第 13 章 淋巴细胞成熟与抗 原受体基因的表达 lymphocyte maturation & antigen...
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第 13 章 淋巴细胞成熟与抗 原受体基因的表达 Lymphocyte Maturation & Antigen Receptor Expression. 免疫细胞( immunocytes ) 凡参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞 包括: 淋巴细胞 单核巨噬细胞 抗原递呈细胞 粒细胞、肥大细胞、血小板等. 淋巴细胞 T 淋巴细胞 B 淋巴细胞 NK 细胞 免疫活性细胞 ( immunocompetent cell , ICC ) T 、 B 细胞均有特异性抗原受体,接受抗原刺激后能发生活化、增殖和分化,产生特异性免疫应答,故称免疫活性细胞. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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第 13 章 淋巴细胞成熟与抗 原受体基因的表达
Lymphocyte Maturation & Antigen Receptor Expression
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•免疫细胞( immunocytes )–凡参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞–包括:
•淋巴细胞•单核巨噬细胞•抗原递呈细胞•粒细胞、肥大细胞、血小板等
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•淋巴细胞– T 淋巴细胞– B 淋巴细胞– NK 细胞
•免疫活性细胞 (immunocompetent cell , ICC)
– T 、 B细胞均有特异性抗原受体,接受抗原刺激后能发生活化、增殖和分化,产生特异性免疫应答,故称免疫活性细胞
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第一节 B 细胞成熟过程 B cell maturation
• 骨髓内成熟• 骨髓外成熟
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B 细胞因在骨髓( bone marrow )或禽类法氏囊( bursa of Fabricius )中分化成熟而得名,简称 B细胞
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The discovery of B cell immunity
1957- Bruce Glick, Ohio State University
Studies on the function of the a lymphoid organ in the cloacal region of the chicken the bursa of Fabricius
Bursectomy – no apparent effect
None of the bursectomised
chickens made anti-Salmonella antibodies
• Bursa was the organ where antibody producing cells developed • Antibody producing cells were thereafter called B cells
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Transfer foetalliver cells
Origin of B cells and organ of B cell maturation
No MatureB cells
After birth, development continues in the bone marrow
Normal bone marrow
Defective bone marrow
Mature B cellsin periphery
B cell development starts in the foetal liver
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起源:胎儿期—胎肝和骨髓出生后—骨髓
两阶段 : •骨髓内成熟 (抗原非依赖期 )•骨髓外成熟 (抗原依赖期 )
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一、骨髓内成熟过程
1 、骨髓微环境和 B细胞成熟2、 B细胞成熟的分期3、未成熟自身反应性 B细胞的阴性选择4、 Ig 基因重排
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1 、骨髓微环境和 B细胞成熟
• B 细胞成熟四阶段–祖 B细胞( pro B cells )–前 B细胞( pre B cells )–未成熟 B细胞( immature B cells )–成熟 B细胞( mature B cells )
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1 、骨髓微环境和 B细胞成熟•骨髓基质细胞提供微环境
VCAM-1SCFIL-7
基质细胞
VLA-4c-KitIL-7R
祖 B细胞
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Early pro-B c-Kit
SCF
VLA-4 pro-B
Cytokines and cell-cell contacts at each stage of differentiation are
different
Stromal cell
CAM
VCAM-1
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Early pro-B
IL-7R
Stromal cell
Late pro-B Pre-B
IL-7
Cytokines and cell-cell contacts at each stage of differentiation are
different
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Bone marrow stromal cell
Maturing B cells
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B
B
Stromal cell
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2 、 B 细胞成熟的分期
分期 重链 轻链 表面标志祖 B细胞 (pro-B)(重链基因重排)
μ胞质
前 B细胞 (pre-B)(轻链基因重排)
μ 替代轻链
类 Ig
未成熟 B细胞 (immature-B)
(轻链基因重排、阴性选择)
μ κ 或 λ m IgM
成熟 B细胞 (mature-B) μ+δ κ 或 λ m IgMm IgD
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四阶段:•祖 B细胞•前 B细胞•未成熟 B细胞•成熟 B细胞
主要事件:• Ig 基因重排•阴性选择
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3 、阴性选择( negative selection )
•发生于未成熟 B细胞•若 mIgM 与基质细胞上的多价自身抗原结合,发生交联而致未成熟 B细胞凋亡( apoptosis )
•若 mIgM 与单价可溶性自身抗原结合,引起自身反应性 B细胞无能 (anergy)
•通过阴性选择的未成熟 B细胞继续发育为成熟 B细胞(表达 mIgM 和 mIgD )
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Negative selection-Apoptosis
Immature B cell recognises
MULTIVALENTself Ag
B
Clonal deletion by apoptosis
YYBImmature
B
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Y
B
YY
YB
Anergic B cell
IgD normal IgM low
Immature B cell recognisessoluble self Ag
No cross-linking
YYB
ImmatureB
IgM
IgD
IgD
IgD
Negative selection-Anergy
