Ингибитор протеазы «второй...
TRANSCRIPT
Ингибитор протеазы «второй волны» Нарлапревир
у пациентов с 1 генотипом
хронического гепатита С в России
Профессор Игорь Геннадьевич Бакулин
Московский клинический научно-практический центр
5 июня 2015
Программа
11.06.2015 2
Актуальность проблемы
Нарлапревир в клинических исследованиях
Промежуточные результаты российского исследования III фазы PIONEER
Выводы
3 11.06.2015
ПВТ – противовирусная терапия; ХГС – хронический гепатит С 1 Данные единого федерального регистра за 2010 г. Saraswat V, Norris S, et al. J Viral Hepat. 2015 ;22 Suppl. 1:6-25;
2 Ющук Н.Д., Знойко О.О.Ю и соавт. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2013; 3 Данные региональных регистров за 2011 г. Saraswat V, Norris S, et al. J Viral Hepat. 2015 ;22 Suppl. 1:6-25
*8 000/год для всех генотипов по данным IMS Health из расчета, основанного на продажах ПегИФН в 2014 г.
Эпидемиология вируса гепатита С
в России
Общая численность населения1
143 000 000
С выявленными HCV-АТ1
5 861 000
Диагноз ХГС (HCV РНК +)1
1 789 500
Новые случаи2
55 900/год
ПВТ3
5 500*/год
Доступ к противовирусным препаратам
прямого действия в 2015 году
11.06.2015 4
СМВ СОФ
СМВ ПР
СОФ
СОФ ЛДВ
ДКВ
3D/р
В России и некоторых других странах Европы доступ к
противовирусным препаратам прямого действия ограничен
Нет доступа к федеральному
финансированию
Монотематическая конференция EASL “Liver Disease in Resource Limited Settings”, 2015
Рекомендации EASL 2015
11.06.2015 5
Софосбувир + РБВ
Софосбувир/Ледипасвир (+/- РБВ)
Омбитасвир/Парипапревир/Ритонавир+ Дазабувир (+/-РБВ)
Софосбувир + Симепревир (+/- РБВ)
Софосбувир + Даклатасвир (+/- РБВ)
Омбитасвир/Парипапревир/Ритонавир (+/- РБВ)
ПегИФН-α + РБВ + Софосбувир
ПегИФН-α + РБВ + Симепревир
2, 3
1, 4, 5, 6
1
1, 4
Все
4
Все
1, 4
Без-ИФН режимы Генотип
Для стран с ограниченными ресурсами остаются актуальными ИФН-содержащие режимы
11.06.2015 6
Значение ингибиторов протеазы HCV
в России
1b 53%
1а 2%
2 8%
3 36%
Другие
1%
Saraswat V, Norris S, de Knegt RJ, et al. J Viral Hepat. 2015;22 Suppl 1:6-25. Рекомендации МЗ РФ по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. 2014 г.
