzivnosti na hormonsko terapijo pa sledi kemoterapija. Najnovejše raziskave govorijo o tem, da lahko uvedba kemoterapije v stadiju, ko gre še za hormonsko odzivno bolezen, pomembno podaljša skupno preživetje bolnikov z razsejanim rakom prostate.(3) Zaklju�ek Obravnava bolnikov, pri katerih obstaja možnost raka prostate, je kljub mnogim znanim dejstvom v marsikaterem pogledu še nejasna in kontroverzna, predvsem, kadar se razmišlja o presejevanju moške populacije. Odlo�itve o potrebnih preiskavah sprejemamo na podlagi klini�ne slike in rezultatov že opravljenih preiskav, vsekakor pa mora biti obravnava individualna in sprejeta s strani bolnika po natan�nem informiranju o možnih zapletih, ne nazadnje pa tudi o možnem nepotrebnem zdravljenju. Literatura 1. Primic Žakelj M, Bra�ko M, Ho�evar M, et al.,

eds.Rak v Sloveniji 2010. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana, Epidemiologija in register raka, Register rakaRepublike Slovenije, 2013.

2. Nelson WG, Carter HB, DeWeese TL, et al. Prostate cancer. In: Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, et al., eds. Abeloff’sClinicalOncology. 4th ed. Philadelphia, Pa: Elsevier Churchill Livingstone; 2008: chap 88.

3. Mottet N, Bastian PJ, Bellmunt J et al. Guidelines on prostate cancer. In: Parsons K, Irani J, Fall M, et al. EuropeanAssociationofUrologyguidelines 2014 editon. Arnhem: EAU, 2014.

4. Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. Screeningand prostate-cancermortality in a randomizedEuropeanstudy. N Engl J Med. 2009;360: 1320–8.

5. Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL, 3rd, et al. Mortalityresultsfrom a randomized prostate-cancerscreeningtrial [publishederratum in N Engl J Med. 2009;360:1797] N Engl J Med. 2009;360: 1310–9.

Boštjan ŠERUGA 105 �

�

NOVE MOŽNOSTI V ZDRAVLJENJU BOLNIKOV Z METASTATSKIM, NA KASTRACIJO ODPORNIM RAKOM

PROSTATE

NEW TREATMENT OPTIONS IN MEN WITH METASTATIC CASTRATE-RESISTANT

PROSTATE CANCER

Boštjan Šeruga, dr. med.

Onkološki inštitut Ljubljana Zaloška 2

1000 Ljubljana

Izvle�ek Razsejan rak prostate je neozdravljiva bolezen. Cilj zdravljenja bolnikov z razsejanim rakom prostate je podaljšanje življenja in/ali izboljšanje njihove kvalitete življenja. V zelo napredovali fazi se bolezen ne odziva ve� na standardno hormonsko zdravljenje, katerega temelj je kastracija. Boljše razumevanje biologije napredovalega raka prostate je v zadnjih letih vodilo v razvoj novih uspešnih protirakavih zdravil. Kljub odpovedi standardnega hormonskega zdravljenja androgenski receptor ohranja osrednjo vlogo v napredovanju bolezni. Poleg citostatikov (docetaksel in kabazitaksel) so sedaj na voljo tudi nove, bolj u�inkovite oblike hormonske terapije (abirateron acetat in enzalutamid) in osteotropni radiofarmak radij-223. Klju�ne besede: rak prostate, abirateron acetat, enzalutamid, kabazitaksel, radij-223

Abstract Metastatic prostate cancer is incurable disease. The main goals of therapy in men with metastatic prostate cancer are prolongation of survival and/or improvement of quality of life. Standard hormonal therapy, which is based on the castration is ineffective in very advanced prostate cancer. Better understanding of the biology of advanced prostate cancer led to the development of new effective anticancer agents in recent years. Interestingly, activated androgen receptor remains one of the most important driver of the progression of advanced prostate cancer. Beside chemotherapeutic agents (such as docetaxel and cabazitaxel) new effective hormonal agents (abirateron acetat and enzalutamide) and isotope radium-223 recently became available. Key words: prostate cancer, abirateron acetate, enzalutamide, cabazitaxel, radium-223


� �

Uvod Po podatkih Registra raka za Slovenijo je pri nas v letu 2010 za rakom prostate zbolelo 1267 bolnikov in umrlo 361 bolnikov (1). Medtem ko je zgodnji rak prostate ozdravljiva bolezen, razsejana bolezen obi�ajno kljub zdravljenju vodi v smrt. Cilj zdravljenja bolnikov z razsejanim rakom prostate je podaljšanje preživetja in/ali izboljšanje kakovosti življenja. Hormonsko zdravljenje in kemoterapija sta standardni obliki zdravljenja pri bolnikih z napredovalim rakom prostate. Boljše razumevanje biologije napredovalega raka prostate je v zadnjih letih vodilo v razvoj novih uspešnih protirakavih zdravil.

Pregled dosedanjega standardnega zdravljenja bolnikov z razsejanim rakom prostate Pri ve�ini bolnikov z razsejanim rakom prostate ima klju�no vlogo v razvoju in napredovanju bolezni androgenski receptor (AR). Temelj za�etnega hormonskega zdravljenja je zato kastracija, bodisi kirurška (bilateralna orhidektomija) ali kemi�na z agonisti ali antagonisti gonadoliberina (angl. Luteinizing-Hormone- -Releasing Hormone, LHRH), ki zniža vrednosti serumskega testosterona na 5 do 10 % obi�ajnih vrednosti (na t. i. kastracijske vrednosti). S tem dosežemo odtegnitev testosterona rakavim celicam, s �imer prepre�imo aktivacijo AR in rast tumorskega tkiva. V kombinaciji s kastracijo ali v monoterapiji bolniki obi�ajno prejemajo tudi peroralne antiandrogene (bikalutamid, flutamid), ki zavirajo aktivnost AR v rakavi celici. Kljub kastracijskim vrednostim testosterona hormonsko zdravljenje v povpre�ju odpove v 18 do 24 mesecih od za�etka zdravljenja in bolezen postane odporna na kastracijo. Nadaljnje zdravljenje z estrogeni, kortikosteroidi in ketokonazolom sicer pri nekaterih bolnikih z razsejanim, na kastracijo odpornim

rakom prostate (rKORP), lahko vodi v kratkotrajno zazdravitev, vendar ni jasnih dokazov, da izboljša preživetje ali kakovost življenja bolnikov. Na podlagi objavljenih rezultatov številnih klini�nih raziskav faze II je v osemdesetih letih prejšnjega stoletja v strokovni javnosti prevladovalo mnenje, da kemoterapija pri bolnikih z rKORP ni u�inkovita. V letu 2004 pa so bili objavljeni izsledki dveh velikih klini�nih raziskav, na podlagi katerih je kombinacija antitubulnega citostatika docetaksela in prednizona postala standard v zdravljenju bolnikov z rKORP (2,3). V obeh klini�nih raziskavah so bolniki, zdravljeni s to kombinacijo, imeli zna�ilno daljše srednje skupno preživetje (za 2 do 3 mesece) kot bolniki v kontrolni skupini. Ob tem so pri približno �etrtini bolnikov, zdravljenih z docetakselom, v klini�ni raziskavi TAX 327 ugotovili tudi izboljšanje kakovosti življenja. Boljše razumevanje mehanizmov odpornosti proti docetakselu in biologije napredovalega raka prostate je omogo�ilo razvoj novih u�inkovitih zdravil za zdravljenje bolnikov z rKORP. Novosti v zdravljenju razsejanega raka prostate Podobno kot docetaksel je tudi kabazitaksel taksanski citostatik, ki se v rakavi celici veže na že vgrajeni *-tubulin v mikrotubulih v fazi G2-M celi�nega cikla, s �imer prepre�i depolimerizacijo mikrotubulov in tako povzro�i celi�no smrt. Aktivno �rpanje docetaksela iz rakave celice s pomo�jo membranskega P-glikoproteina (P-gp) predstavlja pomemben mehanizem odpornosti proti docetakselu pri bolniku z rKORP. V nasprotju z docetakselom je kabazitaksel bistveno šibkejši substrat za P-gp. Raziskovalci so v klini�ni raziskavi TROPIC pri bolnikih z rKORP, pri katerih je bolezen napredovala med zdravljenjem z docetakselom ali po njem, kabazitaksel v kombinaciji s prednizonom primerjali z

Boštjan ŠERUGA 107 �

�

mitoksantronom in prednizonom (4). Primarni cilj raziskave je bil dosežen, saj je zdravljenje s kabazitakselom zna�ilno izboljšalo srednje skupno preživetje. S tem je kabazitaksel (Jevtana®) postal standardna oblika zdravljenja za bolnike, pri katerih je bolezen napredovala med zdravljenjem z docetakselom in kabazitaksel je dostopen tudi pri nas. Najresnejša zapleta, ki ju kabazitaksel lahko povzro�i, sta febrilna nevropenija in huda driska. Kljub prvotnemu prepri�anju, da AR ne igra pomembne vloge pri zelo napredovalem mKORP, so znanstvena dognanja v zadnjih letih dokazala ravno nasprotno. Za stimulacijo �ezmerno izraženih in strukturno spremenjenih AR v rakavi celici zadostuje že zelo majhna koncentracija androgenov. V tumorskem tkivu poteka tako pretvorba adrenalnih androgenov v testosteron kot tudi lokalna de novo sinteza androgenov zaradi �ezmerne izraženosti encimov, udeleženih v steroidogenezi (npr. encimski kompleks CYP 17) (16, 17). Zato je pri bolnikih z rKORP koncentracija androgenov v rakavem tkivu oddaljenih zasevkov ve�ja kot v serumu. V procesu sinteze androgenov je klju�en encimski kompleks CYP 17 (17-4 hidroksilaza, C17-20 liaza). Na osnovi teh dognanj sta bili razviti dve novi zdravili in sicer abirateron acetat in enzalutmid. Abirateron acetat je selektiven in mo�an ireverzibilen zaviralec encima CYP 17, ki ta encim zavira približno 10-krat mo�neje kot ketokonazol (18). Z abirateron acetatom dosežemo t. i. trajno superkastracijsko stanje, v katerem so vrednosti serumskega testosterona in drugih androgenov prakti�no nezaznavne. Enzalutamid na nivo androgenov v tumorskem tkivu ne vpliva, izrazito pa zavira aktivnost AR, in to bistveno mo�neje kot bikalutamid. Abirateron acetat so raziskovalci preizkušali tako pri bolnikih, ki so že bili zdravljeni z docetakselom (raziskava COU-AA-301) kot tudi pri bolnikih, ki docetaksela še niso prejeli (raziskava COU-AA-302) (5,6). V

raziskavi COU-AA-301 je abirateron acetat pri bolnikih z razsejanim rakom prostate podaljšal srednje preživetje za nekaj mesecev in deležu bolnikov izboljšal tudi kvaliteto življenja. V raziskavi COU-AA-302 je bil nakazan trend izboljšanega preživetja pri bolnikih zdravljenih z abirateron acetatom, ti pa so imeli tudi dlje �asa ohranjeno kvaliteto življenja. Podobno kot abirateron acetat so raziskovalci preizkušali tudi enzalutamid tako pri bolnikih, ki so že bili zdravljeni z docetakselom (raziskava AFFIRM) kot tudi pri bolnikih, ki docetaksela še niso prejeli (raziskava PREVAIL) (7,8). V obeh omenjenih raziskavah je enzalutamid podaljšal srednje preživetje bolnikov in izboljšal oz. ohranil kvaliteto življenja pri deležu bolnikov. V Sloveniji sta obe zdravili odobreni za uporabo pri bolnikih, ki so že bili zdravljeni s kemoterapijo z docetakselom, abirateron acetat pa tudi pri bolnikih, ki kemoterapije še niso prejeli (abirateron acetat - Zytiga® in enzalutamid - Xtandi®). Obe zdravili sta relativno dobro prenosljivi. Abirateron acetat obvezno predpisujemo v kombinaciji z metilprednizolonom, saj tako ob�utno zmanjšamo tveganje za pojav težav povezanih s presežkom mineralokortikoidov. Simptomi povezani s presežkom mineralokortikoidov so lahko arterijska hipertenzija, hipokaliemija, periferni edemi in sr�no popuš�anje. V prvih treh mesecih zdravljenja z abirateron acetatom je priporo�ljivo bolnike spremljati pogosteje. Enzalutamid podobnih težav ne povzro�a in ga zato ni potrebno jemati v kombinaciji z metilprednizolonom. Že v preteklosti so za paliativno zdravljenje razsejanega raka prostate uporabljali osteotropna radiofarmaka stroncij in samarij. Stroncij in samarij sta *-sevalca z dokaj izrazitim mielosupresivnim u�inkom in zato so ju v ve�ini centrov v zdravljenju raka prostate v zadnjih letih opustili. Za razliko od stroncija in samarija pa je radiev klorid 4-sevalec, ki ima krajši domet in posledi�no


� �

manj izražen mielosupresivni u�inek ter je tudi manj škodljiv za neposredno okolico. Radijev klorid je bil preizkušan v veliki klini�ni raziskavi ALSYMPCA, v kateri so bolniki zdravljeni z radijevim kloridom imeli za nekaj mesecev daljši srednji �as preživetja in tudi boljšo kvaliteto življenja kot bolniki, ki radijevega klorida niso prejeli (9). Radijev klorid (Xofigo® ) je na voljo tudi našim bolnikom. Zaklju�ek Pri bolnikih z zelo napredovalim rakom prostate predstavljajo kabazitaksel, abirateron acetat, enzalutamid in radije klorid nove terapevtske možnosti. Zaradi možnih resnih neželenih u�inkov, ki se med zdravljenjem z novimi zdravili lahko pojavljajo, je potrebno skrbno spremljanje bolnikov med zdravljenje. Kljub novim zdravilom pa razsejan rak prostate ostaja neozdravljiva bolezen. Literatura 1. Rak v Sloveniji 2010. Ljubljana: Onkološki

inštitut Ljubljana, Epidemiologija in register raka, Register raka Republike Slovenije, 2013.

2. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1502–12.

3. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351:1513–20.

4. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2011; 376: 1147–54.

5. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364: 1995–2005.

6. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013; 10;368(2):138-48.

7. Scher HI, Fizazi K, Saad F et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer

after chemotherapy. N Engl J Med 2012; 367(13):1187-97.

8. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med. 2014 Jul 31;371(5):424-33.

9. Parker C, Nilsson S, Heinrich D et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013; 369(3):213-23.

�

Mojca ŽERDIN, Ksenija TUŠEK-BUNC 109 �

�

OBRAVNAVA BOLNIKA Z OSTEOPOROZO V AMBULANTI DRUŽINSKE MEDICINE

TREATMENT OF PATIENTS WITH

OSTEOPOROSIS IN FAMILY PRACTICE

Mojca Žerdin, dr. med.

Obratna ambulanta Talum Zdravstveni dom Ptuj

Tovarniška 10 2325 Kidri�evo

in


Katedra za družinsko medicino Medicinske fakultete Univerze Maribor Taborska ulica 8

2000 Maribor��

Izvle�ek Rak prostate je najpogostejši nekožni rak pri moških, njegova incidenca se še pove�uje. Najpomembnejša dejavnika tveganja sta starost in dednost. Trenutno ni dokazov o koristnosti presejanja. Zdravnik družinske medicine ima primarno vlogo pri odkrivanju raka prostate. Klju�na za diagnozo sta pregled prostate in dolo�itev za prostato specifi�nega antigena (PSA). Pri tem se sre�ujemo s problemom nizke specifi�nosti slednjega, kajti povišane vrednosti se lahko pojavljajo tudi pri drugih boleznih povezanih s prostato. Prav tako je naravni potek raka prostate nepredvidljiv, pri mnogih ostaja asimptomatski, medtem ko pri drugih povzro�a metastaze. zdravnik družinske medicinei mora poznati metode zdravljenja raka prostate, poznati njihove zgodnje in kasne posledice ter pravilno ukrepati. Ima klju�no vlogo pri protibole�inskem zdravljenju in psihološki podpori bolniku med procesom diagnostike, zdravljenja, spremljanja in na koncu pri paliativni oskrbi. Klju�ne besede: rak prostate, družinski zdravnik, obravnava, metode zdravljenja, posledice zdravljenja Abstract Prostate cancer is the commonest non-skin cancer in men, with its incidence on the rise. Two greatest risk factors are old age and heredity. Available best evidence does not show any


� �

benefit of screening programmes. General practitioner is often the first one to detect prostate cancer. The two tools used for detection are the digito-rectal exam and laboratory measurement of prostate specific antigen (PSA). Increased PSA levels are of low specificity, as one can find them also in other prostate-related pathologies. The natural history of the prostatic cancer is variable and unpredictable, as it remains asymptomatic in many patients. The general practitioner has to be familiar with the methods of treatment as well as their early and late side effects in order to be able to act correctly when needed. He has a pivotal role in pain management as well as patient support during diagnostic and therapeutic procedures, follow-up and if needed, paliative care. Key words: prostate cancer, general practitioner, management, therapy, side effects of therapy

Uvod Po podatkih Registra raka Slovenije 2010 je rak prostate najpogostejši nekožni rak pri moških.Tako je bilo v Sloveniji leta 2010 odkritih 1267 novih primerov, medtem ko je bila prevalenca istega leta 7371. Incidenca se še pove�uje: od povpre�no 794 novo odkritih primerov (med leti 2001-2005) do povpre�no 1172 (med leti 2006-2010). Ocene so bile narejene tudi za leto 2013, ko naj bi incidenca znašala že 1600 moških z rakom prostate (1). Izjemno pove�anje incidence raka prostate v zadnjem desetletju ni posledica kakega novega nevarnostnega dejavnika, pa� pa predvsem vse širše uporabe testa PSA pri zdravih moških in odkrivanja velikega števila primerov, ki bi sicer ostali vse življenje prikriti ter staranja prebivalstva (1, 2). V Veliki Britaniji ocenjujejo, da ima vsak zdravnik družinske medicine vsaj 1 nov primer odkritega raka prostate letno. Ocenjujejo tudi, da naj bi imel zdravnik družinske medicine okoli 10 bolnikov z rakom prostate (2). Najve� raka prostate je odkritega v lokaliziranem stadiju (68 %), 22 % ga je razširjenega in 8 % razsejanega ob odkritju (1). Rak prostate se najpogosteje pojavlja med 65. in 79. letom starosti (1). Njegova zna�ilnost je, da pri mlajših moških poteka zelo agresivno, pri slednjih ga tudi redkeje odkrijemo v zgodnjem, še ozdravljivem obdobju in ima zato zelo slabo napoved poteka bolezni. Poznamo pa tudi latentno ali spe�o obliko, ki jo navadno odkrijemo

slu�ajno, ker je asimptomatska, raste zelo po�asi in veliko moških umre zaradi drugih razlogov in ne zaradi raka samega (3). Asimptomatski rak prostate je tako pogosto odkrit pri obdukcijah: odkrijejo ga pri 30 % moških starejših od 50 let in pri 70 - 80 % moških starejših od 80 let (4). V Evropski skupnosti ra�unajo, da je verjetnost zboletja za rakom prostate pri 75 let starih moških okrog 4 %, umrljivost zaradi bolezni pa je 2 % (4). Povpre�na starost moških, ki umrejo zaradi raka prostate je po dostopnih podatkih med 77. in 80. letom (5), kar se bistveno razlikuje od starosti pri kateri umirajo bolniki z rakom plju� ali rakom debelega �revesa in danke (3). Najpomembnejša rizi�na dejavnika za nastanek raka prostate sta starost in dednost. Dve tretjini primerov odkrijemo v starosti nad 65 let. �e ima moški v družini o�eta ali brata z rakom prostate, je dvakrat ve�ja verjetnost, da bo zbolel tudi sam. To tveganje se pove�a, �e sta sorodnika zbolela mlada (6). Pojavnost raka prostate je odvisna tudi od rase, saj je raka prostate najve� pri Afroameri�anih, najmanj pa pri Azijcih, še posebno pri Japoncih (7). Na�in prehranjevanja je nezanesljiv napovedni dejavnik, �eprav naj bi po nekaterih podatkih prehrana z veliko živalskimi maš�obami in rde�im mesom vplivala na razvoj te oblike raka. To potrjujejo predvsem epidemiološki podatki o zbolevanju Japoncev in afriških �rncev, ki zbolevajo bistveno pogosteje, �e se preselijo v ZDA. Nasprotno naj bi prehrana z veliko likopena (paradižnik) in rastlinskimi


�

estrogeni (soja, brokoli, cveta�a) ter selenom prepre�evala nastanek in razvoj bolezni (3). Vazektomija, na�in spolnega življenja, poklic, benigna hiperplazija prostate (BHP) na nastanek raka prostate naj ne bi imeli vpliva. Povsem jasno pa je, da v odsotnosti (dihidro)testosterona nastanek raka prostate ni možen, kar dokazujejo podatki o evnuhih (3). Vloga zdravnik družinske medicine 1. O presejanju Glede na to, da je rak prostate najpogostejši rak pri moških, je bilo iskanih ve� metod za presejanje, z namenom, da bi se rak odkril v zgodnjih stadijih in bi se s tem izboljšala prognoza in znižala umrljivost. Opravljenih je bilo mnogo študij in metaanaliz, ki so enotne v zaklju�kih, da ni dovolj dokazov, ki bi podpirali rutinsko uporabo PSA z ali brez digitorektalnega pregleda (DRP) za presejanje raka prostate (8,9). S presejanjem nedvomno odkrijemo ve�ji delež zgodnejših stopenj raka, vendar se postavlja vprašanje, ali je to smiselno. Vsi raki namre� ne napredujejo in ne povzro�ajo zasevkov, zato marsikateri moški sploh ne bi vedel, da ima bolezen, �e je ne bi odkrili s presejanjem. Tako pa so izpostavljeni nepotrebnim psihi�nim obremenitvam, invazivni diagnostiki, nepotrebnemu zdravljenju. Zato organiziranega presejanja v Sloveniji ne izvajamo. O tem, ali bi bilo smotrno pri bolniku opraviti katero izmed preiskav (PSA, DRP) se odlo�i vsak zdravnik sam po presoji, ali spada bolnik v ogroženo skupino. Takemu na�inu pravimo individualno presejanje. Ameriško društvo proti raku priporo�a letno dolo�anje PSA pri moških, starih ve� kot 50 let, medtem ko moškim nad 75 let presejanja ne priporo�ajo. Da bi prepre�ili 1 smrt zaradi raka prostate, moramo presejati 1410 moških in jih zdraviti 48 (3). 2. Diagnostika

V ambulanti družinske medicine diagnosticiramo raka prostate s pomo�jo anamneze, klju�ni preiskavi pa sta DRP in dolo�itev PSA, ki jih opravimo pri moških, starejših od 50 let, ki navajajo simptome zna�ilne za bolezni prostate. Simptomi raka prostate so v za�etnem obdobju povsem nemi, kasneje v popolnosti posnemajo simptome obolenja spodnjih se�il kot pri BHP. Z napredovanjem rakave bolezni lahko nastopi nenadna zapora urina, v primerjavi z BHP brez sprožilnega dejavnika. Pri napredovalem raku se pojavi lahko tudi hematurija, vendar redkeje kot pri BHP. V kasnejšem obdobju bolezni se simptomom, ki so zna�ilni za obstrukcijo, pridružijo še tisti, ki so posledica zasevkov, predvsem bole�ine v kosteh medenice, kolkov in hrbtenice. Posedanje in patološki prelomi vretenc lahko povzro�i utesnitev hrbtenja�e in ohromitev spodnjih okon�in. Vraš�anje v kostni mozeg povzro�i slabokrvnost. Poleg kostnih zasevkov se pojavijo zasevki najpogosteje še v plju�ih, možganih, nadledvi�ni žlezi in jetrih (3, 11). DRP je še vedno najpreprostejši in najcenejši diagnosti�ni poseg za odkrivanje raka prostate. Skozi sprednjo steno danke lahko s prstom tipljemo zatrdlino v prostati, asimetrijo prostate ali pa v celoti tršo in neravno prostato (3). Rak prostate se ugotovi pri približno 30 % bolnikov z otipljivim vozlom (4). PSA je antigen, ki so ga l. 1979 izolirali iz prostati�nega tkiva in je specifi�en za prostato, saj ga v drugih tkivih niso ugotovili (10). Kljub temu, da je PSA najboljši znani ozna�evalec raka prostate je njegova specifi�nost pomanjkljiva (3), saj se zvišane vrednosti PSA pojavljajo tudi pri: • BHP, • vnetjih se�il, • retenci urina, • prostatitisu, • biopsiji prostate, • masaži prostate (vendar ne po DRP), • ejakulaciji pred manj kot 48 urami (13).


� �

Enota rakavega tkiva prostate zve�a koncentracijo PSA v serumu ve� kot koli�insko enaka enota nerakavega tkiva prostate, zato se koncentracije serumskega PSA pri moških z rakom prostate (manj enot tkiva, ki zve�a PSA za ve�jo vrednost na enoto) in BHP (ve� enot tkiva, ki zve�a PSA za manjšo vrednost na enoto) precej prekrivajo. Posledi�no to pomeni, da se vrednosti serumskega PSA pri moških z BHP in rakom prostate lahko prekrivajo, tako da ima test PSA pri manjših mejnih vrednostih majhno specifi�nost (12). V praksi in ve�ini raziskav je mejna vrednost PSA 4 ng/ml, v zadnjem �asu pa priporo�ajo celo 3 ng/ml. V spodnji tabeli so prikazane verjetnosti raka prostate glede na serumsko vrednost PSA (12), iz katere je razvidno, da ima pri vrednostih PSA med 4-10 ng/ml vsak �etrti moški raka prostate (14). KONCENTRACIJA PSA

VERJETNOST RAKA PROSTATE

0-2 ng/ml 1 % 2-4 ng/ml 15 % 4-10 ng/ml 25 % > 10 ng/ml > 50 %

Tabela 1: Verjetnost raka prostate glede na serumsko vrednost PSA. Prav tako je iz tabele razvidno, da se rak prostate pojavi tudi pri vrednostih pod 4 ng/ml. Sklepamo lahko, da bi z uporabo nižjih mejnih vrednosti ve�krat odkrili raka v ozdravljivem stadiju, vendar bi obenem opravili tudi veliko število nepotrebnih (negativnih) biopsij prostate. S standardiziranimi normalnimi, starosti prilagojenimi vrednostmi serumskega celokupnega in prostega PSA so skušali definirati tiste vrednosti PSA za dolo�eno starost, pri katerih bi bilo potrebno opraviti biopsijo prostate. S tem bi izboljšali ob�utljivost PSA, pri �emer bi prej odkrili še ozdravljivega raka prostate pri mlajših moških in pove�ali specifi�nost PSA, s �imer bi se izognili nepotrebnim punkcijam in zdravljenju klini�no asimptomatskega raka pri starejših moških (15). Razli�ne študije, ki so bile opravljene (Tabela 2), so pokazale variabilne referen�ne vrednosti PSA za dolo�eno starostno obdobje, kar je bilo tudi odvisno od rase. Klini�na uporabnost teh vrednosti v praksi ni bila testirana in širše sprejeta (16).

Tabela 2: Starostno prilagojene zgornje meje koncentracije celokupnega PSA (v ng/mL) pri moških brez raka prostate, ve�inoma belcih. Povzeto po (16). Ve�ina PSA je v serumu vezana, prost je le manjši del. Delež proste oblike PSA je pri bolnikih z rakom prostate manjši kot pri bolnikih z BHP. Rak prostate je verjeten, �e

je delež prostega PSA manj kot 10 %. Kadar ga je ve� kot 25 %, obstaja mala verjetnost, da ima bolnik rak prostate. (12). Bolnika napotimo k urologu, �e:

� � ��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��


�

• med DRP otipamo vozli�, • je koncentracija PSA v serumu ve�ja kot

4 ng/ml (ne glede na starost pacienta), • je bolnik mlajši od 65 let in je

koncentracija PSA ve�ja od 3 ng/ml, • je koncentracija PSA v serumu ve�ja od 2

ng/ml ob jemanju zaviralcev 4-5 reduktaze (4),

• je porast PSA pri bolnikih z BHP > 20 % v 1 letu (17).

