T Vasilieva

Нуклеофильное присоединение ккратным связям углерод-гетероатом

Лекция 9

T Vasilieva

Реакции нуклеофильногоприсоединения в алкенах

C N C

R

O

C

NH2

O

C

OR

O

NO2

CH2 CH C N

NH3

(C2H5)2NH

C2H5OH

CH3SH

H2NCH2CH2CN

(C2H5)NCH2CH2CN

C2H5OCH2CH2CN

CH3SCH2CH2CN

Z – электроноакцепторная группа:

Nu + C C Z Nu C C ZH+

Nu C C Z

H

Nu( : )

- -δ+

субстратнуклеофил карбанион продукт

акрилонитрил

δ+

(избыток)

(избыток)

Цианоэтилирование

T Vasilieva

Реакция Кучерова (1881): присоединение воды к алкинамНеобходимо присутствие солей ртути (II) и сильных кислот

Реакции нуклеофильного присоединенияв алкинах: реакция Кучерова

CH CH + H2O18% H2SO4, HgSO4, 90 °C

CH2 CH

OH

CH3 C

H

O

виниловый спирт ацетальдегид

изомеризация

π-комплекс

изомеризация

енол

CH2 C

H

O

H

CH3 C

H

O

+..

CH CH + Hg++ HC CH

Hg++

H2OHC CH

OH2

Hg+ - H+

HC CHOH

Hg+

H+

- Hg ++

δ+ δ+

Правило Эльтекова (1887)

T Vasilieva

Енолы

Енолы - органические соединения, содержащие гидроксильнуюгруппу при двойной углеродной связи

Находятся в таутомерном равновесии с соответствующим карбонильным

соединением — альдегидом или кетоном:

T Vasilieva

Необходимо присутствие солей ртути (II) и меди (I)

Реакции нуклеофильного присоединенияв алкинах: винилирование

CH CH R

R'OH

R'SH

R'2NH

R'COOH

R'CONH2

HCN

CH2 C

R

OR'

CH2 C

R

SR'

CH2 C

R

NR2'

CH2 C

R

OCOR'

CH2 C

R

NHCOR'

CH2 C

R

CN

Простые виниловые эфиры

Виниламины (енамины)

Винилсульфиды

Сложные виниловые эфиры

N-Виниламиды

Замещенные акрилонитрилы

Образование винильных производных

T Vasilieva

Реакционная способностькарбонильной группы

C O

R

R1

диполь

δ-δ+

C O C O C Oδ-δ+

Ξ-+

Значительный вклад врезонанс(30-40%)

Реакционная способность карбонильной группы как следствие сильной поляризации

Нуклеофилы (богатыеэлектронами или с δ-)

реагируют с электрофильныматомом углерода

Электрофилы (например, Н+) реагируют с нуклеофильным

атомом кислородаC O

R

R1

C O

R

R1Nu E

T Vasilieva

Поляризация карбонильной группыв соединениях RCOX

C O

R

Cl

C O

R

H

C O

R

R'

C O

R

R'O

C O

R

R'2N

C O

R

O

R'

O

алканоат

ангидрид

водород

альдегид

алкил

кетон

алкокси

сложный эфир

амино

амидгалогенид

хлорангидрид

ХКласс

соединений

Более электрофильный

Более реакционноспособный

Менее электрофильный

Менее реакционноспособный

Более электроноакцепторные Менее электроноакцепторные

T Vasilieva

Механизмы реакций: некатализируемоеи кислотно-катализируемое AN

C O

R

R1

C OR1

R

Nu

H

C OR1

R

Nu

C O

R

R1

H

Медленно

Nu-

Медленно

Nu-

Быстро

Н+

Быстро

Н+ +

-

Некатализируемое АN

Кислотно-катализируемое АN

T Vasilieva

Роль основания: превращение атакующего агента в более активную форму

Механизмы реакций: AN, катализируемоеоснованиями

HNu + B HB + Nu

C O

R

R1

+ Nu C OR1

R

Nu

C OR1

R

Nu

+ HB C OR1

R

Nu

H + B

1 стадия:

2 стадия:быстро

быстро

медленно

Если оба заместителя Н, Alk, Ar– реакции типа I и II

Кислоты и их производные (один из заместителей OH, OR, NH2) – реакция типа III

-

-

-

-

-

-

T Vasilieva

Выводы

1) Электронная плотность на карбонильном углеродевыше в переходном состоянии, чем в исходном

2) В исходном состоянии карбонильный углерод окружентремя лигандами, в переходном – четырьмя, т.е. переходное состояние более пространственнозатруднено, чем исходное

Электронодонорные эффекты (+I, +M) – снижение реакционнойспособности субстрата

Электроноакцепторные эффекты (-I, -M) – повышение реакционнойспособности субстрата

T Vasilieva

Влияние сопряжения на реакционнуюспособность субстрата

За счет +М-эффекта бензольного кольца снижается частичный положительный заряд накарбонильном атоме углерода:

CHO

CHO

CHO

CHO

CH3 C

O

H

C

H

Oδ+ δ’+ δ+ > δ’+

ацетальдегид бензальдегид

Стабилизация исходного состояния:---

+

++

Ароматические альдегиды и кетоны менее реакционноспособны, чем алифатические

T Vasilieva

Влияние стерических факторов нареакционную способность субстрата

C

O

CH3CH3 C

O

CCH3 CH3

CH3

CH3

C

O

CC CH3CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

Уменьшение реакционной способности

2,2,4-триметилпентанон-3

2,2,4,4-тетраметилпентанон-33,3-диметилбутанон-2ацетон

C

O

CCH3

CH3

CH3

CHCH3

CH3

T Vasilieva

Влияние агента на скорость реакций АN

Участие нуклеофильного агента в скорость лимитирующей стадии АN

С повышением нуклеофильности агента скорость АN увеличивается

T Vasilieva

Типичные реакции AN:реакции с

кислородсодержащиминуклеофилами

T Vasilieva

Реакции с водой (гидратация)

Катализируется и кислотами, и основаниями

R

H

O

+ H2O C OR

O

H

H

H

гидратная форма альдегида(гем-диол)

• снотворное действие

• успокаивающее действие

• противосудорожное действие

трихлороацетальдегид

(хлораль)

C

Cl

Cl

C

H

O

Cl

хлоральгидрат

Cl C

Cl

Cl

C

OH

H

OH

Устойчиваякристаллическаягидратная форма

α

T Vasilieva

Реакция со спиртами, получениеацеталей

1) АN

+++

++

+ +C O + H C OH + ROH C

ROH

OH

C

OR

OH

+ H

2) SN1

C

OR

OH

+ H C

OR

OH2

C

OR

+ H2OROH

C

OR

ROH

C

OR

OR

+ H

+

++

C

OR

C

OR

C

OR+

δ+

δ+Ξ

ацеталь

полуацеталь

T Vasilieva

Реакция со спиртами, получениеацеталей. Пример реакции

H3C C

H

O

+ C2H5OH CH3 C

H

O

OC2H5

H

1) АN

2) SN1

1-этоксиэтанол(полуацеталь)

CH3 C

H

OH

OC2H5 C2H5OH+H+

CH3 C

H

OC2H5

OC2H5 + H2O

1,1-диэтоксиэтан(ацеталь)

Ацетали —простые эфиры типа R—CH(OR1)(OR2), где R1 и R2 — углеводородные радикалы: CH3, C2H5 и др. Если один из R1 или R2 представляет собой просто атом водорода, то данноесоединение называют полуацеталем

R C

H

OR1

OR2

T Vasilieva

Выводы

Взаимодействие карбонильных соединений со спиртами вбезводных условиях в присутствии кислот и при удаленииобразующейся в реакции воды приводит к образованию ацеталей

Взаимодействие ацеталей с водными растворами кислот приводит кгидролизу ацеталей

Устойчивость ацеталей в щелочных средах

T Vasilieva

Типичные реакции AN:реакции с

серосодержащиминуклеофилами

T Vasilieva

Реакция с тиолами

C O + RSHH+

C

SR

SR

CH3 C

H

O

+ 2C2H5SHHCl

CH3

SC2H5

H

SC2H5 + H2O

1,1-ди(этилтио)этан

(дитиоацеталь)

T Vasilieva

Типичные реакции AN:реакции с

азотосодержащиминуклеофилами

T Vasilieva

Реакции с азотосодержащиминуклеофилами I

C O

R

R1

+ H2N X R C

R1

O

N+

H

H

X R C

R1

OH

N

X

HH+

R C

R1

N

X

HOHH

- H2OC N

X

HR

R1

- H+

C N

R

R1

X

..