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YY
Y
YYY
Mature B cellexported to the
periphery
Y
Y
IgD and IgM normal
IgMIgD
IgD
IgD
IgD
IgMIgM
IgM
Immature B cell doesn’t recognise any
self Ag
YYB
ImmatureB
BB
Negative selection-Mature B cells
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• Binding to self molecules in the bone marrow can lead to the death or inactivation of immature B cells
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4 、 Ig 基因重排( gene rearrangement )
• Ig 的基因结构 (胚系基因 )– κ链基因 -- 2 号染色体 λ链基因 -- 22 号染色体 H 链基因 -- 14 号染色体 –轻链基因分为 V、 J、 C三组基因片段–重链基因分为 V、 D、 J、 C四组基因片段–无功能,不表达
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• The numbers of functional gene segments for the V regions of human heavy and light chains
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• Ig 的基因重排( Ig gene rearrangement ) B 细胞成熟过程中, Ig 基因片段经重排后方能表达为功能性的 Ig
– 重链基因重排– 轻链基因重排– 等位排斥和同种型排斥
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V D J C
D JV CD J
V CD JV
Germline
DH-JH joining
VH-DHJH joining
V J C
V CJV
Germline
VL-JL joining
Heavy chain rearrangement
CV D J VHDHJH-CH joining
V CJ VLJL-CLjoining
Light chain rearrangement
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DJ
编码重链
VDJ(V 基因 )
VDJC
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Splicing of IgM and IgD RNA
C1 C2 C3 C4 C1 C2 C3
pA1V D J
C1 C2 C3 C4 C1 C2 C3V D J
AAA
RNA cleaved and polyadenylated at pA2
V D J C IgM mRNA
RNA cleaved and polyadenylated at pA1
AAA
V D J C IgD mRNA
C1C3CCV D J
C1 C2 C3 C4 C1 C2 C3 DNApA1 pA2
V D J
Two types of mRNA can be made simultaneously in the cell by differential usage of alternative polyadenylation sites and splicing of the RNA
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• VJ(V 基因 )
• VJC
• 编码轻链
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• 等位排斥( allelic exclusion )– Ig 基因重排时,一对同源染色体上的两个等位基因中只有一个能表达
– 使得一个 B 细胞只能表达一种轻链和一种重链
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• 同种型排斥( isotypic exclusion )– 一个 B 细胞中, κ 链基因和 λ 链基因只有其中
的一种能够表达– 使得一个 B 细胞只能表达 κ 或 λ 链中的一种
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![Page 40: 第 13 章 淋巴细胞成熟与抗 原受体基因的表达 Lymphocyte Maturation & Antigen Receptor Expression](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081415/56813329550346895d9a1880/html5/thumbnails/40.jpg)
• Ig 基因重排机制
![Page 41: 第 13 章 淋巴细胞成熟与抗 原受体基因的表达 Lymphocyte Maturation & Antigen Receptor Expression](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081415/56813329550346895d9a1880/html5/thumbnails/41.jpg)
![Page 42: 第 13 章 淋巴细胞成熟与抗 原受体基因的表达 Lymphocyte Maturation & Antigen Receptor Expression](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081415/56813329550346895d9a1880/html5/thumbnails/42.jpg)
• Ig 基因重排机制– 重组识别信号序列和重组酶
• 重组酶 RAG1 和 RAG2• 识别信号序列 RSS
– 12/23 原则与 VDJ 基因片段重组
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![Page 44: 第 13 章 淋巴细胞成熟与抗 原受体基因的表达 Lymphocyte Maturation & Antigen Receptor Expression](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081415/56813329550346895d9a1880/html5/thumbnails/44.jpg)
Vλ 7 23 9 Jλ7129
DH7129 7 12 9
VH 7 23 9 JH7239
• RSS 间隔序列相同的基因片段之间不能发生重组• 只有 RSS 间隔序列不同的基因片段之间能发生重组
•12merRSS 间隔序列的基因片段与 23merRSS 间隔序列的基因片段才有可能发生重组
Recognition signal sequences (RSS) and 12/23 Rule
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V 7 23 9
D7 12 9J
V 7 23 9
7 23 9
7 12 9D7129 J
7 23 9
7 12 9
V
DJRAG1 & RAG 2 and ‘high mobility group proteins’ bind to the RSS
The two RAG1/RAG 2 complexes bind to each other and bring the V region adjacent to the DJ region
• The recombinase complex makes single stranded nicks in the DNA
• The nicks are ‘sealed’ to form a hairpin structure at the end of the V and D regions
• The recombinase complex remains associated with the break
Steps of Ig gene recombination
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V
DJ
7 23 9
7 12 9
A number of other proteins, (Ku70:Ku80, XRCC4 and DNA dependent protein kinases) bind to the hairpins and the heptamer ends.
