-20082008 年大型临床研究回顾看年大型临床研究回顾看ACEIACEI 的地位的地位

郑州大学第二附属医院心内科郑州大学第二附属医院心内科张丽华张丽华

20082008 年发布的大型循证医学研究年发布的大型循证医学研究

• ONTARGET/TRANSCENDONTARGET/TRANSCEND

• HAVYTHAVYT

• I-PRESERVEI-PRESERVE

• ACCOMPLISHACCOMPLISH

ONTARGET – ONTARGET – 研究概述研究概述• OOnngoing going TTelmisartan elmisartan AAlone and in Combination With lone and in Combination With

RRamipril amipril GGlobal lobal EEndpoinndpointt (ONTARGET) (ONTARGET) 替米沙坦单药治疗替米沙坦单药治疗与同雷米普利联用对终点事件的影响与同雷米普利联用对终点事件的影响

– 随机、双盲研究评估替米沙坦随机、双盲研究评估替米沙坦 80mg80mg 单药治疗、雷米普利单药治疗、雷米普利 10mg10mg 或或两者合用对高危心血管因素患者的心血管保护作用两者合用对高危心血管因素患者的心血管保护作用

– 来自来自 4040 个国家的个国家的 25,620 25,620 例患者随机分组，随访例患者随机分组，随访 3.5 3.5 至至 5.55.5 年年– 主要联合终点：心血管死亡率、卒中、急性心梗和心衰住院率的减主要联合终点：心血管死亡率、卒中、急性心梗和心衰住院率的减

少少• 主要步骤：主要步骤：

– 20012001年年 1111 月第一例患者随机分组月第一例患者随机分组– 20032003年年 77 月最后一例患者进行随机分组月最后一例患者进行随机分组– 20082008年年 33月月 ACCACC 会上公布主要试验结果会上公布主要试验结果

N Engl J Med 2008;358:1547-59.

• ONONTARGETTARGET研究以研究以 HOPEHOPE 研究的阳性结果为基研究的阳性结果为基础，础， HOPEHOPE 研究目的为评估雷米普利对研究目的为评估雷米普利对 95009500 例心血管高例心血管高危因素患者心血管事件发生率的影响。危因素患者心血管事件发生率的影响。– 在在基础降压治疗的基础上加用雷米普利较加用安慰基础降压治疗的基础上加用雷米普利较加用安慰

剂可降低心血管事件危险剂可降低心血管事件危险 22% (p <0.001)22% (p <0.001)

• ONTARGETONTARGET 研究研究假设假设：替米沙坦与雷米普利联合治疗：：替米沙坦与雷米普利联合治疗：– 避免了雷米普利治疗所致的血管紧张素避免了雷米普利治疗所致的血管紧张素 IIII 逃逸现象逃逸现象

带来的后果带来的后果– 防止防止血管紧张素与血管紧张素与 IIII与与 ATAT11受体受体相结合相结合– 保留保留缓激肽对组织的潜在保护作用缓激肽对组织的潜在保护作用

ONTARGETONTARGET －－研究背景研究背景

N Engl J Med 2008;358:1547-59.

ONTARGETONTARGET －－研究目的研究目的研究目的：研究目的：• 比较替米沙坦与雷米普利对心血管发病率和死亡率的影响比较替米沙坦与雷米普利对心血管发病率和死亡率的影响

• 替米沙坦与血管紧张素受体抑制剂（替米沙坦与血管紧张素受体抑制剂（ ACEIACEI ）雷米普利联）雷米普利联合应用与合应用与 ACEIACEI 单药治疗相比是否有进一步的疗效单药治疗相比是否有进一步的疗效

• 对对 ACEIACEI 不能耐受的患者，平行研究不能耐受的患者，平行研究 TRANSCENDTRANSCEND 比较比较替米沙坦与安慰剂在常规治疗的基础上对心血管发病率和替米沙坦与安慰剂在常规治疗的基础上对心血管发病率和死亡率的影响死亡率的影响

Unger T., Am J Cardiol 2003;91 (suppl):28G–34G

ONTARGET ONTARGET 研究研究主要终点主要终点 ** 三组无显著差异三组无显著差异

* 心血管死亡、心梗、卒中、心衰住院

替米沙坦

雷米普利

替米沙坦 + 雷米普利

替米沙坦

雷米普利

替米沙坦 + 雷米普利

累积发生率(%)

累积发生率(%)

高危患者替米沙坦 8542 8177 7778 7420 7051 1687 雷米普利 8576 8214 7832 7472 7093 1703替米沙坦 + 雷米普利 8502 8133 7738 7375 7022 1718

高危患者替米沙坦 8542 8177 7778 7420 7051 1687 雷米普利 8576 8214 7832 7472 7093 1703替米沙坦 + 雷米普利 8502 8133 7738 7375 7022 1718

随访时间（年）随访时间（年）

N Engl J Med 2008;358:1547-59.

