Клинические рекомендации по лечению хронического...
TRANSCRIPT
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА B
Anna S. F. Lok, MD
Alice Lohrman Andrews Research Professor in Hepatology
Director of Clinical Hepatology
Associate Chair for Clinical Research
University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA
Цель рекомендаций
• Разработать подходы к лечению ХГВ,основанные на принципах доказательноймедицины
• Помочь врачам и медицинским работникам впроведении диагностики, выявлении и лечениипациентов с хронической ВГВ-инфекцией
• Предоставить наиболее предпочтительныеподходы к лечению, которые должны бытьдостаточно гибкими, и применяться с учетоминдивидуальных особенностей и интересовпациентов
Разработка практических рекомендацийAASLD
• Совет правления назначает комитет по разработкеклинических рекомендаций
• Комитет определяет основные темы и приглашаетавторов
• Авторы составляют рекомендации на основаниидоказательных данных
• Комитет рассматривает рекомендации ивысказывает свои замечания
• Совет правления рассматривает и утверждаетокончательный вариант рекомендаций
• Публикация в журнале Hepatology и на официальномсайте AASLD
Выбор авторов для составлениярекомендаций
ЭкспертизаКонфликты
Кого и когда лечить?
• Существующие схемы лечения не приводят к эрадикацииВГВ из организма
• Поэтому до начала терапии необходимо тщательнооценить возраст пациента, тяжесть заболевания печени,вероятность достижения ответа и возможныенежелательные явления
• Хроническая ВГВ-инфекция характеризуетсяфлуктуирующим течением, поэтому риск развитияосложнений и смерти, вследствие заболевания печени,может сильно варьировать в ходе ее естественнойэволюции
• Для точной оценки риска осложнений важен регулярныймониторинг
Какой должна быть терапия первойлинии?
• Необходимо учитывать:
– Безопасность и эффективность препарата
– Риск развития резистентности к препарату
– Стоимость лекарственных препаратов (всего курса,включая любые препараты для резервной терапии)
– Предпочтения пациента и врача (наличие у пациентасопутствующих заболеваний, желание самостоятельновыполнять подкожные иъекции или готовность кмноголетней терапии)
– Для женщин – планы по рождению детей
Цели терапии ХГВ
• Подавление репликации ВГВ
• Уменьшение воспаления в печени
• Обратное развитие фиброза
• Предотвращение прогрессированиязаболевания и развития цирроза печени,печеночной недостаточности игепатоцеллюлярной карциномы
Препараты, зарегистрированныедля лечения ХГВ
• Интерферон альфа 2b (Интрон)
• Пегилированный интерферон 2a (Пегасис)
• Ламивудин (Зеффикс)
• Адефовир (Гепсера)
• Энтекавир (Бараклюд)
• Телбивудby (Себиво, Тизека)
• Тенофовир (Вирид)
Препараты, применяемые для лечения ВИЧ-инфекции иобладающие активностью в отношении ВГВ
• Эмтрицитабин (Эмтрива)
• Тенофовир + Эмтрицитабин (Трувада)
Log
10 с
ни
жен
ие
ДН
К В
ГВ
Снижение ДНК ВГВ в сывороткекрови через 1 года лечения
ламивудин энтекавир тенофовирадефовир телбивудин ПЕГ-ИФН
Не прямые исследования, комбинация различных исследований
ерок
онH
BeA
g H
BeA
g с
в
ерси
я(%
)S
eroc
onve
rsio
n(%
)
HB
eAgS
eroc
onve
rsio
nH
BeA
g с
ерок
онве
рси
я(%
)(%
)
Через 1 год
> > 1 года
HBe-сероконверсия
40
30
20
100
32
Peg IFN@
16-21
LMV
12-18
ADV
21
ETV
22
TBV
21
TDF
At 1 Year
605040302010
0
~35
Peg IFN^
~50
LMV #
48
ADV #
41
ETV #
42
TBV *
31
TDF *
1 Year@ через 6 месяцев послеокончания лечения^ 3 года после окончаниялечения# 5 лет на фоне терапии* 4 года на фоне терапии
Peg = пегинтерферон
LMV = ламивудин
ADV = адефовир
ETV = энтекавир
TBV = телбивудин
TDF = тенофовир
HB
sAg
ия
HB
sAg
Los
s Эл
им
ин
вац
(%)
(%)
HB
sAg
Los
s (%
) ац
иЭ
ли
ми
н
я
HB
sAg
(%)
NA
11
3 25
1.3
1010
86420
12
Peg ^ LMV# ADV # ETV # TBV * TDF#
NA
лечения# 4-5 лет на фоне лечения* 2 года на фоне лечения
8
1
5
0.5 0.3420
1086
12
Peg ^ LMV# ADV # ETV TBV * TDF#
Элиминация HBsAg:2-5 летний период наблюдения/лечения
Peg = ПЕГ-интерферон
LMV = ламивудин
ADV = адефовир
ETV = энтекавир
TBV = телбивудинTDF = тенофовир
HBeAg+ Patientsтыпациен
HBeAg- Patients нты^ 3 года после окончания
пацие
§ пациенты с уровнем ДНК ВГВ ≥400 коп/мл на 72 неделе имели возможность добавить эмтрицитабин;* Кумулятивная вероятность резистентности; † ранее не леченные HBeAg (+); ‡ ранее не леченные HBeAg(-); N/A нет данных.