3. Podpora bolnikov skozi diagnostiko in med zdravljenjem Urolog opravi transrektalno ultrazvo�no preiskavo in igelno biopsijo prostate. Pri tem je pomembno vedeti, da 60 % rakov na transrektalni UZ preiskavi ne zaznamo, odstotek lažno negativnih biopsij pa je med 19 in 23 %, zato je treba pri negativni biopsiji in vztrajno povišanih vrednostih PSA biopsijo ponoviti (11). Patolog rakave spremembe opredeli kot dobro, zmerno ali slabo diferencirane po Gleasonovem sistemu, ki razvrsti karcinom prostate v pet razredov, pri �emer je peti razred najmanj diferenciran. Ker je karcinom prostate lahko razli�no diferenciran v razli�nih delih tumorja, sistem pri skupni oceni upošteva dva prevladujo�a vzorca. Oba skupaj tvorita oceno po Gleasonu od 2 do 10. Tako so karcinomi razvrš�eni v ve� skupin: • dobro diferenciran karcinom: Gleason 2-

4, • zmerno diferenciran karcinom: Gleason

5-7, • slabo diferenciran karcinom: Gleason 8-

10. S pomo�jo ultrazvoka (UZ), ra�unalniške tomografje (CT), magnetne resonance (MR) in scintigrafije skeleta dolo�imo stopnjo napredovanja bolezni (stadij), od katere je v najve�ji meri tudi odvisen na�in zdravljenja. Tako razlikujemo omejeni rak, kjer je bolezen omejena samo na žlezo in ni predrla njene ovojnice (stadij I in II), lokalno napredovali rak, ko se je bolezen razširila na semenske meši�ke, okolno maš�obno tkivo in bližnje bezgavke (stadij III) ter

napredovali rak, ko se je bolezen z zasevki razširila še na druge organske sisteme (stadij IV) (11). Standardne metode zdravljenja raka prostate so pozorno spremljanje, kirurško zdravljenje, obsevanje, hormonska terapija in kemoterapija. Pozorno spremljanje pride v poštev pri starejših bolnikih z biološko neagresivnimi oblikami raka prostate, ko gre za lokaliziran rak. Bolnik hodi na redne kontrole, spremljamo bolezen, ob napredovanju raka pristopimo k aktivnemu zdravljenju. Radikalna prostatektomija je najpogostejši kirurški poseg, pri �emer se odstrani prostata, semenske vezikule in lokalne bezgavke. Indikacije za poseg so predvsem tumorji, ki so lokalno omejeni, pri bolnikih, ki so v dobri psihofizi�ni kondiciji, pri katerih je pri�akovana življenjska doba ve� kot 10 let. Poseg se lahko izvede z retropubi�nim, perinealnim ali laparoskopskim pristopom. V zadnjem �asu se vse bolj uveljavlja robotska operacija raka prostate, ki naj bi v primerjavi z laparotomijo omogo�ala krajšo hospitalizacijo, manjšo izgubo krvi, manj bole�in, manj zapletov v smislu urinske inkontinence in erektilne disfunkcije, manj brazgotinjenja. Trenutno jo opravljajo v Splošni bolnišnici Celje, kjer uporabljajo sistem Da Vinci (18). Dobre strani operativnih tehnik so popolna odstranitev žleze z rakastim tkivom, krajše zdravljenje v primerjavi z obsevanjem in odsotnost okvare �revesne sluznice. Slabe strani operacije so možna urinska inkontinenca in erektilna disfunkcija ter izguba ejakulacije, ki je dokon�na (3,11). Obsevanje se uporablja, kadar je rak prostate omejen ter v nekaterih primerih, kadar je lokalno napredoval v kombinaciji s hormonsko terapijo in ko še ni oddaljenih zasevkov. Obsevanje pa je lahko pridruženo prostatektomiji, kadar rak prostate ni bil odstranjen v celoti, kadar se rak v prostati�ni loži ponovi in ob porastu PSA do 1 ng/ml. Obsevanje je lahko zunanje (teleradioterapija) in notranje


� �

(brahiradioterapija), pri �emer se v prostato vstavijo radioaktivna zrnca iridija. Teleradioterapija se uporablja tudi za paliativno obsevanje lokoregionalno razširjene bolezni ali kostnih zasevkov in zmanjševanja njihovih simptomov. Dobre strani obsevanja so, da ni inkontinence urina in da je manj erektilne disfunkcije. Slabe strani obsevanja so, da je zdravljenje daljše v primerjavi s kirurškim in da je možna okvara drugih organov, ki se kaže kot postradiacijski cistitis in proktitis (11). Hormonsko zdravljenje raka prostate temelji na zdravilih, ki znižajo raven moških spolnih hormonov: luteinzirajo�i hormon sproš�ajo�i hormone - LHRH agonisti (goserelin, triptorelin) in antiandrogenih, ki prepre�ujejo vezavo testosterona na receptorje za androgene (nesteroidni antiandrogen bikalatumid, steroidni antiandrogen ciproteronacetat). Uporabljajo se tudi ženski hormoni, ki pa zaradi neželenih u�inkov na sr�no žilni sistem pridejo v poštev zelo redko. Ta zdravila se lahko uporabljajo v monoterapiji ali kombinaciji. S hormonskim zdravljenjem se zdravi razširjeni rak prostate, ne glede na to, ali je bil odkrit v napredovalem stadiju ali pa je prišlo do recidiva po kirurškem ali obsevalnem zdravljenju. V zadnjem �asu se priporo�a hormonsko zdravljenje tudi kot prvo zdravljenje skupaj s kirurškim ali obsevalnim pri ve�jih, biološko agresivnejših rakih prostate, ki pa se še niso razširili v oddaljene organe. Hormonsko zdravljenje pri lokalno napredovali bolezni doprinese do ozdravitve, v napredovalem razširjenem stadiju, pa nudi številnim bolnikom dolgotrajne uspešne zazdravitve bolezni, ob dobri kakovosti življenja. Zdravimo tako dolgo, dokler rak ne postane odporen na eno vrsto hormonskega zdravljenja. Hormonsko zdravljenje v kombinaciji z obsevanjem omogo�i ve�jo ob�utljivost rakastih celic za obsevanje in zve�a možnost, da bo tumor v prostati z obsevanjem popolnoma uni�en. S hormonskim

zdravljenjem se pri�ne neoadjuvantno 2 meseca pred pri�etkom obsevanja, med obsevanjem in še po obsevanju skupno od 6-36 mesecev. Zdravljenje se za�ne z antiandrogeni in nadaljuje z agonisti LHRH, ki se aplicirajo mese�no ali vsake 3 mesece subkutano (3,11) Hormonsko zdravljenje je tudi kirurška orhidektomija, ki se lahko opravi v lokalni anesteziji pri starejših bolnikih (4). Kemoterapija z docetakselom se uporablja pri hormonsko neodzivnih rakih prostate. V 5. letih tumor postane neodziven na hormonsko zdravljenje pri okoli 80 % bolnikov (4). Docetaksel se aplicira na vsake 3 tedne z infuzijo, ob tem bolniki neprekinjeno jemljejo tablete kortikosteroida. Biološka zdravila se do sedaj niso izkazala za u�inkovita (3, 11). 4. Spremljanje po zdravljenju in ugotavljanje posledic zdravljenja Spremljanje bolezni se izvaja z namenom ugotoviti ponovitev raka na primarnem mestu ali pojava oddaljenih zasevkov. Poleg tega se spremljajo neželeni u�inki zdravljenja, ki ostanejo po zdravljenju ali pa se pojavijo pozneje. Kadar je bil rak omejen na prostato in je bolezen ponavadi ozdravljena, bolnika vodita urolog in družinski zdravnik (11). Ob vsakem pregledu bo urolog opravil DRP in osnovne biokemi�ne in krvne preiskave z dolo�itvijo PSA. Kadar se PSA po radikalni prostatektomiji poviša za 0, 2 ng/ml, govorimo o biokemi�nem recidivu. V napredovalem stadiju bolezni bolnika spremljajo urolog, onkolog in družinski zdravnik. Pregledi bodo v za�etku pogostejši v prvem letu po 3., 6. in 12. mesecu, nato od 2. do 3. leta na vsakih 6 mesecev, po 3. letu pa enkrat letno. Kadar je bolezen ozdravljena, spremljanje traja predvidoma 5 let, nato spremlja bolnika družinski zdravnik, ki mora poznati, kakšne težave lahko pri�akuje pri svojih bolnikih in na kaj mora biti pozoren (19). Po operaciji bolnik najprej pride na prevez v ambulanto k družinskemu zdravniku, ki rano prevezuje in odstrani šive, po potrebi uredi


�

protibole�insko terapijo. Po priporo�ilih urologa poda predlog za rehabilitacijo v zdraviliš�u za izboljšanje funkcionalnih pooperativnih rezultatov. Bolniku svetuje vaje za medeni�no dno. Pri bolniku ugotavlja morebitne posledice operacije: urinsko inkontinenco in motnje erekcije. Družinski zdravnik ima možnost predpisa hla�nih predlog za urinsko inkontinenco. Pri motnjah erekcije lahko predpiše inhibitorje fosfodiesteraze 5. V zgodnjem obdobju po operaciji lahko nastane zožitev na mestu povezave med se�nico in mehurjem, ki je posledica brazgotinjenja, v kasnejšem obdobju pa ponovitve raka. Klini�no se kaže s simptomi obstrukcije spodnjih se�il (3). Med samim obsevanjem se v 2. do 3. tednu se lahko pojavi proktitis, ki se kaže kot težave z odvajanjem blata: pogostejša odvajanja mehkejšega blata, napenjanje in bole�ine ob odvajanju, redkeje se pojavijo trebušni kr�i, krvavitve, driska in uhajanje blata. Nekoliko kasneje se pojavijo težave, ki so posledica cistitisa: pogostejše mikcije in bole�ine v se�nem mehurju in se�nici, redkeje simptomi urgence. Kasne posledice obsevanja se pojavijo nekaj mesecev do let po obsevanju in so: pogostejše mikcije, pogostejše odvajanje blata, kri na blatu ob tršem odvajanju, nezmožnost erekcije (okvara živcev), ki je po obsevanju prisotna pri dveh tretjinah bolnikov. Redkeje se pojavljajo driske, inkontinenca za blato, krvavitve iz �revesa, krvav se� (11). Neželeni u�inki hormonskega zdravljenja raka prostate ve�inoma prenehajo po kon�anem hormonskem zdravljenju, razen v primeru kirurške odstranitve mod. Stranski u�inki po odstranitvi mod in jemanju LHRH agonistov so: • erektilna disfunkcija, • upad libida, • navali vro�ice in potenja, • ginekomastija in ob�utljivost prsi, • porast telesne teže,

• metabolni sindrom in insulinska rezstenca,

• osteoporoza, • utrujenost, • težave s spominom in koncentracijo, • depresija, • hiperkalcemija.

Ob pri�etku zdravljenja z agonisti LHRH se lahko pojavi fenomen vzbrstenja (tumor flare phenomena), ko v prehodnem obdobju koncentracija testosterona poraste, ob tem pa bolniki �utijo poslabšanje simptomov (predvsem bole�ine, poslabšanje simptomov obstrukcije spodnjih se�il zaradi pove�anja tumorja) ali pa pojav novih simptomov, ki jih prej niso imeli. Zato ob uvedbi zdravljenja z LHRH agonistom dodajajo antiandrogene (3). Kadar bolniki prejemajo agoniste LHRH ve� kot 2 leti, imajo lahko trajne neželene u�inke tudi po kon�anem zdravljenju (11). Pomembno je, da prepoznamo sladkorno bolezen, metabolni sindrom in osteoporozo in jih ustrezno zdravimo. Zdravljenje z antiandrogeni lahko povzro�i naslednje stranske u�inke: • erektilno disfunkcijo, upad libido, navale vro�ine in potenja, vendar manj kot pri kirurški in medikamentozni kastraciji, • ginekomastijo in ob�utljivost prsi, • drisko, • slabost, • utrujenost, • vrtoglavico, • jetrno okvaro (2,3, 11) Neželeni u�inki docetaksela so: • utrujenost, • bole�ine v mišicah in sklepih, • supresija kostnega mozga in dovzetnost

za okužbe in slabokrvnost ter krvavitve, • zaostajanje teko�ine v telesu, • vnetje sluznic (stomatitis, driska), • alopecija, • mravljin�enje v prstih rok in nog, • spremembe na koži in nohtih, • preob�utljivostna reakcija.


� �

Pomembno je vedeti, da ima ve�ina bolnikov z rakom prostate, ki je predvsem bolezen starejših moških, številne pridružene bolezni, ki jih je treba prav tako spremljati in zdraviti, saj lahko le-te bolj ogrožajo bolnika kot sam rak prostate (2,11). 5. Protibole�insko in paliativno zdravljenje Kadar pride pri bolnikih do pojava splošne utrujenosti, izgube telesne teže, neješ�nosti, pojava bole�in v presredku in kosteh, obstrukcije uriniranja in krvavega urina ter motenj v odvajanju blata, so to znaki za napredovalo bolezen(2, 11). Zdravniki družinske medicine lahko takim bolnikom predpišemo protibole�inska zdravila razli�nih skupin, napotimo jih v protibole�insko ambulanto. Kadar so prisotne bole�ine zaradi zasevkov v kosteh, se je izkazal bisfosfonat zolendronat kot u�inkovito simtomatsko zdravilo. Aplicira se v obliki infuzije na 3-4 tedne. Od ostalih vrst simptomatske terapije kostnih zasevkov je pogosto tudi paliativno obsevanje kosti. Ob zapori urina lahko urolog napravi cistostomo ali nefrostomo. Rakavi bolniki imajo tudi zvišano tveganje za nastanek globoke venske tromboze, zato pri njih spodbujamo, �e se le da, �imve� gibanja. Kadar je bolezen tako napredovala in bolnik umira, smo z vsemi paliativnimi zdravili, ki so nam na razpolago, dolžni poskrbeti, da bolnik umre brez bole�in in trpljenja. 6. Psihološka podpora Rak je bolezen, ki mo�no zaznamuje vsakega posameznika, ki se soo�a z njo. To je bolezen, ki globoko poseže v življenje obolelega, v življenja njegovih svojcev in najbližjih, vnaša številne omejitve in sproža mo�ne duševne odzive ter spremembe v medosebnih, družinskih in socialnih odnosih. Družinski zdravnik lahko s pogovorom o diagnozi, zdravljenju in posledicah ter pri�akovanjih bolniku do neke mere olajša stisko, nudi podporo in zaupanje. Glede na to, da pozna svojega bolnika, lahko zgodaj prepozna in zdravi depresijo in anksioznost, ki se najve�krat razvijeta. Hkrati lahko

povpraša in odkrije težave na spolnem podro�ju in s tem v zvezi medosebne težave. Bolnika lahko napoti na razli�na društva po pomo�. Priporo�a mu gibanje, zdravo prehrano, odsvetuje razvade. Zaklju�ek Vloga zdravnika družinske medicine pri obravnavi bolnikov z rakom prostate je velika. Ima primarno vlogo pri diagnostiki raka prostate. Je prvi, h kateremu pride bolnik s težavami ali pa raka odkrije naklju�no pri preventivnem pregledu. Prav tako Zdravnik družinske medicine ugotavlja posledice zdravljenja, spremlja bolnika, mu nudi celostno podporo. Pri tem se soo�a s številnimi problemi. Starostna struktura prebivalstva se viša, kar pomeni vedno ve� bolnikov z rakom prostate v naših ambulantah in vedno ve�je obremenitve pri vodenju takih bolnikov. Hkrati sekundarni in terciarni nivo nalagata vedno ve�jo odgovornost pri spremljanju rakavih bolnikov. Težave predstavljajo tudi simptomi raka prostate, ki so enaki kot pri BHP in pa nespecifi�nost PSA, ki je povišan tudi pri drugih stanjih in ne samo pri raku prostate. Hkrati so bolniki z rakom prostate starejši bolniki z visoko stopnjo komorbidnosti, ki jih bolj ogroža kot sam rak. Literatura 1. Rak v Sloveniji 2010. Ljubljana: Onkološki

inštitut Ljubljana, Epidemiologija in register raka, Register raka Republike Slovenije, 2013.

2. Neal R. The Role of the GP in prostate cancer care. Tugsh. 2008; 27-30.

3. Oblak C. Zgodnje odkrivanje, zdravljenje in spremljanje bolnikov z rakom prostate. Radiol Oncol. 2006; 40 (Suppl 1): 127- 136.

4. Kunnamo I. Na dokazih temelje�e medicinske smernice. Ljubljana: zavod za razvoj družinske medicine, 2006; 350-351.

5. Boyle P, Gandini S, Baglietto L, Severi G, Robertson C. Epidemiology of prostate cancer. Eur Urol. 2001; 39 (Suppl 4): S2-3.

6. Johns LE, Houlston RS. A systematic review and meta – analysis of familial prostate cancer risk. BJU Int. 2003; 91:789-794.

7. Parkin DM, Whelan Sl, Ferlay J. Cancer incidence in five continents. Volume VIII. IARC Scientific Publications No. 155. Lyon, France:


�

International Agency for Research on Cancer (WHO) and International Association of Cancer Registries, 2002.

8. Djulbegovic M, Beyeth RJ, Neuberger MM, et al. Screening for prostate cancer: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ. 2010; 341: c4543.

9. Sandblom G, Varenhosrst E, Rosell J, Loefman O, Carlsson P. Randomised prostate cancer screening trial: 20 year follow- up. BMJ. 2011; 342: d1539.

10. Sigurdsson EL. Early detection of prostate cancer: Is screening in general practice justifiable? Scand J Prim Health Care. 2011;29(3): 133-134.

11. Borštnar S, �ufer T, Kmetec A, Kragelj B, Ov�ak Z, Sedmak B et al. Rak prostate: kaj morate vedeti. Ljubljana: Društvo za zdrava se�ila;2007.

12. McAvoy BR, Steginga SK, Pinnock C. The early detection of prostate cancer in general practice: Supporting patient choice. NFZP. 2006; 33 (1): 49-57.

13. Catalona WJ, Smith DS, Ratliff TL, Dodds KM, Coplen DE, Yuan JJ, et al. Measurement of prostate specific antigen in serum as a screening test for prostate cancer. N Engl J Med. 1991; 324: 1156-61.

14. Horniger W, Volgger H, Rogatsch H, Gschwendtner A, Bartsch G. Consideration of low PSA cut – off levels to optimize the detection of curable prostate cancer. Eur Urol. 2001; 39 (Suppl 4): S43-46.

15. Oesterling JE, Jacobsen SJ, Chute CG, et al. Serum prostate- specific antigen in a community-based population of healthy men: establishment of age-specific reference ranges. JAMA. 1993;270:860–4.

16. Luboldt HJ, Schindler JF, Ruebben H. Age-specific reference ranges for prostate specific antigen as a marker for prostate cancer. Eau-Beu update series 5.2007;38-48.

17. Smernice za diagnostiko, spremljanje in zdravljenje moških z BHP. Združenje urologov Slovenije 2010. Ljubljana: Društvo za zdrava se�ila.: 28.

18. Prednosti robotske operacije in primerjava z odprto metodo. Dosegljivo 29. 08.2014 s spletne strani Http//: robotska.kirurgija.sb-celje.si.

19. Kuhar CG, Ravnik M, Pavli�-Rotar D. �ufer T. Sledenje bolnikov z rakom. Onkologija. 2010; 14: 52-59.


� �

POSEBNOSTI PRI VODENJU OTROK IN MLADOSTNIKOV Z ARTERIJSKO

HIPERTENZIJO

PARTICULARITIES OF MANAGEMENT OF ARTERIAL HYPERTENSION IN CHILDREN AND

ADOLESCENT

Doc. dr. Rina Rus, dr. med.

Klini�ni oddelek za nefrologijo Pediatri�na klinika

Univerzitetni klini�ni center Ljubljana Bohori�eva 20 1000 Ljubljana

Izvle�ek Pogostnost povišanega krvnega tlaka (KT) pri otrocih in mladostnikih v svetu naraš�a. Ker je povišan krvni tlak povezan s pospešenim procesom ateroskleroze in posledi�no zgodnejšim pojavom sr�no žilnih obolenj v odrasli dobi, je zelo pomembno merjenje krvnega tlaka tudi pri otrocih in mladostnikih. Namen prispevka je prikazati pravilno merjenje KT pri otrocih in mladostnikih z izbiro ustrezne manšete. Opisana je tudi definicija arterijske hipertenzije (AH) s pravilno postavitvijo diagnoze in opredelitvijo vzroka za AH ter obravnava in na�ini zdravljenja AH pri otrocih in mladostnikih. Klju�ne besede: mladostniki, otroci, arterijska hipertenzija, merjenje krvnega tlaka Abstract The prevalence of elevated blood pressure (BP) has increased among children and adolescent worldwide. It is known that increased blood pressure is associated with increased atherosclerotic changes and earlier development of cardiovascular diseases in adults therefore measurements of BP in children and adolescents is very important. The aim of the article is to show accurate BP measurements in children and adolescents with proper cuff size. The definition of arterial hypertension (AH), diagnosis, causes, evaluation and treatment of AH in children and adolescents are also described. Key words: adolescents, children, arterial hypertension, measurement of blood pressure�

Rina RUS 119 �

� �

Uvod

Sr�no žilne bolezni se obi�ajno manifestirajo v odrasli dobi vendar pa se proces ateroskleroze pri�ne že zgodaj v otroštvu (1). Zaradi prisotnosti dolo�enih rizi�nih dejavnikov kot je npr. arterijska hipertenzija (AH), je proces ateroskleroze že v otroštvu in v obdobju mladostništva pospešen (1,2) zaradi �esar je zgodnje odkrivanje AH zelo pomembno. To trditev podpira tudi ve� klini�nih raziskav, ki so dokazale strukturne in funkcijske spremembe pri otrocih z AH. Tudi pri avtopsijskih raziskavah so ugotovili povezavo med krvnim tlakom in ateroskleroti�nimi spremembami na aorti in srcu pri otrocih in mladih odraslih (1).

Epidemiologija

V Združenih državah opažajo, da pogostnost povišanega krvnega tlaka (KT) pri otrocih naraš�a. Kot povišan KT pri otrocih so opredelili sistoli�no ali diastoli�no vrednost KT nad 90 percentilo oz. KT višji od 120/80 mmHg. Pogostnost povišanega KT pri de�kih se je povišala iz 15,8 % (obdobje 1988-1994) na 19,2 % (obdobje 1999-2008) in pri deklicah iz 8,2 % (obdobje 1988 – 1994) na 12,6 % (obdobje 1999-2008). Porast KT je bil neodvisno povezan s porastom indeksa telesne mase, obsega pasu in vnosa soli (3). V veliki raziskavi, ki je prou�evala KT pri otrocih razli�nih ras med letoma 2007 in 2009 so poro�ali, da je pogostnost AH (persistentni KT nad 95 percentilo) 0,3 % (4). Rizi�ni faktorji za AH v tej skupini so bili porast indeksa telesne mase in starost. Azijci in otroci �rne rase so imeli pogosteje AH v primerjavi z ostalimi. V Veliki Britaniji so prav tako opazovali porast srednjega sistoli�nega KT pri otrocih med 9 in 11 letom starosti, ob tem pa ni bilo pomembnega porasta indeksa telesne mase (5). V nasprotju s to preiskavo pa so na Severnem Irskem ugotovili upad srednjega sistolnega KT in diastolnega KT v obdobju desetih let in to od 1989 do 1999 (6). V Švici je pogostnost AH pri otrocih v šestem razredu po treh razli�nih meritvah KT 2,2 %. AH je bila pogosteje povezana s prekomerno telesno težo, pogostejša pri tistih s pospešenim bitjem

srca in družinsko anamnezo pozitivno na AH. V tej skupini otrok je bilo 16 % de�kov in 12 % deklic pretežkih ali debelih (7).

Merjenje krvnega tlaka

Za postavitev diagnoze AH je zelo pomembno pravilno merjenje KT. Na voljo imamo ve� razli�nih velikosti manšet za merjenje KT pri otrocih in mladostnikih. Pri tem je zelo pomembna izbira primerno velike manšete. Širina manšete naj pri otroku obsega 40 % obsega nadlakti, ki se ga meri na sredini med olekranionom in akromionom, dolžina napihljivega dela manšete pa mora obsegati 80 do 100 % premera nadlakti.

Tehnika merjenja KT (8-11): • pred predvidenim merjenjem KT naj otrok

ne dobiva hrane ali zdravil, ki vsebujejo stimulanse

• KT naj se meri po vsaj 5 min po�itka v tihem okolju. Otrok naj sedi s podprtim hrbtom in podprtimi nogami. Dojen�kom merimo krvni tlak leže na hrbtu

• najbolje bi bilo meriti KT z živosrebrnim sfigmomanometrom, ker so meritve KT v tabelah pridobljene s to metodo merjenja. Zaradi potencialne nevarnosti zastrupitve z živim srebrom te aparature prakti�no niso ve� dosegljive, zato se priporo�a merjenje KT z aneroidnim sfigmomanometrom, ker ni pomembnih odstopanj od vrednosti, pridobljenih z živosrebrnim sfigmomanometrom, ki pa ga je treba kalibrirati 1 x na pol leta (12)

• ker strah pred pregledom akutno dvigne tako KT kot pulz je najbolje meritev opraviti takrat, ko je pulz normalen. Merjenje KT pri nesodelujo�em in agitiranem otroku so lahko zavajujo�e

• KT naj se meri na roki, ki je podprta, kubitalna fosa naj bo v nivoju srca. Fonendoskop naj bo postavljen na brahialno arterijo pod spodnjim robom manšete, ki naj bo vsaj 2 cm nad kubitalno foso (13)

• KT naj se meri na desni roki zato, ker so bile norme KT pri otrocih pridobljene z merjenjem KT na desni roki, prav tako so


� �

KT merili z avskultatrono metodo. Dodatno z merjenjem KT na levi roki lahko spregledamo AH pri otroku s koarktacijo aorte.

• v primeru, da so pulzi tipljivi na nogah šibki ali celo odsotni je potrebno meriti KT na vseh štirih okon�inah. �e je sistolni KT na nogah ve� kot 10 mmHg nižji kot na rokah je potrebno opraviti dodatne preiskave

Oscilometri�ne naprave za merjenje KT se v praksi najpogosteje uporabljajo zato, ker je njihova uporaba enostavna. Prav tako se uporabljajo za merjenje KT takrat, kadar je avskultacija otežena kot npr. pri dojen�kih in majhnih otrocih ali v intenzivnih enotah. Automatizirane oscilometri�ne naprave merijo srednji KT, sistoli�na in diastoli�na vrednost pa sta izra�unani na osnovi srednje vrednosti. Pri uporabi the aparatur se moramo zavedati, da v 30 % meritev sistoli�ni KT variira za ve� kot 10 mmHg (14). Ker so meritve sistoli�nega in diastoli�nega KT z avskultatorno metodo na splošno 10 mmHg nižje (15,16) v primerjavi z oscilatorno metodo naj bi v primeru, da izmerimo KT nad 90 percentilo z oscilatornim merilcem, meritev preverili še z avskultatorno metodo (8). Oscilometri�ne naprave je potrebno pogosto kalibrirati.

Kontinuirano merjenje KT z avtomatskim merilcem – ima pomembno vlogo tudi pri otrocih zato, ker poda natan�nejšo informacijo o KT ne le �ez dan temve� tudi pono�i. Je edina metoda s katero lahko diagnosticiramo hipertenzijo bele halje (visok KT merjen pri zdravniku in normalen KT merjen z avtomatskim merilcem) in maskirano hipertenzijo (normalen KT merjen pri zdravniku in visok KT merjen z avtomatskim merilcem). Kontinuirano merjenje KT pride v poštev tako v za�eni obravnavi otroka s povišanim KT kot pri tistem otroku s pove�anim tveganjem za AH (8).

Definicija arterijske hipertenzije

Definicija AH v otroštvu in obdobju mladostnika temelji na razporeditvi KT na populaciji zdravih otrok, pri odraslih pa AH definira pove�an pojav sr�no žilnih obolenj, kar pa temelji na velikih raziskavah (8,17,18). Pri dolo�anju normalne vrednosti krvnega tlaka pri otroku in mladostniku je potrebno upoštevati spol, starost in višino (tabela 1-4). Sistoli�ni in diastoli�ni KT sta pri tem enako pomembna (8).�

�

�

Rina RUS 121 �

� �

TABELA 1. –Referen�ne vrednosti KT za de�ke od 1. do 10. leta glede na percentilo višine

Starost (leta)

Percentile KT

Sistolni KT (mmHg) Diastolni KT (mmHg)

Percentile telesne višine Percentile telesne višine

5 10 25 50 75 90 95 5 10 25 50 75 90 95

1

50 80 81 83 85 87 88 89 34 35 36 37 38 39 39

90 94 95 97 99 100 102 103 49 50 51 52 53 53 54

95 98 99 101 103 104 106 106 54 54 55 56 57 58 58

99 105 106 108 110 112 113 114 61 62 63 64 65 66 66

2

50 84 85 87 88 90 92 92 39 40 41 42 43 44 44

90 97 99 100 102 104 105 106 54 55 56 57 58 58 59

95 101 102 104 106 108 109 110 59 59 60 61 62 63 63

99 109 110 111 113 115 117 117 66 67 68 69 70 71 71

3

50 86 87 89 91 93 94 95 44 44 45 46 47 48 48

90 100 101 103 105 107 108 109 59 59 60 61 62 63 63

95 104 105 107 109 110 112 113 63 63 64 65 66 67 67

99 111 112 114 116 118 119 120 71 71 72 73 74 75 75

4

50 88 89 91 93 95 96 97 47 48 49 50 51 51 52

90 102 103 105 107 109 110 111 62 63 64 65 66 66 67

95 106 107 109 111 112 114 115 66 67 68 69 70 71 71

99 113 114 116 118 120 121 122 74 75 76 77 78 78 79

5

50 90 91 93 95 96 98 98 50 51 52 53 54 55 55

90 104 105 106 108 110 111 112 65 66 67 68 69 69 70

95 108 109 110 112 114 115 116 69 70 71 72 73 74 74

99 115 116 118 120 121 123 123 77 78 79 80 81 81 82

6

50 91 92 94 96 98 99 100 53 53 54 55 56 57 57

90 105 106 108 110 111 113 113 68 68 69 70 71 72 72

95 109 110 112 114 115 117 117 72 72 73 74 75 76 76

99 116 117 119 121 123 124 125 80 80 81 82 83 84 84

7

50 92 94 95 97 99 100 101 55 55 56 57 58 59 59

90 106 107 109 111 113 114 115 70 70 71 72 73 74 74

95 110 111 113 115 117 118 119 74 74 75 76 77 78 78

99 117 118 120 122 124 125 126 82 82 83 84 85 86 86

8

50 94 95 97 99 100 102 102 56 57 58 59 60 60 61

90 107 109 110 112 114 115 116 71 72 72 73 74 75 76

95 111 112 114 116 118 119 120 75 76 77 78 79 79 80

99 119 120 122 123 125 127 127 83 84 85 86 87 87 88

9

50 95 96 98 100 102 103 104 57 58 59 60 61 61 62

90 109 110 112 114 115 117 118 72 73 74 75 76 76 77

95 113 114 116 118 119 121 121 76 77 78 79 80 81 81

99 120 121 123 125 127 128 129 84 85 86 87 88 88 89

10

50 97 98 100 102 103 105 106 58 59 60 61 61 62 63

90 111 112 114 115 117 119 119 73 73 74 75 76 77 78

95 115 116 117 119 121 122 123 77 78 79 80 81 81 82

99 122 123 125 127 128 130 130 85 86 86 88 88 89 90


� �

TABELA 2 - Referen�ne vrednosti KT za de�ke od 11. do 17. leta glede na percentilo višine

Starost (leta)

Percentile KT

Sistlolni KT (mmHg) Diastolni KT (mmHg)


5 10 25 50 75 90 95 5 10 25 50 75 90 95

11

50 99 100 102 104 105 107 107 59 59 60 61 62 63 63

90 113 114 115 117 119 120 121 74 74 75 76 77 78 78

95 117 118 119 121 123 124 125 78 78 79 80 81 82 82

99 124 125 127 129 130 132 132 86 86 87 88 89 90 90

12

50 101 102 104 106 108 109 110 59 60 61 62 63 63 64

90 115 116 118 120 121 123 123 74 75 75 76 77 78 79

95 119 120 122 123 125 127 127 78 79 80 81 82 82 83

99 126 127 129 131 133 134 135 86 87 88 89 90 90 91

13

50 104 105 106 108 110 111 111 60 60 61 62 63 64 64

90 117 118 120 122 124 125 126 75 75 76 77 78 79 79

95 121 122 124 126 128 129 130 79 79 80 81 82 83 83

99 128 130 131 133 135 136 137 87 87 88 89 90 91 91

14

50 106 107 109 111 113 114 115 60 61 62 63 64 65 65

90 120 121 123 125 126 128 128 75 76 77 78 79 79 80

95 124 125 127 128 130 132 132 80 80 81 82 83 84 84

99 131 132 134 136 138 139 140 87 88 89 90 91 92 92

15

50 109 110 112 113 115 117 117 61 62 63 64 65 66 66

90 122 124 125 127 129 130 131 76 77 78 79 80 80 81

95 126 127 129 131 133 134 135 81 81 82 83 84 85 85

99 134 135 136 138 140 142 142 88 89 90 91 92 93 93

16

50 111 112 114 116 118 119 120 63 63 64 65 66 67 67

90 125 126 128 130 131 133 134 78 78 79 80 81 82 82

95 129 130 132 134 135 137 137 82 83 83 84 85 86 87

99 136 137 139 141 143 144 145 90 90 91 92 93 94 94

17

50 114 115 116 118 120 121 122 65 66 66 67 68 69 70

90 127 128 130 132 134 135 136 80 80 81 82 83 84 84

95 131 132 134 136 138 139 140 84 85 86 87 87 88 89

99 139 140 141 143 145 146 147 92 93 93 94 95 96 97

Rina RUS 123 �

� �

TABELA 3 - Referen�ne vrednosti KT za deklice od 1. do 10. leta glede na percentilo višine

Starost (leta)

Percentile KT



5 10 25 50 75 90 95 5 10 25 50 75 90 95

1

50 83 84 85 86 88 89 90 38 39 39 40 41 41 42

90 97 97 98 100 101 102 103 52 53 53 54 55 55 56

95 100 101 102 104 105 106 107 56 57 57 58 59 59 60

99 108 108 109 111 112 113 114 64 64 65 65 66 67 67

2

50 85 85 87 88 89 91 91 43 44 44 45 46 46 47

90 98 99 100 101 103 104 105 57 58 58 59 60 61 61

95 102 103 104 105 107 108 109 61 62 62 63 64 65 65

99 109 110 111 112 114 115 116 69 69 70 70 71 72 72

3

50 86 87 88 89 91 92 93 47 48 48 49 50 50 51

90 100 100 102 103 104 106 106 61 62 62 63 64 64 65

95 104 104 105 107 108 109 110 65 66 66 67 68 68 69

99 111 111 113 114 115 116 117 73 73 74 74 75 76 76

4

50 88 88 90 91 92 94 94 50 50 51 52 52 53 54

90 101 102 103 104 106 107 108 64 64 65 66 67 67 68

95 105 106 107 108 110 111 112 68 68 69 70 71 71 72

99 112 113 114 115 117 118 119 76 76 76 77 78 79 79

5

50 89 90 91 93 94 95 96 52 53 53 54 55 55 56

90 103 103 105 106 107 109 109 66 67 67 68 69 69 70

95 107 107 108 110 111 112 113 70 71 71 72 73 73 74

99 114 114 116 117 118 120 120 78 78 79 79 80 81 81

6

50 91 92 93 94 96 97 98 54 54 55 56 56 57 58

90 104 105 106 108 109 110 111 68 68 69 70 70 71 72

95 108 109 110 111 113 114 115 72 72 73 74 74 75 76

99 115 116 117 119 120 121 122 80 80 80 81 82 83 83

7

50 93 93 95 96 97 99 99 55 56 56 57 58 58 59

90 106 107 108 109 111 112 113 69 70 70 71 72 72 73

95 110 111 112 113 115 116 116 73 74 74 75 76 76 77

99 117 118 119 120 122 123 124 81 81 82 82 83 84 84

8

50 95 95 96 98 99 100 101 57 57 57 58 59 60 60

90 108 109 110 111 113 114 114 71 71 71 72 73 74 74

95 112 112 114 115 116 118 118 75 75 75 76 77 78 78

99 119 120 121 122 123 125 125 82 82 83 83 84 85 86

9

50 96 97 98 100 101 102 103 58 58 58 59 60 61 61

90 110 110 112 113 114 116 116 72 72 72 73 74 75 75

95 114 114 115 117 118 119 120 76 76 76 77 78 79 79

99 121 121 123 124 125 127 127 83 83 84 84 85 86 87

10

50 98 99 100 102 103 104 105 59 59 59 60 61 62 62

90 112 112 114 115 116 118 118 73 73 73 74 75 76 76

95 116 116 117 119 120 121 122 77 77 77 78 79 80 80

99 123 123 125 126 127 129 129 84 84 85 86 86 87


� �

TABELA 4 - Referen�ne vrednosti KT za deklice od 11. do 17. leta glede na percentilo višine

Starost (leta)

Percentile KT



5 10 25 50 75 90 95 5 10 25 50 75 90 95

11

50 100 101 102 103 105 106 107 60 60 60 61 62 63 63

90 114 114 116 117 118 119 120 74 74 74 75 76 77 77

95 118 118 119 121 122 123 124 78 78 78 79 80 81 81

99 125 125 126 128 129 130 131 85 85 86 87 87 88 89

12

50 102 103 104 105 107 108 109 61 61 61 62 63 64 64

90 116 116 117 119 120 121 122 75 75 75 76 77 78 78

95 119 120 121 123 124 125 126 79 79 79 80 81 82 82

99 127 127 128 130 131 132 133 86 86 87 88 88 89 90

13

50 104 105 106 107 109 110 110 62 62 62 63 64 65 65

90 117 118 119 121 122 123 124 76 76 76 77 78 79 79

95 121 122 123 124 126 127 128 80 80 80 81 82 83 83

99 128 129 130 132 133 134 135 87 87 88 89 89 90 91

14

50 106 106 107 109 110 111 112 63 63 63 64 65 66 66

90 119 120 121 122 124 125 125 77 77 77 78 79 80 80

95 123 123 125 126 127 129 129 81 81 81 82 83 84 84

99 130 131 132 133 135 136 136 88 88 89 90 90 91 92

15

50 107 108 109 110 111 113 113 64 64 64 65 66 67 67

90 120 121 122 123 125 126 127 78 78 78 79 80 81 81

95 124 125 126 127 129 130 131 82 82 82 83 84 85 85

99 131 132 133 134 136 137 138 89 89 90 91 91 92 93

16

50 108 108 110 111 112 114 114 64 64 65 66 66 67 68

90 121 122 123 124 126 127 128 78 78 79 80 81 81 82

95 125 126 127 128 130 131 132 82 82 83 84 85 85 86

99 132 133 134 135 137 138 139 90 90 90 91 92 93 93

17

50 108 109 110 111 113 114 115 64 65 65 66 67 67 68

90 122 122 123 125 126 127 128 78 79 79 80 81 81 82

95 125 126 127 129 130 131 132 82 83 83 84 85 85 86

99 133 133 134 136 137 138 139 90 90 91 91 92 93 93

�

Normalen krvni tlak – sistoli�ni in diastoli�ni KT pod 90. percentilo

Prehipertenzija ali visoko normalen krvni tlak (8,19)– sistoli�ni in/ali diastoli�ni KT, ki je enak 90. percentili ali nad njo vendar pod 95. percentilo.

