zentrum für kinder und jugendmedizin · definition der anämie reduktion der...

1 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Einführung PädiatriePädiatrische Hämatologie

Prof. Dr. Holger Lode

Zentrum für Kinder und Jugendmedizin

Pädiatrie

„Wissen - Verstehen Behandeln“

Neuropädiatrie

Stoffwechselerkrankungen

Endokrinologie

Infektionskrankheiten

Gastroenterologie Intensivmedizin

Neonatologie

Onkologie

Genetik

KardiologieNephrologie

Hämatologie

Pneumologie

Allergologie

Immunologie

Rheumatologie Immundefekte

Einführung

2 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode / Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin

Einführung in die Pädiatrie

Relativ späte Abspaltung als eigenes Fach.

Ab 1920 Haupt-Prüfungsfach im Medizinischen Staatsexamen.

Mutterdisziplin: Innere Medizin

Einführung


Vorchristliche ZeitAllmacht der Eltern; Kindermorde (Bibel); Aussetzung von Mädchen, Fehlgebildeten und Schwachen

Erste Protektion von Kindern• Kaiser Constantin (272 – 337 n. Chr.): Aus sozialen Gründen Betreuung derKinder auf Staatskosten möglich• Kaiser Justinian (482 – 565 n. Chr.): Aussetzen entspricht Mord

Zwei Wurzeln

Findelhäuser der großen Städte

778 n. Chr. 1. Findelanstalt in Mailand unter dem Dach der Kirche1331 in Nürnberg

4 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Einführung in die Pädiatrie

Ende des 18. JahrhundertsKinder werden in offiziellen Krankenanstalten im Zimmer der Erwachsenen betreut.

1802 1.Kinderkrankenhaus Europas in Paris „Hospital des Enfants Malades“

1829 1. Deutsches Kinderkrankenhaus Charité in Berlin mit über 30 Betten

1837 1. Österreichisches Kinderkrankenhaus St. Anna Kinderspital in Wien

1896 Gründung der Kinderklinik in Greifswald; Paul Krabbler

5 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Säuglingssterblichkeit Anfang des 20. Jahrhunderts

Atlas der Hygiene des Säuglings und Kleinkindes, 1. Auflage, 1918

Heute liegt die Säuglingssterblichkeit bei 0,5%

6 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Wichtige Meilensteine:

Wasser- und Lebensmittelhygiene

Säuglingsernährung

Rachitis-Prophylaxe

Vitamin-K-Gaben

Vorsorgeuntersuchungen

Impfungen

Pränatale Diagnostik

ZE

IT

Fortschritte in der Kinderheilkunde durch vorbeugende Medizin

7 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Allgemeine und Spezielle Prävention

Begründer der wissenschaftlichen Pädiatrie

Eduard Henoch

Berühmt durch die Beschreibung der Schoenlein-Henoch´schen Purpura.

Henoch war ausgebildeter Internist und pädiatrischer Autodidakt.

Sein Buch „Vorlesungen über Kinderkrankheiten“ erlebte 10 Auflagen und wurde in viele Sprachen übersetzt.

Einführung


Deutscher Kinderarzt Eduard Heinrich Henoch (1820-1910)

Pädiatrie damals noch nicht eigenständig; Johann Lukas Schönlein (1793-1864) war vorgesetzter; Internist

Henoch-Schoenlein Purpura

Purpura 100 %

Fieber 75 %

Gelenkschwellungen 70 %

Kolikartige LeibschmerzenErbrechen und Übelkeit (ggf. Hämatemesis) 50 %

Glomerulonephritis in 40 %

Einführung


10 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Synonyme: anaphylaktoide Purpura, IgA-Vaskulitis, IgA-assoziierte Vaskulitis

Die Vaskulitis bei Purpura Schoenlein-Henoch wird durch in den Gefäßwänden abgelagerte Immunkomplexe induziert.

Das gehäufte Auftreten einer Purpura Schoenlein-Henoch nach Infektionen (insbesondere mit beta-hämolysierenden Streptokokken) oder der Einnahme von Medikamenten legt eine Immunreaktion als Ursache nahe.