1. Locarnini S. Hepatol Int 2008;2:147–151. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med 2007;357:2576–2578; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486–495.4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 30–Nov 3, 2009, Boston, USA. Poster Presentation 480. Hepatology 2009;.532A
Адефовир‡1
Телбивудин†2,3
Тенофивир§4
Энтекавир*5
3 года
55%
4 года
71%
18%
–
0%§
1.2%
2 года
46%
3%
25%
0%§
<1%
1 год
23%
0%
5%
0%
<1%
5 лет
80%
29%
–
–
1.2%
6 лет
–
–
–
–
1.2%6
72неделя
Ламивудин1
11%
–
0%§
1.2%
Вероятность развития резистентности втечение 6 лет лечения пациентов, ранее не
получавших аналоги нуклеоз(т)идов
HBeAg HBVDNA(IU/mL)
Стадия Стратегиялечения
+/- >2,000 Компенсированная* ЛечитьнезависимоотактивностиАЛТ
+/- <2,000 Компенсированная* ЛечитьприповышеннойактивностиАЛТ
+/- Любой Декомпенсированная ЛечитьнезависимоотактивностиАЛТ.Рассмотретьвозможностьпересадкипечени
Рекомендации по лечению хроническогогепатита В на стадии цирроза печени
Lok & McMahon, AASLD Guidelines 2009 www.aasld.org
*Рекомендации EASL 2012: лечить независимо от активности АЛТ, еслиобнаруживается ДНК HBV
% с прогрессированиемзаболевания
Плацебо (n=215) ITT популяция
21%
Плацебо
P=0.001
9%
Ламивудин
Время до прогрессирования заболевания (месяцы)
Ламивудин (n=436) p=0,001Liaw YF, NEJM 2004; 351:1521
Противовирусная терапия предотвращаетпрогрессирование заболевания
Мостовидный фиброз или цирроз, HBeAg+ / ДНК ВГВ >700000 ГЭкв/мл
Увеличение балла по шкале Чайлд-Пью,печеночная недостаточность или ГЦК
Сов
окуп
ная
час
тота
ГЦ
К(%
пац
иен
тов)
6
4
2
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Годы наблюдения
Chen CJ, et al. JAMA. 2006; 295:65
16
14
12
10
Высокая вирусная нагрузкаассоциирована с повышенной
частотой развития ГЦКИсследование REVEAL (n=3653)
Исходный уровень ДНК ВГВ, копий/мл
≥106(n=627)
105–<106 (n=349)
104–<105(n=643)
300–<104 (n=1161)
<300 (n=873)8
Оценка тенденции сиспользованиемлогарифмическогорангового критерияp<0,001
14,9%
12,2%
3,6%
1,4%1,3%
0
Когда начинать терапию?Пациенты без цирроза печени
ПользаРиски
Вероятность неблагоприятного исхода при отсутствиитерапии
Риск цирроза и ГЦК в течение следующих 10-20 лет
Вероятность длительного благоприятного эффекта нафоне терапии
Частота исчезновения HBeAg и HBsAg
Риски терапии
Побочные эффекты, резистентность к препаратам, стоимость
Прогноз риска цирроза и ракапечени
• Обратиться кхрустальномушару
• Обратиться кгадалкам
• Построить моделириска
Течение хронической инфекции ВГВхарактеризуется сменой периодов
ремиссии и рецидивов
ДНК ВГВ
АЛТ
Фазаиммунологической
толерантности
Иммунный клиренсHBeAg-позитивный
хронический гепатит
Фазанеактивного
носительства
РеактивацияHBeAg-негативный
хронический гепатит
Годы
Когда начинать лечение?