Arterijska hipertenzija – sistoli�ni in/ali diastoli�ni KT, ki je enak 95. percentili ali pa je nad njo, merjen trikrat ali ve�krat ob razli�nih �asih. AH delimo na:

1. stopnja AH – sistoli�ni in/ali diastoli�ni KT med 95 in 99 percentilo + 5 mmHg oz. KT presega 140/90 mmHg v mladostniškem obdobju

2. stopnja AH – sistoli�ni ali diastoli�ni KT nad 99 percentilo plus 5 mmHg

Razlikovanje med 1. in 2. stopnjo AH pri otrocih je pomembno zaradi nadaljnjega ukrepanja. Pri otrocih z AH 2. stopnje je potrebno �imprejšnje zdravljenje, medtem ko imamo pri otrocih z AH 1. stopnje ve� �asa za obravnavo in obi�ajno pri�nemo z nefarmakološkim zdravljnjem.

Rina RUS 125 �

� �

Medikamentozno zdravljenje uvedemo le v primeru prizadetosti tar�nih organov (8,19).

Postavitev diagnoze

Diagnozo AH lahko postavimo na osnovi treh meritev povišanega krvnega tlaka, ki je bil izmerjen ob razli�nih obiskih pri zdravniku, dokon�no pa s kontinuiranim merjenjem krvnega tlaka z avtomatskim merilcem pri otrocih, ki so starejši od pet let oz. ve�ji od 120 cm oziroma z merjenjem profila krvnega tlaka pri mlajših otrocih. Pri otroku s simptomatsko AH 2. stopnje pa je nujno takojšnje zdravljenje in diagnostika.

Otrokom, ki so zdravi, prvi� izmerimo krvni tlak pri sistematskem pregledu pri treh letih, nato pa ob nadaljnjih sistematskih pregledih. KT naj se izmeri tudi v primeru obiska pri zdravniku zaradi drugih težav (8,19).

Pri mlajših otrocih od treh let krvni tlak merimo v naslednjih primerih (8): • anamneza prezgodnjega rojstva, zelo

nizka porodna teža, ostali zapleti zaradi - katerih je novorojen�ek potreboval intenzivno nego in terapijo

• prirojene sr�ne okvare (operirane ali neoperirane)

• ponavljajo�e okužbe se�il, hematurija in proteinurija

• znano obolenje ledvic ali urološka malformacija

• prirojeno obolenje ledvic v družini • v primeru, da ima otrok presadek • malignom ali transplantacija kostnega

mozga • zdravljenje z zdravili, za katera je znano,

da povišajo krvni tlak • ostala sistemska obolenja, ki so lahko

povezana s hipertenzijo (neurofibromatoza, tubularna skleroza,...)

• znaki povišanega intrakranialnega tlaka

Vzroki za arterijsko hipertenzijo v otroštvu

Vzrok za AH je lahko primarni ali sekundarni.

Primarna hipertenzija - vzroka ne najdemo, je pa pogosto povezana s prekomerno telesno težo in pozitivno družinsko anamnezo na AH. Je najpogostejši vzrok AH pri mladostnikih in popubertetnih otrocih, podobno kot pri odraslih (8).

Sekundarna hipertenzija – najdemo vzrok bolezni. Na sekundarno hipertenzijo pomislimo v naslednjih primerih (8,19,20): • prepubertetni otroci, obi�ajno mlajši od

10 let • suh otrok z negativno družinsko

anamnezo na AH • akuten porast KT, ob predhodno

normalnih vrednosti KT • huda AH 2. stopnje • AH 1. stopnje s pozitivnimi

anamnesti�nimi podatki na sistemsko bolezen ali drugo specifi�no etiologijo AH

• diastoli�na hipertenzija, no�na hipertenzija in/ali odsotnost no�nega padca KT

• anamnesti�ni podatki o recidivnih okužbah se�il, kongenitalnih anomalijah se�il (brazgotine na ledvicah)

• simptomi, ki kažejo na pove�ano izlo�anje kateholaminov (glavoboli, znojenje, tahikardija). Možni vzroki so feokromocitom, neuroblastom, uživanje simpatikomimeti�nih zdravil kot je dekongestijsko zdravilo fenilpropanoloamin, kokain, amfetamini, fenciklidin, epinefrin, fenilefrin terbutalin in kombinacija inhibitorja monoaminoksidaze s hkratnim zaužitjem hrane, ki vsebuje tiamin

• nedefinirano spolovilo je sumljivo za kongenitalno adrenalno hiperplazijo ob kateri lahko pride do pove�anega izlo�anja androgenov in mineralokortikoidov, ob tem lahko pride tudi do hipokaliemije

• edem in hematurija kažeta na parenhimsko bolezen ledvic, ob tem abnormalen urinski izvid in/ali porast kreatinina dodatno kažejo na ledvi�ni vzrok


� �

• bolniki z glomerulonefritisom zaradi sistemskih bolezni kot sta npr. purpura Henoch Schonlein ali sistemski lupus eritematosus imajo ob porastu krvnega tlaka lahko prisotne tudi druge klini�ne znake kot so artritis, izpuš�aj, bole�ina v trebuhu

• družinska anamneza je pozitivna na kroni�ne ali prirojene bolezni ledvic (policisti�na bolezen ledvic) ali druge genetske bolezni, pri katerih lahko pride do porasta KT (neurofibromatoza, tuberozna skleroza)

• anamnesti�ni podatki o jemanju oralnih kontraceptivov, glukokortikosteroidov, anaboli�nih steroidov

• anamnesti�ni podatek, da je imel otrok vstavljen umbilikalni kateter v neonatalnem obdobju – ve�ja verjetnost renovaskularne bolezni

prisotnost šumov nad ledvi�nimi arterijami hipertenzija izmerjena na zgornjih okon�inah ter nizek krvni tlak merjen na spodnjih okon�inah, pomembna razlika med KT izmerjenim na levi in desni zgornji okon�ini – sum na koarktacijo aorte, midaortni sindrom

Sekundarni vzroki za arterijsko hipertenzijo so prikazani v tabeli 5 (20,21).

Tabela 5 – vzroki za AH pri otrocih in mladostnikih

LEDVI�NE BOLEZNI PSIHOLOŠKI VZROKI

pielonefritis mentalni stres ledvi�ne parenhimske bolezni anksioznost

kongenitalne anomalije FARMAKOLOŠKI VZROKI

refluksna nefropatija sipatikomimetiki akutni glomerulonefritis kortikosteroidi Henoch-Schonlein purpura stimulansi poškodba ledvice oralna kontracepcija hidronefroza anaboli�ni steroidi hemoliti�no uremi�ni sindrom kokain ledvi�ni kamni fenciklidin nefrotski sindrom nikotin Wilmsov tumor kafein

hipoplasti�ne ledvice ŽILNE BOLEZNI

Policisti�na bolezen ledvic abnormalnosti ledvi�nih arterij

ENDOKRINI VZROKI tromboza ledvi�ne vene

hipertireoidizem koarktacija aorte, midaortni sindrom kongenitalna adrenalna hiperplazija odprt duktus arteriosus Cushing sindrom arteriovenske fistule

primarni aldosteronizem OSTALI VZROKI

primarni hiperparatireoidizem neuroblastom diabetes melitus zastrupitev s težkimi kovinami hiperkalcemija akutna bole�ina feokromocitom kolagenska žilna bolezen

NEVROLOŠKI VZROKI neurofibromatoza

povišan intrakranialni tlak tuberozna skleroza Guillain-Barre sindrom

Rina RUS 127 �

� �

Obravnava otroka in mladostnika z AH

Ko potrdimo, da ima otrok AH, sta potrebni za�etna in nadaljnja obravnava zato, da opredelimo vzrok AH pri otroku.

Za�etna obravnava vklju�uje dobro anamnezo in klini�ni pregled ter osnovne preiskavE, kamor sodi dolo�itev serumskih elektrolitov, glukoze, se�nine in kreatinina, hemograma lipidograma, urina, urinokulture, pregled o�esnega ozadja, EKG, UZ srca in UZ se�il (8). UZ srca je pri otrocih zelo pomemben zaradi odkrivanja hipertrofije levega ventrikla, kajti EKG ne pokaže zanesljivo hipertrofije levega ventrikla (22,23). Hipertrofija levega ventrikla je namre� najpomembnejša manifestacija okvare tar�nih organov zaradi AH pri otrocih (8) in se pojavlja pri 30 do 40 % otrok in mladostnikov z AH (22) in �e jo dokažemo je to indikacija za zdravljenje oz. intenziviranje antihipertenzivne terapije (24). UZ srca opravimo tudi pri otrocih s prehipertenzijo, še posebej pri otrocih, ki so debeli, imajo hiperlipidemijo, sladkorno bolezen ali kroni�no ledvi�no bolezen.

Na osnovi za�etne obravnave lahko posumimo, da gre za sekundarni vzrok AH, zato se usmerjeno odlo�imo za nadaljnjo obravnavo, ki pa poteka na sekundarnem ali terciarnem nivoju.

V primeru, da ima otrok izmerjenje visoke vrednosti KT ob prvem obisku ob tem pa lahko tudi simptome kot so glavobol, kr�i, spremembe v mentalnem statusu, fokalne nevrološke izpade, motnje vida in znake popuš�anja srca (palpitacije, kašelj, težave z dihanjem, bole�ina v prsnem košu) moramo vedeti, da gre za nujno ali izjemno nujno hipertenzivno stanje. Tak otrok potrebuje nujno zdravljenje in diagnostiko, zato ga je potrebno takoj napotiti v ustrezni center.

Zdravljenje arterijske hipertenzije

Pri otrocih odlo�itev glede zdravljenja AH ne temelji le na izmerjeni vrednosti KT temve�

je odvisna tudi od prizadetosti tar�nih organov ter prisotnosti rizi�nih dejavnikov kot so debelost, kroni�na ledvi�na bolezen in sladkorna bolezen (19). Pri sekundarni AH je vsekakor potrebno zdraviti vzrok AH. Sicer pa tudi pri otrocih AH zdravimo z nemedikamentoznimi ukrepi in z zdravili (8,19).

Nemedikamentozne ukrepe svetujemo pri otrocih z visoko normalnim krvnim tlakom in pri tistih z AH. Med omenjene ukrepe sodi vzdrževanje normalne telesne teže (BMI < 85 percentilo), redna fizi�na aktivnost (zmerna do intenzivna aerobna fizi�na aktivnost 3 do 5 x na teden vsaj po 40 min), izogibanje uživanju pove�ane koli�ine sladkorjev, nasi�enih maš�ob, sladkih pija� in soli. Spodbujanje k uživanju sadja, zelenjave. Tekmovalni sport se odsvetuje pri tistih z nekontrolirano AH 2. stopnje in s prizadetostjo tar�nih organov.

Zdravljenje z zdravili – pri�nemo pri otrocih, ki imajo simptomatsko hipertenzijo, prisotno okvaro tar�nega organa, sekundarno hipetenzijo ali pa sladkorno bolezen tip I ali II. Pri otrocih obi�ajno pri�nemo zdraviti z enim zdravilom, ki ga postopoma dvigujemo do maksimalne doze. Pri otrocih s hudo AH je pogosto potrebno zdravljenje z ve� zdravili. Obi�ajno pri otrocih ne uporabljamo zdravil, ki vsebujejo fiksne kombinacije antihipertenzivnih u�inkovin.

Za zdravljenje AH pri otrocih in mladostnikih uporabljamo naslednje skupine zdravil (19): • zaviralci angiotenzinskih receptorjev

(kaptopril, enalapril, fosinopril,, ramipril,…)

• kalcijevi antagonisti (amlodipin, nifedipin,…)

• blokatorji reeptorjev beta (propranolol, metoprolol, atenolol)

• blokatorji angiotenzinskih receptorjev (losartan, valsartan,…)

• ostala antohipertenzivna zdravila (diuretiki, direktni vazodilatatorji,


� �

blokatorji receptorjev alfa in beta, centralni agonisti alfa receptorjev)

Namen zdravljenja AH pri otrocih je znižati KT pod 90 percentilo glede na spol, starost in višino. Pri otrocih s kroni�no ledvi�no boleznijo brez proteinurije je zaželjeno, da je KT pod 75 percentilo, pri tistih s proteinurijo pa naj bi bila ciljna vrednost KT pod 50 percentilo za spol, starost in višino (19).

Zaklju�ek Pri otrocih in mladostnikih je zelo pomembno pravilno merjenje krvnega tlaka z ustrezno veliko manšeto. Pri dolo�anju normalne vrednosti KT ter postavitvi diagnoze AH je pri otroku in mladostniku potrebno upoštevati spol, starost in višino. V primerjavi z odraslimi, ki imajo najpogosteje primarno hipertenzijo, pa pri otrocih, ki so mlajši od 10 let najpogosteje ugotovimo sekundarno hipertenzijo. Pri zdravih otrocih merimo KT ob sistematskih pregledih, prvi� pri 3. letu starosti. Ob potrditvi diagnoze AH je pri otroku potrebna ustrezna obravnava z natan�no anamnezo in klini�nim pregledom ter osnovnimi in nadaljnjimi preiskavami, s �imer skušamo opredeliti vzrok AH ter morebitno prizadetost tar�nih organov. Pri otrocih odlo�itev za zdravljenje AH ne temelji le na višini KT temve� tudi na prizadetosti tar�nih organov ter prisotnosti rizi�nih dejavnikov za hipertenzijo. Tako kot pri odraslih tudi pri otrocih za zdravljenje AH pridejo v poštev nemedikamentozni ukrepi, v dolo�enih primerih pa je potrebno vzro�no zdravljenje ter zdravljenje z zdravili.

Literatura 1. Expert Panel in Integrated Guidelines for

Cardiovascular Health ad Risk Reduction in Children and Adolescents. National Heart, Lung and Blood Institute. Expert Panel in integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents: summary report. Pediatrics. 2011;128 Suppl 5: S213-S56.

2. American Academy of Pediatrics. Cardiovascular risk reduction in high-risk pediatric populations. Pediatrics. 2007;119:618-21.

3. Rosner B, Cook NR, Daniels S, Falkner B. Childhood blood pressure trends and risk factors for high blood pressure: the NHANES experience 1988-2008. Hypertension 2013;62:247-254

4. Lo JC, Sinaiko A, Chandra M et al. Prehypertension and hypertension in community-based pediatric practice. Pediatrics. 2013;131:e415-24.

5. Peters H, WhincupPH, Cook DG et al. Trends in blood pressure in 9 to 11-year old children in the United Kingdom 1980-2008:the impact of obesity. J Hypertens. 2012:30:1708-17.

6. Watkins D, McCarron P, Murray L et al. Trends in blood pressure over 10 years in adolescents:analyses of cross sectional surveys in the Northeren Ireland Young Hearts projesct. BMJ. 2004;329:139

7. Chiolero A, Cachat F, Burnier M et al. Prevalence of hypertension in school children based on repeated measurements and association with overweight. J Hypertens. 2007;25:2209-17.

8. National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents. The fourth report on the diagnosis, evaluation and treatment of high blood pressure in children and adolescents. Pediatrics. 2004;114:555-76.

9. Pickering TG, Hall JE, Appel LJ, et al. Recommendations for blood pressure measurement in humans and experimental animals:part 1. Blood pressure measurements in humans:a statement for professionals from the Subcommittee of Professional and Public Education of the American Heart Association Council on High Blood Pressure Research. Circulation. 2005;111:697-716

10. Wiliams CL, Hayman LL, Daniels SR et al. Cardiovascular health in childhood: A statement for health professionals from the Committee on Atherosclerosisi, Hypertension and Obesity in the Young (AHOY) of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association. Circulation. 2002; 106:143-60.

11. Recommendations for routine blood pressure measurement by indirect cuff sphygmomanometry. American Society of Hypertension. Am J hypertens 1992;5:207-209

12. Shah AS, Dolan LM, D’Agostino RB Jr et al. Comparison of mercury and aneroid blood pressure measurements in youth. Pediatrics. 2012;129:e1205-10.

13. Update on the 1987 Task Force Report on High Blood Pressure in Children and Adolescents: A working group report from the National High Blood Pressure Education Program. Pediatrics. 1996;98:649-58.

14. Kaufman MA, Pargger H, Drop LJ. Oscillometric blood pressure measurements by different devices are not interchangeable. Anesth Analg. 1996;82:377-81.

Rina RUS 129 �

� �

15. Park MK, Menard SW, Yuan C. Comparison of avsculatory and oscillometric blood pressures. Arch Pediatri Aolesc Med. 2001;155:50-53.

16. Podoll A, Grenier M, Croix B, Feigl DI. Inaccuracy in pediatric outpatient blood pressure measurement. Pediatrics. 2007;119:e538-e543.

17. Report of the Second Task Force on Blood Pressure Control in Children-1987. Task Force on Blood Pressure Control in Children. National Heart Lung and Blood Institute, Bethesda, Maryland. Pediatrics. 1987;79:1-25

18. James PA, Oparil S, Carter BL et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults:report from the panel members appointed to the Eight Joint National Committee (JNC8) JAMA. 2014;311:507-20.

19. Lurbe E, Cifkova R, Kennedy Cruickshank J, et al. Management of high blood pressure in children and adolescents: recommendations of the European Society of Hypertension. J Hypertens. 2009;27:1719-42.

20. Tunnessen WW, Roberts KB. Hypertension. In: Signs and Symptoms in Pediatrics, 3.rd ed, Lippincott, Williams&Wilkins, Philadelphia 1999.p.413.

21. Pappados Sl, Somers MJ. Hypertension in adolescents: a review of diagnosis and management. Curr Opin Pediatr. 2003;15:370-78.

22. Brady TM, Fivush B, Flynn JT, et al. Ability of blood pressure to predict left ventricular hypertrophy in children with primary hypertension. J Pediatr. 2008;152:73-8.

23. Ramaswamy P, Patel E, Fahey M et al. Electrographic predictors of left ventricular hypertrophy in pediatric hypertension. J Pediatr. 2009;154:106-10.

24. Gidding SS. The aging of the cardiovascular system: when should children been treated like adults? J Pediatr. 2002;141:159-61.


� �

ZDRAVLJENJE KRONI�NIH BOLEZNI S FIKSNIMI KOMBINACIJAMI U�INKOVIN. KJE

NAJVE� PRIDOBITA BOLNIK IN ZDRAVNIK DRUŽINSKE MEDICINE?

TREATMENT OF CHRONIC DISEASES WITH

FIXED COMBINATIONS OF MEDICINES. HOW PATIENTS AND FAMILY PHYSICIANS GET THE

MOST?

Asist. mag. Erika Zelko, dr. med.



Izvle�ek

V prispevku so predstavljene študije, ki so obravnavale prednosti in slabosti zdravljenja SŽB s fiksnimi kombinacijami zdravil. Poudarek je na prednostih in slabostih uporabe fiksnih kombinacij zdravil s stališ�a družinskega zdravnika in bolnika. Klju�ne besede: fiksne kombinacije zdravil, prednosti in slabosti, družinski zdravnik, bolnik

Abstract

The following article presents the studies which have addressed the advantages and disadvantages of treatment the cardiovascular diseases with fixed combinations of medicines. The perspective from family doctor and the patients were included. Key words: fixed combinations of medicines, advantages and disadvantages, family doctor, patient Uvod Kroni�ne nenalezljive bolezni predstavljajo v razvitem svetu najve�je breme obolevnosti, umrljivosti, funkcionalne oviranosti in slabše kakovosti življenja prebivalcev. S spremembami v epidemiološki sliki

populacije, ob višanju deleža starejših od 65 let, s polimorbidnostjo in polifarmakoterapijo pa naraš�a tudi finan�no breme skupnosti in posameznika v skrbi za zdravje in zniževanjem dejavnikov tveganja za nenalezljive kroni�ne bolezni. Po dostopnih podatkih je bila prevalenca arterijske

Erika ZELKO 131 �

� �

hipertenzije v Sloveniji v letih 2006-2007 pri 64,3 %, prevalenca sladkorne bolezni je bila med Slovenci v starosti od 15 let naprej v 2008 letu 6,9 %, po podatkih CINDI raziskave pa ima ve� kot 60 % Slovencev povišana maš�obe v krvi (1,2). S podobno situacijo se sre�ujejo tudi v drugih državah, tako je po podatkih študije DETECT v Nem�iji 35,5 % bolnikov z arterijsko hipertenzijo, 29,5 % ima hiperlipidemijo in 14,1 % Nemcev ima sladkorno bolezen. Pri 78 % bolnikov so ugotavljali multiple dejavnike tveganja za nastanek nenalezljivih kroni�nih bolezni (3). Kroni�ne nenalezljive bolezni so po definiciji Svetovne zdravstvene organizacije bolezni, ki so neozdravljive in razli�no hitro napredujejo do smrti(4). Obi�ajno imajo podobne dejavnike tveganja za nastanek in razvoj, ki jih žal samo s spremembo življenjskega sloga zelo pogosto ne uspemo v zadostni meri odstraniti. Nezdrava prehrana, premalo gibanja,kajenje, alkohol, starost in spol so le nekateri dejavniki, ki prispevajo k razvoju sladkorne bolezni, arterijske hipertenzije, debelosti ter vodijo v medikalizacijo populacije. Zato ne presene�a, da je na tržiš�u izjemno veliko razli�nih farmacevtskih u�inkovin, ki se uporabljajo v namene primarne, sekundarne ali terciarne preventive razvoja ali poslabšanja že obstoje�ih kroni�nih bolezni. Žal kljub številnim u�inkovinam urejenost kroni�nih bolnikov v smislu doseganja ciljnih vrednosti opazovanih parametrov le redko dosega 30 % vseh, ki uporabljajo zdravila. Enake težave so z rednim jemanjem zdravil, kjer v nekaterih študijah poro�ajo, da po 12 mesecih od uvedbe zdravil le še 30-40 % bolnikov redno jemlje terapijo(5,6). Fiksne kombinacije zdravil za obvladovanje SŽB in študije Pomen multifaktorialnega pristopa v zdravljenju SŽB je vklju�en v klini�ne smernice za obravnavo in zdravljenje SŽB. Korak naprej, ki podpira ta prizadevanja je ideja fiksne kombinacije zdravilnih u�inkovin, imenovana »Polypill«. V letu

2003 sta ameriška raziskovalca Wald in Law priporo�ala kombinacijo 6 zdravilnih u�inkovin, ki bi vklju�evala statin, tri vrste antihipertenzivov (vsak v polovi�ni obi�ajni dozi), folno kislino in aspirin. Na ta na�in sta predvidevala, da bi lahko riziko za razvoj SŽB znižali za ve� kot 80 % (7). V naslednjih letih so bile opravljene številne raziskave s fiksnimi kombinacijami, med katerimi je bila ena najbolj obetavnih študija s kombinacijo tiazida, atenolola, ramiprila, simvastatina in aspirina. Znižanje obolevnosti za SŽB sicer ni bilo tako v visoko in pot do splošne uporabe navedenih fiksnih kombinacij bo odvisna od nekaterih študij, ki so trenutno v teku. Posebej zanimive so tiste, ki se ukvarjajo s farmakokinetiko, farmakodinamiko in stroški fiksnih kombinacij (8-10). U�inkovita pot za obvladovanje SŽB je uravnavanje nivoja holesterola v krvi in obvladovanje visokega krvnega tlako. Iz rezultatov študije, ki sta jo izvedla Wald in Law, je bilo razvidno, da je k nižanju tveganja za SŽB najve� prispevalo nižanje previsokega krvnega tlaka in holesterola v krvi (7). Tako ne presene�a, da se je na ameriškem tržiš�u najprej pojavila fiksna kombinacija amlodipina in atorvastatina. Študija CARPE-M, je med drugim pokazala, da je ob tej fiksni kombinaciji po 6 mesecih 56 % pacientov še vedno redno jemalo terapijo, v primerjavi z nefiksnimi kombinacijami kjer je bilo takih le 21,4 % bolnikov (11). Redno jemanje in prednost fiksne kombinacije se je tako pokazala tudi v znižanju kardiovaskularnih dogodkov (HR=0.68;p=0.002). Navedene rezultate je potrdila tudi študija ASCOT-LLA, kjer so s fiksno kombinacijo zdravila amlodipin in atorvastatin pri bolnikih z najmanj tremi dejavniki tveganja za nastanek SŽB, uspeli znižati riziko za razvoj SŽB za 53 %(12). Presenetljivo so v študiji AVALOV uspeli dokazati, da je vpliv atorvastatina v fiksni kombinaciji na LDL-Holesterol, skupni holesterol in apolipoprotein B višji kot pri izolirani terapiji z atorvastatinom (13). Ob tem je potrebno poudariti, da niso opazovali težav pri


� �

prenašanju preparata in ni bilo ve� negativnih stranskih u�inkov ali interakcij med u�inkovinami. V 12-mese�ni študiji CRUCIAL so ugotovili, da lahko s fiksno kombinacijo amlodipina/atorvastatina 5/10 oziroma 10/10, za 33 % signifikantno znižamo tveganje za SŽB. Za oceno so uporabili Framinghamsko lestvico pri bolnikih s hipertenzijo in primerjali skupino bolnikov, ki je jemala fiksno kombinacijo s tisto, ki je prejemala posamezne zdravilne u�inkovine. Statisti�no pomembno ve� bolnikov s fiksno kombinacijo, je po 52 tednih uporabe zdravila doseglo ciljne vrednosti krvnega tlaka in holesterola v krvi kot v primerjalni skupini, ki ni jemala fiksnih kombinacij (14). Situacija v Sloveniji V Sloveniji je na razpolago najve� fiksnih kombinacij zdravil na podro�ju zdravljena SŽB. Fiksne kombinacije so v uporabi pri zdravljenju skoraj vseh skupin obolenj, a jih izven SŽB najve� zasledimo pri obravnavi bolezni dihal, bolezni prostate, sladkorni bolezni in osteoporozi. Dober pregled registriranih fiksnih kombinacij na vseh podro�jih v Sloveniji je na voljo v registru, ki je dostopen na spletni strani; http://www.ivz.si/register/RZ_ATC.HTM. Kdaj naj bi se odlo�ili za predpis fiksne kombinacije zdravil, je predvsem odvisno od strokovne indikacije in bolnika, ki ga imamo pred seboj. Individualizacija zdravljenja naj bi zagotavljala �im uspešnejše in bolniku prilagojeno zdravljenje. To vsekakor zajema tudi predpis fiksnih kombinacij zdravil, ki pa v zadnjem �asu postaja pri nas žal vse bolj odvisen od ekonomskih zmožnosti posameznika. Prednosti in slabosti Za uporabo fiksnih kombinacij zdravil, morajo biti zagotovljeni nekateri pogoji, ne glede na to kje navedene kombinacije fiksnih zdravil uporabljamo. U�inkovine, ki so združene v fiksni kombinaciji morajo imeti podoben na�in doziranja. Med njimi ne sme

biti negativnih farmakokinetskih in farmakodinami�nih interakcij. Tabletke morajo biti primerne velikosti in u�inkovine naj bi dopuš�ale fleksibilen na�in doziranja. Slednje je pomembno predvsem s stališ�a uporabnika zdravil (15). V kolikor pogledamo prednosti fiksnih kombinacij s stališ�a polimorbidnega bolnika so to zagotovo naslednja dejstva: • Znižanje bremena koli�ine zdravil –»pill

burden« • Poenostavljeno jemanje zdravil in

zdravljenje • Boljša komplianca bolnika • Ve�ja možnost rednega jemanja terapije • Ve�ja možnost doseganja ciljnih

vrednosti • Manj neželenih dogodkov in zapletov

med zdravljenjem • Ve�je zadovoljstvo bolnika in zdravnika • Dolgoro�no cenovna u�inkovitost

Prednosti s strani zdravnika: • Boljša urejenost bolnikov • Ve� bolnikov dosega zastavljene ciljne

vrednosti opazovanih parametrov • Manj zapletov med zdravljenjem • Zadovoljstvo bolnika in zdravnika • Manj administrativnega dela –

predpisanih manj receptov • Dolgoro�no cenovna u�inkovitost

Vsaka terapija ima zraven vseh navedenih prednosti tudi nekaj slabosti (15). Pri fiksnih kombinacijah so te obi�ajno bolj na strani izvajalcev zdravljenja, �eprav ravno lastnosti bolnikov lahko pogojujejo uporabnost fiksne kombinacije. Med slabosti bi lahko prištevali: • Potreben je selektivni izbor bolnikov – ni

vsak primeren za vse • Kontraindikacije (neprenašanje

posameznih u�inkovin) • Upoštevanje varnostnega profila pri

starejših nad 65 let, nose�nicah in doje�ih materah, okvarah jeter in ledvic

• Interakcije med zdravili pri polimorbidnih bolnikih

Erika ZELKO 133 �

� �

Zaklju�ek Fiksne kombinacije zdravil so ob naraš�anju polimorbidnih in starejših bolnikov, ki imajo obi�ajno ve� kot tri kroni�ne bolezni, zelo dobrodošla pomo� zdravstvenim delavcem za zagotavljanje �im boljšega zdravljenja. Ob tem je seveda potrebno upoštevati morebitne kontraindikacije in interakcije med zdravili, ki se pri posameznikih lahko pojavijo. Ve�ji del študij, ki so bile doslej izvedene je obi�ajno vklju�eval izbrano populacijo bolnikov z ve� dejavniki tveganja, a z izoliranimi kroni�nimi obolenji, kar nekoliko otežuje vrednotenje rezultatov v realnem klini�nem okolju. Ob upoštevanju nekaterih slabosti fiksnih kombinacij je s prihodom le-teh na tržiš�e tako za bolnika kot tudi za zdravnika nastala možnost za boljše zdravljenje kroni�nih bolezni. Literatura 1. Petek-Šter M. Epidemiologija in smernice

zdravljenja kroni�nih bolezni. Farm Vestnik. 2012; 63: 205-10.

