第 11 章 遗传与肿瘤发生
DESCRIPTION
第 11 章 遗传与肿瘤发生. Chapter 11 Tumor Genetics. 肿 瘤 (Tumor). 指生长失去正常调控而无限自主增生的细胞群。体细胞遗传物质的突变是肿瘤形成的 直接原因。 肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞,故肿瘤属于体细胞遗传病。. 第 1 节 癌家族与家族性癌. 1 、癌家族 (cancer family) 2 、家族性癌 (familial carcinoma). 1 、癌家族 ( cancer family ). 在一个家系中恶性肿瘤发病率高且发病年龄较低的现象。 特 点: ① 腺癌; - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
第 11 章 遗传与肿瘤发生
Chapter 11 Tumor Genetics
指生长失去正常调控而无限自主增生的细胞群。体细胞遗传物质的突变是肿瘤形成的直接原因。
肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞,故肿瘤属于体细胞遗传病。
肿 瘤 (Tumor)
1 、癌家族 (cancer family)
2 、家族性癌 (familial carcinoma)
第 1 节 癌家族与家族性癌
1 、癌家族( cancer family )
在一个家系中恶性肿瘤发病率高且发病年龄较低的现象。特 点:
① 腺癌; ② 多为多发性、原发性恶性肿瘤; ③ 发病年龄较早; ④ 按 AD 方式进行。
2 、家族性癌( familail carcinoma )
指一个家族中多个成员患同种肿瘤。
特 点: ① 一般为较常见肿瘤; ② 患者一级亲属发病率高于一般人群 3 ~ 4 倍; ③ 同卵双生发病一致率高; ④ 遗传方式不明了。
一、遗传性肿瘤( hereditary tumors )
一些恶性肿瘤是由单个基因的突变引起,常以孟德尔式遗传方式传递,称为遗传性肿瘤。
1 、视网膜母细胞瘤2 、肾母细胞瘤
第 2 节 遗传性肿瘤与遗传性癌变综合征
罕见( 1/20000 ), AD
Cat's eye
1 、视网膜母细胞瘤 (retinoblastoma, RB)
视网膜母细胞瘤家系 遗传型家系 散发型病例
Ⅰ
Ⅲ
Ⅱ
1 2
1 2 3 4 5
1 2 3 4 5
Ⅰ
Ⅲ
Ⅱ
1 2
1 2 3 4
1 2 3
视网膜母细胞瘤
基因定位: 13q14.1-q14.2
RB 基因突变: RBRB → RBrb → rbrb
双侧发病 AD 1.5 岁前遗传型单侧发病 非 AD 2 岁后非遗传型
发病部位 方 式发病年龄类 型
Knudson (1971)
二次突变理论 --P144
( two mutation theory)
二次突变理论
malignanttransformation
2 、肾母细胞瘤( WT )
致病基因: 11p13
Wilms 瘤基因( WT ):患者肿瘤有 W
T 基因的纯合缺失,符合二次突变论。
二、遗传性癌变综合症 ( hereditary tumor syndrome )
有些以 AD 遗传的单基因病晚期常并发肿瘤,可认为是遗传病的晚期表现,称为遗传性肿瘤综合症,也称为遗传性癌前病变。
不同于遗传性肿瘤之处:肿瘤只是综合症的一部分。
家族性结肠息肉 ( FPC )
AD ,具有家族性、遗传性、多发性和早发倾向;APC 基因定位: 5q21-q22 ,
FPC 患者的致病基因实 质上是有缺陷的 APC 基因。
第三节 肿瘤的遗传易感性
一、环境因素致癌的个体差异
强调:肿瘤发生与个体的易感性!!