Hohe Spontanheilungstendenz, daher Zurückhaltung mit Steroidtherapie.Indiziert bei ausgeprägter gastrointestinaler und renaler Beteiligung.


11 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode


Differenzialdiagnostisches Chamäleon! Besonders wenn initial die Purpura nicht vorhanden ist

DD Arthritis und Arthralgie Juvenile idiopathische Arthritis, Lupus, Rheumatisches Fieber

DD BauchschmerzenAppendizitis, Invagination

DD NierenerkrankungenNephritisches Syndrom, Glomerulonephritis anderer Ursache

DD PurpuraThrombopenie: ITP, HUS, Leukämie, SepsisNormale Thrombozyten:Akutes hämorrhagisches Ödem Finkelstein-/ Seidlmayer ErkrankungEkchymosen, inflammatorsches Ödem der Extremitäten, Selbstlimitierend in 1-3 Wochen. Nieren und Darmbeteiligung sind untypisch

Hypersensitivitätsvaskulitis Vaskulitis nach Medikamenten Fiber, Urtikaria,Lymphadenopathie und Arthralgien

Andere Vaskulitiden: Kawasaki-Syndrom, Churg-Strauss Syndrom, SLE

Otto Heubner

Erster Lehrstuhlinhaber für Kinderheilkunde in Deutschland 1894

Einführung


?

Einführung


Abraham Jacobi

Einführung


Wie soll ich das alles schaffen??Lehrbücher, Nachschlagewerke

Kurzlehrbücher, Prüfungsvorbereitung

Interaktive Fälle

Einführung


Definition der Anämie

Reduktion der Hämoglobinkonzentration im Blut

0 2 4 6 8 10 12Alter / Monate

Retikulozyten

Hämoglobin

Erythrozyten

Hypochrome PhaseTrimenon-reduktion

0

2

4

6

8

10

12

1

4

18

20

Hb

g / 1

00 m

l

0

20

40

6

7

5

2

14

16

0

3

60

Ret

ikul

ozyt

en ‰

Ery

Mill

./mm

3

1 Jahr bis Pubertät

Alter Hb g / dl

Neugeborene

3 Monate

Erw. männlich

Erw. weiblich

15,0 – 21,0

9,5 – 12,5

11,0 – 13,5

13,5 – 17,5

11,5 – 15,5

Anämien

16 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Ursachen der Trimenonreduktion

Alter Hämoglobinkonzentration [g/dl] VerhältnisMittelwert (MW) MW - 2 x SD* HbF : HbA [%]

Neugeborene 18,5 14,5 70 : 303-6 Monate** 11,5 9,5 5 : 950,5 – 6 Jahre 12,5 11,0 1 : 996 – 12 Jahre 13,5 11,5 1 : 99

Anämien

17 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Allgemeine Symptomatik bei Anämien

Faktoren mit entscheidendem Einfluss auf das Auftreten klinischer Symptome

1. Ausmaß der Anämie

2. Zeitspanne, des Auftretens

Allgemeine SymptomeKopfschmerzen, Müdigkeit, Schwäche, Abgeschlagenheit, LethargieHerzklopfen, HerzrasenSchwindel, SehstörungenSchluckstörungen

Allgemeine Klinische ZeichenBlässe Hb < 5 mmol/l; (< 9,0 g/dl)Hyperdyname Kreislaufsituation (Tachykardie, pulsus celer, syst. Strömungsgeräusche).

Spezielle Symptome und Zeichen

Anämien

18 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Kompensationsmechanismen

0 25 50 75 100

0

25

50

75

100

p50

venöse O2 Spannung

arterielle O2 Spannung

2,3 DPGH+

CO2

2,3 DPGH+

HbF

pO2 [mmHg]

Häm

oglo

bin

Sät

tigun

g [%

]