ДНК ВГВ
АЛТ
Фазаиммунологической
толерантности
Иммунный клиренсHBeAg-позитивный
хронический гепатит
Фазанеактивного
носительства
РеактивацияHBeAg-негативный
хроническийгепатит
Годы
АЛТ < 1 X ВГН
НаблюдениеАЛТ 1р/6 месHBeAg 1р/12 мес
АЛТ 1-2 X ВГН
АЛТ 1р/3 месHBeAg 1р/6 месУ пациентов > 40 лет -биописияЛечение приумеренном\тяжеломвоспалении или фиброзе
АЛТ >2 X ВГН
АЛТ, HBeAg 1р/1-3 месЛечить при сохраненииактивности,+/- биопсияНемедленное лечениепри желтухе илидекомпенсации
Лечение хронического гепатита В (HBeAg+)
HBsAg +
HBeAg
Позитивный
АЛТ> 2X ВГНДНК > 20,000 МЕ/мл
АЛТ 1-2X ВГН ALT < 1X ВГНДНК2,000-20,000 МЕ/мл ДНК < 2,000 IU/mL
Лечить+/- Биопсия
АЛТ & ДНК 1р/3 месБиопсия при сохраненииактивностиЛечение приумеренном\тяжеломвоспалении или фиброзе
АЛТ & ДНК 1р/3 месЗатем 1р/6-12 меспри нормальнойактивности АЛТ
Лечение хронического гепатита В (HBeAg-)
HBsAg +
HBeAg
Негативный
ФазахроническойHBV-инфекции
AASLD2009 EASL2012
Иммуннаятолерантность
НаблюдениеБиопсия:упациентов>40лет,АЛТ>ВГН,ракпеченивсемейноманамнезе
НаблюдатьприпостояннонормальномуровнеАЛТБиопсияилилечениеупациентов>30лет,отягощенныйсемейныйанамнезилипризнакицирроза
Рекомендации по лечению пациентов ХГВбез цирроза печени
ФазахроническойHBV-инфекции
AASLD2009 EASL2012
Иммуннаятолерантность
НаблюдениеБиопсия: у пациентов >40лет,АЛТ>ВГН, рак печени вСемейном анамнезе
Наблюдать при постоянноНормальном уровне АЛТБиопсия или лечение у пациентов>30 лет, отягощенный семейныйАнамнез или признаки цирроза
Неактивныеносители Наблюдать при ДНК HBV
<2000МЕ/ мл и приНормальной активности АЛТБиопсия если ДНК HBV 2,000-20,000МЕ /мл и\или АЛТ 1-2xВГН
Наблюдать при ДНК HBV <20,000МЕ/мл и постоянно нормальномУровне АЛТСераязона??
Рекомендации по лечению пациентов ХГВбез цирроза печени
ФазахроническойHBV-инфекции
AASLD2009 EASL2012
Иммуннаятолерантность
НаблюдениеБиопсия : у пациентов >40лет,АЛТ>ВГН, рак печени всемейноманамнезе
Наблюдать при постоянноНормальном уровне АЛТБиопсия или лечение у пациентов> 30 лет, отягощенный семейныйАнамнез или признаки цирроза
Неактивныеносители Наблюдать при ДНК HBV
<2000МЕ /мл и приНормальной активности АЛТБиопсия если ДНК HBV 2,000-20,000МЕ /мл и\или АЛТ 1-2xВГН
Наблюдать при ДНК HBV <20,000МЕ/ мл и постоянно нормальномУровне АЛТСераязона??
HBeAg+/-Активный ХГВ
ДНК HBV >20,000МЕ/ мл иАЛТ >2xВГН -лечить
ДНК HBV >20,000МЕ/ мл и АЛТ >2xВГН –лечить , биопсия необязательна
Рекомендации по лечению пациентов ХГВбез цирроза печени
Терапия
Способ применения
Продолжительностьтерапии
Противовируснаяактивность
Исчезновение HBsAg
Резистентность клечению
Побочные эффекты
Интерферон
Парентеральный
Конечнаяпродолжительность ~ 12
месяцев
Умеренная, дополнительныйиммуномодулирующий
эффект
1-3% после 1 года терапии
Отсутствуют
Часто
Аналогинуклеоз(т)идов
Пероральный
Длительная терапия,годы или пожизненно
Выраженнаяпротивовирусная
активность
Редко, 0-1% после 1года терапии
0-25% после 1 годатерапии
Редко
Какова наилучшая начальнаяпротивовирусная терапия?
Лами-вудин
Адефо-вир
Энте-кавир
Телбивудин
Тено-фовир
Противо-вируснаяактивность
++ + +++ +++ +++
Безопасность +++ ++ +++ ++ ++
Рискразвитиярезистентности
кпрепарату
++++ ++ + +++ +
Какой таблетированный препаратдолжен назначаться в первой линии?
Каким должен быть препарат дляпервой линии?
Рекомендации AASLD и EASL идентичны
• При отсутствии цирроза: Пег-интерферон,энтекавир или тенофовир
• При наличии цирроза: энтекавир илитенофовир
Когда прекращать терапиюинтерфероном?
• Конечная продолжительность
– Иммуномодулирующий эффект можетсохраняться после прекращения терапии
– Необходимость парентерального введения,побочных эффектов, а также высокаястоимость
• HBeAg+ пациенты: пегилированный ИФН 12месяцев
• HBeAg- пациенты: пегилированный ИФН 12месяцев
Когда можно прекращать терапиюаналогами нуклеозидов/нуклеотидов?
• HBeAg+ пациенты
• После подтверждения HBe-сероконверсии идополнительных 12 месяцев консолидирующейтерапии
• HBe-сероконверсия устойчива у 40-80% пациентов,если проводится консолидирующая терапия
• Вероятность достижения HBe-сероконверсии ~50%после 5 лет терапии
• HBeAg- пациенты
• Длительная терапия или пока не произойдетэлиминация HBsAg
AASLD guidelines 2009 and EASL guidelines 2012