תוחקורויבו הקיטניקוקמרפ -...
TRANSCRIPT
מבואFor optimal therapy Drug of choice
אבחון מדויק של המחלה•
הכרת המצב הקליני של החולה •
חולה/הבנת הדרך הפרמקולוגית לטיפול במחלה•
• How much?
• How often?
• How long?
(pharmacokinetics) פרמקוקינטיקה
תהליכי העברת התרופה ומטבוליטים שלה בגוף
"מה שהגוף עושה לתרופה"
(pharmacodynamics) פרמקודינמיקה
הפעילות פרמקולוגית של התרופה
"מה שהתרופה עושה לגוף"
Pharmacokinetics Pharmacodynamics
Dosage
regimen Plasma Effect
elimination
distribution
site of
action interaction
with receptor
movement of molecules cascade to effect
The drug should traffic from the
administration site to the site of action
Toxic level
Therapeutic level
Ineffective level
Time
Therapeutic
window
PK curve and therapeutic window
concentration
Therapeutic index
therapeutic
effect
Toxic (lethal)
effect
LD50 ED50
therapeutic
index 50
50
LD
ED
• Drug’s safety margin
• Must be >1 for drug to be usable
• Digitalis has a TI of 2
• Penicillin has TI of >100
Cmax
Time
tmax
AUC
Time course of drug concentrations
Time
AUC
מתן פומי
oral administration (PO)
מתן דחף תוך ורידי
IV bolus
A – amount (mg)
C – concentration (mg/ml)
V – volume (ml)
dA
dt– drug transport rate (mg/min)
dC
dt– rate of change in drug
concentration
(mg/ml/min)
• Zero order: constant rate of
transport irrespective of
concentration
• First order: rate of transport
proportional to concentration.
Constant fraction of drug
eliminated per unit time.
dCk
dt
k – zero-order rate constant (mg/ml/min)
dCk C
dt
k – first-order rate constant (1/min)
:פרמטרים ראשוניים
פרמטרים ראשוניים עבור תרופה ספציפית נקבעים על סמך
...(, מנגנוני הפרשה של התרופה, נפח נוזלי הגוף)פרמטרים פיזיולוגיים
volume of distribution - (V) – נפח ההתפזרות
clearance - (CL) - פינוי
dose - (D) - מנה
plasma protein binding - (fu) – קישור לחלבוני פלסמה
bioavailability - (F) – זמינות ביולוגית
:פרמטרים נוספים
elimination rate constant – (k) - קבוע היעלמות התרופה
elimination half-life – (t1/2) - זמן מחצית החיים של האלימינציה
drug amount in the body – (Ab) - כמות התרופה בגוף
initial drug concentration – (C0) - ריכוז התחלת
פרמטרים אלה עבור תרופה ספציפית נגזרים מהפרמטרים הראשוניים
con
cen
tra
tion
time
Extrapolation to infinity
(assumes 1st order elimination):
terminal area = lastC
k
( AUC)חישוב השטח מתחת לעקום rule trapezoidalבשיטת
2 12 1( )
2
C CArea t t
t1 t2
C1
C2
X
X
X
X
X
X
X
Mechanisms of drug transport
A. Passive diffusion
B. Carrier-mediated transport
C. Cellular efflux
Factors that govern drug transport
can work
in parallel
• molecular weight, size, shape
• lipid solubility
• ionization
• composition
• pore size
• surface area
Membrane properties Drug properties
Drug transporters
Eyal et al., Pharmacol Ther 2009
ABC (adenosine triphosphate binding cassette) superfamily
• Pgp
• MRPs
• BCRP
SLC (solute carrier) superfamily
• organic anion transporting polypeptides (OATPs)
• organic anion transporters (OATs)
• organic cation transporters (OCTs)
• system L transporters
• monocarboxylate transporters (MCT)
• nucleoside transporters
Total transport:
sum of the individual processes
External Internal
non-ionized drug
ionized drug
diffusion via pores
dissolution in membrane
via carrier
via transporter
Extracellular
Vascular
פלסמה
Extravascular
תאי-נוזל חוץ
Intracellular
תאי-נוזל תוךTotal
volume ~3 L ~11 L ~28 L ~42 L
% of body
weight ~5% ~15% ~40% ~60%
example heparin tubocurarine ethanol
Distribution: body fluids
What is the volume of water in the beaker?