2. Mau�ec-Zakotnik J, Lainš�ak M. Preventiva bolezni srca in žilja. Zdrav Vestn. 2003; 72: 261-3.

3. Wittchen HU at all. DETECT-Studie. Curr Med Res Opin. 2005; 21(4): 619-30.

4. Lipar T. Kroni�ne nenalezljive bolezni. Kakovostna starost. 2012; 15(2): 3-12.

5. Chapman RH, Benner JS, Petrilla AA et all. Predictors of adherence with antihypertensive and lipid-lowering therapy. Arch Intern Med. 2005; 165: 1147-52.

6. Agarwal S, Tang SSK, Rosenberg N et all. Does synchronizing initiation of therapy affect adherence to concomitant use of antihypertensive and lipid-lowering medications. Int J Clin Pract. 2005; 64: 169-81.

7. Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80 %. BMJ. 2003;326:1419.

8. Yusuf S, Pais P, Afzal R et all. Effects of a polypill (Polycap) on risk factors in middle-aged individuals without cardiovascular disease (TIPS): a phase ll,double-blind,randomised trial. Lancet. 2009;373:1341-51.

9. Patel A, Shah T, Shah G et all. Perservation of bioavailability of ingredients and lack of drug-drug interactions in a novel five-ingredient polypill (polycap): a five-arm phase l crossover trial in healthy volunteers. Am J Cardiovasc Drugs.2010; 10: 95-103.

10. Malekzadeh F, Marshall T, Pourshams A et all. A pilot double-blind randomised placebo-controlled trial of the effects of fixed-dose combination therapy (polypill) on cardiovascular risk factors. Int J Clin Pract. 2010;64:1220-27.

11. Chapman RH, Yeaw J, Roberts CS. Association between adherence to calcium-channel blocker and statin medications and likelihood of cardiovascular events among US managed care enrollees. BMC Cardiovasc Disord 2010; 10:29.

12. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR et all. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003; 361: 1149-58.

13. Messereli FH,Bakris GL, Ferrere D et all. Efficacy and safety of coadministered amlodipine and atorvastitin in patients with hypertension and dyslipidemia: results of the AVALON trial. J Clin Hypertens. 2006;8: 571-81.

14. Zamorano J et all.Proactive multiple cardiovascular risk factor management compared with usual care in patients with hypertension and additional risk factors: the Crucial trial. Curr Med Res Opin 2011; 27: 821-33.

15. Zamorano J, Edwards J. Combining antihypertensive and antihyperlipidemic agents – optimizing cardiovascular risk factor management. Integr Blood Press Control. 2011; 4: 55-71.


� �

ZDRAVLJENJE Z BETA BLOKATORJI V AMBULANTI DRUŽINSKE MEDICINE - GLAVNI

IZZIVI IN DILEME

TREATMENT WITH BETA BLOCKERS IN FAMILY MEDICINE - MAIN CHALLENGES AND

DILEMMAS

Samo Granda, dr. med.

Oddelek za kardiologijo in angiologijo Klini�ni oddelek za interno medicino

UKC Maribor Ljubljanska 5 2000 Maribor

Izvle�ek

Z zdravljenjem z beta blokatorji se sre�ujemo na vseh nivojih obravnave kardioloških bolnikov. Zelo pomembno vlogo pri tem ima družinski zdravnik, ki vodi bolnike skozi daljše �asovno obdobje. V prispevku so povzete glavne zna�ilnosti zdravljenja z beta blokatorji. Opisane so indikacije, kontraindikacije in stranski u�inki ter podani nasveti za optimalno obravnavo bolnikov, ki se zdravijo z beta blokatorji. Klju�ne besede: beta blokatorji, blokatorji adrenergi�nih receptorjev beta, družinska medicina Abstract

Beta blockers are used on all levels of treatment of patients with cardiovascular diseases. A family physician plays an important role in this setting. In this article the main characteristics of the treatment with beta blockers are summarized. Indications, contraindications and side effects are described and some advices for the optimal treatment with beta blockers are presented. Key words: beta blockers, beta adrenergic blocking agents, family medicine Uvod Blokatorji adrenergi�nih receptorjev beta (beta blokatorji) so ena izmed temeljnih skupin zdravil za zdravljenje bolnikov z razli�nimi boleznimi srca.

Skupno vsem beta blokatorjem je, da zavirajo beta adrenergi�ne receptorje. Ti so prisotni v sr�nomiši�nih celicah, gladkomiši�nih celicah, dihalnih poteh, arterijah in drugih tkivih, ki so pod vplivom simpati�nega živ�nega sistema. Preko njih se izražajo

Samo GRANDA 135 �

� �

fiziološki u�inki kateholaminov (adrenalin, noradrenalin). Adrenergi�ni receptorji beta-1 se nahajajo predvsem v sr�nomiši�nih celicah, njihova aktivacija povzro�a pove�anje kontraktilnosti sr�ne mišice (pozitivno inotropno delovanje), pove�anje frekvence srca (pozitivno kronotropno delovanje) in pove�ano prevajanje preko atrioventrikularnega vozla (pozitivno dromotropno delovanje). Beta-2 receptorji so prisotni predvsem v gladkih mišicah dihalnih poti in žil, preko njih se regulira bronhodilatacija in vazodilatacija. Receptorji beta-3 se nahajajo v maš�obnem tkivu. Z blokado beta receptorjev se zmanjša vpliv kateholaminov, posledica pa so u�inki na tkiva, ki so obratni tistim, opisanim zgoraj. U�inkovitost beta blokatorjev je v najve�ji meri povezana z blokado receptorjev beta-1, blokada receptorjev beta-2 pa povzro�a predvsem stranske u�inke zdravljenja s temi zdravili (1,2). Kardioselektivni beta blokatorji zavirajo predvsem beta-1 receptorje (npr. bisoprolol, metoprolol, nebivolol, atenolol), neselektivni beta blokatorji pa imajo enako afiniteto do beta-1 in beta-2 receptorjev (npr. karvedilol, propranolol, pindolol). Nekateri beta blokatorji deloma zavirajo tudi receptorje alfa (npr. karvedilol, labetalol), drugi pa imajo t.i. intrinzi�no simpatikomimeti�no aktivnost (delujejo hkrati kot antagonisti in agonisti beta receptorjev, odvisno od aktivnosti simpati�nega živ�evja oz. koli�ine kateholaminov; npr. pindolol) (2). Indikacije in stranski u�inki beta blokatorjev Glavne indikacije za zdravljenje z beta blokatorji: - sr�no popuš�anje, - stabilna angina pektoris, - miokardni infarkt, - arterijska hipertenzija, - atrijska fibrilacija in druge atrijske tahikardije,

- ostale indikacije (hipertiroidizem, varice požiralnika, esencialni tremor, anevrizma aorte…). Stranski u�inki zdravljenja z beta blokatorji: - poslabšanje sr�nega popuš�anja pri dekompenziranih bolnikih o �eprav so beta blokatorji zdravilo izbora pri bolnikih s sr�nim popuš�anjem, lahko poslabšajo potek bolezni ob akutni sr�ni dekompenzaciji. Temu se lahko izognemo s prehodnim znižanjem odmerka ali ukinitvijo zdravila, dokler ne dosežemo rekompenzacije, ko beta blokator ponovno uvedemo ali povišamo njegov odmerek (3,4). - bradikardne motnje sr�nega ritma (sinusna bradikardija, atrioventrikularni blok) o Pri že prisotni pomembni sinusni bradikardiji ali AV bloku II. in III. stopnje je uvajanje beta blokatorjev kontraindicirano. �e pride do nastanka bradikardij med zdravljenjem z beta blokatorjem, je potrebno odmerek zdravila znižati (npr. ob sinusni bradikardiji s simptomi) ali pa zdravilo ukiniti (npr. AV blok II in III stopnje brez ali s simptomi). Zmeraj je potrebno preveriti tudi, ali bolnik prejema še kakšno drugo zdravilo, ki lahko povzro�a bradikardijo (npr. verapamil, diltiazem, digoksin, amiodaron, sotalol…) (3). - poslabšanje obstruktivne plju�ne bolezni o Pri bolnikih s stabilno astmo in KOPB uporabljamo le kardioselektivne beta blokatorje, ob akutnih poslabšanjih bronhialne obstrukcije je priporo�ljivo beta blokator prehodno ukiniti. Pri bolnikih z astmo s pogostimi poslabšanji ali s krhko astmo beta blokatorjev ne uvajamo (3,5,6). - poslabšanje periferne arterijske bolezni in Raynaudovega fenomena o Poslabšanje akutne periferne ishemije je možno ob jemanju neselektivnih beta blokatorjev, medtem ko so kardioselektivni beta blokatorji varni in ne povzro�ajo pomembnega poslabšanja bolezni (3).


� �

- depresija, erektilna disfunkcija, utrujenost o Glede na zadnje raziskave so omenjeni stranski u�inki bistveno redkejši, kot se je domnevalo v preteklosti, in niso razlog za ukinjanje zdravljenja z beta blokatorji (3). - poslabšanje hiperlipidemije o Blago znižanje koncentracije HDL in povišanje koncentracije trigliceridov (3,7). Sr�no popuš�anje Beta blokatorji ugodno vplivajo na potek sr�nega popuš�anja z zmanjševanjem prekomernega simpati�nega vpliva na obolelo sr�no mišico in s podaljšanjam diastole, kar vpliva na polnitev levega prekata in iztisni volumen. U�inkovitost zdravljenja sistoli�nega sr�nega popuš�anja z beta blokatorji je dokazana z ve� velikimi raziskavami (CIBIS II, COPERNICUS, MERIT-HF). V teh raziskavah so bili uporabljeni bisoprolol, karvedilol in metoprolol sukcinat (dolgodelujo�i metoprolol), dokazan je bil vpliv na zmanjšano umrljivost, zmanjšano število hospitalizacij in boljše po�utje bolnikov. Raziskava SENIORS z nebivololom zmanjšanja umrljivosti ni uspela dokazati, je pa bil dokazan pomemben vpliv na zmanjšanje števila poslabšanj bolezni. Primerjava karvedilola z metoprolol tartratom (kratkodelujo�i metoprolol) (COMET) je pokazala prednost karvedilola pri vplivu na izboljšanje preživetja. Glede na rezultate omenjenih raziskav so oblikovana priporo�ila za uporabo beta blokatorjev pri zdravljenju sr�nega popuš�anja. Najbolj priporo�ena je uporaba karvedilola, bisoprolola in metoprolol sukcinata. Po priporo�ilih Evropskega kardiološkega združenja (ESC) je uporaba beta blokatorjev (skupaj z inhibitorjem angiotenzinske konvertaze ali blokatorjem angiotenzionskih receptorjev) svetovana pri vseh bolnikih s sr�nim popuš�anjem z iztisnim deležem levega prekata ( 40 %. Zdravljenje je potrebno pri�eti z nizkimi

odmerki, ki jih nato postopno (npr. na vsakih 14 dni) dvigujemo glede na bolnikovo prenašanje zdravila (oziraje se predvsem na sr�no frekvenco). Pomembno je poznati tar�ne odmerke posameznih beta blokatorjev, saj je potrebno stremeti k doseganju teh vrednosti, pri katerih so zdravila dokazano najbolj u�inkovita (tar�na vrednost za karvedilol je 25 mg dvakrat dnevno, za bisoprolol 10 mg enkrat dnevno in metoprolol sukcinat 200 mg enkrat dnevno). Z zdravljenjem z nižjimi odmerki se zadovoljimo le tedaj, ko bolnik zaradi katerega koli razloga višjega odmerka ne prenaša. Ob akutnih poslabšanjih sr�nega popuš�anja je smiselno odmerek beta blokatorja prehodno zmanjšati, po rekompenzaciji pa ponovno postopno uvesti tar�no dozo. Trajanje zdravljenja je na�eloma trajno (4). Stabilna angina pektoris U�inkovitost pri zdravljenju stabilne angine pektoris je dokazana za vse vrste beta blokatorjev, ne glede na njihove farmakološke lastnosti. Izboljšujejo funkcionalno zmogljivost bolnikov, zmanjšujejo število anginoznih napadov in zmanjšujejo potrebo po uporabi sublingvalnega nitrata. Dokazov, da bi beta blokatorji vplivali na preživetje bolnikov s stabilno angino pektoris, ni (razen pri tistih, ki so že preboleli miokardni infarkt ali imajo razvito sr�no popuš�anje). Antianginozno delovanje beta blokatorjev je posledica znižanja sr�ne frekvence, zmanjšanja kontraktilnosti in zmanjšanja napetosti stene levega prekata, kar zmanjšuje potrebo miokarda po kisiku. Antianginozno delujejo sicer vsi beta blokatorji, vendar pa se v praksi zdravila z intrinzi�no simpatikomimeti�no aktivnostjo ne uporabljajo. Odmerjanje beta blokatorjev titriramo tako, da imajo bolniki �im manj anginoznih napadov ob odsotnosti stranskih u�inkov zdravljenja, predvsem simptomatske bradikardije. Najve�ji u�inek je ponavadi dosežen pri tistem odmerku, ko ima bolnik v

Samo GRANDA 137 �

� �

mirovanju sr�no frekvenco med 50 in 60 utripov na minuto. Glede na ESC smernice za zdravljenje stabilne angine pektoris je uporaba beta blokatorjev terapija izbora s stopnjo dokazov in priporo�il IA (2,8). Miokardni infarkt Vpliv beta blokatorjev na zmanjšano umrljivost bolnikov, zmanjšanje ponovnih anginoznih napadov in zmanjšanje ponovnih miokardnih infarktov po prebolelem miokardnem infarktu je bil dokazan v ve� raziskavah. Novejša metaanaliza novejših raziskav takih u�inkov ni uspela potrditi, kar je verjetno posledica dejstva, da je bila ve�ina starejših raziskav opravljena v �asu pred sodobnim reperfuzijskim zdravljenjem (9). Zadnje ESC smernice priporo�ajo uporabo beta blokatorjev pri bolnikih po prebolelem miokardnem infarktu, ki imajo oslabljeno sistolno funkcijo levega prekata ali razvito sr�no popuš�anje (IA), glede uporabe pri vseh bolnikih po prebolelem miokardnem infarktu pa stopnja priporo�ila ni tako mo�na (IIaB). Zdravljenje z beta blokatorjem naj traja vsaj tri leta po prebolelem miokardnem infarktu, v odsotnosti kontraindikacij pa trajno. Po nezapletenem miokardnem infarktu lahko beta blokator uvedemo že v prvih 24 urah po revaskularizaciji, izogibati pa se je potrebno uvajanju zdravila, kadar je bolnik hipotenziven ali z znaki akutnega sr�nega popuš�anja. Z uvajanjem zdravila pri�nemo po rekompenzaciji. Odmerjanje in titriranje odmerkov je podobno kakor pri zdravljenju stabilne angine pektoris (10-12). Arterijska hipertenzija Beta blokatorji se za zdravljenje arterijske hipertenzije uporabljajo že vrsto let. Antihipertenzivni u�inek beta blokatorjev je predvsem posledica zmanjšanega minutnega volumna srca, zmanjšanega odziva krvnega tlaka na kateholamine, zmanjšanega perifernega upora in zavore izlo�anja renina (1). Nekateri beta blokatorji imajo tudi

izrazitejše vazodilatatorno delovanje (karvedilol, nebivolol). Glede na številne raziskave beta blokatorji u�inkovito znižujejo krvni tlak, vendar pa imajo manjši vpliv na zmanjšanje umrljivosti in zmanjšanje števila kardiovaskularnih dogodkov v primerjavi s kalcijevimi antagonisti. V primerjavi z inhibitorji angiotenzinske konvertaze slabše prepre�ujejo nastanek možganske kapi. Ne glede na omenjeno beta blokatorji še zmeraj predstavljajo eno od antihipertenzivnih skupin zdravil, ki se lahko uporablja tako v monoterapiji kot tudi v kombinaciji z ostalimi zdravili za zniževanje krvnega tlaka. Glede odlo�itve o vrsti antihipertenzivnega zdravljenja je potrebno upoštevati predvsem osnovno na�elo zdravljenja arterijske hipertenzije, kar pomeni upoštevanje bolnikovih dodatnih kroni�nih bolezni, starosti in drugih individualnih posebnosti. Beta blokatorji so kot monoterapija pri zdravljenju arterijske hipertenzije uporabni predvsem pri bolnikih s sr�nim popuš�anjem, angino pektoris, po prebolelem miokardnem infarktu in pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo. Pri ostalih bolnikih imajo pri uvajanju zdravil prednost zaviralci angiotenzinske konverteze, blokatorji angiotenzinskih receptorjev in kalcijevi antagonisti (13,14). Atrijska fibrilacija Zaradi upo�asnjevanja prevajanja preko atrioventrikularnega vozla so beta blokatorji u�inkovita zdravila za zniževanje frekvence prekatov ob atrijski fibrilaciji. Lahko se uporabljajo samostojno ali pa skupaj z drugimi zdravili za zniževanje frekvence prekatov (npr. digoksin). Uvajamo sprva nizke odmerke, ki jih nato postopno višamo, dokler ne dosežemo normokardnega obmo�ja frekvence prekatov. �e navkljub najve�jem dnevnem odmerku beta blokatorja ne uspemo normalizirati frekvence, uvedemo dodatno zdravilo iz druge skupine (najpogosteje digoksin).


� �

Nekaj priporo�il za vsakdanjo prakso Pri vodenju bolnikov, ki se zdravijo z beta blokatorji, je potrebno vedeti, zakaj ima bolnik zdravilo predpisano, oz. kaj je indikacija za zdravljenje z beta blokatorjem. Nemalokrat se zgodi, da imajo bolniki uveden beta blokator zaradi suma na dolo�eno obolenje pred dokon�no postavitvijo diagnoze (npr. sr�no popuš�anje). Pristop ni napa�en, vendar pa je potrebno v primeru, da nadaljnje preiskave diagnozo ovržejo, zdravljenje z beta blokatorjem ukiniti. Zdravljenje brez jasnega razloga ni sprejemljivo. Ne glede na indikacijo za jemanje beta blokatorjev je potrebno spremljanje morebitnih stranskih u�inkov, predvsem bradikardnih motenj sr�nega ritma. Absolutne vrednosti sr�ne frekvence, pri kateri moramo znižati odmerek zdravila ali ga celo ukiniti, ni. Ozirati se je potrebno predvsem na bolnikovo simptomatiko (npr. omotica, utrujenost, sinkopa). Nekateri nizek pulz prenašajo povsem brez težav, drugi pa imajo simptome že pri nizko normokardnih vrednostih. Zelo pomembna je tudi vrsta bradikardije. V primeru sinusne bradikardije se je najpogosteje smiselno odlo�iti le za zmanjšanje odmerka beta blokatorja, �e pa ugotavljamo prisotnost atrioventrikularnega bloka II. ali III. stopnje, je potrebno zdravilo ukiniti in bolnika napotiti na kardiološki pregled. Pri zdravljenju arterijske hipertenzije, atrijske fibrilacije in angine pektoris se o višini odmerka beta blokatorja odlo�amo glede na u�inek zdravljenja. Zdravilo zmeraj uvajamo pri nizkih odmerkih, ki jih postopno dvigujemo do zaželjenega u�inka (npr. urejen krvni tlak, urejena sr�na frekvenca, odsotnost anginoznih težav). Pri zdravljenju sr�nega popuš�anja pa na žalost ni jasnega klini�nega pokazatelja, ki bi kazal na u�inkovitost zdravljenja z beta blokatorjem. V tem primeru je cilj zdravljenja doseganje tar�nega odmerka beta blokatorja. Z nižjim odmerkom se zadovoljimo le v primeru pojava katerega

od stranskih u�inkov, ki prepre�uje nadaljnje postopno dvigovanje doze zdravila. U�inkovitost zdravljenja sr�nega popuš�anja je tako v veliki meri v rokah družinskega zdravnika, ki izvaja titracijo odmerjanja beta blokatorja. Bolniki na žalost velikokrat prihajajo na kontrolne preglede v kardiološko ambulanto z enakimi odmerki beta blokatorja, kot so mu bili predpisani pred ve� meseci (npr. ob odpustu iz bolnišnice). Vedeti je potrebno, da takšno zdravljenje sr�nega popuš�anja ni u�inkovito, saj le najvišji odmerki, ki jih bolnik še prenaša, pomembno vplivajo na tok bolezni. Poleg beta blokatorjev imajo tudi druga zdravila vpliv na upo�asnjeno prevajanje skozi atrioventrikularni vozel ali na kak drug na�in znižujejo sr�no frekvenco. To so predvsem nedihidropiridinski kalcijevi antagonisti (verapamil, diltiazem), digoksin, ivabradin in prakti�no vsi antiaritmiki skupin I in III. Skupaj z beta blokatorji se lahko uporabljajo prakti�no vsa navedena zdravila, vendar pa je potrebna za to jasna indikacija in pozornejše spremljanje bolnika. Ena od kombinacij, ki se uporablja zelo redko in se je ve�inoma izogibamo, je hkratno zdravljenje z beta blokatorjem in nedihidropiridinskim kalcijevim antagonistom. Omenjena kombinacija je pogosto vzrok za hude bradikardne motnje sr�nega ritma. Tekom zdravljenja z beta blokatorji pride do pove�anja števila beta adrenergi�nih receptorjev in posledi�no pove�anega simpati�nega tonusa. Pove�an simpati�ni vpliv vztraja še nekaj �asa po takojšnji ukinitvi beta blokatorja in je lahko vzrok za poslabšanje angine pektoris in pove�ano pojavnost miokardnega infarkta ter nenadne sr�ne smrti. �e je potrebna ukinitev beta blokatorja, je zato potrebno biti pozoren na postopno zniževanje odmerka in šele nato popolno ukinitev zdravila. Zniževanje obi�ajno poteka v korakih, ko bolnik tedensko razpolavlja izhodiš�ni odmerek zdravila (3). Opisano ne velja za stanja, ko je potrebna takojšnja ukinitev zdravila, npr. v

Samo GRANDA 139 �

� �

primeru napredovalega atrioventrikularnega bloka. Zaklju�ek �eprav so v uporabi že ve� desetletij, so beta blokatorji še zmeraj ena od osrednjih skupin zdravil pri zdravljenju ve� sr�nih bolezni. So u�inkovita in razmeroma varna zdravila. Potrebno je poznati njihov na�in delovanja, odmerjanje, indikacije, kontraindikacije ter morebitne stranske u�inke, saj lahko le tako prilagajamo zdravljenje vsakemu bolniku posebej. Literatura 1. Rumboldt Z. Klini�na farmakologija

antihipertenzijskih zdravil. V: Dobovišek J, Accetto R. Arterijska hipertenzija. Sekcija za arterijsko hipertenzijo. Ljubljana: Lek d.d.; 2004. p. 349-68.

2. Kannam JP, Aroesty JM, Gersh BJ. Beta blockers in the management of stable angina pectoris. UpToDate. Dosegljivo na: www.uptodate.com

3. Podrid PJ. Major side effects of beta blockers. UpToDate. Dosegljivo na: www.uptodate.com

4. McMurray JJV, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Bohm M, Dickstein K, et al. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology (ESC). ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. European Heart Journal 2012; 33: 1787–47.

5. Noth I, Schmidt GA. Management of the patient with severe COPD and cardiovascular disease. UpToDate. Dosegljivo na: www.uptodate.com

6. Colucci WS. Use of beta blockers in heart failure due to systolic dysfunction. UpToDate. Dosegljivo na: www.uptodate.com

7. Kaplan NM. Antihypertensive drugs and lipids. Dosegljivo na: www.uptodate.com

8. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, Andreotti F, Arden C, Budaj A, et al. The Task

Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC). 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. European Heart Journal 2013; 34: 2949–3003.

9. Bangalore S, Makani H, Radford M, Thakur K, Toklu B, Katz SD, et al. Clinical Outcomes with *-blockers for Myocardial Infarction A Meta-Analysis of Randomized Trials. Published Online: June 10, 2014. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.amjmed.2014.05.032

10. Steg G, James SK, Atar D, Badano LP, Lundqvist CB, Borger MA, et al. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal 2012; 33(20): 2569–619.

11. Smith SC, Benjamin EJ, Bonow RO, Braun LT, Creager MA, Franklin BA, et al. AHA/ACCF Secondary Prevention and Risk Reduction Therapy for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2011 Update. A Guideline From the American Heart Association and American College of Cardiology Foundation. Circulation 2011; 124: 2458-73.

12. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, Bax J, Boersma E, Bueno H, et al. The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart Journal 2011; 32: 2999–3054.

13. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, et al. The Task Force for the management of arterial hypertension of theEuropean Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2013; 34: 2159–2219.

14. Mann JFE. Choice of therapy in primary (essential) hypertension: Recommendations. UpToDate. Dosegljivo na: www.uptodate.com


� �

BARIATRI�NA TERAPIJA

BARIATRIC THERAPY

Tadej Horvat, štud. med. Anela Be�i�, štud. med.

Goran Bergaus, štud. med. Rok Hrži�, štud. med.

Martina Mauko, štud. med.

Medicinska fakulteta Maribor Taborska ulica 8

2000 Maribor Izvle�ek Bariatri�na terapija oz. kirurgija je kirurška metoda zmanjševanja telesne teže pri bolnikih, ki so predebeli. To se doseže na ra�un zmanjšanja velikosti želodca. Bariatri�na terapija je primerna za osebe, pri katerih je indeks telesne mase (ITM) višji od 40 kg/m2 ali je višji od 35 kg/m2 in imajo pridruženo bolezen. Dolgoletne študije kažejo, da ta terapija pripomore k dolgotrajni izgubi odve�nih kilogramov, izboljšanju diabeti�nega stanja, zmanjšanju kardiovaskularnih dejavnikov tveganja ter umrljivosti. Po terapiji se mora bolnik držati stroge diete, dokler si prebavni trakt od operacije ne opomore, in prilagoditi svoje prehranjevalne navade glede na bariatri�ni poseg. Ve�ina bolnikov bo morala po operaciji doživljenjsko jemati prehranska dopolnila (multivitaminski pripravki, kalcij, železo itd.), da nadomestijo pomanjkanje nujno potrebnih nutrientov zaradi slabše prebavne absorpcije. Pooperativni zapleti so pogosti, mednje štejemo predvsem želod�ni »dumping« sindrom, bole�ino v trebuhu, GERB in bruhanje. Pre- in pooperativni multidisciplinaren pristop je bistvenega pomena, kakor tudi redno vsakoletno spremljanje bolnikov.

Klju�ne besede: bariatri�na terapija, bariatri�na kirurgija, debelost, izguba telesne teže

Abstract Bariatric therapy or surgery is a surgical method that includes a variety of procedures performed to achieve weight loss on people who are obese. Weight loss is accomplished by reducing the size of the stomach. Bariatric surgery is recommended for obese people with a body mass index (BMI) higher than 40 kg/m2 or higher than 35 kg/m2, but with coexisting medical conditions. Long-term studies have shown that procedures cause significant long-term loss of weight, improvement of diabetes, lowering cardiovascular risk and a reduction in mortality rate. After bariatric surgery the patient is obligated to follow a strict diet until the gastrointestinal tract recoveres and has to change his eating habits in accordance with the bariatric procedure. In the post-surgical phase many patients will need to take daily supplements (multivitamins, calcium, iron etc.) indefinitely to compensate for the reduced absorption of essential nutrients. Complications after the surgery are frequent. Common problems include gastric dumping syndrome, abdominal pain, GERD and vomiting. The bariatric pre- and post-surgery multidisciplinary approach is essential, as well as regular annual monitoring of the patient.

Tadej HORVAT, Anela BE�I�, Goran BERGHAUS, Rok HRŽI�, Martina MAUKO 141 �

� �

Key words: bariatric therapy, bariatric surgery, obesity, weight loss Uvod Debelost je kroni�na bolezen, ki povzro�a motnje v telesnih funkcijah in presnovnih procesih. Je neposredni dejavnik tveganja za številne kroni�ne bolezni in predstavlja velik zdravstveni in družbeno-ekonomski problem (1). Zdravljenje debelosti je drago in nekirurške metode zdravljenja dajejo ve�inoma le kratkotrajne rezultate. Ob tem tudi prihaja do mnogih ponovitev bolezni in nastanka z njo povezanih zapletov. Hitro in zanesljivo izgubo kilogramov pa omogo�ajo kirurški bariatri�ni posegi oziroma t.i. bariatri�na terapija. Bariatri�na terapija je primerna za osebe, pri katerih je indeks telesne mase (ITM) zelo visok ali visok in so še prisotne pridružene bolezni. Potrebno je še upoštevati motiviranost in razumnost bolnika, odsotnost duševnih bolezni in starost bolnika ve�ja od 14 let in manjša od 60 let. Kirurške na�ine zdravljenja delimo v tri skupine: restriktivni operacijski posegi, kombinirani restriktivni-malabsorbcijski operacijski posegi in primarno malabsorpcijski operacijski posegi (2). Družinski zdravnik je tisti, ki ima prvi stik z bolnikom, njegovo zdravstveno problematiko, njegovim kulturnim in bivanjskim okoljem. Vloga družinskega zdravnika je zato v odkrivanju tistega deleža bolnikov, ki so primerni za bariatri�no terapijo, velika (3). V prispevku bo tudi predstavljen primer bolnice, ki se je po letih poskusov zmanjšanja telesne teže, po pogovoru z osebnim družinskim zdravnikom odlo�ila za bariatri�no terapijo in pomen spremljanja takšnega bolnika.

Obravnava debelosti Debelost spada med kroni�ne bolezni, zato moramo ubrati celostni pristop. Ta zajema biomedicinski pogled, funkcionalni pogled in socialni pogled (4, 5). Je najpogosteje odraz prevelikega vnosa kalorij in nezadostne

telesne aktivnosti, vendar moramo izklju�iti še druge bolezni in stanja, ki lahko povzro�ajo debelost. Iz tega razloga je potrebno postaviti še dodatna vprašanja: • Jemanje kakšnih zdravil (debelost

povzro�ena z zdravili - antipsihotiki, antidepresivi, steroidi, antikonvulzivi)?

• Prisotnost utrujenosti, zaspanosti, brezvoljnosti in slabši apetit (hipotiroidizem) (6)?

• Kolikokrat na dan se bolnik prehranjuje? Uživanje zajtrka? Kaj pije za žejo (voda ali sok)? (debelost zaradi presežka kalorij)?

• Kakšna je telesna aktivnost? Kolikokrat na teden/mesec se bolnik giblje in koliko minut (debelost zaradi presežka kalorij)?

• Redna menstruacija? Je že kdaj bolnica zanosila? Ali je bolnica imela v mladosti ali kasneje trdovratne akne (policisti�ni jaj�niki) (7)?

• Opažanje nemo�i v rokah in nogah, spremembe v razpoloženju, poraš�enost po obrazu, trebuhu in okoli mamil pri bolnicah, izguba las ter prisotnost rde�ih strij po trebuhu (Cushingov sindrom) (8)?

• Opažanje izgube skeletne miši�nine, težave s koncentracijo in pomnjenjem (hipopituitarizem) (9)?

• Prisotne težave v razvoju ali druge težave v otroški anamnezi (genetski sindromi - Prader-Willi sy, Bardet-Biedl sy, Downov sy)?

• Opažanje poraš�enost po trebuhu, mastnih las ali izgube las pri bolnicah (virilizirajo� tumor) (1)?

Delo zdravnika družinske medicine vklju�uje tudi preventivno dejavnost. Zgodnja preventiva, ki naj bi se za�ela že v zgodnjem mladosti, je najbolj u�inkovita in v najve�jem procentu prepre�i pojavnost kroni�nih nenalezljivih bolezni. �e za�nemo s preventivo prepozno, lahko izgubimo zelo ogrožene posameznike pred aktivnim ukrepanjem ali za�nemo z ukrepanjem, ko je bolezenski proces že napredoval in zdravljenje ne bo povsem uspešno (4).


� �

V sklop preventive spada preventivni program CINDI, mednarodni program, ki v CINDI mrežo povezuje 28 držav �lanic in 3 države kandidatke ter deluje v okviru Svetovne zdravstvene organizacije. Program je namenjen ohranjanju in krepitvi zdravja ter prepre�evanju kroni�nih nenalezljivih bolezni, med katerimi je tudi debelost. Ob tem velja omeniti, da se z odpravo debelosti zmanjša možnost razvoja povišanega krvnega tlaka, pojava sladkorne bolezni, ortopedskih težav, motenj v presnovi maš�ob, sr�no-žilnih zapletov in pojava nekaterih rakov (10).

