心肌能量代谢药物在缺血性心脏病中的应用

王 营

心肌能量代谢与治疗的概念

万爽力作用机制

万爽力在缺血性心脏病中的应用

内 容

心脏是一个高耗能器官：心脏是一个高耗能器官：心脏耗能位居所有器官之首，成人心脏收缩每日约平均成人心脏收缩每日约平均 1010 万次，泵出血液约万次，泵出血液约 88 千升，千升，心脏需通过能量代谢将储存在脂肪酸或葡萄糖中的化学能转化为机械能，心脏每天需要通过代谢获得

ATP ，以维持正常功能

心脏能量的储备极少：心脏能量的储备极少：不足不足 11 分钟，分钟，人 体 预存的 ATP 能量只能维持 15 秒，跑完一百 公尺后就全部用完

心脏是一个需要通过代谢获得能量的器官

6 公斤

心脏是如何将储存在脂肪酸心脏是如何将储存在脂肪酸和葡萄糖中的化学能转化为和葡萄糖中的化学能转化为心肌纤维中肌动蛋白与肌球心肌纤维中肌动蛋白与肌球蛋白相互作用的机械能的？蛋白相互作用的机械能的？

三羧酸循环（三羧酸循环（ Krebs cycleKrebs cycle ））三大营养素（糖、脂肪、蛋白质）最终代谢的通三大营养素（糖、脂肪、蛋白质）最终代谢的通路路由乙酸由乙酸 CoACoA 与草酰乙酸缩合成含三个羧基的柠檬与草酰乙酸缩合成含三个羧基的柠檬酸，经一系列反应，再降解成草酰乙酸酸，经一系列反应，再降解成草酰乙酸循环中将质子传递给循环中将质子传递给 NAD+NAD+ 和和 FADFAD 使之成为使之成为 NANADHDH++H+H+ 和和 FADH2FADH2 ，并产生，并产生 CO2CO2 和一部分和一部分 ATPATP 。。NADHHNADHH 和和 FADH2FADH2 在呼吸链中被氧化磷酸化产生在呼吸链中被氧化磷酸化产生大量的大量的 ATPATP 和和 H2OH2OKrebs 1953Krebs 1953 年获得诺贝尔医学奖年获得诺贝尔医学奖

心肌能量代谢过程心肌能量代谢过程底物利用：游离脂肪酸（底物利用：游离脂肪酸（ FFAFFA ）和葡萄糖）和葡萄糖在线粒体内转化为乙酰辅酶在线粒体内转化为乙酰辅酶 AA 并进入三羧并进入三羧酸循环酸循环NADHHNADHH 和和 FADH2FADH2 在线粒体的呼吸链中进在线粒体的呼吸链中进行氧化磷酸化产生行氧化磷酸化产生 ATPATP

ATPATP 的转运和利用的转运和利用

心脏 ATP 来源 60 ％－ 70

％

30 ％－ 40 ％

正常心肌的能量代谢正常心肌的能量代谢 -- 底物的利用底物的利用

心脏是“杂食者”，可以利用许多不同的能量底物，包括脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮体以及氨基酸

：

正常心肌的能量代谢正常心肌的能量代谢 -- 底物的利用底物的利用

ATPH2O

心肌能量代谢治疗心肌能量代谢治疗 心肌能量代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和冠

状动脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使心肌细胞获得更多的能量物质，来满足保存细胞完整性，实现其生理功能需要的一种治疗方法

心肌能量代谢治疗不是通过增加供能和减少耗能实现的，而是利用有限的氧气、底物资源来产生更多的能源物质，消除代谢产物的不良影响

因此，代谢治疗是对原有治疗的补充和完善，不是替代原有治疗

心肌能量代谢治疗已成为多种疾病治疗的新靶点

可能促进能量代谢的药物可能促进能量代谢的药物极化液、极化液、 1-61-6 二磷酸果糖二磷酸果糖左卡尼丁左卡尼丁辅酶辅酶 Q10Q10 、细胞色素、细胞色素 CC 、硫辛酸、硫辛酸磷酸肌酸磷酸肌酸曲美他嗪（万爽力）、雷诺嗪曲美他嗪（万爽力）、雷诺嗪