Генотипы вируса
Ингибиторы протеазы - это востребованный класс противовирусных препаратов прямого действия для лечения гепатита С 1b генотипа,
наиболее распространенного в России
Ингибиторы протеазы
Асунапревир
Боцепревир
Нарлапревир/р
Паритапревир/р
Симепревир
Программа
11.06.2015 7
Актуальность проблемы
Нарлапревир в клинических исследованиях
Промежуточные результаты российского исследования III фазы PIONEER
Выводы
Нарлапревир – новый ингибитор протеазы
«второй волны»
Tong X et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2010;54:2365-2370 8 8 11.06.2015
• Пероральный ингибитор NS3-сериновой протеазы HCV
• Обратимое ковалентное связывание с активным участком NS3-протеазы с
помощью кетоамидной функциональной группы
• Ki = 7 ± 1 нМ, EC50 = 20 нМ, EC90 = 40 нМ
• Слабая перекрестная реактивность лишь с человеческим катепсином и
эластазой нейтрофилов
• Нет перекрестной реактивности с протеазами ВИЧ
Завершенные клинические исследования
(Мерк/Шеринг-Плау)
11.06.2015 9
Почти 500 здоровых добровольцев и HCV-инфицированных больных получили, по меньшей мере, одну дозу Нарлапревира в завершенных к
настоящему моменту клинических исследованиях
9 Исследований I фазы
• 360 здоровых добровольцев и 32 пациента с гепатитом С получили как минимум одну дозу Нарлапревира
Исследование IIa фазы (NEXT-1)
• 93 больных хроническим гепатитом С получали Нарлапревир
Увеличение экспозиции Нарлапревира
после стандартного приема пищи
Назначение после приема пищи приводит к увеличению средних значений AUC(I) в 1,8 раз и Cmax в 2,8 раз относительно показателей, полученных при
приеме Нарлапревира натощак
11.06.2015 10
Tablet Formulation
0
50
100
150
200
250
300
350
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Time (hr)
SC
H 9
00
51
8 P
lasm
a C
on
ce
ntr
atio
n
(ng
/mL
)
Fasted
Fed
Натощак После еды
В форме таблеток
Ко
нц
ен
трац
ия
Нар
лап
ре
вир
а в
пл
азм
е
(нг/
мл
)
Время (часы)
Reesink H.W., Bergmann J.F., et al., 2009, 50 (Suppl. 1), S35-S36.
Ритонавир значительно увеличивает экспозицию
Нарлапревира после однократного дозирования
Время (часы) Ко
нц
ентр
аци
я Н
арл
апр
еви
рав
пл
азм
е (н
г/м
л)
Нарлапревир 400 мг изолированно Нарлапревир 400 мг с Ритонавиром
11 11 11.06.2015
После однократного дозирования AUC(I) и Cmax Нарлапревира в присутствии Ритонавира увеличились в 10 и 4 раза, соответственно, по сравнению с
однократной дозой только Нарлапревира
Reesink H.W., Bergmann J.F., et al., 2009, 50 (Suppl. 1), S35-S36.
Исследование 2а фазы NEXT-1
Дизайн
11.06.2015 12
ПегИФН α2b (ПегИФН)+ Рибавирин (РБВ) Контроль
200 мг Нарлапревир + 100 мг Ритонавир х 1 р/день + ПегИФН/РБВ
400 мг Нарлапревир + 100 мг Ритонавир х 1 р/день + ПегИФН/РБВ
200 мг Нарлапревир + 100 мг Ритонавир х 1 р/день + ПегИФН/РБВ
400 мг Нарлапревир + 100 мг Ритонавир х 1 р/день + ПегИФН/РБВ
100 мг Нарлапревир + 100 мг Ритонавир х 2 р/день + ПегИФН/РБВ
Группа 1
Группа 2
Группа 3
4 нед. ПегИФН/РБВ
4 нед. ПегИФН/РБВ
Группа 4
Группа 5
Группа 6
12 недель
При HCV РНК <НПО на 12нед: 36 нед. ПегИФН/РБВ
При ≥НПО на 12нед: 400 мг нарлапревир +
ритонавир х 1 р/д + ПегИФН/РБВ до 48 нед
При HCV РНК <НПО через 4нед НВР/р/ПегИФН/РБВ:
12 нед. ПегИФН/РБВ
При ≥НПО через 4нед НВР/р/ПегИФН/РБВ: 36 нед ПегИФН/РБВ
НВР/р – нарлапревир + ритонавир НПО – нижний порог определения
Vierling J., Poordad F., et al. AASLD 2009. Boston. Oct 30-Nov 1, 2009. Abstract LB4. Vierling J., Poordad F., et al. Hepatology, 2011, 54, 1439A.