Anämien

19 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

20 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Einteilung der Anämien nach Erythrozytengröße

mikrozytärMCV < 70 fl

normozytärMCV 70 – 95 fl

makrozytärMVC > 95 fl

EisenmangelThalassämie

Anämie chronischer Erkrankung

InfektanämieSideroblastische

AnämieBleivergiftung

Retikulozytopenie:TEC

InfektanämieAnämie bei

chronischer ErkrankungNiereninsuffizienz

Streßerythropoese:Erholung nach TEC oder Chemotherapie

Oder BlutverlustDiamond-Blackfan

FanconiDyskeratosis congenita

Nutritiver Mangel oderStoffwechseldefekt von

Vitamin B12Folsäure

Orotazidurie

Retikulozytose:Sichelzellanämie

SphärozytoseHämolytisch Urämisches

SyndromInstabile Hämoglobine

MCV =

MCV = Hkt (%) x 10

Erythrozyten (10 6)

MCV =

MCV = Hkt (%) x 10

Erythrozyten (10 6)

MCV =

MCV = Hkt (%) x 10

Erythrozyten (10 6)

MCV =

MCV = Hkt (%) x 10

Erythrozyten (10 6)

Anämien

21 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Leitsymptom: Eisenmangelanämie

Mikrozytäre Anämien

Später Dystrophie und Gedeihstörung. Wie lautet die Diagnose im dargestellten Fall?

Anämien

Fall: ♀ 6 Mo.

22 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Fall: ♀ 6 Mo.

Eisenmangelanämie, Dystrophie und Gedeihstörung. Wie lautet die Diagnose im dargestellten Fall?

23 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Eisenmangelanämie

Die Anämie tritt nach Übergang von latentem zu manifestem Eisenmangel auf.

RetikulozytenHämoglobin

< 28 pg < 28 pgnormal

Mikrozytäre AnämienAnämien

24 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Laborbefunde bei Eisenmangelanämie

Abfall der Erythrozytenindizes (MCV, MCH, MCHC)

Mikrozytäre, hypochrome Zellen. Targetzellen

Blutausstrich:

Retikulozyten: Normal bis erhöht. Selten erniedrigt.


25 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Eisenstatus

Serumeisen, Transferrin, TransferrinsättigungTF-S [%] = Serum-Fe [mg/dl] / (Transferrin [g/l] • 141)(freie Eisenbindungskapazität)

Parameter

Ferritin

Transferrinsättigung

100

Fe EBK; % TfSat)


26 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Löslicher Transferrinrezeptor

Anämieform Typ Ferritin sTfR Retikulozyten

Eisenmangel � � normal

Anämie b.chron. Erkrank.

hypoproliferativ normal � normal normal

Hämolytische Anämie

hyperproliferativ normal � �


27 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Behandlung mit Eisen

Eisen (II)-Sulfat: 3 - 6 mg/kg/d in 2 Gaben über min. 3 Monate


28 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Blutbild: Hb 4,0 mmol/l [7,7 – 12,7]HK 0,19 l/l [0,33 – 0,45]Ery 2,2 /pl [3,7 – 5,7]

MCV 84 fl [75-95]MCH, MCHC normal

Fall

Anämien

29 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Leukozyten: 8,5 /nl [4,5 – 11,0]Differentialblutbild o.p.B

Thrombozyten: 260 / nl [150-400]



Fall

Anämien

30 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Retikulozyten: <0,1 % [0,5 – 2,0]

Leukozyten: 8,5 /nl [4,5 – 11,0]Differentialblutbild o.p.B

Thrombozyten: 260 / nl [150-400]



Fall

Keine Besserung der Symptomatik nach 4 Wochen. Was nun?

Anämien

31 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Knochenmarkpunktion

Anämien

32 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Knochenmark, normale Erythropoese

PolychromatophilerErythroblast *

2.+3. Teilung

*

*

*

Proerythroblast

1. Teilung

BasophilerErythroblast

#

#

#

#

OrthochromatophilerErythroblast =Normoblast #

Retikulozyt

4. Teilung

Anämien

33 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Hypoplastische Anämien

Äthiologisch und klinisch heterogene Gruppe von einer kongenitalen und mehreren erworbenen Anämien.

Gemeinsame Basis: Isolierte Störung der Proliferation oder Differenzierung der Erythropoese.

Synonym: „pure red cell anemia“.

