重症市中肺炎

2014/3/11  慈恵ICU勉強会  Shinji  Kawano

はじめに

重症肺炎は、患者の基礎疾患、起因微生物の病原性や治療抵抗性により数々の病態を引き起こし、ときに致死的な状態になる可能性がある。そして、重要臓器の障害や重症敗血症をともなった病態を呈し、集学的な治療が必要となる。今回、重症市中肺炎として、考えうる幾つかの病態から、考慮される治療に関して、文献を交えて再考した。

contents ² 市中肺炎の基礎知識  ² 重症市中肺炎定義  ² 重症化の病態  ² 重症市中肺炎の治療        　・併用療法としてのマクロライド系抗菌薬の意義

　・ステロイドと重症市中肺炎

　・NPPV/high  flowと市中肺炎  ² 難治性肺炎

             初期増悪

² 重症肺炎各論        　レジオネラ、肺炎球菌性肺炎、重症マイコプラズマ、他

Community  acquired  pneumonia　2008.03.04  jikei  ICU  勉強会  市中肺炎とステロイド 2011.08.30 jikei  ICU  勉強会 より改変  

1.Guidelines  for  the  iniJal  management  of  adults  with  Community-­‐Acquired  Pneumonia:        diagnosis,  assessment  of  severity,  and  iniJal  anJmicrobial  therapy  (ATS)                                                                                                                                                                                                                                  Am  Rev  Resp  Dis  1993;148:1418-­‐26  2.Community-­‐Acquired  Pneumonia  in  adults:  Guidelines  for  management(IDSA)                                                                                                                                                                                                                                                  CID  1998;26:811-­‐38  3.PracJce  guidelines  for  the  management  of  .community-­‐Acquired  Pneumonia  in  adults(IDSA)                                                                                                                                                                                                                                                  CID  2000;31:347-­‐82  4.  Guidelines  for  the  management  of  adults  with  Community-­‐Acquired  Pneumonia:          diagnosis,  assessment  of  severity,  anJmicrobial  therapy,  and  prevenJon(ATS)                                                                                                                                                                                                          Crit  Care  Med  2001;163:1730-­‐54  5.Update  of  PracJce  Guidelines  for  the  Management  of  Community-­‐Acquired  Pneumonia  in                Immunocompetent  Adults(IDSA)                                                                                                                                                                                                                                              CID  2003;37:1405-­‐33  6.成人市中肺炎診療ガイドライン  　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 日本呼吸器学会 2007  7.InfecJous  Diseases  Society  of  America/American  Thoracic  Society    Consensus  Guidelines  on  the                  Management  of  Community-­‐Acquired  Pneumonia  in  Adults(ATS＋IDSA)                                                                                                                                                                                                                                                CID  2007;44:S27-­‐72  

Community-­‐Acquired  Pneumonia  Guidelines

Community  acquired  pneumonia　2008.03.04  jikei  ICU  勉強会  市中肺炎とステロイド 2011.08.30 jikei  ICU  勉強会 より改変  

肺炎の分類と定義 CAP Community-acquired pneumonia 市中肺炎

　　病院到着後48時間以内に最初の感染が証明され、HCAPの危険因子がない患者

HCAP Health care-associated pneumonia 医療に関する肺炎 　　　　過去90日以内に2日以上の病院への入院歴 　　　　介護関連施設に入所、外来での化学療法、抗菌薬、注射などの入院外で注射の治療歴 　　　　透析歴、在宅での褥瘡などの創傷治療歴

HAP Hospital-acquired pneumonia 院内肺炎

　　　　病院到着後48時間以上経ってから発症した患者

CAP HCAP HAP

耐性菌による肺炎、重症肺炎

・PSI  (=PORT  study)：the  pneumonia  severity  index  ・CURB65：the  modified  BriJsh  Thoracic  Society  　　　　  　　　　　        severity  score  ・A-­‐DROP：Japan  Respiratory  Society  community                                            associated  pneumonia  severity  index    ・I-­‐ROAD：Japan  Respiratory  Society  hospital    community                                                    associated  pneumonia  severity  index  ・rATS：the  revised  American  Thoracic  Society  score