Исследование 2а фазы NEXT-1
Исходные характеристики больных
11.06.2015 13
Группа 1 Контроль
N=18
Группа 2 НВР 200мг
х1р/д N=20
Группа 3 НВР 400мг
х1р/д N=19
Группа 4 ВФ + НВР
200мг х1р/д N=17
Группа 5 ВФ + НВР
400мг х1р/д N=20
Группа 6 НВР 100мг
х 2 р/д N=17
Мужчины, % (n) 56 (10) 55 (11) 74 (14) 59 (10) 50 (10) 53 (9)
Белой расы, % (n) 72 (13) 100 (20) 79 (15) 88 (15) 80 (16) 88 (15)
Возраст (СО), лет 46 (7) 43 (9) 45 (11) 45 (10) 46 (9) 46 (9)
Вес (СО), кг 81 (20) 80 (11) 85 (10) 76 (17) 82 (18) 80 (18)
ИМТ (СО), кг/м2 28 (6) 29 (4) 28 (2) 26 (5) 28 (4) 27 (5)
Генотип 1а, % (n) 72 (13) 80 (16) 74 (14) 76 (13) 80 (16) 82 (14)
Вирусная нагрузка >600 000 МЕ/мл, % (n)
83 (15) 65 (13) 84 (16) 82 (14) 85 (17) 94 (16)
ВФ – вводная фаза, ИМТ – индекс массы тела, НВР – нарлапревир, СО – стандартное отклонение
Vierling J., Poordad F., et al. AASLD 2009. Boston. Oct 30-Nov 1, 2009. Abstract LB4. Vierling J., Poordad F., et al. Hepatology, 2011, 54, 1439A.
Большую часть больных во всех группах составили пациенты с генотипом вируса 1а и с высокой вирусной нагрузкой
Исследование 2а фазы NEXT-1
Высокая противовирусная активность
ПегИФН/РБВ контроль НВР 200 мг х 1р/д (без ВФ) НВР 400 мг х 1р/д (без ВФ) ВФ ПегИФН/РБВ + НВР 200 мг х 1 р/д ВФ ПегИФН/РБВ + НВР 400 мг х 1 р/д ПегИФН/РБВ + НВР 100 мг х 2 р/д (без ВФ)
НПКО
Вводная фаза ПегИФН + РБВ
4 нед
Ср
едн
ий
ур
ове
нь
HC
V Р
НК
МЕ/
мл
- 4 нед
Недели после начала приема Нарлапревира Добавление
Нарлапревира
2 нед 4 нед 8 нед 12 нед
Во всех дозовых группах Нарлапревир принимался с Ритонавиром 100 мг * Включая выявляемую или невыявляемую HCV РНК < 25 МЕ/мл ВФ – вводная фаза; НВР – нарлапревир; НПКО – нижний порок количественного определения; ПегИФН – пегилированный интерферон альфа, РБВ - рибавирин
11.06.2015 14
Vierling J., Poordad F., et al. AASLD 2009. Boston. Oct 30-Nov 1, 2009. Abstract LB4. Vierling J., Poordad F., et al. Hepatology, 2011, 54, 1439A.
Через 2 недели среднее снижение HCV РНК превысило 5 log10 МЕ/мл
11.06.2015 15
Нарлапревир* 200 мг х 1 р/д Нарлапревир 400 мг х 1 р/д Нарлапревир 100 мг х 2 р/д
Ко
нц
ен
трац
ия
Нар
лап
ре
вир
а
в п
лаз
ме
, нг/
мл
Время, часы * Во всех дозовых группах Нарлапревир принимался с Ритонавиром 100 мг
Vierling J., Poordad F., et al. AASLD 2009. Boston. Oct 30-Nov 1, 2009. Abstract LB4. Vierling J., Poordad F., et al. Hepatology, 2011, 54, 1439A.