..

..

..

..

..

-

+

+

биполярный ион гем-аминоспирт

аминаль

катион

Реакция присоединения-отщепления:

T Vasilieva

Зависимость реакций присоединения-отщепления от рН среды

Определяется:

1) Кислотным катализом отщепления воды от аминаля

2) Высокой основностью нуклеофильного агента

Скоростьлимитирующая стадия – отщеплениеводы от протонированной формы аминаля

Скоростьлимитирующая стадия – взаимодействиекарбонильного соединения с нуклеофилом

(в сильнокислой среде нуклеофил XNH2существует в виде неактивного иона аммониевогоиона ХNH3

+)

T Vasilieva

1) Реакция с аминами

2) Реакция с гидроксиламином

Реакции с азотосодержащиминуклеофилами II

C6H5CH O + H2NC6H5 C6H5CH NC6H5 + H2O

бензальдегид анилин N-бензилиденанилин

C NH (R) Имины (основания Шиффа)

C O

CH3

CH3

+ [H3NOH]Cl C N

CH3

CH3

OH + HCl + H2O

оксим ацетонагидрохлорид

гидроксиламинаC NOH Оксимы

T Vasilieva

Реакции с азотосодержащиминуклеофилами III

3) Реакция с гидразинами

4) Реакция с семикарбазонами

CH3CH O + NH2 NH2 CH3CH N NH2- H2O

CH3CH N N CHCH3

гидразин гидразон ацетальдегида азин ацетальдегида

C NNH2 (R) Гидразоны

O + NH2 NH C NH2

O- H2O

N NH C

O

NH2

циклогексанон семикарбазид семикарбазон циклогексанона

T Vasilieva

Типичные реакции AN:реакции с

углеродсодержащиминуклеофилами

T Vasilieva

Реакции с углеродсодержащиминуклеофилами

Образованиеуглерод-углеродных связей

Наращивание углеродногоскелета карбонильного

соединения

Применение в синтетическойорганической химии

Применяемые нуклеофилы:

• циановодородная кислота HCN

• магнийорганические соединения (реактивы Гриньяра, криптооснования)

Получение:

• карбанионы

C X + C M C C

XM

δ+δ+ δ-δ-

М – Li или MgHal

R Hal + Mg R MgHal• сильные основные свойства

• нуклеофильные свойства

реактив Гриньяра

T Vasilieva

Прибор для получениямагнийорганических соединений

Обратныйхолодильник

Капельнаяворонка

Круглодоннаяколба

T Vasilieva

Присоединение магнийорганическихсоединений

Универсальный способ синтеза спиртов:Формальдегид → первичные спиртыДругие альдегиды → вторичные спиртыКетоны → третичные спирты

R1 MgBr + C O

R

R

C

R1

R

R

OMgBr

H2OC

R1

R

R

OH+ Mg(OH)Br

CH3CH O + CH3CH2CH2MgBr CH3 CH CH2CH2CH3

OMgBr

H2OCH3 CH CH2CH2CH3

OH

+ Mg(OH)Br

пропилмагнийбромид пентанол-2

T Vasilieva

Побочные эффекты при взаимодействииреактивов Гриньяра с кетонами

T Vasilieva

Взаимодействие карбонильныхсоединений с карбанионами

Протекают в условиях кислотного и основного катализа

C O

R

R1

+ CX

Y

H

HR C

R1

O

C

H

Y

X

H

Y

XR

R1

Альдегид или кетон

Карбонильнаякомпонента

СН-кислота

Метиленоваякомпонента

Продуктконденсации

Продуктдегидратации

- Н2О

нуклеофильноеприсоединение

дегидратация

СН-кислоты – очень слабые кислоты, отщепляют протон только в присутствии сильных оснований