10 mgvolume 1 L
10 mg/L
10 mgvolume 10 L
1 mg/L
amountVolume
concentration
Distribution: drug depot
Compartment Drug/s
plasma diazepam
cells macrolide antibiotics
muscle digoxin
fat amiodarone
bone tetracyclines
Half-life זמן מחצית החיים-
• Half-life is the time it takes for the concentration to fall to
half of its previous value
• Half-life is a secondary PK parameter and it depends on
volume of distribution and clearance
CLk
V1/2
0.693 0.693 Vt
k CL
זמן מחצית החיים של האלימינציה
רוב התרופה נעלם מהגוף t1/2*4אחרי בערך
השלכות לגבי תדירות המתן
Fraction of dose remaining in the body
No of half-lives % of dose remaining
in the body
1 50%
2 25%
3 12.5%
4 6.25%
5 3.13%
6 1.56%
7 0.78%
(elimination)פינוי
תהליך בלתי הפיך של סילוק התרופה מהגוף
(metabolism) מטבוליזם
שינוי במבנה הכימי של החומר
(excretion) הפרשה
פינוי של חומר ללא שינוי במבנה הכימי
כליות •
כבד •
ריאות •
...(מטבוליזם באתר ההזרקה, עם זיעה) מסלולים נוספים •
:מסלולי פינוי
( filtration)סינון
( secretion)סקרציה
( reabsorption)ספיגה מחדש
renal hepatic otherCL CL CL CL
Which are dependent and which are independent?
CLk
V
DAUC
CL
CL ב תלוי:
פינוי שמבצעים האנזימים של אינטרינזי כושר•
המפנים לאיברים הדם זרימת•
פלסמה לחלבוני התרופה קישור מידת•
(פינוי לעבור יכולה לחלבונים קשורה בלתי תרופה שרק מניחים)
Phase I (Functionalization):
Oxidation
Cytochrome P450
Alcohol Dehydrogenase
Monoamine Oxidase
Reduction
Cytochrome P450
Hydrolysis
Esterases
Amidases
Phase II (Conjugation):
Glucuronosyltransferases
Acetyltransferases
Sulfotransferases
Methyltransferases
Glutathione Transferases
Amino Acid Transferases
Metabolism classification
simvastatin 40 mg
0
5
10
15
20
25
30
0 2 4 6 8 10 12
Time (hr)
Co
nc (
ng
/ml)
A - water
B - grapefruit
Elimination by the Kidney
• Excretion - major 1. glomerular filtration 2. tubular reabsorption 3. tubular secretion
• Metabolism - minor
Visualizing Human Biology
Wiley 2008
Glomerulus structure
~20% of plasma is filtered through the
glomerular pores to form the primary urine
Key physiological flow values:
Cardiac Output 6000 mL/min
Liver Blood Flow (hepatic+portal, ~25% CO) 1500 mL/min
Renal Blood Flow (~18% CO) 1100 mL/min
Renal Plasma Flow (~60% RBF) 660 mL/min
Filtration Fraction (~20% ERPF) 120 mL/min
Urine Output 1 mL/min
Glomerular filtration rate (GFR) קצב סינון גלומרולרי
Glomerular filtration rate = 120 ml/min
Efficiency of glomerular filtration
depends on:
• the drug’s MW(<20,000) & protein binding
• glomerular pores size
• renal blood flow
does not depend on:
• drug’s lipophilicity & ionization
Assessment of patient’s GFR
Inulin
• exogenous compound
• no protein binding or metabolism
• excretion by filtration only (no secretion or reabsorption)
Creatinine
• endogenous compound
• is produced during break-down of creatine phosphate in muscle
• is produced at constant rate (depending on the body mass)
• no protein binding or metabolism
• excretion by filtration only (no secretion or reabsorption)
CR
u
CLGFR
f
inulin
u
CLGFR
f
1 0
2 0
3 0
6 7
1 0 2
1 1 5
1 2 0
1 2 0
5 2 5
6 0 0
6 6 0
0 2 0 0 4 0 0 6 0 0 8 0 0
s u l f a te
p ota s s iu m
c y c los p orin
u re a
g e n ta m y c in
d ig ox in
c re a tin in e
in u l in
a m p ic i l l in
p e n ic i l l in G
P A H
Renal Clearance/f u (ml/min)
GFR ≈ 120 ml/min
Renal clearance of drugs
rCL GFR TSR TRA
Renal pathology
autoimmune disease → ↑ glomerular pore size
cardio-vascular pathology → ↓ renal blood flow
renal atrophy → ↓ number of functional nephrons
An equation that estimates the GFR within 30% of a
measured value (e.g.,renal clearance of inulin) is acceptable
for use as a screening and monitoring tool to detect CKD
התאמת מינון של תרופות נוגדות כאב
תופעת לוואי המופרש דרך כליה מטבוליט שם התרופה
Pethidine Nor-meperidine
השפעה מעוררת מרכזית
התכווצות
Morphine MO-6-Glucoronide
יותר מתרופת אם פוטנטי 3.5פי
דיכוי , CNSדיכוי
נשימה
Codeine Morphine
Tramadol O-Demethyl-N-demethyl-tramadol נוגדת כאב השפעה
ממושכת יותר
Protein binding -קישור לחלבון
• Binding to plasma protein is inversely related to the solubility in water
• Albumin is the main plasma protein that binds drugs (mainly acidic and neutral drugs, many binding sites)
• α1-acid glycoprotein is a minor binding protein (it binds mainly organic bases, one binding site).