Hypoplastische AnämienAnämien

34 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Einteilung der hypoplastischen Anämien

Angeboren

Erworben

Blackfan-Diamond Anämie

Immunologische Suppression der Erythropoese

Aplastische Krise bei Patienten mit hämolytischer Anämie

Chronische Anämie bei immunsupprimierten Patienten (z.B. nach allogener SZT)

Parvo-B19-Infektion

Medikamente und Toxine

zellulär

humoral

T-Zellen, NK-Zellen

Transitorische Erythoblastopenie des Kindesalters (TEC)(=passager aregeneratorische Anämie)

ABO Inkompatibilität nach Blutstammzelltransplantation

„pure red cell aplasia“ Erwachsene, (Thymome)


35 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Transitorische Erythoblastopenie des Kindesalters (TEC)

Medianes Erkrankungsalter: 23 Monate, selten unter 6 Monate.

Häufigstes Symptom: Isolierte Blässe mit Auftreten nach fieberhaftem Infekt.

Abfall des Hämoglobins über Wochen, deshalb gute Adaptation.

Normochrome, normozytäre Anämie.

Im Knochenmark fehlen die Erythropoetischen Progenitoren.gelegentlich Vermehrung unreifer Vorstufen der roten Reihe.

Anämien

36 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

TEC

Ätiologie:Postvirale Prozesse mit Bildung von Antikörpern gegen erythrozytäre Vorläufer.

Parvo B19 spielt in der Pathogenese keine Rolle.

Therapie:Bei Hb < 5 g/dl Indikation zur Transfusion. Keine Steroide oder Immunsuppressiva.

Prognose:Gut!Selbstlimitierende Erkrankung (1-2 Monate) durch Bildung anti-idiotypischer AK.

Id (Ab1)

ErythroblastAnti-Id (Ab2)

Anämien

37 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Diamond-Blackfan-Anämie (DBA)

Region der Fehlbildung Patienten

Kopf ohne Augenf. 21 %

Augen 12 %

Hals 4 %

Daumen 9 %

Nieren 7 %

Herz 7 %

Knochen 9 %

Andere 7 %

mindestens 1 Fehlbildung 40 %


38 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Pathophysiologie der Diamond-Blackfan-Anämie

Überwiegend sporadisches Auftreten, bei 30% dominantes Vererbungsmuster.

Kandidatengene:

Ribosomales Protein S19 (RPS 19) 19q13.2.Verminderung des ribosomalen Proteins führt zu einer reduzierten Proteinsynthese in spezifischen Zielzellen. Der genaue Mechanismus ist noch unklar.

8p23.2 – p22.Kein ribosomales Protein, damit Vorligen eines zweiten unabhängigen Mechanismus.

Therapie

Kortikosteroide, Transfusionen, Blutstammzelltransplantation


39 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Therapie bei Diamond-Blackfan-Anämie

Prednison-versuch

Ansprechen63%

Nicht-Ansprechen

37%

Ohne weitere Behandlung

19%

Dauerhaft Steroide

33%

Sekundäre Resistenz

10%

Späteres Ansprechen

4%

Transfusions-Abhängig

33%

Anämien

40 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Differentialdiagnose DBA TEC

Geschlechtsverteilung 1,1 1,3

Alter bei DiagnoseMedian (Monat)>1. Lebensjahr

3≈10 %

23≈81 %

Ätiologie Kongenital Erworben

Vorerkrankung -- Viraler Infekt

Fehlbildungen ≈40 % --

Adenosindeaminase (ADA) Erhöht Normal

Erhöhtes MCVBei DiagnoseBei GenesungIn Remission

80 %100 %100 %

5 %90 %Normal

Erhöhtes HbFBei DiagnoseBei GenesungIn Remission

100%100%85%

20 %100 %Normal


41 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Fall:

Akut erkältetes Kind.

Schwere Anämie.

Ikterus, Splenomegalie.

Anämien

42 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

?