Primernost za bariatri�no operacijo Odlo�itev o operaciji zahteva multidisciplinaren pristop s strani kirurga, psihologa in dietetika, ki ocenijo bolnikovo zmožnost in motivacijo za dolgotrajno zavezanost k terapevtskemu programu. Potrebno je preu�iti zdravstveno in psihološko stanje bolnika, kot tudi njegove socialne in družinske zna�ilnosti. Bolnik mora biti seznanjen s preoperativnimi in pooperativnimi postopki, prednostmi in slabostmi operativnega posega in možnih zapletih. Kandidati za bariatri�no operacijo morajo izpolnjevati 6 pogojev:

• ITM je 40 kg/m2 ali indeks telesne mase med 35 do 40 kg/m2 s spremljajo�imi resnimi zdravstvenimi težavami, ki bi se zmanjšale ob izgubi telesne teže (visok krvni tlak, sindrom obstruktivne spalne apneje, diabetes tipa 2, degenerativna bolezen sklepov, nealkoholni steatohepatitis, astma, venski zastoj, zve�ana koncentracija serumskega holesterola/trigliceridov in GERB)

• Posameznik je v preteklosti že poizkusil izgubiti odve�no telesno težo pod strokovnim nadzorom, ki je bil pravilno izveden v trajanju najmanj 6 do 12 mesecev.

• Mora biti dobro informiran, motiviran in imeti realna pri�akovanja glede zdravljenja.

• Mora se zavezati potrebi po vseživljenjskem spremljanju, spremembam v na�inu življenja, ki so potrebne po operativnem posegu in so nujno potrebne za uspeh zdravljenja, le te mora tudi razumeti.

• Mora razumeti tveganja in stranske u�inke operativnega posega.

• Multidisciplinarno preoperativno ocenjevanje in pooperativno spremljanje.

Kontraindikacije, nekatere od njih so lahko le za�asne:

• hude kognitivne ali duševne motnje, • huda motnje hranjenja, • odvisnost od alkohola ali psihoaktivnih

snovi, • kontraindikacije za splošno anestezijo, • nezmožnosti bolnika za sodelovanje v

vseživljenjskem zdravniškem spremljanju (2, 11, 12, 13, 14, 15, 16).

Študije so pa pokazale, da bariatri�na terapija pripomore k dolgoro�ni redukciji telesne teže, izboljšanje sladkorne bolezni, zmanjšanje tveganja za sr�no-žilne zaplete in zmanjšanje smrtnosti za 23 - 40 % (17).

Spremljanje po bariatri�ni terapiji Spremljanje teh bolnikov izvaja multidisciplinarna ekipa, ki je odobrila indikacije za intervencijo, in splošni zdravnik. Možni zapleti po kirurškem posegu:

• Simptomi, ki se lahko pojavljajo zgodaj: tahikardija, dispneja, bole�ine v trebuhu, zmedenost in hipertermija.

• Simptomi, ki se lahko pojavijo pozno: bole�ine v trebuhu, bruhanje, disfagija, gastroezofagealni refluks. Nekateri simptomi lahko povzro�ijo potrebo po nujnem posvetovanju s kirurgi v multidisciplinarnem timu.

Prepre�evanje hipovitaminoze in malnutricije:

1. Pomanjkanja lahko privedejo do resnih nevroloških bolezni. 2. Po operaciji so nekateri dodatki k prehrani priporo�ljivi za vse bolnike


� �

(multivitamini, kalcij, vitamin D, železo in vitamin B12).

Prilagoditev nekaterih zdravil in njihovo doziranje:

• Bariatri�na kirurgija lahko prehodno za nekaj dni ali ve� tednov po operaciji izboljša dolo�ene zdravstvene težave (npr. diabetes). Te zdravstvene težave je potrebno zgodaj ponovno oceniti in zdravljenje prilagoditi.

• Lahko privede do številnih sprememb v presnovi zdravil (anti-vitamin K, š�itni�ni hormoni, antikonvulzivi, itd). V zgodnjem obdobju po operaciji je odmerek zdravila potrebno prilagoditi.

• Potrebno se je izogibati gastrotoksi�nim zdravilom (aspirin, nesteroidna protivnetna zdravila, kortikosteroidi, itd).

• Kontracepcija se priporo�a šele 12 do 18 mesecev po operaciji, o u�inkovitosti je potrebno razpravljati.

Nadaljnjo izobraževanja bolnika:

• Potrebno je spremljati prehranjevalne navade in fizi�no aktivnost, ki so se za�eli že v preoperativni fazi in preverjati prilagoditve na nove prehranjevalne navade.

Oceniti potrebo po psihološkem ali psihiatri�nem spremljanju:

• Priporo�ljivo je predvsem za bolnike, ki so imeli težave že pred operacijo.

• Hujšanje lahko povzro�i psihološke spremembe, obdobje prilagajanja na spremembe je pogosto potrebno tako za bolnika kot tudi za njihove družine, prijatelje in sodelavce.

Narediti na�rt za rekonstruktivno kirurgijo:

• �e je potrebno, je to mogo�e 12 do 18 mesecev po operaciji, ko se je izgubljena teža ustalila in malnutricija ni prisotna (11,12).

Predstavitev klini�nega primera in vodenja bolnika Bolnica, stara 38 let, se je po posvetu z družinskim zdravnikom odlo�ila za

bariatri�no operacijo, potem ko je že dvakrat neuspešno poskusila shujšati. Prvi� je poskusila hujšati, ko je imela 125 kg, ITM pa je takrat znašal 41 kg/m2. Zaradi tega je bila napotena na delavnico zdrave prehrane v sklopu preventivnega programa CINDI. Štiri leta kasneje je sledil drugi poskus hujšanja, ko ji je družinska zdravnica priporo�ala redukcijo telesne teže. Pri bolnici so bile tudi prisotne muskuloskeletne težave, ki so se izražale z bole�inami v desnem kolenu, obeh golenih, levi peti in desnem palcu noge. RTG stopal je pokazal artrozo metatarzofalangealnega sklepa desnega palca in spino plantaris lateralis levo. Zaradi bole�in v slednjih podro�jih je opravila fizioterapijo. Bolnica je prav tako prebolela tromboflebitis levega stegna in je tožila o ob�asnih mo�nih menstruacijskih krvavitvah. Med drugim so še pomembni podatki o njenem stoje�em delu in prenašanju težkih bremen, kar ji predstavlja bole�ine zaradi ortopedskih težavah. Iz anamneze je še razvidno, da se je prehranjevala neredno in posegala po visokokalori�ni hrani. V družinski anamnezi je še navajala, da je o�e pri 61 letih doživel miokardni infarkt. Pri klini�nem pregledu je izstopal njen pikni�en habitus. Njena višina je znašala 175 cm, teža 131 kg (ITM=42,8 kg/m2) in krvni tlak 160/90 mm Hg. Po WHO kriterijih gre za debelost najvišje stopnje (18). Diagnoza debelosti zaradi presežka kalorij se zdi pri bolnici še najbolj verjetna, saj iz anamneze izvemo, da ima zelo malo obrokov na dan, da rada je hrano z visokim glikemi�ni indeksom in da se ne giba, saj ima zaradi debelosti ortopedske težave. Tudi v statusu ni bilo prisotnih klini�nih znakov za druge bolezni, ki bi lahko povzro�ale debelost. Bolnica se tudi ni zdravila zaradi kakršnihkoli internisti�nih bolezni. Pred bariatri�no terapijo pa je vseeno pri bolnici pomembno izklju�iti druge možnosti. Bolnici moramo še natan�no razložiti pomen bariatri�ne terapije. Povemo ji, da bo v pooperativnem �asu omejena na teko�o dieto, kasneje pa bo prešla na kašasto prehrano za nekaj tednov. Bolnici razložimo, da


� �

bariatri�na operacija kasneje prepre�uje prenajedanje ali celo uživanje ve�jih obrokov, saj ob zaužitju ve�je koli�ine hrane pride takoj do slabosti in bruhanja. Sestava obrokov bo prav tako morala biti druga�na in vsebovati majhne koli�ine maš�obe in ve� beljakovin. Alkohol je odsvetovan, pitje vode pa je priporo�eno v požirkih �ez cel dan. Bolnici povemo, da se bodo nekatere snovi, ki so nujno potrebne telesu zdaj težje absorbirale, zato jih bo morala bolnica nadomeš�ati. Bolnica bo morala hoditi na redne kontrole k osebnemu zdravniku in ob�asne kontrole k kirurgu. Zdravnik bo opravljal redne laboratorijske analize krvi in poleg ostalega kontroliral tudi nivo železa v krvi in tako pravo�asno ukrepal v primeru razvoja anemije, saj pri�akujemo anemijo zaradi pomanjkanja železa kar pri dveh tretjinah vseh bolnikov po bariatri�ni terapiji (19). Bolnica je dobila napotnico za bariatri�no ambulanto v Slovenj Gradcu, kjer kirurg presodi kateri operativni poseg je glede na bolni�ino stanje najboljši pri uspešni redukciji telesne teže. V sklopu predoperativne ocene ustreznosti za operacijo je bila napotena k psihologu, gastroenterologu, endokrinologu in pulmologu. Pri bolnici moramo pred bariatri�no operacijo zanesljivo ovre�i možnosti endokrinih vzrokov debelosti, �eprav se kot vzrok debelosti v klini�ni praksi redko pojavijo. Za oceno zmožnosti za operacijo pošljemo bolnico na oceno k psihologu, da ugotovi ali je bolnica primerno motivirana, pou�ena in ali razume pomen in posledice bariatri�ne terapije (1,2). Pred operacijo je v ambulanti družinskega zdravnika še opravila EKG in osnovne laboratorijske preiskave, ki glede na njeno

starost in odsotnost resnih obolenj zajemajo hemogram, krvni sladkor, kreatinin in kalij. Zaželeno je še, da bolnica že sama pred operacijo poskusi malo shujšati, saj je manjši ITM pred operacijo povezan z manjšimi zapleti (2, 20). Gastroenterolog je pri gastroskopiji odkril kroni�en površinski gastritis in prisotnost Helicobacter pylori (H. pylori). Bolnica je na podlagi tega prejela eradikacijsko terapijo. Pri pulmologu je spirometrija pokazala malce slabšo plju�no zmogljivost, a nobenih znakov obstruktivne ali restriktivne motnje, in metaholinski test je nakazoval na manjšo preob�utljivost dihalnih poti. Pregledi pri psihologu in endokrinologu pa niso pokazali patoloških odstopanj od normale. Na zadnj kontroli pri družinskem zdravniku pred operacijo je telesna teža je znašala 126 kg (ITM=41,1 kg/m2). Narejen je bil EKG, ki je bil normalen, in laboratorijske preiskave so pokazale normalne vrednosti. Bolnica je tako izpolnjevala kriterije za bariatri�no terapijo, saj je njen ITM bil višji od 40 kg/m2 in ni imela pridruženih psihiatri�nih težav, ki bi motile njeno presojo, komplianco ali razumevanje ter motivacijo pri bariatri�ni terapiji. Kirurg je pri operaciji opravil želod�ni obvod, ki je restrikcijsko-malabsorpcijski poseg in naju�inkovitejši pri redukciji telesne teže glede na visokokalori�no hrano, ki jo bolnica uživa. Tekom treh tednov po operaciji je morala bolnica jemati heparinski antitrombotik enoksaparin (Clexane) in inhibitor protonske �rpalke omeprazol (Ultop), dvakrat letno si je morala intramuskularno aplicirati vitamin B12 (Erycytol Depot) in morala je jemati prehranska dopolnila.


� �

Graf 1. Spreminjanje telesne teže in ITM glede na �as.

Na kontroli �ez 1 mesec po operaciji je bolnica imela 111 kg in ITM 36,2 kg/m2, �ez 6 mesecev 92 kg (ITM=30 kg/m2), 10 mesecev 88 kg (ITM=28,7 kg/m2) in eno leto

in pol po operaciji 85 kg (ITM=27,7 kg/m2). Teža se je nato stabilizirala pri 85 kg. Spreminjanje telesne teže in ITM je predstavljeno v odvisnosti od �asa na grafu 1.

Pojavile so se pa težave v bolni�ini krvni sliki. Že 4 mesece po operaciji je bila v laboratorijskih izvidih vidna blaga normocitna anemija. Stanje se je nato popravilo, a �ez slabo leto zelo poslabšalo do mikrocitne anemije (Hb=94 g/l). Bolnica je morala vsakodnevno jemati prehranske nadomestke železa in folne kisline. Krvna slika se je nato popravila, a se je anemija

ponovila in vztrajala vse do zadnje kontrole pri osebnem zdravniku. Bolnica je prav tako imela težave s pravilnim jemanjem prehranskih dopolnil, saj je smatrala, da je dovolj jemanje polivitaminskih preparatov, ki bi naj po njenem prepri�anju pokrili vse potrebe po nadomestnih hranilih, kar seveda ne drži. V bariatri�ni ambulanti je bilo bolnici že prej predpisano vsakodnevno

jemanje polivitaminskih preparatov in preparatov železa, folne kisline, kalcija in vitamina D ter dvakrat letno intramuskularna aplikacija vitamina B12. Morala pa je tudi paziti na zadosten vnos proteinov. Po veliki izgubi telesne teže je postala koža v predelu trebuha, nadlakti, stegen in dojk povešena. Zaradi omenjenih težav je bila bolnica napotena k plasti�nemu kirurgu, ki je opravil mastopeksijo in lifting nadlakti. Naslednja operacija pri plasti�nem kirurgu je bila abderoplastiko oziroma odstranitev odve�ne kože v predelu trebuha. Na zadnji kontroli se kot že omenjeno mikrocitna anemija ni popravila. S seboj je prinesla zadnje izvide plasti�nega kirurga, ki je odložil drugo operacijo povešene kože, dokler se perzistentna anemija ne bo izboljšala. Zadnje laboratorijske vrednosti so bile: eritrociti 4,06 x 1012/l, Hb 96 g/l in Fe

3,5 5mol/l. Bolnica bo napotena k hematologu in ginekologu zaradi perzistentne anemije in ob�asnih mo�nih krvavitev med menstruacijo za oceno vzrokov anemije. Sklep Prevalenca debelosti je zadnja leta vse višja in predstavlja neposredni dejavnik tveganja za številne kroni�ne bolezni. Postaja velik zdravstveni in družbeno-ekonomski problem, medtem ko je zdravljenje debelosti drago in nekirurške metode zdravljenja dajejo zgolj kratkotrajne rezultate. Zavoljo tega je dobro poznati eno izmed boljših možnosti zdravljenja debelosti – bariatri�no terapijo. Takšne vrste terapija pa ima predvidljive in nepredvidljive posledice za bolnike, �esar bi se osebni zdravnik pri svojem delu moral zavedati. Klini�ni primer poudarja kako


� �

pomembno je dobro sledenje bolnikovega stanja in multidisciplinaren pristop.

Literatura �

1. Košnik M, Mrevje F, Štajer D, Koželj M, �ernel� P. Interna medicina. 4th ed. Ljubljana: Littera picta; 2011.

2. Pintar T, Pfeifer M, Pleskovi� A. Bariatri�na kirurgija. Zdrav Vestn 2013; 82 (7-8): 474-486.

3. Kersnik J. Delo družinskega zdravnika. Med Mese� 2006; 2: 61-66.

4. Klemenc-Ketiš Z, ed. Praktikum družinske medicine: u�benik za študente 6. letnika Medicinske fakultete Univerze v Mariboru. Maribor: Medicinska fakulteta Univerze v Mariboru; 2009.

5. Kersnik J. Osnove družinske medicine. Maribor: Medicinska fakulteta Univerze v Mariboru, 2007.

6. Kumar H, Verma A, Muthukrishnan J, Modi KD. Obesity and hypothyroidism: Symbiotic coexistence. JAMA Intern Med 2008; 168(19): 2168.

7. Allahbadiaa GN, Merchant R. Polycystic ovary syndrome and impact on health. Middle East Fertil Soc J 2011; 16(1): 19-37.

8. Prague JK, May S, Whitelaw BC. Cushing’s syndrome. BMJ 2013; 346: f945.

9. Schneider HJ, Aimaretti G, Kreitschmann-Andermahr I, Stalla GK, Ghigo E. Hypopituitarism. Lancet 2007; 369: 1461-1470.

10. Pi-Sunyer FX. Comorbidities of overweight and obesity: current evidence and research issues. Med Sci Sports Exerc 1999; 31 (11 Suppl): S602-8.

11. Brami J, Ciangura C, Lindecker-Cournil V, Nocca D, Stora F. Information for the General Practitioner: Obesity Surgery in Adults. HAS publication 2009 Jul. Prebrano 09.04.2014 na URL:http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2010-11/obesity_surgery_-_information_for_the_general_

12. practitioner_-_version_anglaise.pdf 13. Information for General Practitioners. Auckland

Weight Loss Surgery. Prebrano 10. 04. 2014 na URL: http://aucklandweightlosssurgery.co.nz/for-general-practitioners.

14. Breznikar B. Kirurško zdravljenje �ezmerne debelosti. Zdrav Vestn 2006; 75: 813-5.

15. Breznikar B. Bariatri�na kirurgija v Splošni bolnišnici Slovenj Gradec. Endosk Rev 2007; 12 (28): 125-128.

16. Lim RB. Bariatric operations for management of obesity: Indications and preoperative preparation. UpToDate 2013 Oct. Prebrano 15. 04. 2014 na URL: http://www.uptodate.com/contents/bariatric-

operations-for-management-of-obesity-indications-and-preoperative-preparation

17. American Society for Metabolic and Bariatric Surgery. Fact Sheet: Metabolic & Bariatric Surgery. Prebrano dne 09. 04. 2014 na URL: www.asbs.org/Newsite07/media/asbs_presskit.htm.

18. Robinson MK. Surgical Treatment of Obesity; Weighing the Facts [editorial]. N Engl J Med 2009; 361(5): 520-521.

19. World Health Organisation. Obesity: Preventing and Managing the Global Epidemic; Report of a WHO consultation. WHO Technical Report Series 894 Geneva 2000. Prebrano 07. 04. 2014 na URL: http://www.who.int/nutrition/publications/obesity/WHO_TRS_894/en/

20. Drygalski A, Andris DA. Anemia After Bariatric Surgery: More Than Just Iron Deficiency. Nutr Clin Pract 2009; 24: 217-226.

21. Verko M, Kodri� M, Novak-Jankovi� V, Kersnik J, Poplas-Susi� T, Živ�ec-Kalan G. Navodila za pripravo bolnika na operacijo. Ljubljana: Združenje zdravnikov družinske medicine Slovenije 2009. Prebrano 14. 04. 2014 na URL: http://www.drmed.org/javne_datoteke/novice/datoteke/17485-Navodila_za_pripravo_na_ operacijo-vsebina.pdf

Špela BRECELJ, Matej VINKO 147 �

� �

OBRAVNAVA BOLNICE Z NEOPREDELJENO KRONI�NO BOLE�INO V TREBUHU:

MASKIRANA DEPRESIJA

MANAGEMENT OF A PATIENT WITH UNEXPLAINED CHRONICAL ABDOMINAL

PAIN: MASKED DEPRESSION

Matej Vinko, štud. med. Špela Brecelj, štud. med.

Katedra za družinsko medicino

Medicinska fakulteta Univerza v Mariboru

Taborska cesta 8 2000 Maribor

Izvle�ek

Somatizacija je skupek simptomov in znakov, ki jih ni mogo�e potrditi ali razložiti z ustaljenimi preiskavami (medicinsko nepojasnjeni simptomi) in so posledica bolnikovega nezavednega izražanja duševnih stisk s telesnimi simptomi, ki so v družbi bolj sprejemljivi. Maskirana depresija se najpogosteje kaže z bole�inskim sindromom, ki ga ni mogo�e pojasniti z nobeno drugo boleznijo in ki mine ob zdravljenju depresije. Obravnava bolnikov s tovrstnimi težavami od zdravnika zahteva dobro mero so�utja, potrpljenja in komunikacijske spretnosti, saj je klju�ni korak na poti zdravljenja prav ozaveš�anje duševnih motivov; zahteva pa tudi težko in pogosto arbitrarno odlo�itev, kdaj prenehati z iskanjem organskega vzroka in se posvetiti psihološkim težavam bolnika. Klju�ne besede: Maskirana depresija, somatizacija, medicinsko nepojasnjena stanja, kroni�na bole�ina

Abstract Somatization is a syndrome consisting of symptoms, unexplained by medical investigations (medically unexplained symptoms), that manifest secondary to patients psychological distress. This subconscious tendency to express psychological distress as a physical symptom originates from the fact that physical illness is more readily accepted in our society. Masked depression usually presents with pain, which cannot be explained with an organic illness and resolves after the treatment of depression. Because the first step in the healing process is recognition of underlying psychological motives, the management of these patients requires a fair amount of empathy, patience and communicational skills. It also requires difficult and often arbitrary


� �

decisions on when to stop searching for an organic cause and start treating the patient’s psychological disorder. Key words: Masked depression, somatization, medically unexplained symptom, chronic pain

Uvod Prispevek se osredoto�a na problematiko bolnikov, ki prihajajo k družinskemu zdravniku z zgodovino psihiatri�ne bolezni in nejasno klini�no sliko oz. klini�no sliko, ki namiguje na diagnozo, do katere se pride z izklju�itvenim procesom. Problem je predstavljen iz zornega kota odkrivanja in zdravljenja »maskirane depresije«, ki je v današnji Sloveniji bržkone vsakodnevni pojav v ambulanti družinskega zdravnika. Kot vzor�ni primer je predstavljena 48-letna bolnica, ki prihaja k osebnemu zdravniku zaradi ob�asnih topih bole�in v okolici popka. Mnogo bolnikov, ki pride v ambulanto družinskega zdravnika, trpi zaradi depresije, vendar je pogovor o depresiji le redko namen njihovega prihoda.1 Maskirana depresija je izraz, ki se uporablja za stanje, pri katerem bolniki trpijo za depresijo, svoje psihi�ne stiske pa somatizirajo. Somatizacija se kaže v obliki medicinsko nepojasnjenih simptomov (MNS), od katerih je najpogostejša bole�ina.2 Mehanizem somatizacije po Katonu temelji na kognitivnih in družbenih dejavnikih. Zaradi sramu in krivde, ki ju bolnik ob�uti zaradi nezmožnosti zaznavanja, prepoznavanja in izražanja svojih �ustev, aktivira obrambne mehanizme, kot so zavrnitev, projekcija in somatizacija. Bolnik zato zaznava samo svoje telesne težave – kljub temu, da so njihov vzrok težave psihi�ne narave.3 Svoje pri procesu somatizacije in maskiranja depresije doda tudi zdravnik, ki je podhranjen na podro�ju empati�nega komuniciranja z bolnikom in polaga ve�ino svoje pozornosti na telesne znake in simptome. Tako v klini�ni sliki pri približno dveh tretjinah bolnikov z depresijo, ki se zdravijo na primarnem nivoju, prevladujejo telesne težave.4

Namen prispevka je predstaviti, kako prepoznati depresijo, ki se skriva pod somatizacijskimi sindromi, ter kako ukrepati, ko maskirano depresijo prepoznamo, predvsem pa izpostaviti maskirano depresijo kot bolezen, ki je pogosto spregledana in nezdravljena.

Predstavitev bolnice Anamneza: 48- letna bolnica prihaja zaradi tri mesece trajajo�e tope bole�ine v okolici popka. Bole�ine so se sprva pojavljale poredko, pozneje pa vedno pogosteje. Zdaj se pojavijo skoraj vsak dan. Pojavlja se pretežno zve�er, je topa, globoka, širi se proti medenici in se v kvaliteti ne spreminja, preide spontano. Specifi�nih okoliš�in, ki bole�ino sprožijo ali omilijo, ni opazila. Sprememb v odvajanju vode in blata ni opazila, prav tako ne navaja nobenih drugih spremljajo�ih simptomov. Opazila je le, da zadnje �ase slabše spi in se zjutraj zgodaj prebuja. Opazila je tudi izgubo apetita, v zadnjih dveh mesecih je nenamerno shujšala 5 kg. Menstrualni cikel je reden, brez o�itne povezave s trebušno bole�ino. Otroških bolezni razen noric se ne spominja. Pred 5 leti se je bolnica zdravila zaradi prve epizode depresije. Hospitalizirana je bila za 4 tedne na psihiatri�ni kliniki zaradi akutne �ustvene dekompenzacije, ki jo je sprožila nepri�akovana smrt njenega brata. Eno leto se je zdravila z SNRI, saj je imela njena depresija mo�ne primesi anksioznosti. Sicer ima bolnica blago povišan krvni tlak, ki ga po nasvetih osebnega zdravnika uspešno vodi z nefarmakološkimi ukrepi. Drugih kroni�nih bolezni nima. Mati je umrla v 62. letu starosti zaradi karcinoma jaj�nika. O�e je star 78 let, zdravi se zaradi arterijske hipertenzije in hiperlipidemije. Mlajša sestra naj ne bi imela zdravstvenih težav.


� �

Bolnica je poro�ena, ima dva otroka, ki sta letos oba zapustila dom in odšla živeti v drugo mesto. Bolnica je pred 10 meseci izgubila službo in je do sedaj kljub aktivnemu iskanju ni našla. Mož, s katerim sta poro�ena 25 let, je izgubil službo pred 4 meseci. Bolnica je 20 let nekadilka. Ne uživa alkohola. Dve leti se že prehranjuje lakto-ovo-vegetarjansko. Vsaj trikrat tedensko se odpravi na sprehod ali kolesarski izlet. Status: Neprizadeta, orientirana, pogovorljiva, a nekoliko upo�asnjena, distimi�na, evpnoi�na, anikteri�na, afebrilna, primerno hidrirana, koža in vidne sluznice primerno prekrvljene, pove�anih bezgavk ne otipam. Telesna višina: 168 cm, telesna teža 56 kg, ITM 19,84, primerno prehranjena. RR 135/80. Sr�na akcija ritmi�na, toni primerno naglašeni, šumov ne slišim. Prsni koš simetri�en, primerno pomi�en. Nad plju�i vezikularno dihanje, brez patoloških fenomenov. Trebuh v ravni prsnega koša, ob pregledu palpatorno nebole�, pove�e vranice, jeter in drugih patoloških rezistenc ne otipam. Ledveni poklep nebole�. Se�ni mehur nebole�. Peristaltika slišna. DRP brez posebnosti, na rokavici ni krvi. Okon�ine brez edemov, periferni pulzi tipni. Usmerjene preiskave: Kompletna krvna slika je v mejah normale. Urinska analiza ne pokaže povišanih levkocitov ali prisotnosti eritrocitov. Diagnoza: Funkcijska �revesna motnja – K59.9 Plan – diagnostika: Bolnico napotimo na UZ trebuha in zaradi družinske obremenjenosti (mati umrla zaradi raka na jaj�nikih) na ginekološki pregled ter naro�imo na posvet po opravljenih preiskavah. Plan – terapija: Bolnici za lajšanje simptomov predpišemo spazmolitik, u�inkovitost katerega bomo preverili, ko se bolnica vrne v ambulanto z izvidi naro�enih preiskav. Predlagamo ji, naj si bole�ino poskuša lajšati s toplimi obkladki.

Pojasnimo ji, naj se v primeru poslabšanja ponovno oglasi. Plan – edukacija: Svetujemo uporabo probioti�nih pripravkov. Razložimo ji, da na podlagi laboratorijskih preiskav in klini�nega pregleda njene težave niso posledica resnejše bolezni. Bolnici predstavimo funkcijske �revesne motnje kot njeno diagnozo. Razložimo ji potek in možne vzroke bolezni, ter poskrbimo, da bolnica razume stopnjo resnosti njene bolezni. Glede skrbi, ki jih povzro�ajo iskanje zaposlitve, ji priporo�amo pogovor s socialnim delavcem. Drugi obisk: Dva tedna po prvem obisku se bolnica vrne z izvidi iz napotenih preiskav. Za pogovor s socialnim delavcem se ni odlo�ila, ker meni, da ji socialni delavec ne more pomagati pri njenih stiskah. Izvidi iz UZ trebuha in ginekološkega pregleda ne razkrijejo vzroka bolni�inih težav. Bole�ine v trebuhu se niso pomirile, a kljub temu opaža blago izboljšanje stanja. Tokrat omeni, da opaža mo�nejši utrip srca, ki se pojavlja naklju�no – ve�krat na dan. Klini�ni status se od prvega obiska ni spremenil. Posnamemo EKG, v katerem ni vidnih znakov patološkega dogajanja. Po dodatnem izpraševanju bolnica ne navaja izgube zavesti ali drugih znakov motenj sr�nega ritma. Na podlagi novih podatkov za�nemo resneje razmišljati o ponovnem pojavu depresije. Z bolnico se odkrito pogovorimo o verjetnem relapsu depresije. Bolnica prizna, da se že nekaj �asa soo�a s tesnobo in pomanjkanjem energije. O tem, da je ponovno depresivna, se je pogovarjala tudi z možem. Po pogovoru se odlo�imo za zdravljenje z antidepresivom in anksiolitikom (zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI) ter štiri tedne benzodiazepinov) ter obnovimo zna�ilnosti zdravljenja depresije, s katerimi je bolnica že bila seznanjena ob prvem zdravljenju. Postavimo diagnozo »Ponavljajo�a se depresivna motnja, trenutna epizoda je zmerna – F33.1«. Priporo�amo obisk psihoterapevta.