ONTARGET ONTARGET 研究研究停药原因分析停药原因分析

雷米普利雷米普利N=8576N=8576

替米沙坦替米沙坦N=8542N=8542

组间比较组间比较RR PRR P

低血压低血压 149149 229229 1.541.54 0.00010.0001

晕厥晕厥 1515 1919 1.271.27 0.48500.4850

咳嗽咳嗽 360360 9393 0.260.26 <0.0001<0.0001

腹泻腹泻 1212 1919 1.591.59 0.200.20

血管神经性水肿血管神经性水肿 2525 1010 0.400.40 0.01150.0115

肾损伤肾损伤 6060 6868 1.141.14 0.460.46

其他其他 20992099 19621962 0.940.94 0.020.02

N Engl J Med 2008;358:1547-59.

TRANSCEND TRANSCEND 研究研究替米沙坦主要终点替米沙坦主要终点 ** 与安慰剂无差异与安慰剂无差异

高危患者高危患者替米沙坦替米沙坦 29542954 28072807 26992699 25772577 22782278 10911091

安慰剂安慰剂 29722972 28392839 27132713 25752575 22532253 10691069

主要终点主要终点 替米沙坦替米沙坦 安慰剂安慰剂 风险比风险比 (95%CI)(95%CI) PP 值值心血管死亡心血管死亡 227227（（ 7.7%7.7% ）） 223 223 （（ 7.5%7.5% ）） 1.03 1.03 （（ 0.85-1.240.85-1.24 ）） 0.7780.778

心肌梗死心肌梗死 116116（（ 3.9%3.9% ）） 147 147 （（ 5.0%5.0% ）） 0.79 0.79 （（ 0.62-1.010.62-1.01 ）） 0.0590.059

卒中卒中 112 112 （（ 3.8%3.8% ）） 136 136 （（ 4.6%4.6% ）） 0.83 0.83 （（ 0.64-1.060.64-1.06 ）） 0.1360.136

因心衰入院因心衰入院 134 134 （（ 4.5%4.5% ）） 129 129 （（ 4.3%4.3% ）） 1.05 1.05 （（ 0.82-1.340.82-1.34 ）） 0.6940.694

安慰剂安慰剂替米沙坦替米沙坦

风险比 0.92（ 95%CI 0.81-1.05); P=0.216风险比 0.92（ 95%CI 0.81-1.05); P=0.216

www.thelancet.com Published online August 31, 2008 DOI:10.1016/S0140-6736(08)61242-8

* 心血管死亡 , MI, 卒中或因心衰住院

随访时间（年）随访时间（年）

累积发生率(%

)

累积发生率(%

)

TRANSCEND TRANSCEND 研究研究绝大部分二级终点均无显著性差异绝大部分二级终点均无显著性差异

www.thelancet.com Published online August 31, 2008 DOI:10.1016/S0140-6736(08)61242-8

TRANSCENDTRANSCEND 研究研究停药原因分析停药原因分析

替米沙坦替米沙坦N=2954N=2954

安慰剂安慰剂N=2972N=2972

组间比较组间比较RR PRR P

中断治疗总人数中断治疗总人数 10901090 11431143 0.960.96 0.2150.215

永久中断治疗人数永久中断治疗人数 639639 705705 0.910.91 0.0550.055

低血压症状低血压症状 2929 1616 1.821.82 0.0490.049

晕厥晕厥 11 00

咳嗽咳嗽 1515 1818 0.840.84 0.6130.613

腹泻腹泻 77 22 3.523.52 0.0940.094

血管水肿血管水肿 22 33 0.670.67 0.6600.660

肾脏病变肾脏病变 2424 1313 1.861.86 0.0670.067

www.thelancet.com Published online August 31, 2008 DOI:10.1016/S0140-6736(08)61242-8

www.thelancet.com Published online August 31, 2008 DOI:10.1016/S0140-6736(08)61242-8

评论评论

www.the lancet .com Published online August 31, 2008 DOI:10.1016/S0140-6736(08)61243-X

HYVET HYVET 研究研究

• The The HYHYpertension in the pertension in the VVery ery EElderly lderly TTrial (HYVET)rial (HYVET)老老年高血压患者研究老老年高血压患者研究

• 试验目的：研究试验目的：研究 8080 岁及以上的老老年高血压患者致死性岁及以上的老老年高血压患者致死性和非致死性卒中的预防。和非致死性卒中的预防。

• 试验设计：国际多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验试验设计：国际多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验

Beckett N. N Engl J Med. 2008;358: epub. March 31, 2008.