重症肺炎の定義

肺炎の重症度分類には以下のものがある。

CURB-­‐65は世界中で広く利用  

A−DROPは、CURB-­‐65を参考に我が国における市中肺炎治療の実情に合わせて修正されたもの

重症肺炎の判定基準

ICU管理が必要な肺炎の基準として重症肺炎を定義している。

CURB-­‐65の年齢以外の4項目  を取り入れている。  

IDSA/ATSによる市中肺炎ガイドライン

Clinical  InfecJous  Diseases  2008;  47:375–84

Clinical  InfecJous  Diseases  2007;  44:S27–72

重症肺炎の定義は様々

病態から見た場合      

肺炎の予防、迅速な診断、適切な抗菌化学療法の実施と同時に、重症化対策も重要な臨床課題となる。

v severe  sepsisおよびsepJc  shock  v 急性肺障害  v 薬剤耐性菌によるもの  　　　　　　　　　　　　を引き起こしているような肺炎といえる。

この定義には、重症肺炎は、急性肺障害あるいは重症敗血症の兆候を伴う肺炎であるというコンセンサスが存在している。

 Intern  Med  50:  1917-­‐1922,  2011

海外におけるメタ解析の評価で、IDSA/ATSガイドラインによる重症肺炎定義の有用性が示されている。    また我が国における検討において、このガイドラインの重症肺炎の定義の妥当性が確認されている。  

　Crit　Care　2012；16：Rl41．

市中肺炎の起因微生物

Journal  of  Medical  Microbiology  (2005),  54,  395–400 J  Infect  Chemother  (2006)  12:63–69

J  Infect  Chemother  (2004)  10:359–363

重症肺炎の起因微生物

CHEST  2007;  132:515–522

 Intern  Med  52:  317-­‐324,  2013

肺炎球菌が多い！  

Clinical  InfecJous  Diseases  2007;  44:S27–72

肺炎球菌は、どのクラスにもいる。

黄色ブドウ球菌やグラム陰性桿菌の肺炎は、重症な病態を呈するとも言える。

重症化と微生物の病原性

v 肺炎球菌性肺炎  v 黄色ブドウ球菌性肺炎  v レジオネラ肺炎  v グラム陰性桿菌性肺炎（緑膿菌他）

→遺伝的背景、菌の血清型、内外毒素産生などによりその重症度は、異なってくると考えられる。

Severe  sepsis,  sepJc  shock

過剰な炎症反応と、好中球および血小板の異常な集積は、凝固異常、肺胞上皮傷害、肺毛細血管内皮障害をもたらす。病原微生物由来のPathogen-­‐associated　molecular  pagern(PAMP)および障害組織由来のdamage-­‐associated  molecular  pager(DAMP)は肺胞マクロファージおよび肺胞上皮細胞に認識されて、自然免疫の 活性化をもたらし，急性肺炎症が誘導される。病原微生物が直接肺胞上皮障害をもたらす可能性も示唆されている。  J  Ciin  Invest  1992；122：2731－40．

肺炎の重症化の病態

急性肺障害

NEngl　J　Med　2013：369：840－51．

敗血症における宿主の反応は，きわめて複雑かつ多様である．炎症を増強する機序と炎症を抑制する機序が同時に発現する。    病態の詳細は、以前のsepsisの勉強会参照

薬剤耐性

多剤耐性菌が検出された場合、治療失敗の可能性がある。

v マクロライド系抗菌薬  v ステロイド  v スタチン  v アスピリン

重症感染病態における免疫調整immunomodula7on  

今回は、より現実的に投与されうる薬剤に関して、検討してみる。

Immunomodulatory  agents  in  the  treatment  of  community-­‐acquired  pneumonia:  A  systemaJc  review  

