глутаминовая кислота

ЛЕКАРСТВЕННЫЕЕ СРЕДСТВА,ДЕЙСТВУЮЩИЕ В ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКОМ

СИНАПСЕ(ПСИХОМЕТАБОЛИЧЕСКИЕ

СТИМУЛЯТОРЫ, КОГНИТИВНЫЕ УСИЛИТЕЛИ)

noos – душа, мысльtropos – направление

ГЛУТАМИНОВАЯ КИСЛОТА

Показания к применению глутаминовой кислоты

1. Эпилепсия (преимущественно при малых припадках с эквивалентами)

2. Психозы (соматогенные, интоксикационные, инволюционные)

3. Реактивные состояния, протекающие с явлениями истощения, депрессии

4. Полиомиелите 5. У детей при задержке психического

развития различной этиологии6. При церебральных параличах, болезни

Дауна,

ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКОГО СИНАПСА

РЕЦЕПТОРЫ ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ

Professor John Edward Olney, Sr.

АМАКИНЫ УЛУЧШАЮТ ВЫСШИЕ ИНТЕГРАТИВНЫЕ ФУНКЦИИ МОЗГА

Оказывают прямое активирующее влияние на обучение, улучшают память и умственную деятельность при заболеваниях ЦНС, повышают устойчивость мозга к повреждающим факторам

Глутаматные рецепторы ЦНС участвуют в регуляции кальциевого гомеостаза и играют ключевую роль в обеспечении пластичности нейронов и процессах консолидации памяти

(в условиях нормы)

C a 2 +

C a 2 +

C a 2 +

N M D A - R

A M P A / K A - R

M e t a b . - R

G l u t .

L P

K+

C a 2 +

C a 2 +

C a MN O S N O

O 2

_

O N O O_

N i t r a t i o nG

L P

L - R

T - R

C a / N a2 + +

N M D A - R

A M P A / K A - R

T - R

L - R

G l u t .

P T P

P L C

I 3 PP I

ПОСТ-СИНАПТИЧЕСКИЙ НЕЙРОН

Фосфорилирование гликопротеинов, киназ

Активация транскрипционных

факторов

Early response gene expression

Вторичные мессенджеры

МНЕМОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ АМПАКИНОВ

КРАТКОВРЕМЕННАЯПАМЯТЬ

Циркуляция нервныхимпульсов, множественная суммация за счетпотенцирования эффектов AMPA-рецепторовглутаминовой кислоты

ДОЛГОВРЕМЕННАЯ ПАМЯТЬ

КОРА, ГИППОКАМП, МОЗЖЕЧОК, ТАЛАМУС

Активация генов нейронов, повышение синтеза ДНК, РНК и информационных нейропептидов: фрагменты АКТГ, вазопрессинасубстанции Р

G.Lynch, TINS 2006, v29, p554

Схема строения AMPA-R и механизма его взаимодействия

с глутаматом

Механизм стабилизации AMPA-R ампакином

Открытие молекулы ампакина

Преклини-ческие

испытанияФаза 1 Фаза 2 Фаза 3

?

?

?

?

?

?

?

Информация с официального сайта Cortex

Pharmaseuticals

• CX717(farampator)• CX1942• CX1739

• CX516 (ampalex)• CX2076• CXxxxx• CX1846

Черноголовка, Институт физиологически активных

веществ РАН

Схема ишемического каскадаИШЕМИЯ

Снижение поступления кислорода и глюкозыДеполяризация клеточных мембран

Высвобождение глутамата и активация NMDA- и AMPA-рецепторов

Активация потенциал-зависимых кальциевых каналов

Протеолиз Синтез оксида азота ЛиполизОбразование свободных радикалов

Клеточная смерь

«Острая» эксайтотоксичность глутаминовой кислоты

«МЕДЛЕННАЯ (МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ)» ЭКСАЙТОТОКСИЧНОСТЬ ГЛУТАМИНОВОЙ

КИСЛОТЫ

C a 2 +

C a 2 +

C a 2 +

N M D A - R

A M P A / K A - R

M e t a b . - R

G l u t .