二、免疫缺陷与肿瘤
三、染色体不稳定性综合征与肿瘤
一些以体细胞染色体断裂为主要特征的综合征,多具有 AD 、 AR 或 XR 遗传方式,统称为染色体不稳定综合征,它们具有不同程度的易患肿瘤的倾向 。
三、染色体不稳定性综合征
Bloom 综合征 1
Fanconi 贫血 2
共济失调性毛细血管扩张症 3
着色性干皮病 4
一、共济失调性毛细血管扩张症 ( ataxia telangiectasia,AT )
AR ,临床特征:小脑共济失调,眼毛细血管扩张,各种免疫缺陷及肿瘤易感性高,常死于感染性疾病。
致病基因( AT ): 11q22
临床特征
身材矮小,发育迟缓 免疫功能缺陷 日光敏感性面部红斑 轻度颜面畸形 30 岁前多发肿瘤和白血病
二、 Bloom 综合征( Bloom’s syndrome,BS )
BLM 基因定位: 15q26.1
Bloom 综合征
细胞遗传学改变:染色体易断裂和结构畸形,颊粘膜细胞在分裂间期可见多个微核结构。
Bloom 综合征
细胞遗传学改变:姐妹染色单体交换率( SCE )增高
细胞遗传学改变:四射体存在
三、 Fanconi 贫血( fanconi’s anemia,FA )
儿童期的骨髓疾病, AR 。特 点:
-- 进行性全血细胞减少; -- 生长发育迟缓; -- 贫血、易疲乏、易出血和感染等; -- 肿瘤发病率高。
染色体自发断裂率增高;
易患白血病。
FAA 基因定位: 16q24.3
FAC 基因定位: 9p13
Fanconi 贫血
四、着色性干皮病( xeroderma pigmentosum , XP )
皮肤对紫外线敏感;
异常皮肤色素沉着;
早发性皮肤癌。
着色性干皮病
遗传性核酸内切酶缺乏,切除修复缺陷。
第 4 节 染色体异常与肿瘤
染色体异常:
细胞癌变的原因
也是细胞癌变的结果
一、肿瘤细胞的染色体畸变
(一)染色体的数目畸变
特 点:
( 1 )实体瘤:二倍体到四倍体之间。
( 2 )癌性积水:数目波动幅度较大。
注意:数目改变与肿瘤恶性程度不成正比。
(二)染色体结构异常
特异性标记染色体 (marker chromosome) :在某种肿瘤或某类肿瘤中恒定出现,具有特定形态的结构异常染色体。对该肿瘤具有代表性。
( 1 )慢粒白血病( CML )的 Ph 染色体
( 2 ) Burkitt 淋巴瘤的 14q +染色体
(二)染色体结构异常
marker chromosome
( 1 ) Ph 染色体
t ( 9;22 )( 22pter→22q11::9q34→9qter )
( 1 ) Ph 染色体
意 义:① 诊断依据 ② 鉴别诊断依据 ③ 早期诊断依据④ 预后判断依据
( 1 ) Ph 染色体
慢粒白血病发病原因
Ph 染色体:
9q34 上原癌基因 abl+ 22q11 上 bcr基因
融合基因
酪氨酸激酶活性
( 2 ) 14q +染色体
t(8;14)(q24;q32)
见于 75%的 Burkitt淋巴瘤。
( 2 ) 14q +染色体
二、染色体脆性部位与肿瘤
染色体脆性部位:染色体上某一点由于其分子结构上的特点,在一定条件下(如叶酸缺乏时),易于发生变化而成裂隙或断裂。
脆性部位与肿瘤的发生
恶性淋巴瘤细胞:易位 t(12 ; 14)(q13 ;q32) ,染色体脆性部位 12q13 的表达高达 13% 。急粒白血病:倒位 inv(16)(p13q22) ,染色体脆性部位 16q22 也有 35~36% 的表达率。常见型脆性部位表达率增高反映染色体稳定性降低。
第 5 节 基因突变与肿瘤
癌基因 1
肿瘤抑制基因 2
肿瘤转移基因及肿瘤转移抑制基因 3
一、癌基因 ( oncogene )
癌基因:能够使细胞癌变的基因。
病毒癌基因( v-onc )
细胞癌基因( c-onc )或原癌基因( p
roto-oncogene )
(一)病毒癌基因和细胞癌基因
( 1 )病毒癌基因:具有引发肿瘤作用的逆转录病毒基因组中的插入序列。
LTR ψ GAG POL ENV v-src LTR
调节和启动转录
产生病毒核心蛋白
产生逆转录酶和整合酶
产生病毒外膜蛋白
产生酪氨酸激酶