HYVETHYVET 研究－试验设计研究－试验设计

目标血压< 150/80 mmHg

Beckett N. N Engl J Med. 2008;358: epub. March 31, 2008.

时间（月份）时间（月份）

安慰剂安慰剂

安慰剂安慰剂

+ 安慰剂+ 安慰剂

+ 安慰剂+ 安慰剂

吲达帕胺 缓释片 1.5mg吲达帕胺 缓释片 1.5mg

+ 培哚普利 2mg+ 培哚普利 2mg

+ 培哚普利 4mg+ 培哚普利 4mg

-2-2 -1-1 00 33 66 99 1212 1818 2424 6060

HYVETHYVET －－研究结果研究结果

Beckett N. N Engl J Med. 2008;358: epub. March 31, 2008.

事件发生率（%

）

事件发生率（%

） 卒中

降低 30%

卒中

降低 30%

安慰剂组安慰剂组

有效治疗组有效治疗组

高危患者安慰剂组 1912 1484 807 374 194有效治疗组 1933 1557 873 417 229

高危患者安慰剂组 1912 1484 807 374 194有效治疗组 1933 1557 873 417 229

随访时间（年）

随访时间（年）

P=0.06

P=0.06

HRHR 95% 95% 可信区间可信区间 P P 值值全部卒中全部卒中 - 34%- 34% 0.46 - 0.950.46 - 0.95 0.0250.025

全因死亡率全因死亡率 - 28%- 28% 0.59 - 0.880.59 - 0.88 0.0010.001

致死性卒中致死性卒中 - 45%- 45% 0.33 - 0.930.33 - 0.93 0.0210.021

心血管死亡率心血管死亡率 - 27%- 27% 0.55-0.970.55-0.97 0.0290.029

心衰心衰 - 72%- 72% 0.17-0.480.17-0.48 <0.001<0.001

心血管事件心血管事件 - 37%- 37% 0.51-0.710.51-0.71 <0.001<0.001

HYVETHYVET －－研究结果研究结果

Per Protocol

Beckett N. N Engl J Med. 2008;358: epub. March 31, 2008.

HYVETHYVET －－研究结果研究结果

血压（m

mH

g

）

血压（m

mH

g

）

安慰剂安慰剂

吲达帕胺 缓释片+/- 培哚普利

吲达帕胺 缓释片+/- 培哚普利

高危患者高危患者安慰剂安慰剂 1912 1468 701 330 191 1161912 1468 701 330 191 116

吲达帕胺 缓释片吲达帕胺 缓释片 // 培哚普利培哚普利 1933 1540 754 373 207 1181933 1540 754 373 207 118

Beckett N. N Engl J Med. 2008;358: epub. March 31, 2008.

随访时间（年）随访时间（年）

平均随访 1.8 年

• 以吲哒帕胺以吲哒帕胺 1.5mg(1.5mg( 维持量维持量 ) ±) ± 培哚普利为基础的培哚普利为基础的抗高血压治疗降低了老老年患者卒中的病死率和抗高血压治疗降低了老老年患者卒中的病死率和总病死率总病死率

• 在减少心衰事件和复合心血管事件方面有非常明在减少心衰事件和复合心血管事件方面有非常明显的益处显的益处

• 早期即可看到疗效早期即可看到疗效

• 所用的治疗方案是安全的所用的治疗方案是安全的

HYVETHYVET －－总结总结

Beckett N. N Engl J Med. 2008;358: epub. March 31, 2008.

I-PRESERVEI-PRESERVE 研究研究

• Irbesartan in heart failure with Irbesartan in heart failure with PRESERVEed systolic function PRESERVEed systolic function （（ I-I-PRESERVEPRESERVE ）厄贝沙坦治疗舒张性心力衰）厄贝沙坦治疗舒张性心力衰竭（竭（ HFPEFHFPEF ）的临床研究 ）的临床研究

• 试验目的：厄贝沙坦治疗试验目的：厄贝沙坦治疗 HFPEFHFPEF ，是否可，是否可以减少死亡率和心血管发病率；更好的了解以减少死亡率和心血管发病率；更好的了解HFPEFHFPEF 的特点、自然病程和发病机制的特点、自然病程和发病机制

I-PRESERVEI-PRESERVE －－研究背景研究背景

• HFPEFHFPEF 发病率高：发病率高： 30%-50%30%-50% 的心衰患者的射血分数的心衰患者的射血分数(EF)>40%-50%(EF)>40%-50%