V D J
The hairpins at the end of the V and D regions are opened, and exonucleases and transferases remove or add random nucleotides to the gap between the V and D region
V D J 72
39
71
29
DNA ligase IV joins the ends of the V and D region to form the coding joint and the two heptamers to form the signal joint.
Steps of Ig gene recombination
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• Ig 的表达(成熟 B )– 重链与轻链的表达
•μ链和 δ链•κ链或 γ 链
– 重链与轻链的装配•μ链和 δ链分别与轻链配对,形成 IgM和IgD( BCR)
•特异性相同,恒定区不同
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二、骨髓外成熟过程
成熟 B 细胞在外周遇到抗原,产生免疫应答,最终分化成为浆细胞和记忆细胞
两个主要变化 :
• 体细胞高频突变• Ig转类(同种型转换)
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B cell recognisesnon-self antigen
in periphery
Ig-secreting plasma cell
Differentiation in the periphery
YY Y YY YYY Y
B
Y Y
Y
Y
YYY
BY Y
YY
YYYB
Mature peripheralB cell
Y Y
Y
Y
YYY
B
memory cell
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![Page 52: 第 13 章 淋巴细胞成熟与抗 原受体基因的表达 Lymphocyte Maturation & Antigen Receptor Expression](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081415/56813329550346895d9a1880/html5/thumbnails/52.jpg)
![Page 53: 第 13 章 淋巴细胞成熟与抗 原受体基因的表达 Lymphocyte Maturation & Antigen Receptor Expression](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081415/56813329550346895d9a1880/html5/thumbnails/53.jpg)
1 、体细胞高频突变(somatic hypermutation)
•初次免疫应答后期和再次免疫应答• 生发中心活化增殖的 B 细胞• 轻链和重链 V 基因发生随机点突变• 抗原选择
– 表达高亲和力 Ig 的 B 细胞被选择存活– 表达低亲和力 Ig 的 B 细胞凋亡– 抗体亲和力提高
——抗体亲和力成熟( affinity maturation )
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B
B B B
B BBB
Mutation
B BBB
B
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2 、重链转类 (class switching)
• Ig转类( class switching ) 同种型转换( isotype switching )• B 细胞受抗原刺激后,最先产生 IgM ,然后再转成产生其它类别的 Ig ,这种现象称为 Ig转类
• 机制:转换重组,即 VDJ 基因片段与下游的另一个 C 基因重组
• 特点: Ig Fab 不变,抗体特异性不变• 意义: Ig Fc 的改变使抗体效应机制发生变化,以适应消灭病原菌的需要
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class switching
C2CC4C2C1C1C3CC
C
C
C3VDJ
S3
C
C
C3
VDJ
C1
S1
C1
C3
VDJ C1
C3VDJ
IgG3 produced.Switch from IgM
VDJ C1
IgA1 produced.Switch from IgG3
VDJ C1
IgA1 produced.Switch from IgM
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三、 Ig 多样性产生机制
•多个 V( D) J基因片段•重组多样性( VDJ 、 VJ随机重组)•连接的多样性(连接的不精确性、 N区多样性)
– N 区插入•Ig 重链基因重排时,在 V-D之间和 D-J之间额外加入新的核苷酸,这些核苷酸序列不是依赖模板而加入的,称为非模板区
• H 、 L链的随机组合•体细胞高频突变
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Junctional Diversity – N nucleotide additions
V TC~GAAG D JAT
TA~TA
Terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT) adds nucleotides randomly to the P nucleotide ends of the single-stranded V and D segment DNA
CACTCCTTA
TTCTTGCAA
V TC~GAAG D JAT
TA~TA
CACACCTTA
TTCTTGCAA Complementary bases anneal
V D JDNA polymerases fill in the gaps with complementary nucleotides and DNA ligase IV joins the strands
TC~GAAG
ATTA~TA
CACACCTTA
TTCTTGCAA
D JTA~TA Exonucleases nibble back free endsV TC~GACACACCTTA
TTCTTGCAA
V TCDTA
GTT AT AT
AG C
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第一节 T 细胞成熟过程
• 胸腺微环境与 T 细胞成熟分期
• T 细胞胸腺内成熟过程
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T 淋巴细胞因在胸腺中分化成熟,所以称为胸腺依赖性淋巴细胞( thymus-dependent lymphocytes ),简称 T 细胞
![Page 65: 第 13 章 淋巴细胞成熟与抗 原受体基因的表达 Lymphocyte Maturation & Antigen Receptor Expression](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081415/56813329550346895d9a1880/html5/thumbnails/65.jpg)