Journal  of  InfecJon  2011:  63,  187-­‐e199

免疫調整薬剤

マクロライド系抗菌薬における免疫調整効果は、各種サイトカインの測定で  明らかになってきている。

Journal  of  InfecJon  2011:  63,  187-­‐e199

マクロライド系抗菌薬の治療効果

Journal  of  InfecJon  2011:  63,  187-­‐e199

ステロイドの治療効果

Journal  of  InfecJon  2011:  63,  187-­‐e199

v  βラクタム系抗菌薬との併用  v アジュバンド治療としての役

割を考慮

さらなる研究の必要性

併用療法としてのマクロライド系  抗菌薬の意義

ATS/IDSA市中肺炎診療ガイドライン等では、肺炎の重症度に関係なくβ-­‐ラクタム系薬とマクロライド系薬の併用療法が推奨されている。    実際、βラクタム系薬単独による治療よりもマクロライド系薬を併用することで肺炎患者の生存率が有意に改善したとの報告も多い。    その併用効果は肺炎の重症度に比例して顕著に認められていることから、肺炎治療におけるマクロライド系薬の 併用意義が見直されている。

重症肺炎にマクロライドを投与する理由    

アジスロマイシンの病態改善に寄与すると考えられているもの

v  リボソームへ結合によるタンパク合成を阻害する直接的な抗菌作用に加え、  　　菌のquorum-­‐sensing機構の制御                              An7microb　Agents　Chemother　45（6）　：1930－1933，　2001  v  バイオフィルム形成の抑制                An7microb　Agents　Chemother　48（6）：2251－2259，2004 　 　　        An7-­‐microb　Agents　Chemother　52（1）：137－145，2008 v  β一デフェンシンの分泌促進　　AmlPhysiol　Lung　Cell　Mol　Physiol　289（4）：L565－573,2005 　  v  マクロライド系薬の大きな特徴として気道炎症の抑制作用    v  好中球遊走活性をもつIL－8や好中球エラスターゼを抑えることによる好中球性炎症の抑制  　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Am　Rev　ResPir　Dis　148　：　1061－1065，　1993 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ResPira7on　63　（1）　：　42－48，　1996  

v  リンパ球や肺胞マクロファージなどの炎症細胞浸潤の抑制  　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　J  an7biot　（Tokyo）　46（9）：1406－1413，　1993 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　J  an7biot（Tokyo）47（1）：　80－89，　1994  

v  気道分泌やムチン産生の抑制  　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Am　J  ResPir　Crit　Care　Med　168（5）　：　581－587，　2003 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Chest　122（1）　：　213－218，　2002  

LPS依存性の炎症性サイトカイン産生に及ぼす影響（マウス）

150  

量  

（pg/mL）

対　象： ICR系雄マウス、1群5匹（5週齢）  方　法： アジスロマイシン（AZM）、クラリスロマイシン（CAM）、ロキシスロマイシン（RXM）、

ジョサマイシン（JM）を100％エタノールに溶解（20.0mg/mL）後、注射用生食水で希釈し、1日1回、2週間あるいは4週間経口投与した。対照群には同用量の生食を経口投与。リポポリサッカライド（LPS）注射により各種炎症性サイトカインの産生を誘導した後、経時的に麻酔下で心臓から直接採血し、血清中の各種サイトカイン量をELISA法により測定した。  

100  

50  

0  

JJA  57（Supul.  A） :  79,  2004    

リポポリサッカライド（LPS）により、IL-­‐1をはじめとする炎症性サイトカインの産生が増強されたのに対し、アジスロマイシンをはじめ、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン投与により各種炎症性サイトカインの産生抑制が認められた。