• Displacement from binding sites- interaction between two highly bound drugs - of importance are drugs that bind over 85% (fu < 0.15).
Drug + Protein Drug-Protein complex
fraction of the drug that is
not bound to plasma proteins
התרופה הלא קשורהu אחראית לפעילות פרמקולוגית
u
CC
f
0
2
4
6
8
10
12
14
<2.5 2.5-2.9 3.0-3.4 3.5-3.9 >3.9
Serum albumin (g/dl)
% o
f p
ati
en
ts w
ith
ad
verse
rea
cti
on
s
Data from: Boston Collaborative Drug Surveilliance Program. Clin Pharmacol Ther 14:529-532, 1973.
Adverse reactions to phenytoin as a function of serum albumin concentration
V = 0.65 L/kg ~ 45.5 L
fu = 0.11
Transport Systems for the CNS
Carrier-Mediated
glucose, amino acids, lactic acid, thryoid hormone
nucleosides
Receptor-Mediated
angiotentin II, insulin, transferrin
Plasma Protein-Mediated
corticosteroids, androgens, propranolol, estradiol
bupivicaine
Means by which xenobiotics
may gain entry to the CNS:
• appropriate physiochemical properties
• utilize an existing transport
• direct administration into the CNS
• disruption of the blood-brain barrier
0
10
20
30
40
50
Indinavir Nelfinavir Saquinavir
Brain
Con
ten
t (n
g/g
tis
sue) mdr1a (+/+)
mdr1a (-/-)
Role of Pgp in brain permeability of protease inhibitors
Data from: Kim et al. J Clin Invest 101:289-294, 1998.
חוסר תגובה של - עמידות של תאי סרטן לטיפול התרופתי
.הגידול לטיפול התרופתי והתפשטותו למרות מתן הטיפול
ביטוי נרחב בגידולים מסוימים של - הסיבות האפשריות
.סרטניות-של תרופות אנטי effluxחלבונים המבצעים
Pgp - etoposide, doxorubicin, vinblastine
BCRP - mitoxantrone, topotecan, irinotecan,
methotrexate, doxorubicin
MRP1 - vinblastine, etoposide, methotrexate,
cisplatin
:הגישות השונות להתגבר על העמידות
טיפול תרופתי משולב המערב מנגנוני פעולה 1.
.שונים
.עלייה במינוני הטיפול התרופתי2.
מתן מעכבים של החלבונים המקושרים 3.
-BCRPמעכבי ' לדו, בעמידות
Gefitinib (Iressa®)
Imatinib mesylate (Gleevec®)
Placental drug transfer
Examples:
Anticoagulants
Anticancer drugs (antimetabolites, alkylating agents)
Barbiturates
Narcotic analgesics
Steroids
Tetracycline
Vitamin D
Factors that influence placental drug transfer
Factor Effect
Placental blood flow increased delivery of drug to placental membrane
Molecular size of drug
decreased transfer as size increases
• impermeable to drugs MW > 1000
• permeable to drugs MW < 600
Lipid solubility of drug increased transfer as lipid solubility increases
pKa of drug ion trapping on either side
Administration routes: time until effect
Route Time until effect
Enteral- drug
administered
directly in the
GI trac
oral 30-90 min
sublingual 3-5 min
buccal 10-30 min
rectal 5-30 min
Parenteral-
drug
administered
not in the GI
tract
intravenous 30-60 sec
intramuscular 10-20 min
subcutaneous 15-30 min
intraosseous 30-60 sec
inhalation 2-3 min
endotracheal 2-3 min
topical minutes to hours
Oral
Sublingual
0
2
4
6
8
10
12
0 5 15 30 45 60 90 120
Time (min)
Iso
sorb
ide c
on
c (
ng
/ml)
Sublingual administration: absorption of isosorbide
from Assinder et al. J Pharm Sci 66:775, 1977
5 mg sublingual
or oral dose
from de Boer AG, et al. Clin Pharmacol Ther, 1979 & Clin Pharmacokinet, 1982
Rectal administration
Subject IV Oral Rectal
1
2
3
4
5
6
100
100
100
100
100
100
17
49
53
13
35
37
59
87
80
31
100
59
average 100 34 71
Lidocaine bioavailability (%)
-15
-10
-5
0
5
0 60 120 180
Time, min
Ch
an
ge i
n S
BP
(m
mH
g)
ankle
chestforehead
from Hansen et al. Heart & Lung 8:716-720, 1979
topical administration of nitroglycerin
Topical administration: variability in drug absorption