心肌能量代谢治疗的概念

万爽力作用机制

万爽力在缺血性心脏病中的应用

内 容

等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗约等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗约 11%11% 的氧；在消的氧；在消耗等量氧的情况下，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化生成更多的耗等量氧的情况下，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化生成更多的ATPATP

每消耗 1 个 O2 分子 葡萄糖 Vs 游离脂肪酸 6ATP Vs 4.3ATP, 几乎为 1/3

消耗同样的氧 , 葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化高 12%---28%( 不同 FFA),

刺激糖代谢和刺激糖代谢和 // 或抑制脂肪酸代谢或抑制脂肪酸代谢 成为心肌代谢治疗的新方案成为心肌代谢治疗的新方案 ------------ 优化心肌能量代谢优化心肌能量代谢

心肌能量代谢治疗心肌能量代谢治疗 -- 优化心肌能量代谢优化心肌能量代谢

缺血心肌的能量代谢缺血心肌的能量代谢轻度缺血，心肌能量代谢无明显变化轻度缺血，心肌能量代谢无明显变化中度缺血时，无氧糖酵解加速，中度缺血时，无氧糖酵解加速， FFAFFA 氧化氧化增强，重度缺血时增强，重度缺血时 FFAFFA 及葡萄糖代谢均受及葡萄糖代谢均受抑制抑制FFAFFA 氧化增强会加重心肌缺氧，细胞内酸氧化增强会加重心肌缺氧，细胞内酸中毒并导致细胞凋亡中毒并导致细胞凋亡

万爽力抑制万爽力抑制 FFAFFA 的的 ββ 氧化氧化

长链长链 FFAFFA 必须经过必须经过 ββ 氧化才能生成乙酰氧化才能生成乙酰 CoCoAA ，例如，例如 1616 碳的碳的 FFAFFA 需需 77 次次 ββ 氧化才能最氧化才能最终生成终生成 88 个乙酰个乙酰 CoACoA 、、 77 个个 NADHNADH 和和 FAFADHDH