起源:• 胚胎期:卵黄囊、肝脏• 成人:骨髓
发育 :
• 胸腺
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胸腺微环境:• 哺育细胞、胸腺上皮细胞、 DC 、 MΦ
• 胸腺激素、细胞因子• 胸腺细胞( thymocytes ) —— 胸腺内发育中的 T 细胞
一、胸腺微环境与 T 细胞成熟分期
骨髓 胸腺 皮质浅层 皮质深层 髓质
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T 细胞成熟分期
• T 细胞胸腺内成熟四阶段:–祖 T细胞( pro T cells )–前 T细胞( pre T cells )–未成熟 T细胞( immature T cells )–成熟 T细胞( mature T cells )
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T 细胞成熟分期分期 TCR CD4/CD8 CD3
祖 T 细胞( Pro T cell )
TCR – CD4-CD8-
DN
CD3-
前 T 细胞( Pre T cell )
TCR pTα:β CD4+CD8+
DP
CD3+
未成熟 T 细胞( Immature T cell )
TCRαβ CD4+CD8+
DP
CD3+
成熟 T 细胞( Mature T cell )
TCRαβ CD4+/CD8+
SP
CD3+
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胸腺细胞三阶段 :• DN ( double negative cells ): CD4-CD8-• DP ( double positive cells ): CD4+CD8+• SP ( single positive cells ): CD4+/CD8+
![Page 70: 第 13 章 淋巴细胞成熟与抗 原受体基因的表达 Lymphocyte Maturation & Antigen Receptor Expression](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081415/56813329550346895d9a1880/html5/thumbnails/70.jpg)
二、 T 细胞在胸腺内成熟过程
三事件: • TCR 基因重排• 阳性选择• 阴性选择
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1 、 TCR 受体基因重排
DN- DP 阶段(祖 T 细胞、前 T 细胞、未成熟 T 细胞)
• TCRβ 基因重排– pTα∶β/ CD3– CD4; CD8
• TCRα 基因重排– TCR αβ/ CD3– CD4; CD8
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![Page 73: 第 13 章 淋巴细胞成熟与抗 原受体基因的表达 Lymphocyte Maturation & Antigen Receptor Expression](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081415/56813329550346895d9a1880/html5/thumbnails/73.jpg)
2 、阳性选择( positive selection )
DP—SP
(未成熟 T 细胞)
• 凡所表达 TCR 能够识别结合胸腺上皮细胞上自身 MHC 分子的胸腺细胞被选择而存活
• 凡所表达 TCR 不能识别结合胸腺上皮细胞上自身 MHC 分子的胸腺细胞则自行凋亡
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![Page 75: 第 13 章 淋巴细胞成熟与抗 原受体基因的表达 Lymphocyte Maturation & Antigen Receptor Expression](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081415/56813329550346895d9a1880/html5/thumbnails/75.jpg)
• 识别结合 MHCⅠ 类分子的胸腺细胞,发育为 CD8+T 细胞
• 识别结合 MHCⅡ 类分子的胸腺细胞,发育为 CD4+T 细胞
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![Page 77: 第 13 章 淋巴细胞成熟与抗 原受体基因的表达 Lymphocyte Maturation & Antigen Receptor Expression](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081415/56813329550346895d9a1880/html5/thumbnails/77.jpg)
• 结果: 获得自身 MHC限制性
– CD8+T 细胞具有识别 MHCⅠ 类分子复合物的能力
– CD4+T 细胞具有识别 MHCⅡ 类分子复合物的能力
![Page 78: 第 13 章 淋巴细胞成熟与抗 原受体基因的表达 Lymphocyte Maturation & Antigen Receptor Expression](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081415/56813329550346895d9a1880/html5/thumbnails/78.jpg)
![Page 79: 第 13 章 淋巴细胞成熟与抗 原受体基因的表达 Lymphocyte Maturation & Antigen Receptor Expression](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081415/56813329550346895d9a1880/html5/thumbnails/79.jpg)
3 、阴性选择( negative selection )
(未成熟 T 细胞)
• 凡 TCR 与自身 Ag肽 -MHC 分子复合物高亲和力结合的胸腺细胞,发生凋亡
• 凡 TCR 与自身 Ag肽 -MHC 分子复合物低亲和力结合的胸腺细胞,则存活
• 结果 :
清除自身反应性 T 细胞,获得自身耐受
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![Page 81: 第 13 章 淋巴细胞成熟与抗 原受体基因的表达 Lymphocyte Maturation & Antigen Receptor Expression](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081415/56813329550346895d9a1880/html5/thumbnails/81.jpg)
三、 TCR 基因重排
• TCR 基因重排特点– β链 V 基因有效重排机会多– N 区插入多于 Ig– α链基因重排不受严格等位排斥限制
• TCR 多样性产生机制–具有多个 V 、 D 、 J 基因片段– N 区多样化– α 、 β 链配对的多样性