LPS   RXM   CAM   AZM   JM  

4  

（pg/mL）

3  

1  

0   LPS   RXM   CAM   AZM   JM  

600  

（pg/mL）

400  

200  

0   LPS   RXM   CAM   AZM   JM  

IL-­‐1β IL-­‐6 TNF-­‐α

2  

500  

300  

100  

アジスロマイシン効能・効果／用法・用量

●効能・効果 ＜適応菌種＞

アジスロマイシンに感性のブドウ球菌属、レンサ球菌属、

肺炎球菌、淋菌、モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス、

インフルエンザ菌、ペプトストレプトコッカス属、プレボテラ属

レジオネラ・ニューモフィラ、クラミジア属、

マイコプラズマ属

＜適応症＞ 肺炎、骨盤内炎症性疾患

●用法・用量 成人にはアジスロマイシンとして500mg（力価）を1日1回、

2時間かけて点滴静注※する。 ※急速静注（ポーラス）は行わない。輸液500mLにて1.0mｇ/mLに希釈。

15員環マクロライド系抗菌薬

N

（9位と10位の間に窒素原子導入）

2011年12月より発売開始

Clinical  InfecJous  Diseases  2007;  44:S27–72

入院を要する肺炎治療において、β-­‐ラクタム系薬とマクロライド系薬の併用療法が推奨されている。

ATS/IDSA市中肺炎診療ガイドライン2007での推奨抗菌薬  

治療初期における抗菌薬選択は、特に重要。原因微生物をカバー出来たか否かによって死亡率に大きな差。

非定型病原体をカバーした抗菌薬療法により生存率が改善する。

Inadequate  anJmicrobial  treatment  of  infecJons：a  risk　factor  for  hospital    mortality  among  criJcally  ill  paJents．　  Chest  115：462-­‐474，1999

A  worldwide  perspecJve  of  atypical  pathogens　  in  community-­‐acquired  pneumonia．　AJRCCM175：1086-­‐1093，2007

lntensive　Care　Med　36（4）：612-­‐620，2010

入院を必要とするCAP成人患者におけるマクロライド併用療法の報告

βラクタム系薬にマクロライド系薬を併用した群は、フルオロキノロン系薬を併用した群よりも有意に高い生存率を示した。  

Intensive  Care  Med  36（4）:612－620，　2010

75％（30/40例）

58.3％（28/52例）

ATS/IDSA市中肺炎診療ガイドライン2007に従った  市中肺炎治療による生存率

Ø  ProspecJve,  observaJonal  cohort,  mulJcenter  study  

Ø  ヨーロッパ9ヵ国における27の  ICU  

Ø  218人の人工呼吸器が必要なCAP患者  

CombinaJon　anJbioJc　therapy　with　macrolides　improves　survival　in　intubated　paJents　with　community-­‐acquired　pneumonia．  lntensive　Care　Med　36（4）：612-­‐620，2010

Macrolide-­‐Based  Regimens  and  Mortality  in  Hospitalized  PaJents  With  Community-­‐Acquired  Pneumonia:  A  SystemaJc  Review  and  Meta-­‐analysis    Clinical  InfecJous  Diseases  2012;55(3):371–80 RCTを検討している。

RCTでは、マクロライドとマクロライド以外の抗菌薬との有効性  における違いはなかった。  

Macrolides  and  Mortality  in  CriJcally  Ill  PaJents　With  Community-­‐Acquired  Pneumonia:　A  SystemaJc  Review  and  Meta-­‐Analysis*  Crit  Care  Med　2014;  42:420–432 ICU患者に対する観察研究

アジスロマイシンと心血管死リスク

コホートデータベースから抽出したアジスロマイシン服用患者347795例と、傾向スコアでマッチングした抗菌薬非服用患者1391180例、アモキシシリン服用患者1348672例、シプロフロキサシン服用患者264626例、レボフロキサシン服用患者193906例を解析した。

Azithromycin  and  the  risk  of  cardiovascular  death.    N  Engl  J  Med  2012;  366:  1881-­‐90  

抗菌薬非服用患者と比較して  心血管死亡リスクは2.88倍（95%CI  1.79-­‐4.63,  p<0.001）                  全死亡リスクは1.85倍（95%CI  1.25-­‐2.75,  p=0.002）有意に増加した．

アジスロマイシンの心血管死亡リスクはシプロフロキサシンよりも有意に高いが、レボフロキサシンとは有意差が

みられてはいない。

5日間の治療でのアジスロマイシン服用患者

Use  of  Azithromycin  and  Death  from  Cardiovascular  Causes  N  Engl  J  Med  2013;368:1704-­‐12.