RDW = Red (blood cell) Deviation Weight

Anämien

Sphärozytose Pathophysiologie, Klinik

Anämie, Splenomegalie, Ikterus, Cholelithiasis, sehr variabler Verlauf

Aplastische Krisen (ParvoB19), Hämolytische Krisen (Infektionen)Megaloblastäre Krisen (Folsäuremangel)

43 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Anämien

44 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Sphärozytose, Prävalenz und Genetik

Prävalenz: 1:2000 – 2500, häufigste angeborene hämolytische Anämie in Nordeuropa

Anämien

Anlageträger: asymptomatische Personen mit auffälligen Laborparametern

Basisdiagnostik:

•Erhöhung der Retikulozyten.•Erhöhtes LDH und Bilirubin (indirekt), erniedrigtes Haptoglobin, negativer Coombs Test.•Nachweis einer erhöhten mittleren Hämoglobinkonzentration (MCHC) kombiniert mit einem erhöhten RDW Wert (>15%)

Auffällige spezifische Tests für Sphärozytose.

45 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Anämien

46 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Acidified Glycerol Lysis Time (AGLT)• Die Bestimmung der Hämolysezeit • Sensitivität: 80 - 95%. Test innerhalb von Stunden nach BE, Eilbote, kühl.

Osmotische Resistenz (veraltet)

Sphärozytose Diagnostik

Anämien

47 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Durchflußzytometrie (EMA-Test)

Eosin-5-Maleimid


Anämien

48 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Im Jahre 2000 eingeführte Methode

Beruht auf der verminderten Bindung des Fluoreszenzfarbstoffs Eosin-5-Maleimid bei Patienten mit Hereditärer Sphärozytose im Vergleich zu Normalpersonen.

Sensitivität: 90 - 95%, Spezifität bei 95 - 99%.

Achtung: maximale Verzugszeit von 48 Stunden zwischen Blutabnahme und Testdurchführung.

Durchflußzytometrie (EMA-Test)


Anämien

Sphärozytose Therapie

Splenektomie (Schulalter), je nach Schwergrad.

Cholezystektomie.

Betreuung der Patienten: Substitution von Vit. B12 und Folsäure.

Anämien

50 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Fall:

Kind einer aus Italien nach Deutschland eingewanderten Familie.

Schwere Anämie.

Folgender Aspekt:

Anämien

51 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

β-Thalassämien

major minorintermedia

β0 β+

Thalassämie

Gruppe von Erkrankungen mit defekter Synthese einer oder mehrere Globinketten.

Unterscheidung in α und β Thalassämie. In Mitteleuropa spielt nur die β Thalassämie eine Rolle.

Anämien

52 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Nach Splenektomie

Labordiagnostik bei β Thalassämie

Anämien

53 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Mentzer Index

DIFFERENTIATION OF IRON DEFICIENCY FROM THALASSAEMIA TRAIT.The Lancet, Volume 301, Issue 7808, Page 882

W. Mentzer

MCV (fl) / Erythrozytenzahl (10 6/µl)

Mentzer Index > 13 : Eisenmangel; Index < 13 : Thala ssämie


Thalassämie, klinische Aspekte

Symptome:Blässe, Ikterus, Gedeihstörung Hepatosplenomeglie, Infektanfälligkeit, Wachstumsretardierung, Knochendeformierung.

Facies thalassaemica (hohe Stirn, Verbreiterung der Diploe, Prominenz von Jochbein und Oberkiefer)

Transfusionsfolgen: Hämosiderose, pulmonaler Hypertonus.

Wichtige Punkte in der Betreuung

•Transfusion•Endokrinologische Diagnostik (Schilddrüse, Wachstumshormone, Pankreas).•Myokardfunktion, pulmonaler Hypertonus (regelmäßige kardiologische Diagnostik)•Chelatortherapie: Ferritin gesteuert, MRT basierte Verfahren.•Splenektomie.•Allogene SZT.

Anämien

55 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Hb-Elektrophorese

Labordiagnostik bei β Thalassämie

Anämien

56 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. Lode

ThalassämiesyndromeAllgemeine Definitionen

• Klinisch und genetisch heterogene Krankheitsgruppe mit meist autosomal rezessivem Erbgang • Reduzierte Synthese der vom Defekt betroffenen Globin-Kette• Daraus resultiert einerseits ein Defizit, aber auch ein Überschuss an Polypeptidketten =

Imbalance.