• HFPEFHFPEF特点：多见于老年人，尤其是女性；常有高血特点：多见于老年人，尤其是女性；常有高血压病史；住院率和死亡率都很高压病史；住院率和死亡率都很高 (1(1 年死亡率年死亡率 >20%)>20%)

• RASRAS和和 HFPEFHFPEF：： RASRAS 在血管和心肌重塑过程中起在血管和心肌重塑过程中起着主导作用，并参与了着主导作用，并参与了 HFPEFHFPEF 的病程进展的病程进展

• 缺乏循证医学证据：既往阻断缺乏循证医学证据：既往阻断 RASRAS 治疗治疗 HFPEFHFPEF 显示显示了一定的疗效（了一定的疗效（ CHARM-PreservedCHARM-Preserved，， PEP-CHFPEP-CHF ），），但仍缺乏确切的循证医学的证据但仍缺乏确切的循证医学的证据

年龄 60 岁心衰症状LVEF 0.45

NYHA Class III/IV

心衰症状CXR 肺充血 ECG (LVH, LBBB)

Echo (LVH, LAE)

NYHA class II - IV

６个月内心衰住院史

I-PRESERVEI-PRESERVE －－入组标准入组标准

• 无住院史

I-PRESERVEI-PRESERVE －－排除标准排除标准• 对对 ARBARB 类不耐受类不耐受• 其他原因引起的类似症状，如严重的肺部疾病其他原因引起的类似症状，如严重的肺部疾病• 既往既往 LVEF<40%LVEF<40%

• 既往急性冠脉综合征，冠脉成形及既往急性冠脉综合征，冠脉成形及 33 个月内卒中史个月内卒中史• 瓣膜异常，肥厚或限制性心肌病瓣膜异常，肥厚或限制性心肌病• 心包疾病 心包疾病 • 肺源性心脏病或其他原因引起的独立右心衰竭肺源性心脏病或其他原因引起的独立右心衰竭• 收缩压收缩压 <100 mm Hg<100 mm Hg ，或服用抗高血压药物收缩压仍，或服用抗高血压药物收缩压仍 >160 mm Hg>160 mm Hg和和 //

或 舒张压或 舒张压 >95 mm Hg>95 mm Hg

• 其他系统性疾病致预计生存期其他系统性疾病致预计生存期 <3 <3 年年• 实验室检查异常 实验室检查异常 (( 如血红蛋白如血红蛋白 <110g/L,<110g/L, 肌酐肌酐 >221μmol/L, >221μmol/L, 或肝功能异或肝功能异常常 ))

• 其他可能影响试验依从性的情况其他可能影响试验依从性的情况

安慰剂

Forced titration Maintenance入组单盲2 周

W 2 W 4 W 8 M 6 M 10 M 14 to end每四个月随访

75 mg 150 mg 300 mg

随访结束至 1440 例发生主要终点事件，平均随访时间 49.5 个月

N=4128， 1:1

厄贝沙坦

R

1/3 患者服用 ACEI

随机，双盲，安慰剂对照

I-PRESERVEI-PRESERVE －－试验设计试验设计

I-PRESERVEI-PRESERVE －－主要终点主要终点 死亡或特定的心血管原因住院死亡或特定的心血管原因住院

Months from Randomization

累计

主要

终点

事件

发生

率 (

%)

40 -

0 -

10 -

20 -

30 -

0 6 12 18 24 36 4230 48 6054

2067 1929 1812 1730 1640 1513 12911569 1088 4978162061 1921 1808 1715 1618 1466 12461539 1051 446776

No. at Risk

IrbesartanPlacebo

HR (95% CI) = 0.95 (0.86-1.05)Log-rank p=0.35 安慰剂

厄贝沙坦

I-PRESERVEI-PRESERVE －－次要终点事件次要终点事件

Months from Randomization

累计

事件

发生

率 (

%)

No. at Risk

1404 11871622 901 5572067 1966 18691806 1727

0 -

5 -

10 -

15 -

20 -

25 -

30 - HR (95% CI) = 0.96 (0.84 – 1.09)Log-rank p=0.51

厄贝沙坦

安慰剂

1669

36240 12 48 605442306 18

PlaceboIrbesartan

1353 11461579 859 5032061 1951 18571777 1702 1645

心衰死亡或心衰住院全因死亡

Months from Randomization

累计

事件

发生

率 (

%)

No. at Risk1569 13341784 1026 6342067 2029 19761949 1893

0 -

5 -

10 -

15 -

20 -

25 -

30 - HR (95% CI) = 1 (0.88 – 1.14)Log-rank p=0.98

厄贝沙坦

安慰剂

1833

36240 12 48 605442306 18

Placebo

Irbesartan

1521 12981761 980 5792061 2020 1974 19291877 1827

I-PRESERVEI-PRESERVE －－次要终点事件次要终点事件

心血管死亡心血管死亡，心梗或卒中

Months from Randomization

累计

事件

发生

率 (

%)