L P

K+

C a 2 +

C a 2 +

C a MN O S N O

O 2

_

O N O O_

N i t r a t i o nG

L P

L - R

T - R

S t r e s s - f a c t o r s

N M D A - R

A M P A / K A - R

A c t i v a t i o n o f p r o t e a s e s ,

n u c l e a s e s , l i p a s e s

C e l l L y s i s

T - R

L - R

G l u t .

P T P

P L C

I 3 PP I

ПОСТСИНАПТИЧЕСКИЙ НЕЙРОН

некроз

Стресс-факторы, Aβ

Активация протеаз, нуклеаз, липаз

Лизис клетки

NMDA-рецептор

1. Конкурентные, блокирующие место связи рецептора с глутаматом

2. Глициновые антагонисты, блокирующие глициновый сайт

3. Неконкурентные – связывающиеся с аллостерическими сайтами

4. Неконкурентные прямого действия, блокирующие сам ионный канал

АНТАГОНИСТЫ NMDA-РЕЦЕПТОРОВ

• AP7 (2-амино-7-фосфоногептаноевая кислота)

• APV (R-2-амино-5-фосфонопентаноат)

• CPPene ((3-[(R)-2-карбоксипиперазин-4-yl]-проп-2-энил-1-фосфоновая кислота

таких лекарственных средств нет, т.к. очень опасно полностью устранять глутаматергическую передачу в ЦНС

1. Конкурентные антагонисты, блокирующие место связи рецептора


• 7-хлорокинуренат• DCKA (5,7-дихлорокинуреновая кислота)• Кинуреновая кислота — вырабатывается в

организме человека• 1-аминоциклопропанокарбоксильная кислота

(ACPC)• Лакосамид – противоэпилептическое

средство, а также возможное средство при нейропатической боли

2. Глициновые антагонисты, блокирующие глициновый сайт

3. Неконкурентные антагонисты, связывающиеся с аллостерическими

сайтами

• Дизоцилпин (MK-801) — экспериментальный препарат

• Аптиганел — связывается с Mg2+ сайтом.

• Ремацимид — его основной метаболит представляет собой низкоаффинный антагонист

• HU-211, энантиомер сильнодействующего каннабиоида HU-210, не имеющий психоактивных свойств каннабиоидов

4. Неконкурентные антагонисты прямого

действия (блокаторы ионного канала) Мемантин — антагонист с умеренной аффинностью,

зависимой от напряжения

Кетамин — неингаляционное наркозное средство, психоактивное средство

Амантадин — терапия болезни Паркинсона и гриппа

Фенциклидин – запрещённая субстанция

Декстрометорфан - входит в состав многих противокашлевых средств

Рилузол — терапия амиотрофического латерального склероза

Ибогаин — запрещённая субстанция

ЛОКАЛИЗАЦИЯ ДЕЙСТВИЯ АНТАГОНИСТОВ NMDA-РЕЦЕПТОРОВ

МЕМАНТИН

антагонист NMDA-R

• неконкурентный

• низкоаффинный

• потенциалзависимый

3,5-диметиладамантан-1-амин (3,5-диметил-трицикло[3.3.1.13,7]декан амин)Молекулярная масса 179,3

Мемантин замещает собой ион Mg2+ в ионном канале NMDA-R

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ МЕМАНТИНА

Патологическая активация NMDA-рецепторов и нарушение нормальной

глутаматергической передачи при болезни Альцгеймера

Димебон – первый препарат, способный улучшать состояние больных с болезнью Альцгеймера

Нейропротекторные свойства производных пиридо индолов

N

NR [CH2R ]n

CH3

R

3

-

2

1

X+

Патент РФ № 2140417 (рег.27.10.99 с датой приоритета от 17.10.1999) (Зефиров Н.С. и др.)

D i m e b o n

Ne

urop

rote

ctiv

e A

ctiv

ity

S t r u c t u r e D e s c r i p t o r s

Димебон

N

N

(CH2)2

CH3CH3

N

CH3

(HCl)*2

ДИМЕБОН

Агонист AMPA-RАнтагонист NMDA-R

N

N

(CH2)2

CH3CH3

N

CH3

(HCl)*2

Гимантан – низкоафинный обратимый блокаторканала NMDA рецептора

NMDA

Связывается с РСР сайтом NMDA канала

NMDA -рецептор

Механизм действия антагонистовNMDA- рецепторов

Декстрометорфан (ДХМ) Декстрометорфан (Dextromethorphan) (decks-tro-meth-OR-fan), или ДХМ, - подавитель кашля, содержащийся медикаментах, которые можно купить без рецепта.