氧氧化化的的生生化化历历程程 乙酰 CoA

FAD

FADH2

NAD +

NADH

RCH2CH2CO-SCoA （脂酰辅酶 A- 活化脂肪酸）

脂酰 CoA 脱氢酶

脂酰 CoA

β-烯脂酰 CoA 水化酶

β-羟脂酰 CoA 脱氢酶

β- 酮酯酰 CoA 硫解酶

RCHOHCH2CO~ScoA

RCOCH2CO-SCoA

RCH=CH-CO-SCoA

+ CH3CO~SCoAR-CO~ScoA

H2

O

CoASH

TCA

乙酰 CoA

乙酰 CoA

乙酰 CoA

ATP

H20呼吸链

H20呼吸链

乙酰 CoA 乙酰 Co

A 乙酰 CoA

乙酰 CoA

3- 酮脂酰辅酶 A

三羧酸循环

万 爽 力

万 爽 力

氧化、水合、再氧化、硫解每次切掉两个碳原子直至脂肪酸分子完全转变成乙酰辅酶 A 为止

2 次脱氢反应中各产生 1 分子的 NADH （烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）

线粒体膜

乙酰 CoA脂酰 CoA

β- 酮酯酰 CoA 硫解酶RCOCH2CO-SCoA

+ CH3CO~SCoAR-CO~ScoA

CoASH

TCA

乙酰 CoA

乙酰 CoA

乙酰 CoA

ATP 乙酰 CoA 乙酰 Co

A 乙酰 CoA

乙酰 CoA

3- 酮脂酰辅酶 A

三羧酸循环

万爽力作用机制万爽力作用机制葡萄糖

丙酮酸

丙酮酸脱氢酶

氧化脱羧

脂肪酸代谢形成 NADH

万爽力通过抑制脂肪酸的代谢，减少了NADH的生成，丙酮酸脱氢酶活性增加，促进了葡萄糖氧化

胞质

线粒体

NADH= 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸

通过抑制通过抑制 3-3- 酮酰辅酶酮酰辅酶 AA 硫解酶（硫解酶（ 3KAT3KAT ）活性，部分抑制）活性，部分抑制游离脂肪酸氧化游离脂肪酸氧化 , , 进而活化丙酮酸脱氢酶，促进葡萄糖氧进而活化丙酮酸脱氢酶，促进葡萄糖氧化化 ,, 使心脏代谢转向高效葡萄糖氧化，利用有限的氧产生更使心脏代谢转向高效葡萄糖氧化，利用有限的氧产生更多多 ATPATP ，这一能量底物改变使心脏，这一能量底物改变使心脏 ATPATP 生产效率增加生产效率增加12%12%

Banani El , et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.

曲美他嗪（万爽力）作用机理曲美他嗪（万爽力）作用机理

心肌能量代谢治疗的概念

万爽力作用机制

万爽力在缺血性心脏病中的应用

内 容

万爽力临床应用与相关研究

慢性稳定型心绞痛慢性稳定型心绞痛

Sellier et al 1986Dalla-Volta et al 1990Detry et al (TEMS) 1994Michaelides et al 1997Szwed et al (TRIMPOL)1997胡大一等 2000Ciapponi et al 2006

左心功能不全左心功能不全

Lu et al 1998 Belardinelli et al 2001 Vitale 2004朱文玲等 2005Fragasso et al 2006

PTCAPTCA

Kober et al 1993Birand et al 1997Steg et al 2001Polonski et al 2002

CABGCABG

Febiani et al 1992Vedrinne et al 1996Tunerir et al 1999Iskesen et al 2006

糖尿病性冠心病糖尿病性冠心病

Szwed et al (TRIMPOL I)1999Fragasso et al 2003Rosano et al 2003Padial et al 2005

老年冠心病老年冠心病

Rosano et al 2003 Kolbel et al (TIGER) 2003Vitale et al 2004

缺血性心肌病缺血性心肌病

Di Napoli et al 2005 El-Kady et al 2005

万爽力治疗稳定性心绞痛

心肌缺血治疗心肌缺血治疗

降低氧耗降低氧耗 增加氧供 增加氧供

冠状动脉扩张冠状动脉扩张 (( 硝、钙硝、钙 ))

阻滞剂阻滞剂 溶栓治疗 溶栓治疗

PCI/CABGPCI/CABG

通过药物或介入方法，改变血流动力学 氧耗， 供氧

血液动力学药物治疗心绞痛的局限性

血液动力学药物治疗心绞痛的机理仅着眼于扩张冠状动脉和降低心肌耗氧量

狭窄的冠状动脉进一步扩张的余地有限 心肌耗氧量的降低有一定限度，因为心脏必须维持

足够的作功才能保证生命

一项包括 23 个临床研究和 1378例病人的荟萃分析

评价万爽力治疗稳定性心绞痛：与安慰剂对照，比较单

用万爽力或与传统血液动力学药物联合应用的疗效

Ciapponi A, et al. The Cochrane Collaboration:The Cochrane Library 2006, Issue 1 2005 Oct 19 (4): CD003614

万爽力治疗稳定性心绞痛

万爽力减少心绞痛发作

The Cochrane Collaboration, 2006

万爽力更佳

万爽力减少硝酸甘油用量

The Cochrane Collaboration, 2006

万爽力更佳

万爽力延长至 ST段压低 1mm的时间

The Cochrane Collaboration, 2006

万爽力更佳

与安慰剂相比，万爽力不论单独使用或与传统抗心 绞痛药物联合使用，对稳定性心绞痛有很好的疗效

万爽力的治疗很少有患者因副作用而中止

Ciapponi A, et al. The Cochrane Collaboration:The Cochrane Library 2006, Issue 1 2005 Oct 19 (4): CD003614

荟萃分析结论

万爽力降低稳定性心绞痛患者死亡率

METRO 研究METRO 研究

S Iyengar et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2009;9:293-7.