Ø  18歳から64歳のデンマークの成人を対象としたコホート研究  

Ø  1997年から2010年における処方箋、死因、患者背景に関する登録データを用いてアジスロマイシンと心血管系死亡リスク上昇の関連を調査した。  

Ø  心血管系による死亡の発生率比を、アジスロマイシン使用110万2050件と抗菌薬を使用しない場合との比較（傾向スコアによる1：1でマッチ。エピソード合計220万4100件）をおこなった。  

Ø  アジスロマイシン使用110万2419件とペニシリンV使用736万4292件とのアンマッチ比較もおこなった。

ベースラインの高リスク患者では心血管系による死亡のリスク上昇と関連しているとされているが、任意に抽出した一般人口集団で同様のリスク上昇がみられるかどうか？

結論： 　18歳から64歳の成人の一般人口集団でのアジスロマイシン使用は、心血管系による死亡のリスク上昇とは関連しない。

結果： 　心血管系による死亡リスクは、アジスロマイシンを使用中（5日間の治療エピソードと定義）の場合、抗菌薬を使用しない場合と比較して有意に増加した（発生率比2.85、95%信頼区間1.13～7.24）。    使用抗菌薬との比較では、心血管系による死亡はアジスロマイシン使用中に17件（粗死亡率1.1/1000人年）、ペニシリンV使用中の場合に146件（粗死亡率1.5/1000人年）観察された。    傾向スコアによって補正した場合、アジスロマイシンの使用はペニシリンVと比較して心血管系死亡リスク上昇とは関連していなかった（発生率比 0.93、95%信頼区間0.56～1.55）。

重症市中肺炎におけるマクロライド系抗菌薬  のまとめ

² 重症市中肺炎患者に対するアジスロマイシン点滴製剤をβラクタム系薬と併用することによって、生存率の向上が期待できる。  

² ただしその有効性に関しては、質の高いRCTはなく、今後のさらなる検討を待つ必要がある。  

² 副作用に関しては、現状では、高用量、急速注入などを避けること。またモニター監視下での投与であれば、安全性に配慮できると思われる。

ステロイドと重症市中肺炎

重症感染症にステロイド投与する理由     ①SIRS状態に陥った宿主の過剰な免疫反　　  　　応/抗サイトカイン血症の抑制  　　  ②重症病態における相対的副腎皮質機能  　　低下状態の存在  

→CAPに対するステロイド療法？

Ø  MulJcenter  trial    

Ø  重症CAPで、ICUに入室して、46症例が対象  

Ø  ヒドロコルチゾン200mg　bolus投与後、10mg/hrの持続投与を7日間行い、効果を検討したRCT  

HydrocorJsone  Infusion  for  Severe　Community-­‐acquired  Pneumonia　A  Preliminary  Randomized  Study　ランドマーク的研究

PaO2／FIO2比，胸部陰影、CRP、MulJple  organ  dysfuncJon（MODS）スコア・病院滞在日数および死亡率の有意な改善を認めてる。

Am  J  Respir  Crit  Care  Med  Vol  171.  pp  242–248,  2005

大項目：  ①人工呼吸管理が必要  ②48時間後に50％以上の胸部陰影拡大  ③4時間以上の昇圧薬使用  ④血清クレアチニン≧2mｇ／dLのうち1項目以上  小項目：  ①呼吸数＞30／分  ②PaO2／FIO2〈250  ③胸部X線上両側性または2葉以上の陰影  ④収縮期血圧く90mmHｇ  ⑤拡張期血圧く60mmHｇ，  のうちの2項目以上を満たす。  