Он иcпользовался в рекреационных целях на протяжении 30 лет без особого ущерба и

публичности. Хотя он химически близок к опиатам, однако, эффекты подобны кетамину. В

дополнение к подавлению кашля применяется в медицине для диагностических целей и может быть полезен в различных случаях - от припадков до лечения героиномании. В мозге ДХМ блокирует обратный захват дофамина, активирует сигма-рецепторы, блокирует открытые

NMDA (N-methyl-D-aspartat) каналы (ни один из этих эффектов не постоянен).

НООТРОПНЫЕ СРЕДСТВА с преобладающим мнемотропным действием (истинные ноотропы):

1. Лекарственные средства, действующие в глутаматергических синапсах:

- АМРАкины

- Мемантин

- Димебон

2. Лекарственные средства, активирующие CREB-белки:

МЕМ 14143. Производные пирролидона (рацетамы):

пирацетам (ноотропил), фенотропил, прамирацетам

4. Нейропептиды и их аналоги: семакс (аналог АКТГ); церебролизин, ноопепт (дипептид фенилацетил-L-пролилглицин)

G.Lynch, TINS 2006, v29, p554

Схема строения AMPA-R и механизма его взаимодействия


Механизм стабилизации AMPA-R ампакином

Молекулярная модель АМРА-рецептора

Участки связывания Глу (4 мол. Глу) Участок связывания и ионный канал АМРАкинов (2 мол.)

[Тихонова И.Г., Баскин И.И., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Доклады РАН, 2003].

Открытие молекулы ампакина

Преклини-ческие

испытанияФаза 1 Фаза 2 Фаза 3

?

?

?

?

?

?

?

Информация с официального сайта Cortex

Pharmaseuticals

• CX717• CX1942• CX1739

• CX516• CX2076• CXxxxx• CX1846

МЕМАНТИН

антагонист NMDA-R

• неконкурентный

• низкоаффинный

• потенциалзависимый

3,5-диметиладамантан-1-амин (3,5-диметил-трицикло[3.3.1.13,7]декан амин)Молекулярная масса 179,3

Мемантин замещает собой ион Mg2+ в поре канала NMDA-R


Механизм действия мемантина

Патологическая активация NMDA рецептора

Нейропротективное действиемемантина

Мемантин улучшает пластические процессы

покой покой обучение

Сигнал воспринимается

шум

сигнал

шумшум

Клиническая эффективность мемантина при болезни Альцгеймера

ДИМЕБОН

Агонист AMPA-RАнтагонист NMDA-R

Благодарю за внимание!

NMDAR — ионотропный рецептор, пропускающий электрические сигналы от нейрона к нейрону в головном и

спинном мозге. Для передачи сигнала канал рецептора должен быть открыт. Чтобы открыть канал, требуются лиганды: глутамат и глицин. При открытии канала и

одновременной связи с глицином и глутаматом, NMDA-рецептор называют «активированным».

Антагонисты, связываясь с аллостерическими сайтами на белках, составляющих рецептор, закрывают ионный канал,

ингибируя его активность. Всего выделяют четыре категории антагонистов:

1. Конкурентные - блокирующие место связи рецептора с глутаматом,

2. глициновые антагонисты,блокирующие глициновый сайт,3. неконкурентные — связывающиеся с аллостерическими

сайтами,4. неконкурентные, блокирующие сам ионный канал.

ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКОГО СИНАПСА

ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКОГО

СИНАПСА

CИНАПТИЧЕСКАЯ ПЛАСТИЧНОСТЬ

Молекулярная модель АМРА-рецептора

Участки связывания Глу (4 мол. Глу) Участок связывания и ионный канал АМРАкинов (2 мол.)

[Тихонова И.Г., Баскин И.И., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Доклады РАН, 2003].

NMDA-рецептор и его активность в зависимости от потенциала

глутаминовая кислота

Documents