No. at Risk

1504 12771726 974 5892067 2007 19411908 1846

0 -

5 -

10 -

15 -

20 -

25 -

30 - HR (95% CI) = 0.99 (0.86 – 1.13)Log-rank p=0.84

Irbesartan

Placebo

1777

36240 12 48 605442306 18

Placebo

Irbesartan

1461 12391695 932 5462061 2006 1949 1891 1823 1764

Months from Randomization

累计

事件

发生

率 (

%)

No. at Risk1569 13341784 1026 6342067 2029 1976 1949 1893

0 -

5 -

10 -

15 -

20 -HR (95% CI) = 1.01 (0.86 – 1.18)

Log-rank p=0.92

Irbesartan

Placebo

1833

36240 12 48 605442306 18

Placebo

Irbesartan

1521 12981761 980 5792061 2020 1974 1829 1877 1827

I-PRESERVEI-PRESERVE －－结论结论• 在在 I-PRESERVEI-PRESERVE 试验中， 试验中， HF-PEFHF-PEF 患者存在潜在的死亡及心血管病患者存在潜在的死亡及心血管病

的风险。的风险。

• 与安慰剂相比，厄贝沙坦不能降低与安慰剂相比，厄贝沙坦不能降低 HF-PEFHF-PEF 患者的死亡及心血管住院患者的死亡及心血管住院的危险性，也不能降低次要终点发生的危险性。的危险性，也不能降低次要终点发生的危险性。

• 该试验显示厄贝沙坦对该试验显示厄贝沙坦对 HF-PEFHF-PEF 患者无显著益处，与既往两个关于患者无显著益处，与既往两个关于ARBARB 类药物的试验结果一致 。类药物的试验结果一致 。

• HF-PEFHF-PEF 占心衰患者的占心衰患者的 50%50% ，然而目前却没有以循证医学为基础的，然而目前却没有以循证医学为基础的针对性治疗。针对性治疗。

• 对对 HF-PEFHF-PEF 发病机制的深入了解将有利于该领域的发展及制定有针对发病机制的深入了解将有利于该领域的发展及制定有针对性的治疗方法。性的治疗方法。

I-PRESERVEI-PRESERVE －－研究者讨论研究者讨论

• HF-PEFHF-PEF 的诊断？的诊断？

–目前无明确的诊断标准目前无明确的诊断标准

• HF-PEFHF-PEF 的发病机制？的发病机制？

–不清楚不清楚

• 厄贝沙坦的剂量不够大？厄贝沙坦的剂量不够大？

• 其他影响试验效力的因素：停药率高？试验起始其他影响试验效力的因素：停药率高？试验起始 ACEIACEI类药类药物服用率高，物服用率高， ARBsARBs 显效余地小？显效余地小？

ACCOMPLISH ACCOMPLISH 研究研究

• ACCOMPLIS ACCOMPLIS 研究研究 ((AAvoiding voiding CCardiovascular Events ardiovascular Events

through through ComCombination Therapy in bination Therapy in PPatients atients LiLiving with ving with

SSystolic ystolic HHypertension)ypertension) ， 是第一个大型、随机、比较 ， 是第一个大型、随机、比较两种联合治疗方案对两种联合治疗方案对 CVDCVD 发病率和病死率影响的临床发病率和病死率影响的临床试验。试验。

• ACCOMPLISACCOMPLIS 研究将患者随机分组，初始即接受固定研究将患者随机分组，初始即接受固定复方制剂联合治疗，目的是评估固定复方的复方制剂联合治疗，目的是评估固定复方的 ACEI/ACEI/

CCBCCB 联合是否比联合是否比 ACEI/ACEI/ 利尿剂联合能显著降低高危患利尿剂联合能显著降低高危患者者 CVDCVD 的发病率和病死率。的发病率和病死率。

Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428

ACCOMPLISHACCOMPLISH －－目标入组人群目标入组人群

• 年龄年龄≥ ≥ 55 55 岁，不分性别和种族岁，不分性别和种族

• SBP ≥ 160 mmHg SBP ≥ 160 mmHg 或目前正接受降压治或目前正接受降压治疗疗

• 有心血管、肾脏或靶器官损害的证据有心血管、肾脏或靶器官损害的证据

Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428

终点事件主要终点主要终点 :: 复合心血管事件和死亡复合心血管事件和死亡 独立事件：独立事件：

心血管事件死亡心血管事件死亡 致死性和非致死性心肌梗死致死性和非致死性心肌梗死 致死性和非致死性卒中致死性和非致死性卒中 不稳定性心绞痛住院 不稳定性心绞痛住院 冠脉重建冠脉重建 猝死后复苏猝死后复苏