Dexamethasone  and  length  of  hospital  stay  in  paJents  with  community-­‐acquired  pneumonia:  a  randomised,  double-­‐blind,  placebo-­‐controlled  trial

Lancet  2011;  377:  2023–30

軽症〜中等症の肺炎

Ø  double-­‐blind,  placebo-­‐controlled  trial,  we  randomly  assigned  adults  aged  18  years  or  older  with  

Ø  confirmed  community-­‐acquired  pneumonia  who  presented  to  emergency  departments  of  two  teaching  hospitals  in  the  Netherlands    

Ø  receive  intravenous  dexamethasone  (5  mg  once  a  day)  or  placebo  for  4  days  from  admission  

Ø  The  primary  outcome  was  length  of  hospital  stay

ステロイドのよる生命予後の改善効果は示されなかった。

Lancet  2011;  377:  2023–30

有意差のある項目は  見られなかった。

CorJcosteroids  in  the  Treatment  of  Community-­‐Acquired　Pneumonia  in  Adults:  A  Meta-­‐Analysis

PLoS  ONE  7(10)  2012,Vol  7   9つの試験、1001名の患者

Severe  CAPに関してみてみると・・・

重症肺炎のみを対象とした場合には、死亡リスク比0.26(95%CI0.11〜0.64)と有意な死亡率の低下効果あり。

PLoS  ONE  7(10)  2012,Vol  7  

PLoS  ONE  7(10):2012e47926.  

ステロイドの使用期間についても、5日間以上投与した場合と5日間以内の投与で、前者が死亡のオッズ比0.51（95％CI0.26〜0.97)と、死亡リスクを低下させる。  

severe  CAPに対するステロイドの是非  まとめ

v Sepsls、市中肺炎、およびこれらに続発したARDSなどでその効

果が検討された。  

v 現状ではいずれの病態に対しても、長期少量投与は検討の余

地が残されているが、使用には慎重にならざるを得ない。  

v Severe  CAPに対するステロイドに関しては、さらなるデータが必

要と思われる。

NPPV/high  flowと市中肺炎

Lancet  2009;  374:  250–59

NPPVは、有効か？

←こちらは、ほとんど満たすが・・・

NPPVで確実なエビデンスがあるのは、    

Ø  COPD増悪  Ø  COPDのweaning  Ø  心原性肺水腫  Ø  免疫不全  

Lancet  2009;  374:  250–59

重症市中肺炎で、COPD合併例以外は、  NPPVの利点はない。

Acute  Respiratory  Failure  in  Pa7ents  with  Severe  Community-­‐acquired  Pneumonia  A  ProspecJve  Randomized  EvaluaJon  of  Noninvasive  VenJlaJon

Am  J  Respir  Crit  Care  Med  Vol  160.  pp  1585–1591,  1999 Ø  ProspecJve,  randomized  study    Ø  Standard  treatment  plus  NPPV  delivered  through  a  face  mask  VS    standard  

treatment  alone  in  paJents  with  severe  CAP  and  ARF.    Ø  PaJents  fiyng  the  ATS  criteria  for  severe  CAP  were  included  in  presence  of  

ARF  (refractory  hypoxemia  and/or  hypercapnia  with  acidosis).

COPD患者の割合は多め

挿管になってしまった時間経過

worsening  hypoxemia  (2  and  8)  Worsening  hypercarbia  (0  and  6)  severe  hemodynamic  instability  (3  and  3)  secreJon  management  (1  and  0)  The  main  advantage  of  noninvasive  venJlaJon  relied  in  decreasing    IntubaJons  for  worsening  hypoxemia  (2  versus  13;  p=0.004).