Anämie Präzipitation

Verminderte Synthese von Globinketten

ImbalanceMangel an betroffenen Globinketten Überschuss an nicht betroffenen Globinketten

Allgemeine pathophysiologische Aspekte

SequestrationHämolyse

Hämosiderin - Ferritin - freies EisenOxidativer-Stress

Membranschädigungen/-Störungen

Ineffektive ErythropoeseMarkexpansion

Extramedulläre Blutbildung

57 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. Lode

Thalassämiesyndrome, klinische Symptomatik

58 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. Lode

Deferasirox

Chelator Therapie

Initiale Tagesdosis: 14 mg/kg/Tag

Steuerung nach Serumferritin-Wert

59 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. Lode

By Richard Wheeler (Zephyris) 2007. Created with en:pymol from en:PDB enzyme 1GZX. en:Category:Protein images

60 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. Lode

Genotyp genetische Klassifizierung Phänotyp

αα / αα Normalbefund normal

−α / αα heterozygote α+-Thalassämie α-Thalassaemia minimaHb normal; MCV ~74-87 fl

−α / −α homozygote α+-Thalassämie α-Thalassaemia minorHb gering erniedrigt; MCV ~68-76 fl

−− / αα heterozygote α0-Thalassämie α-Thalassaemia minorHb gering erniedrigt; MCV ~65-73 fl

−− / −α compound heterozygote α0/α+-Thalassämien

HbH-Krankheit (β4)variable hämolytische AnämieHb ~ 7,5-11 g/dl; MCV ~58-70 fl

−− / −− homozygote α0-Thalassämie Hb Bart’s Hydrops fetalis – Syndrom (γ4) schwerste Anämie, Multiorganversagen

α-Thalassämie

Selten: Nicht-Deletionsformen bei denen die betroffenen Gene strukturell vorhanden, allerdings inaktiv sind. Beispiel: −− / −α Τ Hb Bart’s Hydrops fetalis

Pathogene Faktoren sind die Überschusshämoglobine HbH und Hb Bart´s wegen Präzipitation und Funktionslosigkeit

61 / 17.06.2020

α-Thalassämie

Die HbH-Krankheit:

Im Neugeborenenalter:• Deutliche Normabweichung der Blutbilddaten. • Aniso-Poikilozytose, Targetzellen und

Tränentropfen-Formen.

Kindesalter und bei Erwachsenen:• Hämolytische Anämie; Retikulozytose• Die Lebenserwartung ist normal. • Hepatosplenomegalie in 70-80 % der Fälle.• Krisenhafte Ereignisse (hämolytisch und aplastisch)

durch virale Infekte und oxidative Noxen (Medikamente, Chemikalien) Schwangerschaft.

Komplikationen meist jenseits des Kindesalters:• Kardiale Probleme, Gallensteine, Folsäuremangel.

Prof. Dr. med. Lode

Diagnostik:• Hb Elektrophorese: HbH (β4) und Hb Bart´s (γ4)• Brilliantkresylblau Färbung; Präzipitziertes HbH

62 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. Lode

α-Thalassämie

Die HbH-Krankheit, Therapie:

Richtet sich nach dem klinischen Schweregrad; sehr variabel!• Transfusionen sind selten indiziert.

Ausnahme: hämolytische und/oder aplastische Krisen, junges Kindesalter, während einer Schwangerschaft notwendig werden.

• Regelmäßige Substitution mit Folsäure (z.B. 5 mg/Woche) kann zur Steigerung des Hb-Gehaltes beitragen.

• Eine Eisensubstitution ist (mit Ausnahme eines gleichzeitig bestehenden Eisenmangels) kontraindiziert.

• Eine Splenektomie kann notwendig werden bei ausgeprägter Splenomegalie, Hypersplenie-Syndrom und Zunahme der Transfusionsfrequenz

63 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. Lode

α-Thalassämie

Hydrops fetalis Syndrom:

Intrauterine Manifestation:• Hydrops mit Aszites • Enorme Hepatosplenomegalie• Herz- und Skelettfehlbildungen• Hochgradige Anämie• Erhebliche Erythroblastose

Management:• Frühe Diagnose (Feindiagnostik; Ultraschallzeichen

und genetische Testung intrauterin)• Intrauterine und postnatale Transfusionen• Blutszammzelltransplantation

Hematology. 2015 May;20(4):217-22. doi: 10.1179/1607845414Y.0000000187. Epub 2014 Aug 12.Treatment of alpha(0)-thalassemia (--(SEA)/--(SEA)) via serial fetal and post-natal transfusions: Can early fetal intervention improve outcomes?Chmait RH, Baskin JL, Carson S, Randolph LM, Hamilton A.