次要终点：次要终点： 复合心血管事件复合心血管事件 由心血管事件，非致死性心梗，非致死性卒中引起的死亡由心血管事件，非致死性心梗，非致死性卒中引起的死亡 任何原因的死亡任何原因的死亡 充血性心衰住院充血性心衰住院

Kenneth Jamerson, Michael A. Weber, George L. Bakris, et.al. Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients. The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE. 2008; 359:2417–28

ACCOMPLISHACCOMPLISH －－试验设计试验设计

**ββ阻滞剂阻滞剂 ; a; a阻滞剂阻滞剂 ;; 可乐定可乐定 ; (; (袢利尿剂袢利尿剂 ).).

14 14 天天 第第 11天天 11 月月 22 月月 55 年年

筛选筛选 贝那普利 贝那普利 20 mg +20 mg + 氨氯地平 氨氯地平 5 mg 5 mg

随机

分组

随机

分组

贝那普利 贝那普利 40 mg + 40 mg + HCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mg

贝那普利 贝那普利 40 mg + 40 mg + HCTZ 25 mgHCTZ 25 mg

自由自由加药加药 **

33 月月

自由自由加药加药 **

贝那普利贝那普利 40 mg+40 mg+ 氨氯地平 氨氯地平 5 mg5 mg

贝那普利 贝那普利 40 mg + 40 mg + 氨氯地平 氨氯地平 10 10

贝那普利 贝那普利 20 mg + 20 mg + 氢氯噻嗪氢氯噻嗪（（ HCTZHCTZ ） ）12.5 mg12.5 mg

滴定至血压 BP<140/90 mmHg; <130/80 mmHg （糖尿病或肾病患者）

强制性滴定

Kenneth Jamerson, Michael A. Weber, George L. Bakris, et.al. Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients. The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE. 2008; 359:2417–28

ACCOMPLISHACCOMPLISH －－试验设计试验设计

• 符合入组条件的患者在最初符合入组条件的患者在最初 22 个月内要达到个月内要达到 ACEIACEI 的最的最大剂量：即贝那普利大剂量：即贝那普利 // 氨氯地平 氨氯地平 40/5mg, 40/5mg, 贝那普利贝那普利 //氢氯噻嗪氢氯噻嗪 40/12.5mg40/12.5mg

• 在最初在最初 33 个月内，两组剂量可分别增至个月内，两组剂量可分别增至40/10mg40/10mg，， 40/25mg40/25mg ，并允许增加其他种降压药以使，并允许增加其他种降压药以使血压达标血压达标

• 在最初在最初 33 个月后，患者于第个月后，患者于第 66 个月时进行复查，此后个月时进行复查，此后的的 33到到 55 年，每年，每 66 个月随访一次。个月随访一次。

Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428

血压随时间变化曲线血压随时间变化曲线贝那普利贝那普利 ++氨氯地平组氨氯地平组贝那普利贝那普利 ++氨氯地平组氨氯地平组贝那普利贝那普利 ++氢氯噻嗪组氢氯噻嗪组贝那普利贝那普利 ++氢氯噻嗪组氢氯噻嗪组

收缩压收缩压

舒张压舒张压

血压（m

mH

g

）

血压（m

mH

g

）

高危患者高危患者贝那普利贝那普利 ++氨氯地平组氨氯地平组

57405740 55175517 54045404 51785178 50105010 48664866 42984298 28042804 10741074

贝那普利贝那普利 ++氢氯噻嗪组氢氯噻嗪组

57575757 55375537 54085408 52225222 50335033 48254825 42994299 25292529 10421042

Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428

时间（月份）时间（月份）

慢性肾病患者的血压下降曲线慢性肾病患者的血压下降曲线

贝那普利贝那普利 ++氨氯地平组氨氯地平组贝那普利贝那普利 ++氨氯地平组氨氯地平组贝那普利贝那普利 ++氢氯噻嗪组氢氯噻嗪组贝那普利贝那普利 ++氢氯噻嗪组氢氯噻嗪组

血压（m

mH

g

）

血压（m

mH

g

）

时间（月份）时间（月份）

基线控制率37.2 37.9

ACCOMPLISH: ACCOMPLISH: 血压控制率高达血压控制率高达 -75%-75%

ACEI / HCTZN=5471

控制

率 (

%)

ACEI / CCB N=5466

10

20

30

40

50

60

70

80

90

72.475.4

P<0.001 （平均血压控制率，滴定后结果） 控制定义为血压 <140/90 mmHg

N Engl J Med 2008;359:2417-28.