� �

Razprava Anamneza: Bolnica je pri prvem obisku navajala ponavljajo�e bole�ine v trebuhu. Pomembna vprašanja, ki jih je treba zastaviti, so: mesto bole�ine, trajanje bole�ine, kdaj se je bole�ina za�ela, kaj je sprožilo za�etek bole�ine, spreminjanje skozi �as, sevanje v druge dele telesa, pridruženi simptomi, kaj olajša in poslabša stanje, stopnjo bole�ine, ali se je bole�ino že s �im poskušalo lajšati in kakšni so bili rezultati.5 Bole�ine v trebuhu so lahko organskega ali funkcionalnega izvora. Slednje se pogosto lokalizirajo v periumbilikalni regiji in so povezane z zgodovino fizi�ne ali spolne zlorabe oz. duševnih in osebnostnih motenj. Podobne težave (kroni�ni bole�inski sindromi, pepti�ni ulkusi, depresija) so lahko prisotne tudi pri ostalih družinskih �lanih.6 Glede na zgodovino depresije pri bolnici bi bilo treba že ob prvem obisku pomisliti na ponovni pojav depresije. Za hitro diagnosticiranje obstaja ve� razli�nih vprašalnikov, ki omogo�ajo hitro in relativno zanesljivo prepoznavo depresije na primarni zdravstveni ravni.7 Diferencialna diagnoza: Možni (organski) vzroki bole�ine v trebuhu so vnetje se�il, ovarijske ciste, endometrioza, hepatitis, hiatus hernia, pankreatitis, holecistitis, ulkusna bolezen, parazitska infekcija, Mecklov divertikel, vnetne �revesne bolezni, pooperativne adhezije, kroni�ni apendicitis, zastrupitev s svincem, srpastoceli�na anemija, abdominalna epilepsija, porfirija, ginekološki in �revesni malignomi, bole�ina miši�nega izvora.6 Od naštetih vzrokov so najverjetnejši tisti ginekološkega izvora, saj je bolnica v primerni starosti in je družinsko obremenjena, anamneza in klini�ni status pa ne nakazujeta na ostale vzroke (periumbilikalno se pojavijo predvsem bole�ine zaradi vnetja slepi�a, Mecklovega divertikla ali prizadetosti tankega �revesja). Po izklju�itvi ginekološke patologije ostane najverjetnejša diagnoza bole�ina

funkcionalne narave, ki ne predstavlja ve�je grožnje bolni�inemu fizi�nemu zdravju. Usmerjen telesni pregled: Pri bole�ini v trebuhu preverimo telesno temperaturo, pulz, krvni pritisk, prisotnost zlatenice ali anemije, ob�utljivost na mestu bole�ine ter po potrebi rektalni oz. vaginalni pregled. Usmerjene preiskave:

Pri obravnavni bolnice z bole�inami v trebuhu uvodoma opravimo enostavne laboratorijske teste, med katere spadajo kompletna krvna slika, jetrni testi, ESR, pankreati�ni testi ter analiza urina. Rezultate teh preiskav izvemo relativno hitro, kar omogo�a ožjo usmeritev nadaljnjih preiskav. Ker rezultati niso pokazali znakov patološkega dogajanja, smo bolnico napotili na UZ trebuha (prikaz morfoloških sprememb) in ginekološki pregled. �e bi bila bolnica starejša od 50 let, bi bilo priporo�ljivo izvesti tudi kolonoskopijo.6 Drugi obisk: Ob drugem obisku je bolnica omenila, da ji je za�elo razbijati srce. Smiselno bi bilo prositi bolnico naj ponovi ritem utripa, kot ga �uti takrat, ko ji razbija srce. Vpraša se še o slabosti, težki sapi, vrtoglavici in izgubljanju zavesti – znaki, ki lahko nakazujejo resne sr�ne težave. Ostala vprašanja, ki pomagajo pojasniti izvor palpitacij, se ti�ejo uživanja kofeina, alkohola ali nedovoljenih drog.8 Ker poznamo zgodovino bolnice, je smiselno zastaviti presejalna vprašanja za depresijo in oceniti prisotnost simptomov, s katerimi ocenjujemo stopnjo depresije.9 Smiselno bi bilo oceniti tudi samomorilno ogroženost. �e bi bolnica že prej omenila, da je brez energije, da se ji zdi, da se ponavljajo težave, ki jih je prestajala že ob prvem sre�anju z depresijo, bi lahko hitreje usmerili diagnostiko, predvsem pa tok razmišljanja v smer zdravljenja depresije. Vzroki palpitacij se gibljejo od benignih vse do življenja ogrožajo�ih. V ve�ini primerov so vzrok palpitacij aritmije (prezgodnje atrijske ali ventrikularne kontrakcije, paroksizmalna supraventrikularna tahikardija, atrijska fibrilacija, ventrikularna tahikardija). Ostali možni vzroki so


� �

anksioznost, vro�i�no stanje, stanja, ki pove�ajo kontraktilnost miokarda (tirotoksikoza, feokromocitom), uživanje kofeina, alkohola ali nedovoljenih drog, anemija, hipoksija in elektrolitsko neravnovesje. Glede na osebno zgodovino in trenutno socialno stanje bolnice je najverjetnejši vzrok palpitacij psihi�ne narave. Pri telesnem pregledu zaradi palpitacij se usmerimo na palpacijo pulzov in avskultacijo srca, ki lahko razkrije motnje ritma. Pove�ana š�itnica z eksoftalmusom nakazuje tirotoksikozo, medtem ko je povišan krvni pritisk s tahikardijo povezan s feokromocitomom.8 Za ugotavljanje vzroka palpitacij posnamemo EKG, ki pa je, �e ni narejen medtem ko bolnik �uti palpitacije, navadno nekoristen pri odkrivanju diagnoze. Primernejše je spremljanje bolnika s 24-urnim Holter monitorjem. �e sumimo na elektrolitsko neravnovesje, je treba izmeriti serumske elektrolite, v primeru suma na anemijo pa kompletno krvno sliko.8 Diagnoza: Bolnica je bila diagnosticirana s ponavljajo�o depresivno motnjo. Gospa je v preteklosti že bila zdravljena zaradi depresije, sedanje družinsko in ekonomsko stanje pa jo je ponovno postavilo v položaj, ki ga sama ni zmogla obvladati. Simptomi, s katerimi je prišla v ambulanto, se pogosto pojavljajo pri bolnikih z depresijo in nimajo organskih vzrokov (medicinsko nepojasnjeni simptomi). Drugih vzrokov za njene težave preiskave niso ugotovile. Pri bolnikih s psihiatri�nimi težavami je pomembno omejiti izvajanje preiskav, saj lahko te poslabšajo simptome in polagajo dodaten pritisk na bolnike. Bolnica se bo v sklopu zdravljenja depresije v ambulanto prve 4 tedne vra�ala enkrat tedensko, s �imer bomo zagotovili pravo�asno ukrepanje ob spremembi oz. poslabšanju somatskih težav ter prilagodili terapijo z anksiolitiki, glede na bolni�ino psihi�no stanje. Ob za�etku terapije z antidepresivi je namre� ogroženost za samomor najvišja. Naslednje 4 mesece bo na kontrolne posvete hodila enkrat na mesec,

zatem pa zgolj po potrebi vse do konca terapije. Tako omogo�imo kvalitetnejšo oskrbo psihi�nih težav bolnice, obenem pa zmanjšamo nevarnost kriti�nih posledic na zdravje, v primeru da postavljena diagnoza ni pravilna. Pri bolnikih, ki somatizirajo, je pomembno spremljanje razvoja telesnih simptomov. Kljub veliki verjetnosti depresije še vedno obstaja možnost, da smo spregledali organsko motnjo. V primeru poslabšanja simptomov je treba ponovno izvesti osnovne preiskave in jih primerjati z rezultati prejšnjih preiskav. V primeru, da še vedno ne ugotovimo vzroka poslabšanja, stanje bolnice pa se ne izboljšuje, je smiselno razmisliti o dodatni diagnostiki oz. napotitvi bolnice k specialistu. Terapija: Bolnico predpišemo SNRI, ki so koristni pri zdravljenju depresije s spremljajo�imi somatskimi motnjami. V za�etku zdravljenja, ko antidepresivi še ne bodo polno u�inkovali, predpišemo tudi anksiolitik. Bolnico bomo z antidepresivi zdravili najmanj 1 leto s kontrolnimi posveti, pogostost katerih bomo prilagodili glede na potrebe bolnice. Proti koncu zdravljenja bomo odmerek antidepresivov zmanjševali in se s tem izognili odtegnitvenemu sindromu.10 Po dogovoru z bolnico se po osmih tednih zdravljenja brez opaznega napredka zdravljenje prepusti psihiatru. Edukacija: Pri vodenju depresivne bolnice s spremljajo�imi somatskimi motnjami je pomembno izraziti zanimanje za bolni�ine težave in razložiti pomembnost negativnih ugotovitev opravljenih preiskav ter mehanizme nastanka telesnih znakov kot posledice duševnih procesov. Bolnikom, ki somatizirajo, je pomembno, da njihove težave dobijo ime oz. diagnozo. Pri tem pa moramo biti precej pazljivi. Izogibati se je treba razlag, pri katerih bi bolniki dobili ob�utek, da ne verjamemo v njihove trpljenje ali da menimo, da si svoje težave namišljajo.11 Upoštevati moramo, da bolnica zaradi svojih težav trpi, ob tem pa ne smemo njenega trpljenja medikalizirati (vedeti moramo, kdaj je smiselno prenehati izvajati


� �

dodatno diagnostiko). Bolnici objasnimo potek in trajanje terapije ter možne stranske u�inke in interakcije z drugimi zdravili, ki jih lahko pri�akuje. Svetujemo ji, naj nadaljuje z redno telesno aktivnostjo in sproš�ujo�imi dejavnostmi (pogovori z družino, prijatelji) ter naj še naprej aktivno iš�e zaposlitev, saj bo le to odpravilo glavni vzrok njenih težav. Bolnici je treba dati jasno vedeti, da nas lahko v primeru poslabšanja vedno obiš�e oz. pokli�e po telefonu. Spodbudimo jo tudi, naj si – �e le finan�no zmore – poiš�e pomo� psihologa.

Odprta vprašanja Nepojasnjen bole�inski sindrom je diagnoza izklju�itve, a koliko preiskav je potrebnih, �e imamo utemeljen sum, da gre za »maskirano depresijo«? Za 80 % bolnikov, ki se predstavijo z medicinsko nepojasnjenim simptomom, ki je blage narave, zadostuje anamneza in klini�ni pregled. Laboratorijske preiskave in nadaljnja klini�na obravnava niso priporo�ljivi, saj pri ve�ini bolnikov simptome u�inkovito odpravimo z ustreznim medosebnim odnosom, smiselno razlago bolnikovih težav ter simptomatsko terapijo.12 Primarni cilj vzpostavitve medosebnega odnosa je vzpodbujanje odprte komunikacije in omogo�anje izpovedi bolnika o svojih psihosocialnih težavah, ki pogosto spremljajo MNS. Študije so pokazale, da je za bolnike bolj pomemben pristen in odprt odnos z zdravnikom kot pa izvajanje diagnosti�nih preiskav – diagnostika služi predvsem pomiritvi zdravnika, da ni spregledal resne organske bolezni.13 Dodatno diagnostiko je smiselno izvajati samo, �e želimo izklju�iti to�no dolo�eno diagnozo. Pošiljanje bolnikov na preiskave z namenom presejanja kve�jemu predstavlja dodatno breme in se v veliki ve�ini primerov ne izkaže za koristno.14 Veliko breme pri obravnavi bolnikov z MNS, pri katerih sumimo, da trpijo zaradi depresije, je odsotnost smernic, ki bi usmerjale zdravnika in mu nudile oporo pri vodenju tovrstnih primerov. V zadnji

izdaji DSM so celo odstranili termin medicinsko nepojasnjeni simptomi, saj naj bi bilo težko oz. nemogo�e dokazati, da so somatski simptomi lahko medicinsko nepojasnjeni.15 Bolj kot dodatne preiskave je torej pomembno spremljanje bolnikovih težav in v primeru, da se odlo�imo za zdravljenje depresije (ki velikokrat pomaga pri odpravi MNS, �etudi bolnik ne izpolnjuje kriterijev z depresijo16), u�inka terapije. Bolnika napotimo na specialisti�no zdravljenje v primeru:

- Samomorilskih ali morilskih misli - Psihoze - Neuspešnega zdravljenje depresije - Poslabšanja ali razvoja disfunkcionalnih

vzorcev obnašanja - �e bolnik sam zaprosi za napotitev - �e se bolnik ne želi vklju�iti v zdravljenje - �e ugotovimo, da na primarni ravni

ustreznega zdravljenja nismo zmožni zagotoviti12

Ali so lahko ponavljajo�i telesni simptomi napovedni dejavnik za maskirano depresijo?

Za zdravje bolnika je nujno potrebno, da zdravnik najprej raziš�e telesne simptome ter ugotovi, ali se za njimi skriva organska bolezen. V primeru MNS je prav pomisliti tudi na možnost somatizacije zaradi psihiatri�ne bolezni. Študije so namre� pokazale, da pri ve�ini simptomov, ki jih navajajo bolniki, direktnega vzroka ni mogo�e najti.17 Po drugi strani pa obstaja obsežna zbirka raziskav, ki so potrdile prisotnost depresije pri bolnikih (po DMS-IV kriterijih), ki so pri osebnemu zdravniku navajali somatske simptome, ki niso imeli jasnega organskega ozadja. Še ve� – število somatskih simptomov je pozitivno koreliralo z diagnozo depresije.18 Omenjene najdbe opozarjajo na pomembnost aktivnega prepoznavanja depresije v ambulantah družinskih zdravnikov in na pomembno napovedno vrednost MNS pri bolnikih, ki se predstavijo v okoliš�inah, naklonjenih razvoju depresije.


� �

Sklep Bolnikova želja, da bi težave, ki ga pestijo, pojasnil z bolezenskim dogajanjem ali pa celo z »vsakdanjimi« spremembami, ki skozi leta življenja spremljajo �loveško telo, namesto da bi sprejel možnost psihi�nih težav, otežuje postavljanje pravilne diagnoze. V okolju, kjer je obravnava bolnika �asovno omejena, kjer bolniki zahtevajo biomedicinsko razlago za vse svoje simptome (tako somatske kot mentalne) in kjer nad diagnozo depresije visi težka stigma, je uspešno zdravljenje takih bolnikov zelo oteženo. Zato je pomembno, da zdravnik vzpostavi empati�en odnos, ki bo bolniku nudil okolje, v katerem se bo po�util sprejetega in razumljenega. Za razliko od organskih bolezni, ki jih lahko prepoznamo v biokemi�nih in fizioloških spremembah, je psihiatri�ne bolezni možno prepoznati predvsem na osnovi vzorcev obnašanja. Le v okolju, kjer lahko bolniki izrazijo svoje psihosocialne težave, lahko razkrijemo ozadje doslej nepojasnjenih simptomov in vzpostavimo ustrezno zdravljenje.

Zahvala Avtorja se za mentorstvo zahvaljujeva doc. dr. Zaliki Klemenc Ketiš, dr.med..

Literatura �

1. Zung WWK, Magill M, Moore JT, George DT. Recognition and Treatment of Depression in a Family Medicine Practice. J Clin Psychiatry 1983; 44; 3-6

2. Smith RC, Dwamena FC. Classification and Diagnosis of Patients with Medically Unexplained Symptoms. J Gen Intern Med 2007; 22:685

3. Katon W, Kleinman A, Rosen G. Depression and Somatization: A Review /Part I). Am J Med 1982; 72:127-137

4. Kirmayer LJ, Robbins JM, Dworkind M, Et Al. Somatisation and the Recognition of Depression

and Anxiety in Primery Care. Am J Psychiatry 1993; 150:734-741

5. Simon C, Everitt H, Kendrick T. Symptoms, signs, and laboratory results. V Oxford Handbook of General Practice 2005 (2nd Edition, poglavje 9, stran 247).

6. Beers MH. Gastrointestinal disorders. V The Merck Manual 2004 (18th Edition, poglavje 2, stran 67).

7. Greenberg D. Somatization: Epidemiology, pathogenesis, clinical features, medical evaluation, and diagnosis. V UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltam, Ma. (Dostop: April 2014)

8. Beers MH. Cardiovascular disorders. V The Merck Manual 2004 (18th Edition, poglavje 27, stran 581).

9. Crn�i� D. Depresija. Izzivi družinske medicine 2007; 6: 291-298.

10. Beers MH. Psychiatric disorders. V The Merck Manual 2004 (18th Edition, poglavje 15, stran 1712).

11. Kersnik J. Osnove družinske medicine. Maribor, Univerza v Mariboru, 2007.

12. Smith RC, Dwamena FC. Classification and Diagnosis of Patients with Medically Unexplained Symptoms. J Gen Intern Med 2007; 22:685

13. Smith RC, Dwamena FC. Primary Care Management of Medically Unexplained Symptoms. V UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltam, Ma. (Dostop: April 2014)

14. Stone L. Making Sense of Medically Unexplained Symptoms in General Practice: A Grounded Theory Study. Mental Health In Family Medicine 2013; 10:101-11

15. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5), American Psychiatric Association, Arlington, Va 2013.

16. Greenberg DB. Somatization: Treatment and Prognosis. V UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltam, Ma. (Dostop: April 2014)

17. Kroenke K, Mangelsdorff AD. Common Symptoms in Ambulatory Care: Incidence,Evaluation, Therapy, and Outcome. Am J Med 1989; 86:262-266

18. Nakao M, Yano E. Reporting of Somatic Symptoms as a Screening Marker for Detecting Major Depression in a Population of Japanese White-Collar Workers. J Clin Epidemiol 2003; 56:1021-1026

�


� �

VSEBINA DOMA�IH LEKARN SLOVENSKIH GOSPODINJSTEV

THE CONTENT OF HOME MEDICINE CHESTS IN

SLOVENIAN HOUSEHOLDS

Anja Pusovnik, dr. med.


Taborska cesta 8 2000 Maribor

Izvle�ek

Zalogo zdravil in drugih izdelkov za varovanje zdravja, ki jih posameznik hrani in uporablja doma imenujemo doma�a lekarna. Izvedli smo raziskavo prese�no-opazovalnega tipa, s katero smo želeli med ugotoviti, katera zdravila in druge izdelke za varovanje zdravja ljudje hranijo v doma�ih lekarnah in koliko je teh. K sodelovanju smo povabili študente Medicinske fakultete Univerze v Mariboru, ki so kot izpraševalci izpolnjevali ankete in popisovali doma�e lekarne na svojih domovih in / ali domovih svojih sorodnikov. Kon�ni vzorec je zajemal 100 popolnoma izpolnjenih anket. V doma�ih lekarnah smo našli povpre�no 16,5 ± 12,2 enot izdelkov (razpon 2-78 enot). 26 skupin zdravil je bilo prisotnih v vsaj 5,0 % gospodinjstev. Prehranska dopolnila so bila prisotna v 46,0 %, kozmeti�ni izdelki pa v 42,0 % doma�ih lekarn. Skupno sta ti dve skupini izdelkov predstavljali v povpre�ju 1,7 enote na gospodinjstvo. Najve� najdenih zdravil je bilo analgetikov (88,0 % gospodinjstev), sledili so nesteroidni antirevmatiki (72,0 %) in zdravila iz skupin za zdravljenje bolezni nosne sluznice / z u�inkom na žrelo / za zdravljenje kašlja in prehlada (63,0 %). Ni bilo statisti�no pomembnih povezav (p>0,05) med številom enot v doma�i lekarni in starostjo, izobrazbo glavnega oskrbnika lekarne, okoljem bivanja (podeželsko / urbano) ali prisotnostjo kroni�nih bolezni pri �lanih gospodinjstva. Pomembno je, da zdravniki pri predpisovanju zdravil in obravnavi pacientov upoštevajo veliko število izdelkov shranjenih v doma�ih lekarnah, povprašajo o uporabi le-teh in v skladu s tem prilagodijo zdravljenje oziroma pou�ijo paciente. Klju�ne besede: doma�a lekarna, shranjevanje zdravil

Abstract Large amount of drugs are stored in home medicine cabinets (HMC). The purpose of the research was to carry out a survey about drug supplies among the households in Slovenia, in order to evaluate the content of the HMC. A survey was of a cross-sectional type, and carried out in the households of the medical students of the Maribor Faculty of Medicine, or in the households of students’ relatives and acquaintances. The final sample consisted of 100 households that have filled in a questionnaire completely. On average, 16.5 ± 12.2 units were kept in the HMC (number of units range from 2 to 78); including 1.7 units per household of

Anja PUSOVNIK 155 �

� �

dietary supplements and cosmetic products. Dietary supplements were present in 46.0 % of households, and cosmetic products were a part of the HMC in 42.0 % of the households. 26 different groups of medicines were found in at least 5.0 % of the households. The most frequently stored medicines were analgesics (88.0 % of households), followed by non-steroidal anti-inflammatory drugs (72,0 %) and cold-relief products (63,0 %). Antibiotics were found in 16.0 % of the households. No statistically important correlations (p>0,05) were found between the number of items in the household and age and level of education of the chief attendant of the HMC, or the presence of chronic diseases among the household members. Number of medicines kept in the HMCs is very high and it is of great importance for doctors and other health care professionals to be aware of it, ask about the usage of medicines and other home-kept products and consider this by treatment of patients and informing them. Key Words: home medicine cabinet, home drug storage

Uvod �

Število predpisanih zdravil na recept v Sloveniji vseskozi naraš�a, prav tako ima velika ve�ina ljudi doma tudi zdravila, ki se dobijo brez recepta (1,2). Zalogo zdravil in drugih izdelkov za varovanje zdravja, ki jih posameznik hrani in uporablja doma, po farmacevtskem terminološkem slovarju imenujemo doma�a lekarna (3). Obi�ajno je vezana na ve� oseb, ki živijo v istem gospodinjstvu. Nekontrolirana uporaba zdravil iz doma�e lekarne lahko predstavlja potencialno nevarnost za zdravje. Na Medicinski fakulteti Univerze v Mariboru smo leta 2013 v okviru razpisa za Dekanovo nagrado izvedli raziskavo o doma�ih lekarnah v Sloveniji. Z raziskavo smo želeli na osnovi osebnega popisa izdelkov v doma�ih lekarnah dobiti vpogled v vsebino doma�ih lekarn v Sloveniji, saj je bilo poznavanje dejanskega trenutnega stanja slabo. V �lanku so izpostavljene ugotovitve v zvezi z vrsto in številom shranjenih izdelkov v doma�ih lekarnah. Raziskav, ki so se ukvarjale z vsebino doma�ih lekarn na na�in z dejanskim vpogledom po domovih, je malo. Ve�je število raziskav se je sicer ukvarjalo s podobno tematiko, vendar so uporabile klasi�ni na�in anketiranja na daljavo. Od raziskave, ki je podobno kot naša preverjala

stanje po domovih v Sloveniji (2003), je minilo že ve� kot desetletje, zato se je izkazala potreba po ponovni raziskavi stanja (4). V omenjeni raziskavi je bilo ugotovljeno, da so imeli bolniki doma v povpre�ju 3,2 razli�nih zdravil na recept (vsaj 1 zdravilo prisotno pri 75 % vprašanih) in v povpre�ju še 2,1 brez recepta (vsaj 1 zdravilo je bilo prisotno pri 64 % vprašanih). Anketa izvedena preko vprašalnikov, poslanih po pošti (2010), je ugotavljala, da ima 75,4 % vprašanih doma vsaj eno zdravilo na recept, v povpre�ju 3,1 ± 3,3. 77,8 % vprašanih je kupilo zdravila za samozdravljenje v lekarnah (5). V raziskavi belgijskih doma�ih lekarn (2008) so ugotavljali, da je v gospodinjstvih shranjenih v povpre�ju 31 ± 7 zdravil (6). Od raziskav, ki so se ukvarjale tudi s skupinami zdravil, je med slovenskimi raziskavami zgolj starejša iz leta 2003 omenjala acetilsalicilno kislino in paracetamol kot najpogostejši zdravili iz proste prodaje, ki so jih ljudje hranili doma (4). Belgijska raziskava je ugotavljala, da so ljudje od zdravil na recept hranili najve� neopioidnih analgetikov (7,2 % vseh najdenih zdravil), sledili so jim nesteroidni antirevmatiki (NSAR) (6,9 %) (6). Ve�kratno uporabo prehranskih dopolnil je v slovenski raziskavi o samozdravljenju (2009) navedlo 31,8 vprašanih (2). Po rezultatih belgijske raziskave je prehranska


� �

dopolnila dnevno uporabljalo 23,3 % gospodinjstev (6), na Hrvaškem (raziskava objavljena 2005) pa so jih našli v 38,6 % gospodinjstev (7).

Metode �

Izvedli smo prese�no-opazovalno raziskavo. Glavni del raziskave je predstavljal osebni popis zdravil in drugih izdelkov za varovanje zdravja, ki so jih ljudje hranili doma. Raziskava je temeljila na vprašalniku, ki je bil preko e-pošte poslan 350 študentom medicine 3. - 6. letnika Medicinske fakultete Univerze v Mariboru, ki so anketo izpolnili na svojih domovih in / ali domovih sorodnikov. Izpraševalci so bili pozvani, da naj se demografski podatki nanašajo na glavnega oskrbnika doma�e lekarne. Vprašalnik je vseboval vprašanja z izbiro enega ali ve� odgovorov med naštetimi možnostmi, obliko da/ne odgovorov, kratke opisne odgovore ter izpolnjevanje tabele s popisom doma�e lekarne. Izpraševalce smo pozvali k popisu zdravil in prehranskih dopolnil, kozmeti�ni izdelki so bili vklju�eni, v kolikor so spadali v kontekst doma�e lekarne. Razvrstitev zdravil je bila narejena na podlagi ATC klasifikacije. V primeru razli�nih indikacij zdravila, je bila razvrstitev narejena na podlagi pripisanega namena.

Rezultati raziskave

Vzorec

Kon�ni vzorec je zajemal 100 popolnoma izpolnjenih anket. V vzorcu je bila povpre�na starost glavnih oskrbnikov doma�ih lekarn 44,9 �19,2 let (razpon 18-88 let), v 88 primerih (88,0 %) so bile to ženske. 17 (17,0 %) vprašanih je imelo dokon�ano oziroma nedokon�ano osnovno šolo, 53 (53,0 %) poklicno ali srednješolsko izobrazbo in 30 (30,0 %) je imelo višjo izobrazbo od srednješolske. V ve�ini primerov so bili �lani istega gospodinjstva tudi �lani iste doma�e lekarne (razpon 60-100 %). (Izraz »gospodinjstvo« se v nadaljevanju nanaša izklju�no na uporabnike doma�e lekarne, ne glede na siceršnje opredelitve.) 53 (53,0 %) gospodinjstev je prihajalo iz podeželskega okolja, 47 (47,0 %) iz urbanega okolja. V 56 (56,0 %) gospodinjstev je bil prisoten �lan z izobrazbo, ki je vezana na medicino. Brez �lanov z dlje �asa trajajo�imi boleznimi (> 3 mesece) je bilo 27 (27,0 %) gospodinjstev.

Vsebina doma�ih lekarn

V doma�ih lekarnah smo našli povpre�no 16,5 ± 12,2 enot izdelkov (razpon 2-78 enot). 26 skupin zdravil je bilo prisotnih v vsaj 5,0 % gospodinjstev, ostala zdravila so bila razvrš�ena pod »drugo«. Prehranska dopolnila so bila prisotna v 46,0 %, kozmeti�ni izdelki pa v 42,0 % doma�ih lekarn (Tabela 1).


� �

Tabela 1: Razporeditev zdravil po ATC klasifikaciji

Razvrstitev po ATC klasifikaciji Odstotek gospodinjstev ( %)

Skupno število popisanih enot

N02 Analgetiki 88 183 M01 Zdravila s protivnetnim in

protirevmati�nim u�inkom 72 150

R01, R02, R05

Zdravila za zdravljenje bolezni nosne sluznice, Zdravila z u�inkom na žrelo, Zdravila za zdravljenje kašlja in prehlada

63 131

A02 Zdravila za kislinsko pogojene bolezni

43 63

C02, C03, C08, C09

Antihipertenzivi, diuretiki, zaviralci kalcijevih kanal�kov, zdravila z delovanjem na renin angiotenzinski sistem

41 69

R06 Antihistaminiki za sistemsko zdravljenje

40 56

A07 Antidiaroiki, protivnetna in protimikrobna zdravila

32 40

D01, D06 Antimikotiki za zdravljenje dermatoloških bolezni, Antibiotiki in kemoterapevtiki za uporabo v dermatologiji

31 50

N05 Anksiolitiki, hipnotiki, antipsihotiki 23 35 B01 Antitrombotiki 18 19 G04 Zdravila za bolezni se�il 18 19 C01, C07 Zdravila za bolezni srca, Zaviralci

adrenergi�nih receptorjev beta 16 22

J01 Zdravila za sistemsko zdravljenje bakterijskih infekcij

16 21

D04 Antipruritiki z antihistaminiki, anestestiki, itd.

16 16

G03 Spolni hormoni in zdravila za uravnavanje delovanja spolovil

15 17

D07 Kortikosteroidi-dermatiki 15 18 C10 Zdravila za nižanje ravni serumskih

lipidov 14 18

C05 Vazoprotektivi 13 13 S01 Zdravila za o�esne bolezni 11 13 N06 Psihoanaleptiki 10 12 A03 Zdravila za zdravljenje

gastrointestinalnih funkcionalnih motenj

8 8

N03, N04 Antiepileptiki, antiparkinsoniki 7 15 A06 Odvajala 5 5


� �

R03 Zdravila za obstruktivne plju�ne bolezni

5 11

A10 Zdravila za zdravljenje diabetesa 5 9 G01 Ginekološka antimikrobna zdravila in

antiseptiki 5 8

Ostala zdravila (< 5 % gospodinjstev) 40 Prehranska dopolnila 46 103 Kozmeti�ni izdelki 42 72 SKUPAJ 1236 Mlajši so imeli v doma�i lekarni ve� enot izdelkov kot starejši, a povezava ni bila statisti�no zna�ilna. Ravno tako ni bilo statisti�no zna�ilne povezave med drugimi demografskimi spremenljivkami in številom enot in ne med prisotnostjo kroni�ne bolezni pri katerem od �lanov gospodinjstva in številom izdelkov v doma�i lekarni. Pri popisu zdravil in ostalih izdelkov je bil namen shranjevanja zabeležen pri 1223 enotah. Najve� (864 enot oz. 70,6 %) jih je bilo namenjenih ob�asni uporabi (jemanje po potrebi / hranjenje za vsak slu�aj), rednemu jemanju je bilo namenjenih 244 enot oz. 20,0 %, da posameznega izdelka nimajo ve� namena jemati, je bilo zabeleženo pri 115 enotah (9,4 %).

Razprava V naši raziskavi smo ugotavljali v povpre�ju 16,5 ± 12,2 enot izdelkov na gospodinjstvo (od tega so prehranska dopolnila in kozmeti�ni izdelki predstavljali v povpre�ju 1,7 enote na gospodinjstvo). To je sicer manj kot v omenjeni belgijski študiji (zajemala je zdravila in prehranska dopolnila), vendar še vedno zelo veliko. Pri tako velikem številu izdelkov v doma�ih lekarnah obstaja nevarnost napa�ne uporabe zdravil, bodisi zaradi interakcij med zdravili, bodisi zaradi nevarnosti, ki jih prinaša samozdravljenje, zamenjave zdravil ali uporabe zdravil s prete�enim rokom uporabnosti. Nasprotno od pri�akovanj se je izkazalo, da ni bilo statisti�no pomembnih povezav med demografskimi podatki (spol, starost, izobrazba, tip okolja bivanja) in številom najdenih izdelkov, ravno tako

število ni bilo povezano s prisotnostjo kroni�nih bolezni v družini. Prehranska dopolnila smo našli v 46,0 % gospodinjstev, kar je ve� kot so nakazovale ostale slovenske raziskave s spraševanjem na daljavo, �eprav so bile te ve�inoma vezane na enega uporabnika in tako primerjava ni najbolj ustrezna. Rezultati naše raziskave so pokazali, da je bilo najve� zdravil, ki so jih ljudje hranili doma analgetikov, sledili so jim NSAR. Ti dve skupini sta bili v vrhu po pogostosti pojavljanja med zdravili na recept tudi v belgijski študiji. Antibiotiki so se znašli na 12. mestu po pogostnosti; doma jih je imelo 16 % gospodinjstev, kar je manj kot je ugotavljala raziskava o samozdravljenju z antibiotiki v Sloveniji iz leta 2005 (20,4 %) (8). Rezultati so pokazali veliko raznolikost zdravil, ki jih ljudje hranijo doma, saj je bilo kar 26 skupin zdravil takšnih, ki so se pojavljala v vsaj 5,0 % gospodinjstev. Namen shranjevanja zdravil je bil zabeležen pri 1223 od skupno 1650 preštetih izdelkov. Skoraj desetina zdravil v doma�ih lekarnah je bila takšnih, za katere se nadaljnja uporaba ni predvidevala. Dobro je, da se takšna zdravila �im prej odstrani iz doma�ih lekarn, saj se z njihovim shranjevanjem pove�uje možnost zamenjave z drugimi izdelki ali napa�ne uporabe. Ve�ina izdelkov je bila namenjena ob�asni uporabi, iz �esar sklepamo, da so se ljudje po ve�ini samostojno odlo�ali, kdaj jih bodo uporabili, zaradi �esar je previdnost pri samozdravljenju še toliko pomembnejša.


� �

Uporaba in pasti uporabe zdravil iz doma�e lekarne Zakonodaja jasno dolo�a, katere zdravstvene težave in v katerih primerih so primerne za samozdravljenje in s tem opredeljuje zdravila, ki se izdajajo brez recepta v lekarnah in specializiranih prodajalnah (9). Zdravila na recept niso namenjena samozdravljenju, kljub temu pa kar polovica ljudi za samozdravljenje uporablja tudi zdravila na recept, ki jih imajo doma in jih sami opredeljujejo kot smiselna (10).

Glavne nevarnosti posameznih skupin

zdravil, ki se uporabljajo za

samozdravljenje

Analgetiki neopioidnega tipa (NSAR, paracetamol, aspirin) Problem samozdravljenja pri analgetikih neopioidnega tipa so tako neželeni u�inki kot interakcije med zdravili. Najpogostejši neželen u�inek NSAR in aspirina so gastrointestinalne motnje, kot so nelagodje, slabost, driska in ob�asno krvavitve in razjede. Vsi NSAR lahko povzro�ijo resne poškodbe GIT, zlasti pri starejših bolnikih, pri �emer naj bi selektivni inhibitorji COX-2 in ibuprofen predstavljali najmanjše tveganje. Potrebno se je izogibati uporabe ve� peroralnih NSAR naenkrat ter kombinacije aspirina in NSAR. Glede na pogostost analgetikov v doma�ih lekarnah, predstavlja samozdravljenje še posebej veliko težavo. Bolnikih, ki prejemajo NSAR in imajo visoko tveganje za GIT krvavitve (starejši od 70 let; z ulkusno boleznijo v preteklosti; uživanje ve� razli�nih ali visokih odmerkov NSAR, so�asno uživanje antitrombotikov ali kortikosteroidov), bi naj prejemali inhibitor protonske �rpalke v preventivnih odmerkih (11).

