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●症 例

要旨：症例 1は 73 歳女性，2009 H1N1 インフルエンザウイルス肺炎に肺炎球菌性肺炎を合併したが，早期より起因菌を同定し治療を行い改善した．症例 2は 63 歳女性．2009 H1N1 インフルエンザウイルス肺炎に細菌，真菌の混合感染を疑われ，抗生剤，抗真菌剤による治療を行ったが死亡した．気管支吸引物の培養からメチシリン耐性黄色ブドウ球菌が検出され，剖検肺の膿瘍から緑膿菌が検出された．剖検によりウイルス性肺炎に加え細菌性肺炎，侵襲性肺アスペルギルス症の合併が確認された．インフルエンザウイルス肺炎には細菌などの混合感染を起こすことが知られているが，2009 H1N1 インフルエンザウイルス肺炎においても，その予後には混合感染が大きく影響すると考えられ，起因菌の早期同定，治療が重要であると考えられた．キーワード：2009 H1N1 インフルエンザウイルス肺炎，混合感染

2009 H1N1 influenza，Mixed infection

緒 言

2009 年に 2009 H1N1 インフルエンザウイルスは世界的に流行し，2009 H1N1 インフルエンザウイルス肺炎による多くの死者がでた．流行は沈静化したが今後，再流行することが予想され，2009 H1N1 インフルエンザウイルス肺炎の臨床情報を集積することは非常に意義があると考えられる．我々は 2009 年秋に 2009 H1N1 インフルエンザウイルス肺炎に細菌，真菌などの混合感染を起こした 2症例を経験した．本症例に若干の文献的考察を加え報告する．

症 例

症例 173 歳，女性．主訴：咳嗽，喀痰．既往歴：特記事項なし．喫煙歴：20～40 本×53 年．現病歴：入院 3日前から咳嗽・喀痰あり，入院当日近

医を受診し右肺炎，急性呼吸不全の診断で同日当院に紹介され入院となった．入院時現症：身長 155cm，体重 50kg，意識清明，体

温 37.3℃，脈拍 128�分・整，血圧 150�83mmHg，全肺野で断続性ラ音を聴取する，心雑音なし．入院時検査所見（Table 1）：白血球数は 4,870�μl と基

準範囲内であったがリンパ球数は 420�μl と低下していた．CRP 49.2mg�dl と強い炎症所見を認めた．O2 3L�分吸入下に PaO2 69.4Torr と低酸素血症を認めた．入院時画像所見：胸部単純X線写真上は，右肺にび

まん性の浸潤影を認めた．胸部CTでは両肺野に多発するスリガラス状陰影と浸潤影を認めた．入院後経過：（Fig. 1）重症肺炎としてイミペネム・

シラスタチン（Imipenem�Cilastatin；IPM�CS）2g�日の点滴投与を開始したが，第 2病日呼吸状態が急激に悪化し気管内挿管，人工呼吸器管理となった．インフルエンザ迅速診断キットでは陰性だったが，第 4病日 real-time reverse transcription polymerase chain reaction（RRT-PCR）検査にて陽性と判明し，2009 H1N1 インフルエンザウイルス肺炎と診断された．また尿中肺炎球菌抗原陽性であり，入院時の喀痰培養で肺炎球菌が培養され，肺炎球菌性肺炎の合併も認めた．経鼻胃管よりオセルタミビル（Oseltamivir）を投与し，IPM�CS の投与は入院時から継続した．急性呼吸促迫症候群（acute res-piratory distress syndrome；ARDS）の状態と考えられステロイドパルス療法をおこなった．第 5病日右気胸，膿胸の状態となり胸腔ドレナージを行った．徐々に呼吸状態は改善し第 12 病日抜管した．右気胸が遷延したが，第 73 病日胸腔ドレーンを抜去，第 175 病日退院となった．

2009 H1N1 インフルエンザウイルス肺炎に混合感染を起こした 2例

五十嵐 朗１） 東海林佳兼１） 廣野 摂１） 加藤 智也２） 久保田 功３）

〒996―0025 山形県新庄市若葉町 12 番 55 号1）山形県立新庄病院内科2）山形大学医学部病理診断学講座3）山形大学医学部内科学第一講座（循環・呼吸・腎臓内科学）

（受付日平成 22 年 8月 27 日）

日呼吸会誌 49（3），2011．

2009 H1N1 インフルエンザウイルス肺炎の 2例 227

Table　1

Case 1 Case 2 Case 1 Case 2WBC 4,870 9,030 /μl KL-6 998 215 IU/mlNeut 89.6 93.1 % SP-D 126 126 IU/mlLymph 8.6 5.5 % Aspergillus Ag 0.2 0.7Mono 1.2 0.8 % β-D-glucan 8.1 97.7 pg/mlEosino 0.4 0.0 % Urine S. pneumoniae Ag positive negativeBaso 0.2 0.6 % Urine Legionella Ag negative negativeRBC 3.86 4.52 ×106/μlHb 11.5 13.2 g/dl Culture of sputumHct 34.6 39.9 % Bacteria S. pneumoniae negativePlt 20.2 20.8 ×104/μl Acid-fast bacillus negative negative