CH + B C + HB

CH + C O C C O+ HB

C C OH + B---

--

T Vasilieva

Альдольная конденсация

Альдольная конденсация - взаимодействие двух молекул альдегида, приводящее к образованию альдегидоспиртаОдна молекула альдегида – карбонильная компонента, другая – метиленовая компонента (нуклеофил)Протекает при действии на альдегиды или кетоны разбавленных щелочей

CH3CH2 C

H

OKOH, 10 °C

CH3CH2 CH

OH

CH

CH3

C

H

O

3-гидрокси-2-метилпентаналь, 60%

пропионовый альдегид

Обратимая реакция. Обратный процесс называется альдольное расщепление(ретроальдольная реакция)

T Vasilieva

Альдольная конденсация: механизмреакции

CH3CH

HHO

C

H

O- H2O

CH3CH C

H

O

CH3CH C

H

O

1) Образование карбаниона: отщепление протона от α-СН-кислотного центра молекулы альдегида под действиемоснования

--

-

CH3CH2 C

H

O

+ CH3CH C

H

O

C

H

O

CH3CH2 CH

CH3

C

H

OH2O

C

H

OH

CH3CH2 CH

CH3

C

H

O

+ HO

--δ+

-

2) Образование альдолякарбанион

стабилизация аниона

T Vasilieva

Кротоновая конденсация

Кротоновая конденсация - взаимодействие между двумя молекуламиальдегида или кетона с отщеплением воды

C

H

OH

CH3CH2 CH

CH3

C

H

O

2 C

H

OH

CH3CH2 C

CH3

H

C

H

O

- H2OC

H

CH3CH2 C

CH3

C

H

O

СН-кислотный центр

2-метилпентен-2-аль

Протеканию дегидратации способствует наличие α-СН-кислотного центра и π,π-сопряжения вобразующемся α,β-ненасыщенном альдегиде или кетоне

T Vasilieva

Присоединение цианводороднойкислоты: получение гидроксинитрилов

Позволяет удлинить углеродную цепь на один атом углеродаКатализируется основаниями

HCN + OH C N + H2O

CH3CH2CH O + C N CH

O

CH3CH2 C NH2O

CH

OH

CH3CH2 C N + OH

CH

OH

CH3CH2 C N + 2H2OH+

CHCH3CH2 COOH

OH

+ NH4+

-

-

-

-

-

+

быстро

медленно

пропаналь 2-гидроксибутанонитрил

2-гидроксибутановая кислота

T Vasilieva

Удлинение углеродной цепи сахаров поКилиане-Фишеру (циангидриновый синтезальдоз)

Удлинение углеродной цепи альдоз на одно гидроксиметиленовоезвено. Протекает через стадии превращения альдозы в циангидрины, гидролиза последних в альдоновые

кислоты и восстановления их лактонов

лактон

альдоноваякислотациангидрин

T Vasilieva

Лактоны

Лактоны — внутренние циклические сложные эфиры, содержащиегруппировку —COO— в кольце:

I - β-пропиолактон

II - γ-бутиролактон

III - δ-валеролактон

Макролиды - лактоны с числом атомов в циклеболее 8

эритромицин олеандомицин

T Vasilieva

Реакции карбоновыхкислот и ихпроизводных

T Vasilieva

Строение карбоксильной группы

R C

O

O

H

δ+

..