安全性分析结果安全性分析结果

主要终点事件主要终点事件

结果结果 风险比（风险比（ 95%C95%CII ））

PP 值值

因心血管原因或心血管事件因心血管原因或心血管事件所致的各种死亡所致的各种死亡 0.800.80（（ 0.72-0.900.72-0.90 ）） <0.001<0.001

组成组成 心血管原因所致死亡心血管原因所致死亡 0.800.80（（ 0.62-1.030.62-1.03 ）） 0.080.08

心肌梗死（致死性或非致死性）心肌梗死（致死性或非致死性） 0.780.78 （（ 0.62-0.990.62-0.99 ）） 0.040.04

卒中（致死性或非致死性）卒中（致死性或非致死性） 0.840.84 （（ 0.65-1.080.65-1.08 ）） 0.170.17

因不稳定心绞痛住院因不稳定心绞痛住院 0.75 0.75 （（ 0.50-1.100.50-1.10 ）） 0.140.14

冠脉血运重建手术冠脉血运重建手术 0.86 0.86 （（ 0.74-1.000.74-1.00 ）） 0.040.04

心脏骤停后复苏心脏骤停后复苏 1.75 1.75 （（ 0.73-4.170.73-4.17 ）） 0.200.20

0.50.5 1.01.0 2.02.0

贝那普利贝那普利 ++氨氯地平组更氨氯地平组更好好

贝那普利贝那普利 ++氨氯地平组更氨氯地平组更好好

贝那普利贝那普利 ++氢氯噻嗪组更好氢氯噻嗪组更好贝那普利贝那普利 ++氢氯噻嗪组更好氢氯噻嗪组更好

主要终点的主要终点的 Kaplan MeierKaplan Meier 分析分析累

积事

件率

HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90)

20%

第一个 CV 事件 / 死亡出现的时间 (天 )

p = 0.0002

ACEI / HCTZ

ACEI / CCB650

526

Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428

总结总结• 共共 11,50611,506名高危高血压患者初始接受了联合治疗名高危高血压患者初始接受了联合治疗• 在平均随访在平均随访 35.735.7 个月后，个月后，

– ACEI / CCB ACEI / CCB 联合优于联合优于 ACEI / ACEI / 利尿剂联合利尿剂联合– CV CV 发病率发病率 // 病死率减少病死率减少 20% (p=0.0002)20% (p=0.0002)

– CVCV硬终点硬终点 (CV(CV 死亡、中风和心梗死亡、中风和心梗 )) 减少 减少 20% (p=0.007)20% (p=0.007)• 入组前，入组前， 97.2%97.2% 的患者接受降压治疗，且的患者接受降压治疗，且 74.7%74.7%接受接受 22种及种及 22种以种以

上降压药治疗上降压药治疗• 在平均随访在平均随访 3030 个月后： 个月后：

– 总总 BPBP控制率从控制率从 37%37% 增加至增加至 75.4%75.4%– 平均平均 SBPSBP从从 145mmHg145mmHg 降低到降低到 132 mmHg132 mmHg– 50%50% 的患者仅接受试验药物治疗的患者仅接受试验药物治疗

ACCOMPLISHACCOMPLISH ：结论：结论

ACCOMPLISHACCOMPLISH 研究：研究：

证实以证实以贝那普利为基础贝那普利为基础的联合治疗能显著提的联合治疗能显著提高血压控制率，为高血压患者降低心血管风高血压控制率，为高血压患者降低心血管风险提供了新选择。险提供了新选择。

为贝那普利为贝那普利 /CCB/CCB 联合方案作为联合方案作为 22，， 33期高期高血压和血压和 // 或高危高血压患者的或高危高血压患者的起始治疗起始治疗提供提供有力的循证医学证据。有力的循证医学证据。

？循证医学证据如何指导循证医学证据如何指导临床实践临床实践

• 如果如果 ACEIACEI和和 ARBARB 同样都对同样都对 RASRAS 产生抑制产生抑制 , , 则二者应该很容易相互替代使用则二者应该很容易相互替代使用

• 但由于结构上的细微差别，二者有着不同的药但由于结构上的细微差别，二者有着不同的药理作用！理作用！

• 那么那么 , , 两类药物在机制和作用上到底有何不同？两类药物在机制和作用上到底有何不同？应当如何区别使用呢？应当如何区别使用呢？

ACEI vs ARB, 虽近犹远

药理作用机制的差异药理作用机制的差异 ??