COX-2 selektivni inhibitorji so povezani z ve�jim tveganjem za tromboti�ne dogodke (npr. miokardni infarkt, možganska kap). V

primeru, da NSAR uživajo ljudje z ledvi�no insuficenco, lahko pride do akutne poškodbe ledvic ali do napredovanja bolezni. Redna uporaba ve�jih odmerkov NSAR lahko vodi v analgeti�no nefropatijo, ki je tudi po opustitvi zdravil pogosto ireverzibilna. Vpliv NSAR na slabšanje ledvi�ne funkcije se podcenjuje in predstavlja veliko tveganje pri bolnikih, ki za obvladovanje bole�ine kupujejo NSAR brez recepta in se ne zavedajo morebitnega oslabljenega delovanja svojih ledvic (11). Težave povzro�a tudi astma, povzro�ena z aspirinom. Ta je se pojavi pri 20 % odraslih astmatikov. Skoraj vsi ti bolniki so navzkrižno preob�utljivi tudi na NSAR (12). Glavna težava pri samozdravljenju s paracetamolom je njegov hepatotoksi�en u�inek pri predoziranju, ki lahko nastane tudi zaradi jemanja razli�nih zdravil, ki vsebujejo paracetamol v kombinaciji z drugimi u�inkovinami, pri so�asni terapiji z induktorji jetrnih encimov, so�asnih jetrnih obolenjih in podhranjenosti (pri anoreksiji, bulimiji, cisti�ni fibrozi, alkoholizmu, v primeru okužbe z virusom HIV idr.). Paracetamol povzro�i hepatocelularno nekrozo, v enkratnem odmerku ali v ve� odmerkih že v koli�inah od 10 do 15 g (20-30 tablet), pri bolnikih z ve�jim tveganjem za poškodbe jeter tudi že pri nižjih odmerkih (10 tablet). Poškodbe jeter lahko vodijo v hude zaplete in so lahko smrtne (11). Raziskava, ki je zajemala ve� razvitih držav, je pokazala, da je 18,9 % rednih uporabnikov paracetamola jemalo tudi druga zdravila, ki so vsebovala paracetamol, kar pove�uje možnost predoziranja. Prav tako je ugotavljala, da se je 51,9 % vprašanih zavedalo potencialnih nevarnosti pri uživanju paracetamola, za NSAR je bil odstotek nižji (41,1 %). 21,0 % vprašanih se je zavedalo škodljivosti paracetamola v višjih dozah. Da se zavedajo, da morajo biti pozorni v primeru jemanja NSAR pri gastrointestinalnih težavah je pritrdilo 22,0 %, 17,0 % pa se jih je zavedalo previdnosti pri uživanju


� �

paracetamola v primeru jetrnih okvar. Zgolj 3,8 % astmatikov se je zavedalo previdnosti pri jemanju NSAR (12). Antibiotiki Najve�ja težava uporabe antibiotikov za samozdravljenje je razvoj odpornosti bakterij proti antibiotikom. Samozdravljenje z antibiotiki je problem v vseh evropskih državah, vendar v razli�ni stopnji. Raziskava (8) je ugotavljala, da ima v Ljubljani in njeni okolici petina prebivalcev antibiotik v doma�i lekarni in �etrtina bi ga uporabila za samozdravljenje, kar nas uvrš�a v evropske države z najve�jim možnim samozdravljenjem. Nevarnosti samozdravljenja so poleg tega tudi nepravilno ali prepozno postavljanje diagnoze, napa�na raba antibiotikov, tveganje stranskih u�inkov in sou�inkovanja z drugimi zdravili, posebno pri otrocih ostarelih, nose�nicah in osebah z ve� bolezni. Po vseh priporo�ilih naj bi jih ljudje pri�eli jemati le po pregledu pri zdravniku, ki napiše recept (9). Zdravila za vnetja nosu in žrela Vnetje nosu in žrela je pogosta težava, za katero je na voljo množica zdravil. Kljub široki uporabi lahko samozdravljenje z njimi predstavlja težave. Pri izdaji teh zdravil ima pomembno vlogo lekarniški farmacevt, ki s pridobivanjem ustreznih informacij o zdravstvenem stanju in ostalih zdravilih presodi, ali se lahko bolnik zdravi sam ali ga je potrebno napotiti k zdravniku, pri �emer so mu v pomo� pripravljeni protokoli (13). Potrebna je previdnost pri uporabi teh zdravil v kombinaciji z drugimi zdravili za samozdravljenje in zdravili, ki jih posameznik prejema za zdravljenje kroni�nih bolezni, saj lahko pride do medsebojnih interakcij. Nekatere u�inkovine, ki so prisotne v številnih zdravilih za lajšanje težav pri vnetem ušesu, vneti nosni sluznici in žrelu stopajo v interakcijo z mnogimi u�inkovinami, namenjenimi kroni�ni terapiji (antipsihotiki, antihipertenzivi, antidiabetiki,

hormonska kontracepcija) in lahko povzro�ijo usodne zaplete pri so�asnem zdravljenju (13). Za samozdravljenje akutnega vnetja nosne sluznice se uporablja fiziološka raztopina, katere vloga je vlaženje sluznice in red�enje gostega izcedka ter lajšanje izlo�anja, med u�inkovinami pa lokalne dekongestive. Ti v terapevtskih odmerkih nimajo pomembnih interakcij; pri pretirani, pogosti, dolgotrajni in nepravilni uporabi pa se lahko izrazijo neželeni u�inki, nosna sluznica se izsuši, zmanjša se lahko terapevtski u�inek in pojavi reakcijska kongestija nosne sluznice. Nepretrgano se jih sme uporabljati najve� 2-3 tedne, za samozdravljenje pa ne dlje kot 5-7 dni. V nasprotnem primeru lahko pride do sistemskih u�inkov in povzro�i enake zaplete kot dekongestiv s sistemskim delovanjem (npr. psevdoefedrin). Izraženi so bolj ali manj pogosti neželeni u�inki na centralni živ�ni sistem ter pove�ano potenje, vro�inski valovi, spremenjen okus, suha usta, motnje delovanja solznih žlez, šumenje v ušesih, palpitacije, tahikardija, krvavitev iz nosu, faringitis, rinitis, zaprtost, slabost, motnje uriniranja, pruritus, glavobol in mrzlica (13). Pri samozdravljenju akutnega virusnega vnetja žrela niso najve�ja težava zdravila sama, temve� ocenitev resnosti simptomov. Bole�ina v žrelu je namre� lahko simptom hujšega obolenja (13). Zdravila za samozdravljenje bole�in v žrelu, ki so simptom vnetja, imajo razli�no delovanje: pospešujejo celjenje sluznice, uni�ujejo mikroorganizme na sluznicah (antiseptiki), prepre�ujejo prenos bole�ine na sluznicah (lokalni anestetiki), pospešujejo izlo�anje sline in s tem odstranjevanje povzro�iteljev vnetja iz sluznice. Pogosto zdravila vsebujejo kombinacije. U�inkovine, ki pospešujejo celjenje sluznice za samozdravljenje niso tako problemati�ne, saj so neželeni u�inki zelo redki, možna pa je preob�utljivost. Pri antiseptikih je tako, da �e jih uporabljamo v obliki tablet za sesanje (pastil), so ob predpisani uporabi neželeni


� �

u�inki blagi in redki, ob preseženih odmerkih se lahko pojavijo preob�utljivostne reakcije, draženje sluznice v ustih, slabost, bruhanje, peko� ob�utek ali zbadanje v ustih in žrelu, otekanje ust in žrela, izpuš�aj na koži, želod�ne in �revesne težave. Pri daljši uporabi se lahko prehodno poslabša okušanje. Lokalni anestetiki so u�inkovine, ki omrtvijo sluznico in prepre�ijo ob�utek bole�ine na sluznici (lidokain, benzokain). Lidokain ima ugodno razmerje med u�inkovitostjo in toksi�nostjo. Anestezija je površinska in se ne razširi na submukozne strukture. Ob preseženih odmerkih se lahko pojavijo neželeni u�inki kot so izpuš�aji na koži in sluznicah, nervoza, zehanje, vznemirjenost, motnje razpoloženja, kr�i, mo�an padec krvnega pritiska in zaustavitev srca (13). Antacidi in antagonisti histaminskih receptorjev H2 Želod�ne težave so pogost razlog za samozdravljenje z zdravili, ki so na voljo brez recepta. Najve�ja težava samozdravljenja je neprepoznavanje resnosti obolenja. Vloga lekarniškega farmacevta je zato pri izdaji zdravil zelo pomembna, saj lahko prepozna t.i. znake alarma, ki zahtevajo poglobljeno diagnostiko. V ve�ini primerov zdravila sicer ob�utno izboljšajo simptome. Samozdravljenje lahko traja le 2 tedna. Antacide v kombinaciji z drugimi zdravili je potrebno jemati še posebej previdno zaradi velikega vpliva na biološko uporabnost drugih zdravil. Zato se odsvetuje jemanje vseh ostalih zdravil vsaj eno uro pred in štiri ure po uživanju antacidov. Ob jemanju priporo�enih odmerkov so stranski u�inki blagi in redki (14,15). Ranitidin je edini predstavnik H2 antagonistov, ki je na voljo brez recepta. H2 antagonisti sodijo med dobro prenosljive u�inkovine. Varnost jemanja ranitidina med nose�nostjo ni potrjena, zato jemanje ni priporo�ljivo. Ravno tako ni priporo�ljivo jemanja v �asu nose�nosti, ker zdravila prehajajo v materino mleko. Pazljivost velja

tudi pri bolnikih z okvaro jetrne ali ledvi�ne funkcije. Ranitidin ne povzro�a pomembnih interakcij z drugimi zdravili (16). Zaklju�ek Naša raziskava je bila prva raziskava z osebnim popisom doma�ih lekarn v Sloveniji po ve� kot desetletju in nam je omogo�ila ocenitev trenutnega stanja. Glavni pomanjkljivosti raziskave sta bili majhen vzorec in slabša razpršenost vzorca. Zato je potrebna previdnost pri posploševanju rezultatov na celoten slovenski prostor. Glede na slabo povezavo med demografskimi zna�ilnostmi in številom zdravil lahko sklepamo, da bi odprava teh pomanjkljivosti najverjetneje dala primerljive rezultate in da smo kljub pomanjkljivostim raziskave dosegli zastavljen cilj in tako dobili dober vpogled v vsebino doma�ih lekarn. Glede na najdeno visoko število zdravil in drugih izdelkov za varovanje zdravja, je še toliko bolj pomembno, da se zdravniki tega zavedajo in povprašajo po njihovi uporabi ter to upoštevajo pri obravnavi svojih pacientov. Ravno tako je potrebno ljudi opozarjati na nevarnosti, ki jih lahko prinaša samozdravljenje še posebej v kombinaciji s tako založenimi doma�imi lekarnami, saj je nepravilna uporaba zdravil in drugih izdelkov za varovanje zdravja v takšnih primerih še verjetnejša. Literatura

�

1. Pe�ar-�ad S, Hribovšek T. Ambulantno predpisovanje zdravil po ATC klasifikaciji v letu 12�6��73121�

2. Smogavec M, Softi� N. Razširjenost samozdravljenja v slovenski populaciji. Maribor: 0��8��31229�

3. Humar M, Šmid KJ, Obreza A. Farmacevtski �� :�� 6��7��7!$32011.

4. Kersnik J, Koželj RZ. Poznavanje zdravil iz �� 7� �� 122;31�66-70.

5. Klemenc-Ketis Z, Kersnik J. Sources and predictors of home-kept prescription drugs. Int J Clin Pharmacol Ther. 2010; 11: 705-707.

6. Bolle LD, Mehuys E, Adriaens E. Home medication cabinets and self-medication: a source


� �

of potential health threats? Ann Phamacother 122<3&1"&#�=>1-9.

7. Aljinovi�-Vu�i� V, Trkulja V, Lackovi� Z. Content of Home Pharmacies and Self-0��? ��$ ��0��/�122=3&@"#�74-80.

8. �ižman M et al. Samozdravljenje z antibiotiki v ��7� ��122=3>&�19;-7.

9. Pravilnik o razvrš�anju, predpisovanju in izdajanju zdravil za uporabo v humani medicini. Uradni list RS št. 59/2003.

10. Pisk N., Pal M., Pavšar. Raziskava javnega menjena prebivalcev Slovenije o izdelkih za samozdravljenje ter na�inu informiranja glede njihove uporabe. Fr��123@1�<&-190.

11. Jošt M. Neželeni u�inki analgetikov. Farm Vestn 1213@;�;;-37.

12. Stosica R, Dunagan F, Palmer H, Fowler T, Adams I. Responsible self-medication: perceived risks and benefits of over-the-counter analgesic use. Int J Pharm Pract. 2039�1;@–245.

13. Cvirn-Novak M, �ater N, Urbanc M, Vovk T. Lekarniški farmacevt in bolezni ušes, nosu in ' ��A� ��1213@;11-132.

14. Mehuys E1, Verrue C, Van Borte L, De Bolle L, Van Tongelen I, Remon JP. Self-medication of upper gastrointestinal symptoms: a community �B� ��C��C�/?B� �D��'12293;�<&-8.

15. Dougdale DC. Medline Plus. Prebrano 29. 3. 2014 na: URL: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/patientinstructions/000198.htm.

16. Centralna baza zdravil. Prebrano 15. 3. 214 na: URL: www.cbz.si

Radovan HOJS 163 �

� �

TROJNA MO� ZA POMO� PRI SODELOVANJU BOLNIKOV IN NADZORU KRVNEGA TLAKA

TRIPLE COMBINATION THERAPY – BETTER

ADHERENCE AND CONTROL OF BLOOD PRESSURE

Prof. dr. Radovan Hojs, dr. med.

Univerzitetni klini�ni center Maribor

Klinika za interno medicino Ljubljanska 5 2000 Maribor

Izvle�ek

Arterijska hipertenzija je pogosta in je glavni dejavnik tveganja za sr�ne in žilne bolezni ter ledvi�no disfunkcijo. Pogosto bolniki za hipertenzijo ne vedo ali pa kljub zdravljenju nimajo urejenega krvnega tlaka. Eden pomembnih dejavnikov za to je slaba adherenca. Naju�inkovitejši posamezni ukrep v izboljšanju adherence je poenostavitev zdravljenja. Veliko bolnikih za ureditev krvnega tlaka potrebuje kombinacijsko zdravljenje, dobro uveljavljene so že dvojne fiksne kombinacije. Do 20 % bolnikov pa potrebuje za ureditev krvnega tlaka tri ali ve� zdravil. Ti bolniki so primerni kandidati za trojno fiksno kombinacijsko zdravljenje. Klju�ne besede: hipertenzija, adherenca, kombinacijska terapija, trojna kombinacija

Abstract

Hypertension is prevalent and is most important risk factor for cardiovascular diseases and renal dysfunction. Patients are frequently unaware of presence of arterial hypertension. Blood pressure is also frequently not well controlled and incomplete adherence is one of the important possible causes. The most effective single measures to enhance adherence is simplifying therapy. In many patients combination therapy for controlling the blood pressure is needed. Fixed double combination therapy is already frequently used. Up to 20 % of hypertensive patients need three or more drugs to control hypertension. These patients are candidates for fixed triple combination therapy. Key words: hypertension, adherence, combination therapy, triple combination Uvod Arterijska hipertenzija je glavni dejavnik tveganja za bolezni srca in ožilja, prav tako je pomemben dejavnik tveganja za nastanek

kroni�ne in kon�ne ledvi�ne bolezni in pomemben dejavnik v napredovanju popuš�anja delovanja ledvic. Arterijska hipertenzija je pogosta, prevalenca v ZDA je 30 %, v Evropskih državah je višja, v Veliki


� �

Britaniji 38,8 %, v Španiji 45,1 % in v Nem�iji celo 55,3 % (1). Pri starejših je prevalenca arterijske hipertenzije še višja, v ZDA je pri moških nad 75 letom starosti 72 %, pri ženskah nad 75 letom starosti pa celo 80 % (2,3). Klju�na razloga za to sta staranje prebivalstva in boljše preživetje starostnikov s hipertenzijo (4). Prevalenca arterijske hipertenzije v Sloveniji je glede na nekatere opravljene raziskave nad 50 % (5). Dokazano je da z zdravljenjem arterijske hipertenzije lahko zmanjšamo obolevnost in umrljivost zaradi bolezni srca in ožilja, prav tako lahko prepre�imo nastanek in napredovanje ledvi�ne bolezni (2). Žal pa mnogi bolniki za svojo bolezen sploh ne vedo ali pa kljub zdravljenju nimajo urejenega krvnega tlaka glede na ciljne vrednosti. V ZDA je med zdravljenimi bolniki s hipertenzijo nad 50 % tistih, ki dosegajo ciljno vrednost krvnega tlaka, v Veliki Britaniji 40,3 %, v Španiji 18,7 % in v Nem�iji 29,9 % (6,7). V Sloveniji ima okoli 32 % bolnikov z arterijsko hipertenzijo urejen krvni tlak (5). Glavni razlogi za visok odstotek bolnikov, ki niso zdravljeni ali kljub zdravljenju nimajo urejenega krvnega tlaka so: • Bolniki ne poznajo svojega krvnega

tlaka. Ta problem je sicer prisoten povsod, je pa odstotek teh bolnikov višji v manj razvitih državah ter v državah s slabo razvitim primarnim zdravstvom. Pomembno k temu prispeva, da bolniki nimajo klini�nih težav vse do nastanka zapletov in tudi ne iš�ejo zdravniške obravnave.

• Neustrezno zdravljenje. Gre lahko za neustrezno oz. netrajno zdravljenje s strani zdravnika ali pa za nesodelovanje samega bolnika v procesu zdravljenja. Zanimivo je, da ima zgolj 30 % bolnikov s hipertenzijo zdravljenih v terciarnih ustanovah urejen krvni tlak, bolniki, ki pa so zdravljeni v okviru interventnih raziskav s pogostimi kontrolami, pa imajo urejen krvni tlak v nad 70 % (8).

• Odporna hipertenzija. Le manjši odstotek bolnikov ima odporno hipertenzijo, ki je definirana kot neurejen krvni tlak ob

uporabi vsaj treh ustreznih antihipertenzivnih zdravil v polnem odmerku, eno izmed antihipertenzivnih zdravil je diuretik.

Pomembno je, da obstajajo dokazi, da imajo bolniki z neurejeno arterijsko hipertenzijo višje tveganje za bolezni srca in ožilja v primerjavi z bolniki, ki imajo urejen krvni tlak (9). Verjetno se tukaj skriva del odgovora zakaj je arterijska hipertenzija še zmeraj med vodilnimi vzroki za smrt v razli�nih delih sveta. Adherenca Danes se pri sodelovanju bolnika v procesu zdravljenja veliko uporablja izraz »adherenca«. Svetovna Zdravstvena Organizacija (SZO) adherenco opredeli kot bolnikovo obnašanje, ki sledi navodilu zdravnika, seveda po predhodnem strinjanju bolnika z na�inom in izvedbo zdravljenja (10). Zajema jemanje zdravil, upoštevanje sprememb življenjskega sloga in/ali upoštevanje diete (10). V bistvu gre za terapevtsko sodelovanje bolnika in le�e�ega zdravnika ter posledi�no obojestransko odgovornost pri zdravljenju (11). V širšem smislu lahko o adherenci govorimo kot o obsegu v katerem bolnik sledi predhodno dogovorjenemu planu zdravljenja. Iz objavljenih analiz žal izhaja, da je adherenca pri kroni�nih boleznih relativno slaba in znaša le okoli 50 % (10). Pomembno je, da so raziskave potrdile, da je nizka adherenca povezana s slabšim uspehom zdravljenja, s slabšo kvaliteto življenja in višjimi stroški zdravljenja na eni strani, visoka adherenca na drugi pa je nedvomno povezana z zmanjšano smrtnostjo (10,11). Dejavniki, ki negativno vplivajo na adherenco so (11): • kroni�na bolezen • malo ali ni� simptomov bolezni • ve� odmerkov zdravil dnevno • kompleksna shema zdravljenja • neželeni u�inki zdravil • mlajši moški • nivo izobrazbe • slaba komunikacija bolnik / zdravnik

Radovan HOJS 165 �

� �

Dejavniki, ki adherenco izboljšajo (11): • razumevanje, da je potrebno dolgotrajno

ali vseživljensko zdravljenje • manjše število zdravil • zadovoljstvo z u�inkom zdravljenja • dobro poznavanje delovanja uporabljenih

zdravil • kratko obdobje med kontrolnimi pregledi Ena zanimivejših raziskav na tem podro�ju je raziskava Junga s sodelavci (12). V raziskavo so vklju�ili bolnike z odporno hipertenzijo, brez njihove vednosti pa so pri njih opravili toksikološko analizo urina. Nizka adherenca je bila najpomembnejši razlog slabe urejenosti krvnega tlaka pri teh bolnikih (nizka adherenca je bila prisotna 2-krat pogosteje kot sekundarna hipertenzija). Predvsem pogosta je bila nepopolna adherenca, redkeje pa je bila prisotna popolna ne-adherenca. �e slaba adherenca ni spoznana, to vodi v nadaljnje nepotrebne preiskave in nepravilne odlo�itve pri zdravljenju. Naju�inkovitejši posamezni ukrep v izboljšanju adherence je poenostavitev zdravljenja (zmanjšanje števila tablet, zmanjšanje frekvence jemanja tablet, itd).

Kombinacijska terapija Monoterapija lahko le pri omejenem številu bolnikov s hipertenzijo u�inkovito zniža krvni tlak, ve�ina bolnikov pa potrebuje kombinacijo dveh ali ve� zdravil za dosego ciljnega krvnega tlaka (2). Danes ni ve� vprašanje, ali je kombinacijska terapija smiselna, temve� ali naj zmeraj za�nemo z monoterapijo pri zdravljenju hipertenzije, oziroma ali in kdaj naj bo kombinacijska terapija za�etni korak v zdravljenju (2). Vsak na�in zdravljenja ima nekaj prednosti in slabosti. Današnje stališ�e je, da za�nemo s kombinacijsko terapijo pri bolnikih z visokim dodanim tveganjem ali pri bolnikih z visokim bazalnim krvnim tlakom (2). Pri kombinacijskem zdravljenju je smiselna uporaba ene tablete z dvema ali ve�

u�inkovinami, na tržiš�u so prisotne že številne dvojne fiksne kombinacije. Ena sama tableta nedvomno izboljša adherenco, prav tako pa ima ve� bolnikov urejen krvni tlak, nenazadnje pa kombinacijska terapija v primerjavi z monoterapijo tudi zmanjša sr�ne in žilne dogodke (2,4). Kombiniranje zdravil, ki imajo razli�ne mehanizme delovanja, deluje sinergisti�no glede u�inkovitosti, stranskih u�inkov pa je pogosto manj ali jih celo ni (prevenca kompenzatornih u�inkov ob uporabi zgolj enega zdravila). Kombinacijska terapija lahko tudi hitreje kot monoterapija pripelje do ureditve krvnega tlaka (13,14). Hitro znižanje krvnega tlaka zniža tveganje za sr�ne in žilne dogodke in za možgansko kap (4). Trojna kombinacijska terapija

Kombinacijska terapija z dvema u�inkovinama v eni tableti se je že pokazala kot u�inkovita. Dejstvo pa je, da približno 15 do 20 % bolnikov s hipertenzijo potrebuje za doseganje ciljnih vrednost krvnega tlaka tri ali tudi ve� zdravil (2). Prva uporaba trojne fiksne kombinacije sega že v 60. leta prejšnjega stoletja, uporabljena je bila kombinacija reserpina, hidralazina in hidroklorotiazida v eni tableti, vendar je nato v zdravljenju hipertenzije prevladala monoterapija (4). Danes je trojna fiksna kombinacijska terapija indicirana pri bolnikih, ki ob dvojni kombinacijski terapiji (dve posamezni zdravili ali dvojna fiksna kombinacijska terapija) nimajo urejenega krvnega tlaka ali pa so na treh lo�enih antihipertenzivnih zdravilih. Obstajajo slede�e trojne fiksne kombinacije: • valsartan / amlodipin / hidroklortiazid, • olmesartan / amlodipin / hidroklortiazid, • perindopril / indapamid / amlodipin. Zaenkrat ni raziskave, v kateri bi med seboj primerjali razli�ne trojne fiksne kombinacije (4). V primerjavi dvojne in trojne kombinacijske terapije so ugotovili, da trojna terapija bolj u�inkovito zniža krvni tlak, število neželenih u�inkov pa ni ve�je (15,16,17).


� �

Nekatere slabosti trojne fiksne kombinacijske terapije so: morebitna višja cena ene tablete kot treh posameznih, trajanje u�inka posameznih sestavin ene tablete ni so�asno, manj je možnosti prilagajanja odmerkov posameznih u�inkovin v eni tableti in bolniki so lahko izpostavljeni nepotrebni terapiji (18). Zaklju�ek Arterijska hipertenzija, ki jo ima v razli�nih delih sveta tudi nad 50 % populacije, je glavni dejavnik tveganja za sr�ne in žilne bolezni ter ledvi�no disfunkcijo. Še zmeraj velik odstotek bolnikov ni zdravljen ali pa nima urejenega krvnega tlaka. Ve�ina bolnikov potrebuje za ureditev krvnega tlaka dve ali ve� zdravil, do 20 % pa je takih, ki potrebujejo tri ali ve� zdravil. Pri teh bolnikih je smiselna uporaba trojnega fiksnega kombinacijskega zdravljenja. Ta terapija je ugodna tudi v izboljšanju adherence. Znano je namre�, da je poenostavitev zdravljenja najpomembnejši posamezni dejavnik v izboljšanju adherence. Literatura 1. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Whelton

KH, He J. Worldwide prevalence of hypertension: a systematic review. J Hypertens 2004; 22: 11–6.

2. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens 2013; 31:1925-38.

3. Go AS, Mozffarian D, Roger VL, et al. Heart disease and stroke statistics — 2013 update — a report from the American Heart Association. Circulation 2013;127:143–52.

4. Ram CV. Fixed-dose triple-combination treatments in the management of hypertension. Manag Care 2013; 22:45-55.

5. Accetto R, Salobir B, Dolenc P, Brguljan Hitij J. Epidemiologija hipertenzije v Sloveniji. In: Accetto R, ed. Arterijska hipertenzija, 6. razširjena in dopolnjena izdaja - El. knjiga. Ljubljana: Lek; 2013.

6. Egan BM, Zhao Y, Axon RN. US trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension, 1988–2008. JAMA 2010; 303: 2043-50.

7. Wolf-Maier K, Cooper RS, Kramer H, et al. Hypertension treatment in five European countries, Canada and the United States. Arch Intern Med 2004; 43: 10–7.

8. Liu L, Zhang XH. Poor BP control in the hypertensive population: which factors are involved? In: Berberi AE, Mancia G, eds. Special Issues in hypertension. Milan, Heidelberg, New York: Springer; 2012. p.1-8.

9. Benetos A, Thomas F, Bean KE, Guize L. Why cardiovascular is higher in patients in treated hypertension versus subjects of the same age, in general population. J Hypertens 2003; 21:1635-40.

10. Sabaté E. Adherence to long-term therapies: evidence for action. Geneva, Switzerland: World Health Organization 2003.

11. Matthes J, Albus C. Improving adherence with medication: a selective literature review based on the example of hypertension treatment. Dtsch Arztebl Int 2014; 111:41-7.

12. Jung O, Gechter JL, Wunder C, Paulke A, Bartel C, Geiger H, Toennes SW. Resistant hypertension? Assessment of adherence by toxicological urine analysis. J Hypertens 2013; 31:766-74.

13. Weir MR, Levy D, Crikelair N, et al. Time to achieve blood-pressure goal: influence of dose of valsartan monotherapy and valsartan and hydrochlorothiazide combination therapy. Am J Hypertens 2007;20:807–15.

14. Chrysant SG, Melino M, Karki S, et al. The combination of olmesartan medoxomil and amlodipine besylate in controlling high blood pressure: COACH, a randomized, double-blind, placebo controlled, 8-week factorial eficacy and safety study. Clin Ther 2008;30:587–604.

15. Salahuddin A, Mushtaq M, Materson BJ. Combination therapy for hypertension 2013: an update. J Am Soc Hypertens 2013; 7:401-7.

16. Kizilirmak P, Berktas M, Uresin Y, Yildiz OB. The efficacy and safety of triple vs dual combination of angiotensin II receptor blocker and calcium channel blocker and diuretic: a systematic review and meta-analysis. J Clin Hypertens 2013; 15:193-200.

17. Chalmers J, Arima H, Woodward M, et al. Effects of combination of perindopril, indapamide, and calcium channel blockers in patients with type 2 diabetes mellitus: results from the Action In Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Controlled Evaluation (ADVANCE) trial. Hypertension 2014; 63:259-64.

18. Angeli F, Reboldi G, Mazzotta G, et al. Fixed-dose combination therapy in hypertension: cons. High Blood Press Cardiovasc Prev 2012;19:51–4.

Andrej ZAVRATNIK 167 �

�

NOVA ZNANSTVENA SPOZNANJA NA PODRO�JU ZDRAVLJENJA SLADKORNE

BOLEZNI

NEW SCIENTIFIC FINDINGS IN THE AREA OF DIABETES TREATMENT

Doc. dr. Andrej Zavratnik, dr. med.

Doc.dr. Andrej Zavratnik, dr. med. Oddelek za endokrinologijo in diabetologijo

UKC Maribor Ljubljanska 5 2000 Maribor

Izvle�ek Hiperglikemija je pomemben dejavnik za nastanek kroni�nih zapletov in pove�ano smrtnost sladkornih bolnikov. Z dolgoro�nim intenzivnim nadzorom glikemije lahko uspešno prepre�ujemo nastanek mikrovaskularnih zapletov. Le-ta se je pokazal u�inkovit tudi pri prepre�evanju makrovaskularnih zapletov in smrtnosti pri bolnikih z novoodkrito sladkorno boleznijo. Pri bolnikih z dolgotrajno sladkorno boleznijo in visokim izhodiš�nim sr�no-žilnim tveganjem pa je vpliv intenzivnega nadzora glikemije na pojavnost makrovaskularnih zapletov in smrtnosti manj prepri�ljiv. �eprav so rezultati raziskave ADVANCE, pri bolnikih z dolgotrajno sladkorno boleznijo in visokim tveganjem za sr�no-žilne zaplete, nakazali možno korist, pa dokon�en odgovor pri�akujemo v ADVANCE-ON raziskavi. Cilj te raziskave je nadaljnje sledenje u�inkov dveh intervenc, ki so jih preu�evali v ADVANCE: 1.) intenzivne glikemi�ne intervence z gliklazid MR vs. standardna oskrba in 2) u�inkovitost urejanja krvnega tlaka s kombinacijo perindopril – indapamid vs. placebo, pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Zaklju�ki te raziskave bi lahko pomembno vplivali na klini�no obravnavo bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 širom po svetu. Rezultati raziskave bodo prvi� predstavljeni septembra 2014 na kongresu Evropskega združenja za kardiologijo (ESC) in na kongresu Evropskega združenja za študijo diabetesa (EASD). Klju�ne besede: Intenzivni nadzor glikemije, kroni�ni zapleti sladkorne bolezni in smrtnost, ADVANCE-ON raziskava. Abstract

Hyperglycemia is an important risk factor for the development of chronic complications and icreased death rate in patients with diabetes. The importance of intensive glycemic control for protection against microvascular disease is well established. It's effect in decreasing the risk of macrovascular complications and death has proven, long-term, benefit in individuals with newly diagnosed diabetes, while in individuals with long-standing diabetes and in patients at


� �

high risk of vascular disease is intensive glucose control less convicing. Data from ADVANCE trial in patients with long-standing type 2 diabetes at high risk for vascular disease, suggests that the benefits of intensive glucose lowering may emege over time, and this would probably be clarified in ADVANCE-ON trial. The aims of this study is to determine the posttrial effects of the two interventions studied in ADVANCE: 1.) the intensive glucose-lowering intervention with gliclazide MR vs standard therapy and 2.) the blood pressure lowering intervention with perindopril-indapamide vs. placebo in individuals with type 2 diabetes. The conclusions of this follow-up study are expected to have profound clinical implications for the care of patients with type 2 diabetes around the world. The results of ADVANCE-ON trial will be first presentet in September 2014, at the Congress of the European Society of Cardiology and on The Congress of European Association for the Study of Diabetes (EASD). Key words: intensive blood glucose control, diabetes chronic complications and death, ADVANCE-ON trial. Uvod Sodobna obravnava bolnikov s sladkorno boleznijo (SB) tipa 2 temelji na so�asnem ve�faktorskem zdravljenju debelosti, hiperglikemije, arterijske hipertenzije in dislipidemije. Doseganje individualno zastavljenih glikemi�nih ciljev je pomemben del te obravnave, saj omogo�a odpravljanje hiperglikemi�nih simptomov in s tem izboljša bolnikovo splošno po�utje ter kakovost življenja. Poleg tega dolgoro�no prepre�uje nastanek akutnih in kroni�nih zapletov sladkorne bolezni. Osnovna naloga zdravstvenih timov, ki se ukvarjajo s SB je pomagati bolniku, da bo cilje dosegel u�inkovito in varno. Prispevek je namenjen predstavitvi splošnih na�el zdravljenja SB pri prepre�evanju kroni�nih zapletov sladkorne bolezni s poudarkom na novih spoznanjih, temelje�ih na rezultatih raziskave ADVANCE-ON. Gre za podaljšano sledenje SB tipa 2 iz raziskave ADVANCE (1), v kateri so primerjali vplive intenzivnega zdravljenja glikemije in intenzivnega zdravljenja arterijske hipertenzije na pojavnost kroni�nih zapletov SB. Ker bodo rezultati dolgoro�nega vpliva intenzivnega nadzora arterijske hipertenzije prvi� predstavljeni na kongresu Evropskega združenja za kardiologijo (ESC) v Barceloni, 2.9.2014,

intenzivnega nadzora glikemije pa na kongresu Evropskega združenja za študijo diabetesa (EASD) na Dunaju, 19.9.2014, torej šele po skrajnem roku za oddajo pisnih prispevkov za 8. mariborski kongres zdravnikov družinske medicine, v njem niso zajeti in bodo predstavljeni med oralno prezentacijo na kongresu v mesecu novembru. Rezultate te raziskave nestrpno pri�akujemo, saj bi lahko v bodo�e pomembno vplivali na obravnavo bolnikov s SB tipa 2. Individualna prilagoditev zdravljenja glikemije izhodiš�nemu tveganju za sr�no-žilne dogodke in pri�akovanemu preživetju Dober nadzor glikemije je zelo pomemben pri prepre�evanju kroni�nih zapletov sladkorne bolezni. Raziskave so potrdile, da je doseganje normoglikemije klju�nega pomena za prepre�evanje mikrovaskularnih zapletov pri bolnikih s SB tipa 2 – okvare o�i, ledvic in živ�evja (1-5). Spodnje meje, pri kateri nadaljnje znižanje HbA1c ve� ne bi imelo zaš�itnega vpliva na nastanek mikrovaskularnih zapletov, ni. Ugotovili so, da se z vsakim zmanjšanjem HbA1c za 1 % zmanjša dolgoro�no tveganje za mikrovaskularne zaplete za okrog 35 % (6).