Электрофильный центр

T Vasilieva

Функциональные производныекарбоновых кислот R-C(O)Z

Ацилазы-N3Галогенангидриды-Hal

Уреиды-NHC(O)NH2Тиоэфиры-SR`

Гидразиды-NHNH2Ангидриды-OC(O)R

Гидроксамовыекислоты

-NHOHПероксикислоты-OOH

Амиды-NH2, -NHR, -NR2

Сложные эфиры-OR`

Типы производныхZТипы производныхZ

T Vasilieva

Взаимодействие функциональныхпроизводных карбоновых кислот среактивами Гриньяра

T Vasilieva

Образование сложных эфиров: реакция этерификации

Взаимодействие карбоновых кислот со спиртами в кислой среде

R COOH + R1OHH+

R C

OR1

O

+ H2O

C6H5 C

H

O

+ C2H5OHH2SO4

C6H5 C

OC2H5

O

+ H2O

Бензойная кислота Этиловый эфирбензойной кислоты

T Vasilieva

Механизм реакции этерификации

R C

O

O

H

H+

R C

OH

OH

R C

OH

OHROH

R C

OH

OH

O+

H

R1

R C OR1

O+

OH

H H

- H2OR C

OR1

OH

R C

OR1

OH

-H+R C

OR1

O

кислота карбокатион

сложный эфир

катализприсоединениенуклеофила

отщеплениеуходящей группы

возвраткатализатора+

+

+

+

..

....

T Vasilieva

Механизм этерификации бензойнойкислоты

присоединениенуклеофила

Бензойная кислота карбокатион отщеплениеуходящей группы,

возврат катализатора

катализ

Этиловый эфирбензойной кислоты

T Vasilieva

Смещение равновесия в реакцииэтерификации

Смещение равновесия вправо достигается:

1) Удаление воды (осушители, азеотропная отгонка)

2) Избыток одного из реагентов (обычно спирт)

3) Отгонка образующегося сложного эфира

T Vasilieva

Гидролиз сложных эфиров: кислотныйкатализ (механизм ААС2)

R C

OR1

O

+ H2O R COOH + R1OHН+

R C

OR1

O H+

R C

OR1

OH

R C

OR1

OH H2O

R C

OR1

OH

O+

H

H

R C OH

O+

OH

H R1

- R1OHR C

OH

OH

R C

OH

OH

- H+R C

OH

O+

+

+

+

..

..

Реакция обратима

T Vasilieva

Гидролиз сложных эфиров: основнойкатализ (механизм ВАС2)

R C

OR1

O

R C

O

OH

OR1

R C

O

O H

+ R1O R C

O

O

+ R1OHHO

R C

OR1

O

+ NaOH R COONa + R1OH Реакция необратима

δ+

__

_

_

тетраэдрическийинтермедиат

карбоноваякислота

алкоксид-ион

T Vasilieva

Скорость реакции гидролиза сложныхэфиров

Бимолекулярный гидролиз, катализируемый кислотами (ААС2):

Скорость реакции = k[RCO2R`][H2O]

Бимолекулярный гидролиз, катализируемый основаниями (ВАС2):

Скорость реакции = k[RCO2R`][HO-]

T Vasilieva

Реакция переэтерификации

Взаимодействие сложных эфиров со спиртами:

R C

OR1

O

+ R2OH + R1OHR C

OR2

O

OC2H5

O

NH2

+ HOCH2CH2 N

C2H5

C2H5

OC2H2CH2N(C2H5)2

O

NH2

этил-п-аминобензоат

(анестезин)2-(диэтиламино)этанол 2-(диэтиламино)этил-п-аминобензоат

(новокаин-основание)

Синтез новокаина

T Vasilieva

Сложноэфирная конденсация

Конденсация двух молекул сложного эфира в присутствии основного катализатора собразованием эфиров β-оксокислот

H3C C

OC2H5

O

2C2H5ONa

- C2H5OHCH3 C

CH2

CH2 C

O

OC2H5

этилацетат ацетоуксусный эфир, 75%

T Vasilieva

Сложноэфирная конденсация: механизм

2) Атака карбонильной группы второй молекулы

1) Взаимодействие с этоксид-ионом

H CH2 COOC2H5 + C2H5O H2C C

OC2H5

O

H2C C

OC2H5

O

+ C2H5OH

Слабая СН-кислота

рКа ~25Этоксид-ион

Сильное основание

_

_

_

рКа ~16

_

H3C C

OC2H5

O

+ H2C C

OC2H5

O

CH3 C

CH3

CH3

CH2 C

O

OC2H5

CH3 C

O

CH

H

C

OC2H5

OC2H5O

-

- C2H5OHCH3 C

O

CH C

O

OC2H5

CH3 C

O

CH C

O

OC2H5

H+

CH3 C

O

CH2 C

O

OC2H5

- C2H5O-

δ+

__

_

__