曲美他嗪显著降低稳定性心绞痛患者的死亡风险

S Iyengar S Iyengar et al. Am J Cardiovasc Drugs.et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2009;9:293-7. 2009;9:293-7.

抗心绞痛治疗 预测心肌梗死后 6 个月死亡风险的 OR 值 P值

曲美他嗪（ n=48 ）

尼可地尔（ n=77 ）

硝酸酯（ n=198 ）

钙拮抗剂（ n=25 ）

风险降低 风险增加

万爽力在指南中的地位

代谢性药物：曲美他嗪通过调节心肌能源底物，优化心肌能量代谢，，改善心肌缺血及左室功能，缓解心绞痛。可与 β受体阻滞剂等抗心肌缺血药物联用，常用剂量为 60mg/d ，分 3 次口服（Ⅱb， B）

代谢性药物：曲美他嗪通过调节心肌能源底物，优化心肌能量代谢，，改善心肌缺血及左室功能，缓解心绞痛。可与 β受体阻滞剂等抗心肌缺血药物联用，常用剂量为 60mg/d ，分 3 次口服（Ⅱb， B）

中国 2007年慢性稳定性心绞痛诊疗指南

万爽力是惟一明确指出的代谢类药物

慢性稳定性心绞痛诊疗指南 2007, 中华心血管病杂志， 2007 ， 35 ： 195

是美国心脏病学会（ ACC ）、美国心脏学会 (AHA ）和美国医师学会 - 美国内科学会（ ACP-ASIM ）《稳定型心 绞痛治疗指南》中惟一明确指出的代谢类药物

是欧洲心脏病学会（ ESC ）《稳定型心绞痛治疗指南》 惟一明确指出的代谢类药物

是美国心脏病学会（ ACC ）、美国心脏学会 (AHA ）和美国医师学会 - 美国内科学会（ ACP-ASIM ）《稳定型心 绞痛治疗指南》中惟一明确指出的代谢类药物

是欧洲心脏病学会（ ESC ）《稳定型心绞痛治疗指南》 惟一明确指出的代谢类药物

Ref: 1.Guidelines Management of stable angina pectoris, European Heart Journal (1997)18,394-413 2.ACC/AHA/ACP-ASIM Guidelines for Management of Patients With Chronic Stable Angina,1999:2092-2197. 3.ACC/AHA 2002 Guidelines Update for the Management of Patients With Chronic Stable Angina-Full Text,2002:47-58.

曲美他嗪（万爽力）

Authors:•Douglas P. Zipes MD, MACC •Peter Libby MD•Robert O. Bonow MD•Eugene Braunwald MD, MD (hon), ScD (hon), FRCP

BRAUNWALD’S HEART DISEASE

“曲美他嗪 (万爽力 )已被证实可以抑制脂肪酸氧化，减少心绞痛发作次数，治疗心绞痛同时对患者没有血流动力学影响。”

最新第最新第 88 版版

万爽力治疗缺血性心肌病

万爽力治疗缺血性心肌病荟萃分析研究数量 : 9

患者数量 : 453

随机安慰剂对照 : 9

患者年龄 : 平均 60 岁 ( 53 ～ 78 岁 )

已确诊的缺血性心肌病 万爽力 : 9 ～ 60 mg

随访期 : 平均 460 天 ( 15 ～ 730 天 )

Ciapponi A et al. Cochrane Library. 2006:2

New Study

万爽力对左室射血分数的作用 ( 加权平均 )