�

Pri prepre�evanju makrovaskularnih oz. ateroskleroti�nih zapletov SB – sr�nega infarkta, možganske kapi, periferne okluzivne arterijske bolezni in smrtnosti – pa tako jasne povezave med doseganjem normoglikemije in varovalnim vplivom raziskave niso potrdile. Prva skrajnost so bolniki z novoodkrito sladkorno boleznijo tipa 2, ki še nimajo kroni�nih zapletov in imajo pri�akovano dolgo preživetje. Pri njih je zaradi t.i. spominskega u�inka potrebno stremeti k normoglikemiji že od odkritja SB in dobro urejenost dolgoro�no vzdrževati (7). Ciljni HbA1c pri bolnikih s takimi zna�ilnostmi je pod 6,5 %, �e ga je mogo�e dose�i varno (8). Takšno ukrepanje omogo�a poleg zmanjšanje mikrovaskularnih zapletov tudi zmanjšanje makrovaskularnih zapletov ter izboljša preživetje (7). Druga skrajnost so bolniki z dolgotrajno sladkorno boleznijo tipa 2, ki že imajo napredovale kroni�ne zaplete in pri�akovano kratko preživetje. Kot je pokazala raziskava Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) je lahko pri bolnikih s takimi zna�ilnostmi stremenje k normoglikemiji lahko nevarno in povezano z ve�jo umrljivostjo. V omenjeni raziskavi je bila smrtnost bolnikov v skupini intenzivnega nadzora glikemije za 22 % ve�ja v primerjavi s skupino stnadardnega nadzora glikemije, kar je bilo statisti�no pomembno (5). Na temlju rezultatov ACCORD je v obravnavi bolnikov s podobnimi zna�ilnostmi v ospredju varnost antihiperglikemi�nih ukrepov, glikemi�ni cilji pa so manj strogi. Ve�inoma se zadovoljimo s HbA1c v obmo�ju od 7 do 8 %, pri tistih s pri�akovanim kratkim preživetjem, na primer za »krhke« starostnike, zadoš�a že vzdrževanje HbA1c pod 8,5 % (8, 9).

Raziskava advance Na�rt raziskave Raziskavo Action in Diabetes and Vascular Disease-Preteraxand Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) so zasnovali s ciljem oceniti u�inke intenzivnega nadzora glikemije in arterijske hipertenzije na pojavnost sr�no-žilnih dogodkov in smrtnost pri bolnikih z dolgotrajno SB tipa 2 in visokim tveganjem za bolezni srca in ožilja (BSO). V raziskavo so vklju�ili 11140 bolnikov, povpre�ne starosti 66 let in povpre�no 8 letno anamnezo SB (1, 10). Glikemi�ni krak raziskave Bolnike so naklju�no razporedili v dve skupini. Intenzivno zdravljeni so prejemali gliklazid s prilagojenim sproš�anjem (gliklazid MR) 30-120 mg dnevno. S ciljem dose�i znižanje HbA1c <6,5 % so bolnikom lahko dodali antihiperglikemi�na zdravila iz drugih skupin, v kolikor enotirno zdravljenje z gliklazidom MR ni bilo dovolj uspešno. Standardno zdravljena skupina je lahko prejemala katerokoli sulfonilureo (SU) razen gliklazida MR in tudi vsa druga antihiperglikemi�na zdravila. Po povpre�no petih letih sledenja so intenzivno zdravljeni bolniki dosegli povpre�ni HbA1c 6,5 %, standardno zdravljeni pa 7,3 %. Povpre�en HbA1c intenzivno zdravljenih je bil torej 0,67 % nižji (1). Hipertenzivni krak raziskave Bolnike so naklju�no razporedili v dve skupini. Bolniki so dvojno slepo prejemali bodisi kombinacijo perindopril-indapamid bodisi placebo. Povpre�ni krvni tlak je, med 4,3 leta dolgim sledenjem, v skupini perindopril-indapamid je znašal 134,5/74 in v placebo skupini 140/76 mmHg. Zdravljeni s perindopril-indapamidom so imeli torej za 5,6 mmHg nižji sistoli�ni in


� �

za 2,2 mmHg nižji diastoli�ni krvni tlak (10). Vpliv na smrtnost – pomen hudih

hipoglikemij Intenzivni nadzor glikemije v ADVANCE, za razliko od poprej omenjene ACCORD raziskave ni imel statisti�no pomembnega vpliva na preživetje. Opti�no, sta se krivulji umrljivosti zaradi BSO po približno 50. mesecih zdravljenja celo pri�eli razhajati na na�in postopnega zmanjševanja smrtnosti v skupini intenzivnega nadzora glikemije. Smrtnost zaradi BSO je bila v tej skupini ob zaklju�ku raziskave za 12 % manjša, kar ni bilo statisti�no pomembno (1). Predpostavljajo, da so najverjetnejši vzrok za ve�jo umrljivost v skupini z intenzivnim nadzorom glikemije v ACCORD bile hude hipoglikemije. Poudariti je potrebno, da je bil v ADVANCE kot SU uporabljen gliklazid MR, v ACCORD pa glimepirid (1,5). Neposredna primerjava med omenjenima SU je že v raziskavi GUIDE pokazala, da je glimepirid povezan z 2 do3-krat ve�jim tveganjem za hipoglikemije v primerjavi z gliklazid MR (11). V nedavno objavljeni meta-anlizi je bil gliklazid med vsemi SU povezan z najmanjšim tveganjem za vse in hude hipoglikemije (12). Tudi v ACCORD (glimepirid) je bilo tveganje hudih hipoglikemij za okrog 5x ve�je kot v ADVANCE (gliklazid) raziskavi (1,5). Naknadna analiza povezave hudih hipoglikemij s smrtnostjo v raziskavi ADVANCE, je prav tako potrdila za okrog 2,6-krat ve�jo splošno in sr�no-žilno smrtnost pri bolnikih s hudimi hipoglikemijami (13). Po drugi strani pa je analiza pokazala, da obstaja tudi mejna (»treshold«) vrednost HbA1c pri 7 %, iznad katere postopno naraš�a tveganje za smrt. Z vsakim dodatnim zve�anjem HbA1c za 1 % nad to mejno vrednost se zve�a tveganje smrti za 38 % (14). Ker so torej lahko hude hipoglikemije za SB smrtno nevarne, so�asno pa je tudi slabo

urejena glikemija povezana z ve�jo umrljivostjo, je smiselno takšno antihiperglikemi�no zdravljenje, ki bo omogo�ilo dobro urejenost glikemije na kar se da varen na�in. Med SU ima gliklazid MR v tem oziru prednost pred ostalimi SU. Vpliv urejanja glikemije na

makrovaskularne dogodke Razlik v pojavnosti makrovaskularnih dogodkov med skupinama v ADVANCE sicer niso potrdili (1), vendar pa rezultati kažejo, da se nad mejno (»treshold«) vrednostjo HbA1c 7 %, z vsakim zve�anje HbA1c za 1 % zve�a tveganje za makrovaskularne dogodke za 38 % (14). Vpliv urejanja glikemije na

mikrovaskularne dogodke Intenzivni nadzor glikemije je bil povezan s pomembno manjšim tveganjem za mikrovaskularne dogodke, pretežno na ra�un zmanjšanja pojavnosti diabeti�ne nefropatije za 21 % (1). Mejna vrednost za pojav mikrovaskularnih dogodkov je bila pri vrednosti HbA1c 6,5 %. Z vsakim zve�anjem HbA1c nad njo za 1 % se je zve�alo tveganje za mikrovaskularne dogodke za 40 % (14). Vpliv so�asnega intenzivnega nadzora

glikemije in arterijske hipertenzije na

smrtnost Bolniki v ADVANCE pri katerih so so�asno intenzivno zdravili glikemijo in arterijsko hipertenzijo so imeli za 0,61+0,2 % nižji HbA1c, za 7,1+0,3 mmHg nižji sistoli�ni in za 2,9+0,2 mmHg nižji diastoli�ni krvni tlak, v primerjavi s tistimi, pri katerih je bila glikemija standardno zdravljena in ob tem niso prejeli preindoprila-indapamida. So�asno intenzivno zdravljenje glikemije in arterijske hipertenzije je bilo u�inkovito pri zmanjšanju sr�no-žilne smrtnosti za 24 % (p=0,04) in splošne umrljivosti za 18 %


�

(p=0,04) (15). Pomen ve�faktorskega pristopa k zdravljenju SB tipa 2 je v preteklosti že potrdila STENO-2 raziskava. V tej raziskavi je bilo so�asno intenzivno zdravljenje hiperglikemije, arterijske hipertenzije, dislipidemije in uporaba acetilsalicilne kisline povezano z 59 % manjšim tveganjem za sr�no-žilne dogodke in 46 % manjšo umrljivostjo, v primerjavi s standardno zdravljenimi (16). Raziskava ADVANCE-ON Rezultate in zaklju�ke raziskave bo avtor prispevka predstavil na 8. mariborskem kongresu zdravnikov družinske medicine. Zaklju�ek Pristop k urejanju glikemije mora biti individualen. Pri novoodkritih bolnikih s SB, brez poznih zapletov le-te je potrebno �imprej dose�i dobro urejenost glikemije in jo dolgoro�no ohranjati. Pri bolnikih z dolgotrajno SB in visokim tveganjem za sr�no-žilne dogodke je varnost antihiperglikemi�nih ukrepov pomembnejša od stremenja k normoglikemiji. Manjše tveganje hipoglikemij pri gliklazidu MR lahko, v primerjavi z ostalimi SU, omogo�i doseganje individualno zastavljene ciljne glikemije na varnejši na�in. Pomembne ugotovitve s podro�ja zdravljenja bolnikov z dolgotrajno SB tipa 2 in visokim tveganjem za sr�no-žilne zaplete pri�akujemo v kratkem iz rezultatov raziskave ADVANCE-ON. Zaklju�ki te raziskave bi lahko pomembno vplivali na klini�no obravnavo bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 širom po svetu. Literatura 1. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B,

Billot L, Woodward M, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008; 358: 2560–72.

2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with

sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837–53.

3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854–65.

4. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, et al. VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360: 129–39.

5. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr, Bigger JT, Buse JB, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008; 358: 2545–59.

6. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, Matthews DR, Manley SE, Cull CA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321:405-12.

7. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577–89.

8. Slovenske smernice za klini�no obravnavo sladkorne bolezni tipa 2 pri odraslih osebah. Dosegljivo na: http://www.endodiab.si/priporocila/sb/index.dot

9. Sinclair AJ, Paolisso G, Castro M, Bourdel-Marchasson I, Gadsby R, Rodriguez Mañas L; European Diabetes Working Party for Older People. European Diabetes Working Party for Older People 2011 clinical guidelines for type 2 diabetes mellitus. Executive summary. Diabetes Metab 2011; Suppl 3: S27–38.

10. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Woodward M, Billot L, et al. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829-40.

11. Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U, Drzewoski J, Kempler P, Kvapil M, et al. GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest 2004;34:535-42.

12. Schopman JE, Simon AC, Hoefnagel SJ, Hoekstra JB, Scholten RJ, Holleman F. The incidence of mild and severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes mellitus treated


� �

with sulfonylureas: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab Res Rev 2014;30:11-22.

13. Zoungas S, Patel A, Chalmers J, de Galan BE, Li Q, Billot L, et al. ADVANCE Collaborative Group.Severe hypoglycemia and risks of vascular events and death. N Engl J Med. 2010;363:1410-8.

14. Zoungas S, Chalmers J, Ninomiya T, Li Q, Cooper ME, Colagiuri S, et al. ADVANCE Collaborative Group. Association of HbA1c levels with vascular complications and death in patients with type 2 diabetes: evidence of glycaemic thresholds. Diabetologia 2012;55:636-43.

15. Zoungas S, de Galan BE, Ninomiya T, Grobbee D, Hamet P, Heller S, et al. ADVANCE Collaborative Group. Combined effects of routine blood pressure lowering and intensive glucose control on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes: New results from the ADVANCE trial. Diabetes Care 2009;32:2068-74.

16. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:580-91.

Jana GOVC-ERŽEN 173 �

�

POMEN ZGODNJEGA ODKRIVANJA KRONI�NE VENSKE BOLEZNI

THE IMPORTANCE OF EARLY DETECTION OF

CHRONIC VENOUS DISEASE

Prim. asist. Jana Govc-Eržen, dr. med.

Zdravstvena postaja Vojnik Zdravstveni dom Celje

Keršova 1 3212 Vojnik

Izvle�ek

Kroni�na venska bolezen zajema celoten spekter morfoloških in funkcionalnih sprememb na venah, ki se kažejo z razli�nimi simptomi in znaki. Bolniki tožijo o bole�inah, kr�ih, otekanju nog, peko�ih in nemirnih nogah. Spremembe na nogah se izražajo v obliki teleangiektazij, retikularnih in varikoznih ven, edemu ter kožnih spremembah kot so pigmentacije, lipodermatoskleroza, dermatitis in ulceracije. Kroni�no vensko popuš�anje predstavlja napredovalo obliko kroni�ne venske bolezni in vklju�uje edem, kožne spremembe ter venski ulkus. Kroni�na venska bolezen je obolenje, ki ga v ambulantah družinske medicine pogosto spregledamo, spregledano pa je tudi s strani bolnikov. Klju�ne besede: kroni�na venska bolezen, kroni�na venska insuficienca, družinska medicina Abstract The chronic venous disease covers the whole spectrum of morphological and functional changes in the veins, which appear with different symptoms and signs. Patients complain of pain, cramps, swelling of the legs, burning and restless legs. Changes in the legs are reflected in the form of telangiectasia, reticular and varicose veins, edema, and skin changes such as pigmentation, lipodermatosclerosis, dermatitis and ulceration. The chronic venous insufficiency represents a more advanced stage of chronic venous disease and includes edema, skin changes and venous ulcers. The chronic disease is a disease, which is in family medicine often overlooked, ignored but also by patients. Key words: chronic venous disease, chronic venous insufficiency, family medicine

Uvod Kroni�na venska bolezen zaradi pogostosti, dolgotrajnega zdravljenja, odsotnosti z dela in zapletov predstavlja pomemben socialno-

ekonomski in zdravstveni problem (1). Varice ven ima 25 – 33 % odraslih žensk in 10 – 40 % odraslih moških, letna incidenca varic znaša pri ženskah 2,6 %, pri moških pa 1,9 %. V Edinburški raziskavi (Edinburgh


� �

Vein Study) so z ultrazvo�no preiskavo med 1566 pregledanimi ugotovili venski refluks pri 9,4 % moških in 6,6 % žensk, pogostnost je naraš�ala s starostjo (21,2 % pri moških po 50. letu in 12,0 % pri ženskah po 50. letu). (2). Dejavniki tveganja, ki so povezani z nastankom kroni�nega venskega popuš�anja so številni in vklju�ujejo starost, spol, družinsko obremenjenost, debelost, nose�nost, flebitis in predhodno poškodbo nog. Na nastanek obolenj vplivajo tudi okoljski in vedenjski dejavniki, ki vklju�ujejo dolgotrajen stoje� položaj pri delu ali pretežno sede� na�in dela. Varice ven ne predstavljajo le estetske težave temve� pomembno vplivajo na kakovost življenja posameznika (3). Resnejše zaplete kroni�nega venskega popuš�anja predstavljajo golenje razjede, katerih prevalenca pri odrasli populaciji je ocenjena na približno 0,3 %, zdravljenje je dolgotrajno in pri ve� kot 50 % bolnikov traja zdravljenje ve� kot leto dni. Dolgotrajno zdravljenje vpliva tudi na izgubo delovnih dni in na prezgodnjo upokojitev (4). Diagnoza kroni�ne venske bolezni Diagnozo kroni�ne venske bolezni postavi zdravnik družinske medicine na osnove natan�ne družinske in osebne anamneze, klini�ne slike in rezultatov diagnosti�nih preiskav. V okviru anamneze pridobi zdravnik podatke o prisotnosti kroni�ne venske bolezni v družini, o trajanju simptomov in znakov, o drugih pridruženih bolezenskih stanjih, medikamentozni terapiji, uporabi kontraceptivov, morebitni nose�nosti, porodih, dejavnikih tveganja za nastanek kroni�nih nenalezljivih bolezni ter o poklicni izpostavljenosti dejavnikom tveganja za nastanek kroni�ne venske bolezni. S klini�nim pregledom ugotavlja zdravnik družinske medicine prisotnost varic, spremembe barve kože, prisotnost otekline, klini�nih znakov okužbe, razjed in tipljivost stopalnih pulzov (5). Z neinvazivnimi diagnosti�nimi preiskavami ugotavljamo prisotnost kroni�nega venskega popuš�anja in hemodinamiko. Glavni cilj diagnosti�nih

preiskav je odkriti, ali je kroni�no vensko popuš�anje posledica refluksa ali obstrukcije. Uporabljamo meritve obratnega toka z ro�nim doplerskim merilcem pretoka, ultrazvo�ni pregled ven in vensko pletizmografijo (6) Klasifikacija bolezni ven Mednarodna klasifikacija CEAP opredeljuje bolezni ven glede na klini�no sliko (Clinical), etiologijo (Etiology), z anatomskega (Anatomic) in patofiziološkega (Patophysiology) vidika. �e so poleg klini�ne slike prisotni simptomi bolezni, se poleg �rke C doda še s, v kolikor gre za asimptomatsko obliko, pa se �rki C doda a. CEAP klasifikacija klini�nih razredov kroni�ne venske bolezni je prikazana v razpredelnici 1. Razpredelnica 1. Klini�ni razredi razvrstitve po CEAP klasifikaciji Stadij Znaki 0 ni vidnih ali tipnih znakov

venske bolezni 1 teleangiektazije ali

retikularne vene 2 varikozno rzaširjene vene 3 edem 4 kožne spremembe

(hiperpigmentacije, dermatitis, lipodermatoskleroza)

5 zaceljena venska razjeda 6 aktivna venska razjeda CEAP klasifikacija opredeljuje etiologijo (E) kroni�ne venske bolezni, ki je lahko kongenitalna, primarna, sekundarna (posttromboti�na) ali neznanega vzroka; z anatomskega vidika (A) lahko bolezen prizadene superficialne, perforantne, globoke vene oz. neznane lokacije; s patofiziološkega (P) vidika pa lahko gre za refluks, obstrukcijo, refluks in obstrukcijo ali ni indentificiranega patofiziološkega vzroka (7). Vzrokov za bole�ine in edeme v podro�ju nog je ve�. V diferencialni diagnozi je potrebno izklju�iti morebitne sistemske


�

vzroke (sr�no popuš�anje, kroni�na ledvi�na bolezen, endokrini vzroki), stranske u�inke zdravil (zaviralci kalcijevih kanal�kov, nesteroidna protivnetna zdravila, oralni hipoglikemiki). Upoštevati je potrebno tudi možnost periferne arterijske bolezni, limfedema, poškodbe ali možnost ortopedskih in nevroloških obolenj (8). Zdravljenje O na�inu zdravljenja se odlo�amo glede na stopnjo kroni�ne venske bolezni po CEAP klasifikaciji. Vsem bolnikom svetujemo preventivne ukrepe kot so telesna aktivnost, izogibanje sede�emu na�inu življenja, vro�ini ter po�itek z dvignjenimi nogami, obutev naj bo udobna, odsvetujemo sedenje s prekrižanimi nogami. Bolnikom, ki so uvrš�eni po CEAP klasifikaciji v razred od 4 do 6 priporo�amo invazivno zdravljenje in jih napotimo k žilnemu kirurgu, prav tako napotimo k specialistu tudi bolnike, ki so razvrš�eni v 3. razred ob prisotnosti obsežnih edemov. Ti bolniki imajo veliko tveganje za razvoj ulkusov (8). Zdravljenje z zunanjo kompresijo Zdravljenje z zunanjo kompresijo je osnovno tako pri prepre�evanju poslabšanja kroni�ne venske bolezni kot pri zdravljenju bolezni in vklju�uje uporabo razteznih ali nerazteznih materialov. Ve� kot 75 % bolnikom s kroni�no vensko boleznijo zadostuje samo zdravljenje z zunanjo kompresijo (9). Zunanja kompresija, ki jo izvajamo z dolgo ali kratkoelasti�nimi povoji, je odvisna od resnosti obolenja. Priporo�ila glede zunanje kompresije navajajo, da je kompresija pri razredu CEAP od 2 do 3 od 20 do 30 mm Hg, pri razredu CEAP od 4 do 6 od 30 do 40 mm Hg in pri ponavljajo�ih ulkusih od 40 do 50 mm Hg (8). Z zunanjo kompresijo moramo zagotoviti zadosten zunanji tlak na spodnjo okon�ino, saj s tem vplivamo na bolezensko zvišan tlak v venah spodnjih okon�in (9).

Sklerozacijsko zdravljenje Sklerozacijska sredstva, ki se uporabljajo pri sklerozacijskem zdravljenju, povzro�ijo žilni spazem, ki mu sledi vnetna reakcija, kar spremeni žilno steno v brazgotino. Cilj sklerozacijskega zdravljenja je zapolnitev svetline varikozne vene. Sklerozacijsko zdravljenje se uporablja pri zdravljenju teleangiektazij, pri varicah premera od 1 do 3 mm, pri varicah, ki so ostale po operativni terapiji, pri ponovnih varicah po kirurškem posegu, �e izvirajo iz perforantne vene (< 4 mm), pri varicah zaradi venskih malformacij, krvavitvah zaradi po�ene varice, prebodnih venah, ki so manjše od 4 mm in varicah v okolici venske razjede (10). Absolutne kontraindikacije za sklerozacijsko zdravljenje so alergije na sklerozacijsko sredstvo, globoka venska tromboza in akutni tromboflebitis, antikoagulacijsko zdravljenje, potromboti�ni sindrom, hude motnje arterijske prekrvitve, akutna febrilna stanja, nepomi�nost, hude sistemske bolezni. Relativne kontraindikacije so nose�nost, uporaba peroralnih kontraceptivov, sladkorna bolezen, slabo sodelovanje bolnika in visoka starost (6). Zdravljenje z venoaktivnimi zdravili Venoaktivna zdravila predstavljajo heterogeno skupino u�inkovin, ve�ina jih je rastlinskega izvora, nekatera pa so sinteti�na. Flavonoidi, zlasti diosmin, sodijo med redka zdravila s klini�no dokazano u�inkovitostjo pri zdravljenju kroni�ne venske bolezni. Mikronizirane pre�iš�ene frakcije flavonoidov imajo antioksidativen u�inek, pove�ajo tonus ven, ugodno vplivajo na mikrocirkulacijo, saj zmanjšajo vnetni proces v njej. Prav tako ugodno vplivajo na zmanjšanje bole�in v nogah, zmanjšanje edemov ter izboljšajo zdravljenje venskih golenjih razjed. V Sloveniji priporo�ajo strokovnjaki zdravljenje z mikroniziranim diosminom pri vseh stopnjah kroni�nega venskega popuš�anja v kombinaciji s kompresijskim zdravljenjem ali drugimi na�ini zdravljenja, razen �e za druge na�ine


� �

zdravljenja obstajajo zadržki, kot velja za kombinirane arterijsko-venske razjede, pri katerih je kompresija kontraindicirana (6). Kirurško zdravljenje Na odlo�itev o kirurškem zdravljenju varic ven vpliva ve� dejavnikov, med katerimi velja omeniti bolnikovo osebno odlo�itev, strokovnost osebnega zdravnika in zmožnost zdravstvene blagajne. Indikacije za kirurško zdravljenje varic so prikazane v razpredelnici 2. Razpredelnica 2. Indikacije za kirurško zdravljenje varic (6). • videz • bole�ine • težke noge • hitra utrujenost nog • povrhnji tromboflebitis • krvavitev iz varic • obarvanost (hiperpigmentacija) goleni • lipodermatoskleroza • bela atrofija (»atrophie blanche«) • venska razjeda Cilj kirurškega zdravljenja varic je izboljšanje hemodinamike v venah, bolniku moramo z ustrezno predoperativno pripravo zagotoviti varnost med in po operativnem posegu, operativni poseg mora zagotoviti tudi ustrezen estetski u�inek. Klasi�no kirurško zdravljenje obsega odstranitev vene safene magne od dimelj do gležnja z dodatnimi flebektomijami, segmentno odstranitev vene safene z dodatnimi flebektomijami, podvezo vene safene in dodatne sklerozacije ali flebektomije, zgolj flebektomije. Novi kirurški tehniki na ravni vene safene magne sta metodi, od katerih je ena usmerjena v ohranitev vene safene magne za kasnejšo uporabo in druga v zmanjšano invazivnost posega (zunanja valvuloplastika z manšeto v predelu kon�nega dela vene safene magne, zapora vene safene magne z lasersko ali radijsko-frekven�no energijo). Endoskopsko subfascialno zdravljenje prebodnih ven priporo�ajo pri bolnikih v

stadijih C2–C6 po razvrstitvi CEAP, ki imajo z ultrazvokom ugotovljeno insuficienco prebodnih ven. Kirurško zdravljenje globokega venskega sistema, ki obsega notranjo valvuloplastiko, zunanjo valvuloplastiko in venske transpozicije ali presadke, je rezervirano za posebej izbrane bolnike in kirurge s posebnim znanjem v dobro opremljenih medicinskih centrih (6). Pred napotitvijo bolnika na operativni poseg varic mora zdravnik družinske medicine oceniti prisotnost morebitnih absolutnih in relativnih kontraindikacij (razpredelnica 3). Razpredelnica 3. Relativne in absolutne kontraindikacije za operativni poseg na varicah (11). Relativne kontraindikacije

Absolutne kontraindikacije

Potromboti�na stanja Potromboti�na okluzivna stanja

Težka splošna obolenja

Primarni ali sekundarni limfedem

Nepomi�nost Periferna arterijska okluzivna bolezen

Druge predvidene operacije

Akutna vnetna stanja

Debelost �e je bolnik v postopku predoperativne priprave na poseg pripravljen v skladu s strokovnimi smernicami in �e so upoštevane kontraindikacije za poseg, predstavlja kirurško zdravljenje ven poseg z majhnim tveganjem. Med resne zaplete kirurškega zdravljenja ven sodijo poškodbe femoralne in poplitealne arterije ali vene, globoka venska tromboza in plju�na embolija. Balzer je ugotovil zaplete po operaciji varic pri 25.457 operiranih v 0,27 %, pri �emer so bili najpogostejši zapleti krvavitev, okužba rane in nekroza. Po operaciji ven se lahko pojavijo bole�ine, brazgotina na mestu posega, redko okvara živca, v 20 % lahko pride do ponovitve varic (12).


�

Zaklju�ek Kroni�na venska bolezen je bolezen, ki je kljub temu, da povzro�a bolniku mnogo težav, velikokrat spregledana. Bolniki se s težavami sprijaznijo, zdravniki družinske medicine pa premalokrat pregledajo bolnikove spodnje okon�ine. Bolezen je zelo razširjena, pomembno vpliva na kakovost življenja bolnikov in lahko vodi v resne zaplete. Po vzoru obvladovanja drugih kroni�nih nenalezljivih bolezni, ki jih obravnavamo v referen�nih ambulantah, bi veljalo razmisliti, da se v bodo�e na enak na�in obravnava tudi kroni�na venska bolezen. Predpogoj za umestitev kroni�ne venske bolezni v referen�ne ambulante je okrepitev tima v ambulantah družinske medicine. Tim v ambulanti družinske medicine ima pomembno vlogo pri obvladovanju kroni�ne venske bolezni, saj je udeležen pri ugotavljanju prisotnosti bolezni, oceni stadija bolezni, diagnostiki, oceni vpliva na kakovost življenja bolnikov, zdravljenju ter spremljanju bolnikov. Zelo pomembno vlogo pa ima tim v ambulanti družinske medicine tudi pri svetovanju o zdravem na�inu življenja, ki zajema tako svetovanje o zdravi prehrani, telesni dejavnosti, vzdrževanju normalne telesne teže ter opuš�anju kajenja ter tveganega in škodljivega pitja alkoholnih pija�.

Literatura 1. Abenhaim L, Clement D, Norgren L. The

management of chronic venous disorders of the leg: An evidence- based report of an international Task Force. Phlebology 1999;14(Suppl 1):S1-126

2. Evans CJ, Fowkes FG, Ruckley CV, Lee AJ. Prevalence of varicose veins and chronic venous insufficiency in men and women in the general population: Edinburgh Vein Study. J Epidemiol Community Health. 1999; 53: 149–153.

3. Jawien A. The influence of environmental factors in chronic venous insufficiency. Angiology. 2003; 54: S19–S31.

4. Robert T. Eberhardt RT, Raffetto JD. Chronic Venous Insufficiency. Circulation. 2005; 111: 2398-2409.

5. Sándor T. Pathomechanism of chronic venous insufficiency and leg ulcer. Acta Physiol Hung. 2004; 91 (2): 131−45.

6. Šikovec A. et al. Združenje za žilne bolezni SZD: Smernice za odkrivanje in zdravljenje kroni�nega venskega popuš�anja. Zdrav Vestn. 2005; 74: 193–202.

7. Eklof B, Rutherford RB, Bergan JJ, Carpentier PH, Gloviczki P, Kistner RL et al. Revision of the CEAP classification for chronic venous disorders: consensus statement. J Vasc Surg 2004;40(6):1248-52.

8. RT, MD; JD. Chronic Venous Insufficiency. Circulation. 2005; 111: 2398-2409.

9. Stemmer R, Marescaux J, Furderer C. Compression treatment of the lower extremities particularly with compression stockings. Dermatologist 1980; 31: 355–65.

10. Frederic V, Schadeck M. Macrosclerotherapy and duplex technology. In: Goldman MP, Bergan JJ, eds. Ambulatory treatment of venous disease. St. Louis: Mosby; 1996:141–8.

11. Heidrich M, Balzer K. Die konventionelle operative Therapie der Stammvenen. Gefässchirurgie. Springer Medizin Verlag 2006.

12. Balzer K (2001) Komplikationen bei Varizenoperationen. Zentralbl Chir 126: 537–542.


� �

zbornik družinska medicina 2014, letnik 12, supplement 5 ......8. kongres zdravnikov družinske...

Documents