Исследование 2а фазы NEXT-1
Фармакокинетика
Двукратное в день дозирование и
увеличение дозы до 400 мг не
предоставили преимуществ в
достижении терапевтической
концентрации по сравнению с дозой
200 мг 1 раз в сутки
27,8
85
68,4
80 75
64,7
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
ПегИФН/РБВ контроль
НВР 200 мг* х 1 р/д
НВР 400 мг х 1 р/д
Вводная фаза + НВР 200 мг
х 1 р/д
Вводная фаза + НВР 400 мг
х 1 р/д
НВР 100 мг х 2 р/д
5/18 17/20 13/19 14/17 15/20 11/17
11.06.2015 16
Исследование 2а фазы NEXT-1
Стойкий вирусологический ответ
*Во всех дозовых группах Нарлапревир был бустирован Ритонавиром 100 мг ВФ – 4-недельная вводная фаза; НВР – нарлапревир; ПегИФН – пегилированный интерферон альфа, РБВ – рибавирин; СВО – стойкий вирусологический ответ
Vierling J., Poordad F., et al. AASLD 2009. Boston. Oct 30-Nov 1, 2009. Abstract LB4. Vierling J., Poordad F., et al. Hepatology, 2011, 54, 1439A.
Пац
ие
нты
, %
В дозовой группе 200 мг 1 раз в день без вводной
фазы достигнута оптимальная частота СВО
Исследование 2а фазы NEXT-1
Исходные характеристики больных
11.06.2015 17
Группа 1 Контроль
N=18
Группа 2 НВР 200мг
х 1 р/д N=20
Группа 3 НВР 400мг
х 1 р/д N=19
Группа 4 ВФ +
НВР 200 мг х 1 р/д
N=17
Группа 5 ВФ +
НВР 400 мг х 1 р/д N=20
Группа 6 НВР 100мг
х 2 р/д N=17
Мужчины, % (n) 56 (10) 55 (11) 74 (14) 59 (10) 50 (10) 53 (9)
Белой расы, % (n) 72 (13) 100 (20) 79 (15) 88 (15) 80 (16) 88 (15)
Возраст (СО), лет 46 (7) 43 (9) 45 (11) 45 (10) 46 (9) 46 (9)
Вес (СО), кг 81 (20) 80 (11) 85 (10) 76 (17) 82 (18) 80 (18)
ИМТ (СО), кг/м2 28 (6) 29 (4) 28 (2) 26 (5) 28 (4) 27 (5)
Генотип 1а, % (n) 72 (13) 80 (16) 74 (14) 76 (13) 80 (16) 82 (14)
Вирусная нагрузка >600 000 МЕ/мл, % (n)
83 (15) 65 (13) 84 (16) 82 (14) 85 (17) 94 (16)
ВФ – вводная фаза, ИМТ – индекс массы тела, НВР – нарлапревир, СО – стандартное отклонение
Vierling J., Poordad F., et al. AASLD 2009. Boston. Oct 30-Nov 1, 2009. Abstract LB4. Vierling J., Poordad F., et al. Hepatology, 2011, 54, 1439A.
Далее будут рассматриваться дозовые группы Нарлапревира 200 мг
11.06.2015 18
Исследование 2а фазы NEXT-1
Профиль безопасности
Нежелательные явления, % (n) Контроль
ПегИФН/РБВ N=18
Группы 2 + 4 НВР 200 мг х 1 р/д
N=37
Утомляемость 56 (10) 32 (12)
Тошнота 50 (9) 43 (16)
Гриппоподобный синдром 44 (8) 16 (6)
Головная боль 39 (7) 22 (8)
Бессонница 39 (7) 30 (11)
Анемия 6 (1) 27 (10)
Артралгия 28 (5) 16 (6)
Диарея 17 (3) 14 (5)
Лихорадка 17 (3) 14 (5)
Раздражительность 28 (5) 19 (7)
Зуд 33 (6) 11 (4)
Сыпь 11 (2) 3 (1)
НВР – нарлапревир; ПегИФН – пегилированный интерферон альфа; РБВ – рибавирин
Vierling J., Poordad F., et al. AASLD 2009. Boston. Oct 30-Nov 1, 2009. Abstract LB4. Vierling J., Poordad F., et al. Hepatology, 2011, 54, 1439A.