J Matern Fetal Neonatal Med. 2018 Apr;31(7):946-957. doi: 10.1080/14767058.2017.1301423. Epub 2017 Mar 21.Fetal hemoglobin Bart's hydrops fetalis: pathophysiology, prenatal diagnosis and possibility of intrauterine treatment.Jatavan P, Chattipakorn N, Tongsong T.

Obstet Gynecol. 1995 May;85(5 Pt 2):876-9.Intrauterine therapy for homozygous alpha-thalassemia.Carr S, Rubin L, Dixon D, Star J, Dailey J.

64 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. Lode

β-Thalassämie

Allgemeine Einteilung nach klinischen Gesichtspunkten

• Thalassaemia major:homozygote oder gemischt-heterozygot mit Transfusionsabhängigkeit

• Thalassaemia intermedia: homozygote oder gemischt-heterozygot mit zusätzlichen genetischen Einflussfaktoren, die zu einer Abmilderung der für die Thalassaemia major typischen Symptome führen

• Thalassaemia minor: heterozygote β-Thalassämie

65 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. Lode

β-Thalassämie

Genotyp genetische Klassifizierung Phänotyp

ββ / ββ Normalbefund normal

−− / ββ heterozygote β0-Thalassämie β-Thalassaemia minor

−β / ββ heterozygote β+-Thalassämie β-Thalassaemia minorMilde bis stumme minor Form

−β / −β homozygote β+-Thalassämie Variabel schwere Thalassämie, oft T. intermedia, selten major

−− / −β compound heterozygote β0/β+-Thalassämien

Variabel schwere Thalassämie, oft T. major, selten intermedia

−− / −− homozygote β0-Thalassämie β-Thalassaemia major

66 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. Lode

β-Thalassämie

Diagnostik

Klinische Symptome Beginn ab 4.-6. Lebensmonat; viele InfekteSchwere Krankheit, Blässe, IkterusLeber und MilzWachstumsstörung, Skelettveränderungen

Hämatologie Mikrozytäre hypochrome Anämie

Hämoglobinanalyse HbA2 normal bis vermehrt; HbF 10 – 80 %

Molekulargenetik Nachweis der β-thalassämischen Mutationen

Eltern Nachweis des Thalassämie-Trägerstatus:Hypochromie und Mikrozytose mit leichter Anämie oder Hb im unteren NormalbereichHbA2> 3,5%, HbF variabelz.B. zur genetischen Beratung Nachweis der thalassämischen Mutationen

67 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. Lode

β-Thalassämie

Supportive Therapie

• Transfusionsprogramm zur Suppression der endogenen Hämoglobinsynthese (alle 3 Wochen; 12-14 ml/kg/KG Erythrozyenkonzentrat.

• Chelatortherapie. Ziel Ferritin < 1000 µg/l

Interventionelle Therapie

• Komplikationen der sekundären Hämochromatose.• Endokrinopathie• Osteopenie-Osteoporose-Syndrom.• Splenektomie

Kurative Therapie

Allogene Blutstammzelltransplantation

68 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. Lode

β-ThalassämieSpender

• Matched Familiy Donor• Matched Unrelated Donor

Konditionierung

• Einführung von Treosulfan!

69 / 17.06.2020 Prof. Dr. med. H. Lode

Zusammenfassung

Die häufigste Anämie im Kindes- und Jugendalter ist die Eisenmangelanämie.

Da sie mikrozytär ist kommt der Abgrenzung zur Thalassämie eine große Bedeutung zu.

Wichtige Anämien im Kindes- und Jugendalter sind isolierte Störungen der Roten Reihe „pure red cell anemias“ (TEC ves DBA).

Sind mehrere Zellreihen betroffen (Thrombozyten und Leukozyten) ist differentialdiagnostisch besonders an akute Leukämien zu denken.

zentrum für kinder und jugendmedizin · definition der anämie reduktion der...

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