Fungus negative negativeTP 5.8 5.9 g/dlAlb 2.7 2.8 g/dl Blood gas analysisAST 31 32 IU/l PaCO2 36.8 40.3 torrALT 16 26 IU/l PaO2 69.4 97.9 torrLDH 304 645 IU/l (O2 3 L/min) (O2 10 L/min)BUN 53 10 mg/dlCr 1.6 0.7 mg/dlNa 136 135.4 mEq/lCRP 49.20 18.43 mg/dl

Fig.　1　Clinical course (case 1)

症例 263 歳，女性．主訴：呼吸困難感．既往歴：気管支喘息．喫煙歴：なし．

現病歴：入院 6日前に気管支喘息発作あり前医に入院し，メチルプレドニゾロンを投与され症状は改善していたが，入院 2日前より咳嗽，呼吸困難感が出現した．入院当日胸部CT上両側肺野にスリガラス状陰影を認められ，急性間質性肺炎の疑いで当院に紹介，救急車で搬送

日呼吸会誌 49（3），2011．228

Fig.　2　Clinical course (case 2)

された．入院時現症：身長 151cm，体重 58kg，意識清明，体

温 37.3℃，脈拍 118�分・整，血圧 98�40mmHg，全肺野で断続性ラ音を聴取する，心雑音なし．入院時検査所見（Table 1）：白血球数は 9,030�μl と軽

度上昇を認めた．リンパ球数は 500�μl と低下していた．LDHは 645IU�L と上昇しておりCRP 18.43mg�dl と強い炎症所見を認めた．O2 10L�分吸入下に PaO2 97.9Torrと低酸素血症を認めた．入院時画像所見：胸部単純X線写真上は，両肺野に

びまん性のスリガラス状陰影を認めた．胸部CTでは両肺野に多発するスリガラス状陰影と浸潤影を認めた．入院後経過：（Fig. 2）入院時のインフルエンザ迅速

診断キットでインフルエンザA型陽性，RRT-PCR検査にて 2009 H1N1 インフルエンザウイルス陽性と診断された．2009 H1N1 インフルエンザウイルス肺炎による急性呼吸不全として気管内挿管，人工呼吸器管理となった．オセルタミビル，メロペネム（Meropenem；MEPM）1.0g�日の投与をおこなった．ARDSの状態であり，気管支喘息の発作が持続したためステロイドパルス療法をおこなった．第 5病日アスペルギルス抗原陽性，β-D-グルカン 97.7pg�ml と判明したため侵襲性肺アスペルギルス症など肺真菌症を考えミカファンギン（Micafungin；MCFG）150mg�日の投与を開始した．炎症の改善なく，第 10 病日気管支吸引物のグラム染色でグラム陽性球菌

を認め，吸引物の培養からメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus；MRSA）が検出され，MRSA肺炎の合併が考えられた．バンコマイシン（Vancomycin；VCM）1.5g�日を投与し，その後リネゾリド（Linezolid；LZD）1,200mg�日に変更した．第 22 病日の胸部単純X線写真上両側肺野に空洞影を認め侵襲性肺アスペルギルス症と考えボリコナゾール（Voriconazole；VRCZ）400mg�日の投与を開始したが，呼吸不全のため第 26 病日死亡された．病理解剖所見：肉眼所見では左肺尖部に径 4cmの空

洞が見られ，小さな空洞も散在していた．空洞内に膿瘍が充満しており，膿瘍から緑膿菌が培養された（Fig. 3）．組織学的には細気管支領域で，細気管支上皮の剝離，内腔の壊死物の充満，粘膜にはリンパ球の浸潤が認められ，インフルエンザウイルス肺炎に特徴的に見られる壊死性細気管支炎の所見を認めた．一部に好中球の集簇する膿瘍が見られた．気管支吸引物の培養からMRSAが検出され，剖検肺の膿瘍から緑膿菌が検出されておりMRSAと緑膿菌による膿瘍形成性肺炎と考えられた．アスペルギルスの菌糸が肺動脈壁へ浸潤し，血栓が形成される像を認め急性侵襲性肺アスペルギルス症と考えられた．また肺胞中隔の肥厚，線維化，リンパ球浸潤，II 型肺胞上皮の腫大が認められ diffuse alveolar damage の器質化期の所見と考えられた（Fig. 4）．

2009 H1N1 インフルエンザウイルス肺炎の 2例 229

Fig.　3　Macroscopic appearance of the right lung (a) and left lung (b) shows a cavity (white arrow), and bleeding (black arrows).