Am  J  Respir  Crit  Care  Med  Vol  160.  pp  1585–1591,  1999

NPPV装着は、挿管およびICU滞在期間の減少が有意に関連していた。

NON-­‐COPD患者では、有意差もない。

Noninvasive  pressure  support  ven7la7on  in  non-­‐COPD  pa7ents  with  acute  cardiogenic  pulmonary  edema  and  severe  community-­‐acquired  pneumonia  :  acute  effects  and  outcome

Intensive  Care  Med  (2002)  28:1226–1232 Table  1  Baseline  clinical  characterisJcs  in  CPE  and  CAP  groups.Values  are  given  as  mean±SD.  

Ø  Design:  ProspecJve,  observaJonal  study.    Ø  Seyng:  MulJdisciplinary  ICU,  regional  teaching  hospital.  Ø  PaJents:  Non-­‐COPD  paJents  with  CPE  or  severe  CAP

CPE:Cardiogenic  pulmonary    edema  

Fig.  2  Comparison  (mean±SD)  of  respiratory  rate  and  blood  gas  variables  before  and  a{er  (60  min)  the  first  NIPSV  agempt  in  intubated  and  nonintubated  paJents  with  severe  community-­‐acquired  pneumonia.  (*P=0.02,  **P=0.01,***P=0.03  vs  baseline)

Fig.  1  Comparison  (mean±SD)  of  clinical  and  blood  gas  variables  before  and  a{er  (60  min)  the  first  NIPSV  agempt  in  paJents  with  acute  cardiogenic  pulmonary  edema  (CPE)  and  severe  community-­‐acquired  pneumonia  (CAP).  (*P=0.02,  **P=0.01,  P=0.005,P=0.002  vs  baseline)

挿管症例では、呼吸数の上昇が  確認された。

1時間後の変化をみると    CPEでは、呼吸数は、減少  P/F値は、ともに上昇している。

Table  2  Outcome  variables  in  CPE  and  CAP  groups  and  in  CAP  subgroups  (intubated  and  non-­‐intubated  paJents).  Values  are  given  as  means±SD.  CPE  acute  cardiogenic  lung  edema,  CAP  community-­‐acquired  pneumonia,  NIPSV  non-­‐invasive  pressure  support  venJlaJon,Gas  Ex  gas  exchange

CAPのうちの7人が挿管→

全員血培陽性

NIPSV  equally  improved  oxygenaJon  in  CPE  and  severe  CAP  paJents  presenJng  with  the  same  severity  of  hypoxemia  at  admission,  but  the  subsequent  outcome  was  remarkably  different  in  the  two  pathological  condiJons.

NPPV/high  flowは、市中肺炎に有効？まとめ

v 酸素化の改善効果は、どの報告でも認めるが、有効であるとはいえない。  

v ただし、COPD患者におけるCAP症例には、有効かもしれない。

NPPVは、severe  CAPに有効？  まとめ

v NPPV施行により一時的な酸素化の改善は、認めた。    v COPD患者合併患者における重症市中肺炎におい

ては、有効である可能性はあるといえる。  

v ウイルス性肺炎（報告例は、細菌性肺炎のみ）における有効性は、不明。  

v Nasal  high  flowのCAPに関するデータはほとんどない。  

v 抗菌薬治療開始後に、肺野陰影が悪化したり、新たな病変が出現したり、発熱が持続していたりしていた場合に何を考えるか？  

v 通常は初期治療失敗例と判断し、抗菌薬選択の妥当性あるいは非感染症であったのかという診断を見直す必要性がでてくる。  

初期悪化とは？？？

治療に反応しない場合の対応

日本呼吸器学会：成人市中肺炎診療ガイドライン The  JRS  Guidelines  for  the  Management  of  Community-­‐Acquired  Pneumonia  in  Adults