安慰剂使用前

安慰剂使用后

治疗前

万爽力治疗后

Ciapponi A et al. Cochrane Library. 2006:2

LV

EF

（%）

New Study

万爽力对心功能分级的作用Ⅰ级NYHA

Ⅱ级 NYHA

Ⅲ 级NYHA

Ⅳ级NYHA

安慰剂使用前 5% 42% 46% 7%

安慰剂使用后 5% 14% 68% 14%

万爽力治疗前 4% 43% 47% 6%

万爽力治疗后 19% 60% 21% 0%

Ciapponi A et al. Cochrane Library. 2006:2

New Study

万爽力降低缺血性心肌病患者死亡率

万爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的临床研究

Napoli DP et al, J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50:585-589.

研究目的：研究目的：观察万爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及 住院率的效果 研究设计：研究设计：随机开放对照试验，入组 61例严重的缺血性 心肌病患者 (左室射血分数为 30%) ，随机分为常规治疗 +

万爽力组 (n=30) 和仅常规治疗组 (n=31) ，用药和随访4年 评估方法：评估方法：患者在基线及每 6 个月时评估，项目包括超 声心动图、 6 分钟行走试验及 C 反应蛋白

New Study

研究结果研究结果 -- 全因死亡和心衰住院全因死亡和心衰住院

经过 4年时间的治疗，与对照组相比，万爽力能显著降低全因死亡率达 56%(P <0.0047)，同时显著减少因发生心力衰竭而导致的住院率达 47%(P <0.002)

Napoli PD et al, J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50:585-589.

累计生存率

未住院患者比例

联合万爽力组

对照组 联合万爽力组对照组

万爽力长期治疗能显著降低缺血性心肌病患者的万爽力长期治疗能显著降低缺血性心肌病患者的

全因死亡率全因死亡率及心衰住院率，明显改善左室射血分及心衰住院率，明显改善左室射血分

数、纽约心功能分级及运动耐量，并减少心衰患数、纽约心功能分级及运动耐量，并减少心衰患

者的左室重构者的左室重构

研究结论研究结论

联合代谢治疗全面治疗心功能不全

• 2010 年 12 月 5日《心脏》（ Heart ）杂志在线发表一项万爽力的荟萃分析，结果证实万爽力不仅能改善缺血与非缺血心肌病的心功能，也能改善预后

心衰时心肌的能量代谢• 心脏前后负荷增加，导致能量需求增加• 心肌重构使单位重量的毛细血管减少，氧弥散距离加大，心肌细胞层面相对缺氧

• 心衰时 ATP 酶的活性下降 20%-40% ，能量利用发生障碍

• 肌酸转运体功能下降 Pcr水平可下降 30%-40% ，Pcr/ATP 心脏能量储备指数明显下降

• 能量代谢底物利用向葡萄糖转化，即向胚胎型模式转化，是一种代偿机制

• 胰岛素抵抗、葡萄糖代谢也下降

万爽力 -独特的代谢作用机理 曲美他嗪将 FFA 氧化代谢转向葡萄糖氧化代谢，以提高心肌细胞的能量代谢效率和作功，从而改善心功能心脏（改变底物利用的变化）

此外，心力衰竭时，肌细胞内 FFA浓度升高，导致心肌细胞线粒体内氧化磷酸化与电子传递过程解耦联，从而使心肌细胞有氧代谢效率降低、无效氧耗增加，加重心肌能量代谢障碍；而曲美他嗪可阻断 FFA 的这种解耦联作用，从而提高心力衰竭时心肌细胞的能量代谢效率，改善线粒体的氧化机能障碍

优化线粒体能量代谢改善心脏功能

优化线粒体能量代谢改善心脏功能

脂肪

葡萄糖

葡萄糖

脂肪

其他可能的机制• 试验观察到万爽力明显改善胰岛素抵抗• 与 β 受体阻断剂有协同作用• 升高 Pcr/ATP比值• 降低心衰患者 BNP 及炎性细胞因子水平

慢性心衰治疗理念的进步

小 结

祝大家心情愉快