Частота развития всех нежелательных явлений была сравнима
с контрольной группой ПегИФН/РБВ
Важные уроки NEXT-1
19 11.06.2015
Vierling J., Poordad F., et al. AASLD 2009. Boston. Oct 30-Nov 1, 2009. Abstract LB4. Vierling J., Poordad F., et al. Hepatology, 2011, 54, 1439A.
Нарлапревир 200 мг с Ритонавиром 100 мг однократно в сутки оказался оптимальным режимом терапии в комбинации с
ПегИФН/РБВ
СВО был достигнут у 85% больных
Вводная фаза не требуется Профиль безопасности был сравним с двойной терапией
ПегИФН/РБВ 24 недели (12н тройной + 12н двойной)
Программа
11.06.2015 20
Актуальность проблемы
Нарлапревир в клинических исследованиях
Промежуточные результаты российского исследования III фазы PIONEER
Выводы
ПегИФН/РБВ
ПегИФН/РБВ
Исследование III фазы PIONEER
Дизайн
• Международное, многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое
исследование с двойным слепым контролем
• 420 первичных и ранее леченных пациентов с хроническим гепатитом С 1
генотипа без цирроза
• Выбор ПегИФН: ПегИнтрон / Пегасис 50 / 50
• Рандомизация 2:1 на получение Нарлапревира/Ритонавира и плацебо
(в общей сложности 280 больных на Нарлапревире)
11.06.2015 21
0 Недели
270 Первичных больных
12 24 36 48 60 72 4
Нарлапревир/р + ПегИФН/РБВ
Период наблюдения
ПегИФН/РБВ + Плацебо
ПегИФН/РБВ Период наблюдения
150 После неудачи лечения
ПегИФН/РБВ
Период наблюдения
ПегИФН/РБВ Период наблюдения
Нарлапревир/р + ПегИФН/РБВ
ПегИФН/РБВ + Плацебо
СВО 24 В группе активного лечения
СВО 24 В группе плацебо
Расслепление Промежуточный анализ
Исследование III фазы PIONEER
Исходные характеристики больных
11.06.2015 22
Нарлапревир/р
+ ПегИФН/РБВ
N=282
Плацебо +
ПегИФН/РБВ
N=138
Всего
N=420
Генотип HCV 1b, % (n) 91,5% (258) 94,2% (130) 92,4% (388)
Статус по
предшествующему
лечению, % (n)
Первичные 64,5% (182) 63,8% (88) 64,3% (270)
Ранее леченные 35,5% (100) 36,2% (50) 35,7% (150)
С «нулевым» ответом 14,5% (41) 13,8% (19) 14,3% (60)
С частичным ответом
или рецидивом 19,9% (56) 21,7% (30) 20,5% (86)
Исходная вирусная
нагрузка
МЕ/мл 2,1 x 106 2,6 x 106 2,3 x 106
log10 МЕ/мл 6,3 6,4 6,4
Исследование III фазы PIONEER
Динамика вирусной нагрузки
11.06.2015 23
0
1
2
3
4
5
6
7
Исходный уровень
Неделя 2 Неделя 4 Неделя 6 Неделя 8 Неделя 10 Неделя 12 Неделя 16 Неделя 20 Неделя 24
Ур
ове
нь
HC
V Р
НК
(Lo
g10
МЕ/
мл
)
Нарлапревир Плацебо
Уровень HCV РНК через 2 недели лечения на Нарлапревире снизился
в среднем на 5,2 log10, а через 4 недели терапии – на 5,8 log10
>5 Log10 МЕ/мл
Исследование III фазы PIONEER
Ответ после 12 недель (ITT анализ)
11.06.2015 24
94,0
265/282
95,1
173/182
92,0
92/100
92,7
38/41
91,1
51/56
55,8
77/138
69,3
61/88
32
16/50 21,1
4/19
36,7
11/30
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
70,0%
80,0%
90,0%
100,0%
Все Первичные Ранее леченные С "нулевым" ответом
С частичным ответом
или рецидивом
До
ля
пац
ие
нто
в, %
Невыявляемая HCV РНК* после 12 недель терапии