Cmax
Time
tmax
Time course of drug concentrations
linear
terminal
slope
absorption phase post-absorption phase
input > output input < output
Absorption window
region (part, segment) of the gastrointestinal tract
where absorption of the specific drug takes place
• may be very narrow (e.g., duodenum only)
• may be wide (e.g., the whole GI tract)
Factors that affect GI absorption of drugs
Drug properties GI regional properties Formulation properties
• MW
• solubility
• pKa
• permeability, surface
area, transporters
• volumes, pH, viscosity
• secretions, enzymes
• blood flow
• motility
• flora (bacteria)
• disease states
• dose
• ingredients
(coating,
disintegration,
modified release)
• size, density
• absorption window
• influence of food • duration of stay in specific region
GI tract: transit time
depends on:
GI motility, food, luminal contents/secretions, posture, …
size of drug-containing particles, surface properties (e.g., mucoadhesivity), …
may be measured by:
scintigraphy of pellets
telemetric capsules
0
10
20
30
40
50
60
70
5 10 30
Dose (mg)
% D
ose
ex
crete
dwithout food with food
from Levy G, Jusko WJ. J Pharm Sci 55:285-289, 1966
Effect of food on the absorption of riboflavin
פורמולציות מיוחדות למתן פומי
לא ניתן לחצות פורמולציות אלה
(חוץ מחלק מפורמולציות מטריקס לשחרור מושהה)
enteric coated -ציפוי אנטרי •
sustained (controlled) release (SR) -שחרור מושהה •
gastroretentive (GRDF) -משתהה בקיבה •
התחלה מהירה
מינונים הולכים ועולים
ירידה מתונה בסוף היום
מעטפת
המכילה
MPH
Membrane
semipermeable
מנגנון
דחיסה
MPH B
MPH A
Swanson J, et al. Arch Gen Psychiatry 2003: 60:204–211.
20
16
12
8
4
0
0 2 4 6 8 10 12
Comparison of MPH Concentration
Following Ritalin® and Concerta
IR MPH 10 mg tid (n=15)
CONCERTA 36 mg qd (n=15)
concentr
ati
on (
mg/m
L)
time (h)
מטבוליזם במעבר ראשון דרך אתרי • סיסטמיים-מטבוליזם פרה
אך אפשרי גם בדופן המעי , כ בכבד"בד• ובאתרים נוספים
תלוי בצורת המתן•
:דוגמאות•
beta-blockers, lidocaine, aspirin, cyclosporine,
scopolamine, nicotine, morphine
first-pass effectתופעת
From: Benet & Cummins. The drug-
efflux-metabolism alliance:
biochemical aspects. Adv Drug Deliv
Rev, 2001.
First-pass effect: cyclosporine
Bioavailability -זמינות ביולוגית
• the fraction of the administered dose
that reaches the systemic circulation
• quantifies absorption; 1 > F > 0
• the formula is based on assumption that
CL is constant
PO IV
IV PO
AUC DF
AUC D
Time
PO
IV
Time
Pla
sma
dru
g c
on
cen
trati
on
Therapeutic
success
Therapeutic
failure
Therapeutic
failure
Drug dosage regimen
Multiple dosing -פעמי-מתן רב
• If the dosing interval is shorter than the time required for
elimination the drug accumulates in the body.
• The extent of drug accumulation depends on:
– t1/2 - the elimination half-life
– - the dosing interval
– D - the dose
• The time to reach steady state depends on the t1/2 (4 . t1/2)
Absolute bioavailability
F - absolute bioavailability po iv
iv po
AUC DF
AUC D
1 > F > 0
הנוסחא מבוססת על הנחת יסוד כי
הפינוי הוא קבוע
• the fraction of the total dose that reaches the systemic circulation
• quantifies absorption
F DCL
AUC
generic (‘me too’) product and the original drug should be interchangeable
New drugs vs. generic products
New drugs Generic products
assessment of safety
and efficacy
pharmacokinetics similar
to the innovator
Cmax
Time tmax tmax
Cmax
AUC
AUC
Bioequivalence
when 90% confidence interval
of AUC, Cmax and tmax is within
the 0.80-1.25 range
generic product (test) vs. original drug (reference)