結核症治療における初期悪化現象（paradoxical  reacJon）  Eur  J  Clin  Microbiol  Infect  Dis  2002;  21:  803-­‐809  化学療法を引き金として、死菌から抗原が放出されることや、抑制されていた免疫が束縛を解かれることにより、免疫反応が亢進する。　　　　　　　　　Clin  Infect  Dis.  2008  Nov  15;47(10):e83-­‐5  

梅毒治療におけるJarisch-­‐Herxheimer反応  Med  Clin  N  Am  2006;  90:  1265-­‐1277    

TNF-­‐αやIL-­‐1βなどの炎症反応を惹起するようなサイトカインには、その量に応じて、細胞内外の細菌の増殖を促進させる作用があるとの報告もある  Crit  Care  2002;  6:  24-­‐29

抗HIV治療開始後に認める日和見感染症などの発症、再発、再増悪は「免疫再構築症候群(immune  reconsJtuJon  syndrome  :  IRSやimmune  reconsJtuJon  inflammatory  syndrome:IRISなど)」と呼ばれている。　　　　　　　　　　　　　　　  Curr  Opin  Infect  Dis.  19:  20-­‐25,  2006.  　　　　　　　　　　　　　　　　    　　　  

感染症治療開始後に現れる初期悪化現象

抗菌薬治療により、グラム陰性菌の細胞壁からエンドトキシンとしてLPS（lipopolysaccharide）、グラム陽性菌からもlipoteichoic  acidsをはじめとする多種多様な物質が大量に放出され、これらが自然免疫（innate  immune  response）を刺激する結果、産生された種々の炎症性メディエーターやTNF-­‐αなどのサイトカインが病態や予後の悪化に関与していることが示唆されている。  FEMS  Immunology  and  Medical  Microbiology  44  (2005)  1–16  

初期悪化は、治療によって、破壊された微生物側から供給される物質（細胞傷害因子や抗原となりうる成分）に対する生体側の反応が、免疫反応の違いによって、異なる反応を示すことで、説明できそうである。

病原菌を排除するための従来の治療法とは別に、微生物に対する反応プロセスも重症感染症に対する治療のために必要になると思われる。  

過去20年以上、数々のアプローチがなされた。ステロイド、抗エンドトキシン薬、サイトカインに対する抗体、サイトカイン受容体拮抗薬や免疫調整作用を有する薬剤などが試されたが、有効性は示せていない。  （例外：HIV患者におけるニューモシスチス肺炎、細菌性髄膜炎など。）

ImmunomodulaJon  in  the  criJcally  ill  Br  J  Anaesth  2009;  103:  70-­‐81

Immune  reconsJtuJon  inflammatory  syndrome  in  non-­‐HIV  immunocompromised  paJents.

Current  Opinion  in  InfecJous  Diseases  2009,22:394–402

HIV患者における免疫再構築症候群は、よく知られているが、non-­‐HIV患者によるものは、殆ど知られていない。  

非HIV患者におけるIRISの報告

Current  Opinion  in  InfecJous  Diseases  2009,22:394–402

誘導 誘導

産生 産生 産生

分化 分化

産生

抑制 抑制

IRISの病態根拠

Current  Opinion  in  InfecJous  Diseases  2009,22:394–402

ステロイド治療が、最も使用され、改善がみられている。  肺病変では、結核およびアスペルギルス病変によるIRSがほとんどであった。  

文献検索自体、non-­‐HIVの免疫再構築は、症例報告レベルであり、ましてや細菌性感染やCAPの治療後の増悪の報告もみつけられなかった。

全部のまとめ

v 肺炎の重症化の病態は、急性肺障害および重症敗血症の合併による。  

v Immunomodulator  therapyとして重症市中肺炎に対するステロイドおよびマクロライド系抗菌薬に関しては、共にエビデンスが集積してきて入るが、されなる質の高いRCTが必要である。  

v NPPV/nasal  high  flowは、CAPにおいては、酸素化の改善は見られるが、有用とはいえない。  

v 治療の失敗を考える際に、初期悪化についてときに考える必要がある。