Нарлапревир/р + ПегИФН/РБВ ПегИФН/РБВ
* Нижний порог выявления = нижний порог количественного определения <15 МЕ/мл
Нарлапревир и Симепревир у первичных больных (ITT анализ для всех данных)
11.06.2015 25
95,1
173/182
69,3
61/88
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
70,0%
80,0%
90,0%
100,0%
12 недель
До
ля
пац
ие
нто
в, %
Невыявляемая HCV РНК1
Нарлапревир/р + ПегИФН/РБВ
94
72/77 81
62/77
84
69/82
56
43/77
65
50/77
64
31/48
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
70,0%
80,0%
90,0%
100,0%
12 недель СВО24 у всех больных
СВО24 при генотипе 1b
До
ля
пац
ие
нто
в, %
Невыявляемая HCV РНК2
Данные исследования 2b фазы PILLAR*
Симепревир + ПегИФН/РБВ ПегИФН/РБВ
1 HCV РНК <15 МЕ/мл 2 HCV РНК < 25 МЕ/мл
* TMC435 in Combination with Peginterferon and Ribavirin in Treatment-naïve HCV Genotype 1 Patients: Final Analysis of the PILLAR Phase IIb Study (TMC435-C205). AASLD 2011, San Francisco. Представлены результаты только по группам больных,
получавших симепревир 150 мг
Ответ на 12 неделе лечения сопоставим с
Симепревиром
Исследование III фазы PIONEER
Наиболее частые НЯ
11.06.2015 26
Нежелательные явления, % (n)
Нарлапревир/р +
ПегИФН/РБВ
N=282
Плацебо +
ПегИФН/РБВ
N=138
Нейтропения 44,7 (126) 51,5 (71)
Лейкопения 31,6 (89) 34,1 (47)
Гриппоподобный синдром 29,1 (82) 31,9 (44)
Астения 26,2 (74) 24,6 (34)
Пирексия 23,4 (66) 21,0 (29)
Снижение уровня гемоглобина 22,0 (62) 21,0 (29)
Анемия 20,2 (57) 14,5 (20)
Тромбоцитопения 17,4 (49) 18,8 (26)
Головная боль 12,1 (34) 10,9 (15)
Снижение веса 9,9 (28) 11,6 (16)
Кашель 8,2 (23) 11,5 (16)
Алопеция 10,6 (30) 5,1 (7)
Зуд 7,1 (20) 5,8 (8)
Снижение аппетита 6,0 (17) 6,5 (9)
Тошнота 5,3 (15) 8,1 (11)
Утомляемость 5,3 (15) 7,2 (10)
Частота развития всех нежелательных явлений была сопоставима с
контрольной группой ПегИФН/РБВ
Исследование III фазы PIONEER
Результаты после 12 недель
11.06.2015 27
Динамика виремии продемонстрировала
высокую противовирусную
активность Нарлапревира
Профиль безопасности после 12 недель лечения тройной
терапией был сравним с ПегИФН/РБВ
Тройная терапия значительно эффективнее двойного лечения, как у первичных, так и у ранее
леченных больных
Перспективы развития препарата Нарлапревир
11.06.2015 28
НАРЛАПРЕВИР
Без-ИФН режимы
ВИЧ/HCV - коинфекция
Цирроз печени
Сокращение курса лечения
Заключение
В России интерферон-содержащие схемы остаются актуальными и сохранят свою роль в ближайшем будущем
Ингибиторы протеазы – перспективный класс противовирусных препаратов прямого действия для лечения гепатита С 1b генотипа, наиболее распространенного в России
Промежуточные данные исследования 3 фазы PIONEER демонстрируют высокую противовирусную активность и хороший профиль безопасности Нарлапревира
Тройная терапия с Нарлапревиром займет достойное место среди режимов лечения хронического гепатита С, основанных на противовирусных препаратах прямого действия
11.06.2015 29
Спасибо за Ваше внимание!
30 11.06.2015