ACEI 双系统保护作用 : RAS/KKS

Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.

肽链内切酶

血管舒张抗增殖

无活性肽

Ang-(1-7)

AT(1-7) 受体AT1 受体

血管紧张素原肾素

Ang I

Ang II

AT2 受体 AT3 受体 AT4 受体

血管收缩增殖

基质形成醛固酮分泌

血管舒张抗增殖凋亡

血管完整性 PAI-1

？血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF

无活性肽

激肽原

缓激肽激肽释放酶

BK B2 受体

ACE

ACE

ACEI 抑制

抑制

ACEI和 ARB对 RAS和 KKS 不同效应

Angiotensin IIAngiotensin II

AT2AT2

AT1AT1

ReninRenin

ARBARBACEIACEI

BradykininBradykinin

Epstein BJ, Gums JG. Ann Pharmacotherapy. 2005;39:470-480

AT1-7 受体AT4

1. ACEI1. ACEI 抑制缓激肽降解曾被忽略抑制缓激肽降解曾被忽略

ACEIACEI 增强缓激肽增强缓激肽

一氧化氮↑ 改善纤溶 稳定易损斑块

缓激肽促使NO 释放 , 保护内皮功能 ; 此外 ,改善纤溶系统和缺血预适应 ,均有利于稳定易损斑块

缺血预适应

2. 2. ACEIACEI 抑制抑制 ATAT44 受体受体 , , 降低降低 PAI-1PAI-1

激肽原激肽原

缓激肽ACE

非活性肽

血管内皮细胞血管平滑肌细胞

血管紧张素原

AI

AII

AT1AT4

PAI-1 ╳

╳╳

╳ ACEI 作用 ╳ ARB 的作用

• ARBARB 选择性阻滞选择性阻滞 ATAT11 ,, 而不能抑制而不能抑制 ATAT4 4 ;;

还因反馈性还因反馈性 AIIAII 增加增加 , , 反而增强反而增强 ATAT44

• ARBARB 通过增强的通过增强的 ATAT4 4 ,, 可使可使 PAI-1PAI-1 增高增高• 而而 ACEIACEI 阻滞阻滞 AIIAII 生成，抑制生成，抑制 ATAT4 4 , , 进而抑制进而抑制 PAI-1PAI-1

生成生成

ACEIACEI和和 ARBARB 在纤溶方面有重要差别。这些差别可在纤溶方面有重要差别。这些差别可能与我们认识到的二者对心肌梗死发生危险性的影响能与我们认识到的二者对心肌梗死发生危险性的影响有关有关

Doughlas E. Vaughan,2002Doughlas E. Vaughan,2002

3. 3. 对对 ATAT22和和 ATAT44 受体的新认识受体的新认识

血管紧张素血管紧张素 IIII

AT1 AT2 AT3 AT4

PAI-1 释放血管收缩炎症细胞肥大增生

AII 的有害作用大部分与AT1 相关

胎儿期对血管新生和胎盘形成有重要作用随心血管病情进展，AT1 介入其中，便与炎症和动脉硬化相关：细胞肥大 /纤维化 /抗血管新生

刺激 刺激阻滞

？

ARB阻滞 AT1 后，AT2 和 AT4 都将错误地打开通道 !

Circulation,2004,109:9-13

ARB

4. ACEI4. ACEI 使心肌有抗缺血的预适应使心肌有抗缺血的预适应

正常心脏 , 结扎冠状动脉前降支

140min

4 2min 140min

心肌组织丧失 75%

心肌组织丧失 25%

ACEI: ACEI: 药理性缺血预适应剂药理性缺血预适应剂

• 缺血预适应是最强大的内源性心肌保护机制缺血预适应是最强大的内源性心肌保护机制

• 缺血预适应可由缺血预适应可由 ACEIACEI促进的缓激肽水平增高而增促进的缓激肽水平增高而增强强

• 在在 ACSACS 后后 , , 缺血预适应是导致近缺血预适应是导致近 50%50% 心肌被挽救心肌被挽救的主要原因的主要原因

ACEI ACEI 的（核心）地位再次得到提升的（核心）地位再次得到提升

JNC7 2003

心力衰竭心肌梗死后冠心病高危危险糖尿病慢性肾病

预防中风复发

ESC/ESH 2003ESC/ESH 2007心力衰竭

心肌梗死后

左室功能障碍非糖尿病肾病1 型糖尿病肾病蛋白尿

中风史

心肌梗死史

心力衰竭

心房颤动（复发）

肾功能衰竭 /蛋白尿

左室肥厚

无症状的动脉硬化

微量白蛋白尿

肾功能不全代谢综合征

糖尿病

We will do better!We will do better!