长末端重复序列 正常病毒基因 癌基因
鸡肉瘤病毒( RSV )基因组结构图
( 2 )细胞癌基因 : 又称原癌基因,是脊椎动物和人类的正常细胞中所具有的与病毒癌基因同源 DNA序列。
注意:癌基因是正常细胞中的一些基因,是细
胞生长发育所必需的。一旦发生异常,就可导致细胞无限增殖并出现恶性转化。
(一)病毒癌基因和细胞癌基因
细胞癌基因的特点( 1 )广泛存在于生物界。( 2 )进化过程中,基因序列高度保守,作用通过其表达产物蛋白质来体现;
( 3 )存在于正常细胞对维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用 ,是细胞发育、组织再生、创伤愈合等所必需的 。
( 4 )在某些因素作用下,一旦被激活,就会形成癌性的细胞转化基因。
蛋白激酶 (protein kinase)
信号转导蛋白 (single transduction protein)
生长因子 (growth factor)
核内转录因子 (transcription factor)
细胞癌基因的分类
(二)细胞癌基因的激活机制细胞癌基因
DNA
细胞分裂正常控制
正常增殖
正常生长
遗传物质变化
点突变 易 位 扩 增
细胞分裂失控
过度增殖
肿瘤
1 、点突变
膀胱癌细胞株癌基因 ras :
no.12 GGC—GTC
甘氨酸 -- 缬氨酸
2 、病毒诱导与启动子插入
如:逆转录病毒感染细胞,基因组两端长末段重复序列( LTR )插入到 c-onc 适当位置,其启动子可使 c-onc 激活。
3 、基因扩增
癌基因在结构上没有改变,但其拷贝数不断扩增而增多,导致其产物增加。
均质染色区 (HSR) 双微体 (DMs)
4 、染色体易位
染色体断裂重排引起致癌基因的重排或
融合,产生异常蛋白而使细胞转化。
转录激活 融合基因
二、肿瘤抑制基因 (tumor suppressor gene)
又称抑癌基因,是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因。
如:视网膜母细胞瘤 Rb 基因
肿瘤抑制基因及其产物 基因名称 染色体定位 诱发的肿瘤类型
Rb 13q14 视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、 小细胞肺癌、乳腺癌等WT1 11p13 儿童肾细胞瘤、肺癌等P53 17p13.1 多种肿瘤NF1 17q11.2 神经纤维瘤、肉瘤、胶质瘤P21 6p21.1 多种肿瘤APC 5q21 家族性腺瘤息肉
DCC 5q21-22 家族性腺瘤息肉
p53 基因
基因定位: 17p13.1 ,全长 20kb 。
与目前已知的任何一种肿瘤抑制基因和癌基因相比, P53 基因在 50% 左右的人
类恶性肿瘤中存在变异,占第一位。
三、肿瘤转移基因与转移抑制基因
肿瘤转移基因:基因的表达和改变能够促进肿瘤细胞转移的基因。
整合素内糖苷酶和Ⅳ型胶原酶
金属蛋白酶组织抑制因子基因( TIMP)
nm23
肿瘤转移抑制基因:能够抑制肿瘤细胞转移的抑癌基因 。
第六节 肿瘤发生的遗传学说
单克隆起源假说1
二次突变学说2
多步骤损伤学说3
一、单克隆起源假说(monoclonal origin hypothesis)
肿瘤起源于单个细胞(单克隆)。
瘤细胞群体经常处于选择和变异之中。
瘤细胞群通过淘汰和生长优势,逐渐形成占主导地位的细胞群体 ---- 干系,即该肿瘤具有最常见核型的细胞群体,肿瘤的生长主要是干系增殖的结果。
三、多步骤损伤学说(multistep lesion theory)
大多数肿瘤的发生与癌基因的活化和(或)抑制基因的失活有关,肿瘤细胞表型的最终形成是这些被激活或失活的相关
基因共同作用的结果。
本章节重点
肿瘤发生的遗传现象 ;
遗传性肿瘤的特点,常见遗传性肿瘤;肿瘤的遗传易感性因素;染色体异常与肿瘤
复习思考题
1. 名词解释( 1 ) Ph chromosome
( 2 ) marker chromosome
( 3 ) oncogene
( 4 ) tumor suppressor gene
2. 细胞癌基因的激活方式有哪些?