Fig.　4　Microscopic findings of the lung: a, b) Influenza A virus-related organizing diffuse alveolar dam-age and bronchiolitis. (a, Elastica-Masson stain, high-power field; b, Hematoxylin-eosin stain, low-power field.) c) Bronchopneumonia with microabscesses. (Hematoxylin-eosin stain, mid-power field.) d) Invasive aspergillosis/aspergilloma (black arrows) with pulmonary infarction due to thrombi (white arrows). (Elastica-Masson stain, low-power field.)

日呼吸会誌 49（3），2011．230

考 察

インフルエンザウイルス肺炎は原発性ウイルス性肺炎，ウイルスと細菌の混合感染，二次性細菌性肺炎の 3つに分類される．それぞれ全インフルエンザウイルス肺炎の 20～27％，30～38％，18～50％を占め，死亡率はそれぞれ 0～55％，4.8～83％，2.4～6.6％と報告されている１）２）．混合感染例の起因菌としては肺炎球菌（29～48％），黄色ブドウ球菌（7～40％）が多いとされている３）．他にインフルエンザ菌，緑膿菌，アスペルギルスなどの報告もあり，緑膿菌感染は全て肺の基礎疾患を伴っていた２）．細菌性肺炎の合併が生じやすい理由として，細菌の浄化機能が障害されることが挙げられる４）．特に肺炎球菌については，インフルエンザウイルスと肺炎球菌の同時感染による相乗効果，すなわちウイルスのノイラミニダーゼ活性が，宿主細胞への肺炎球菌の接着や侵入を増幅する機序が知られている５）．2009 H1N1 インフルエンザウイルス肺炎の報告では，

2009 H1N1 インフルエンザウイルス感染により入院した症例 272 例中，ICU入室または死亡した症例は 67 例で25％，死亡例は 19 例あり全体の 7％を占めていた６）．従来のインフルエンザウイルス肺炎の死亡率 33％，9.5％，4％１）～３）と同等の結果であった．2009 H1N1 インフルエンザウイルス肺炎においても従来のインフルエンザウイルス肺炎と同様に細菌との混合感染を起こし，起因菌として肺炎球菌や黄色ブドウ球菌などが報告されている７）．本邦でも 2009 H1N1 インフルエンザウイルスに肺炎球菌性呼吸器感染症の家族内合併発症した症例が報告されている８）．インフルエンザ様の症状発症から肺炎発症までの期間は原発性ウイルス性肺炎で 1～2日，二次性細菌性肺炎でも 4～7日と従来のインフルエンザウイルス肺炎と同様に短期間であった７）．このように 2009 H1N1インフルエンザウイルス肺炎においても，従来のインフルエンザウイルス肺炎と臨床像は非常に類似しており，従来のインフルエンザウイルス肺炎の臨床情報は，治療を進める上で非常に有用と考えられる．本症例はいずれもインフルエンザ様の症状発症後数日

以内に肺炎となっており，ウイルスと細菌の混合感染症例であったと考えられる．症例 1は肺炎球菌，症例 2はMRSA，緑膿菌，アスペルギルスの混合感染を認めた．症例 1は重症例であったが早期に起因菌を肺炎球菌と同定することができたため，有効な抗生剤を投与でき回復につながったと考えられる．症例 2は起因菌がMRSA，緑膿菌，アスペルギルスのいずれも治療の難渋する菌であり，臨床経過の後半まで侵襲性肺アスペルギルス症と診断がつかず予後不良となった．インフルエンザウイルス肺炎に合併した侵襲性肺アスペルギルス症は国内外に

18 例が報告されているが，18 例中 13 例が死亡しており予後不良な疾患である９）．免疫能の低下のない患者に侵襲性肺アスペルギルス症が発症する原因としては前述の浄化機能が障害されることに加え，インフルエンザウイルスの感染に伴うリンパ球の減少，細胞性免疫の低下や末梢血のT細胞の減少などが考えられている９）．MRSA感染については，入院時の気管支吸引物の培養では有意な菌は培養されなかったが，第 10 病日の気管支吸引物のグラム染色でグラム陽性球菌を認め，貪食像は確認できなかったものの，培養でMRSAが検出された．新型インフルエンザウイルス肺炎として集中治療室内で隔離されていたことと，同時期に院内で検出されたMRSAとは薬剤感受性が異なることから，入院後に院内感染したとは考えにくく，入院前より患者の鼻腔などに保菌されていたMRSAが，インフルエンザウイルス感染による細菌の浄化機能の障害４）に伴い増加しMRSA肺炎を発症したと考えられる．また剖検にて膿瘍形成性肺炎を認め，膿瘍の培養からは緑膿菌しか検出されていないが，死亡時まで LZDを使用していたためMRSAが培養されなかったと考えられる．またMRSAの遺伝子型は調べていないため，近年注目されている市中獲得型MRSA（community-acquired MRSA；CA-MRSA）は否定できないが，薬剤感受性はアミカシン（Amikacin；AMK），アルベカシン（Arbekacin；ABK），VCM，テイコプラニン（Teicoplanin；TEIC），スルファメトキサゾール・トリメトプリム（Sulfamethoxazole-Trimethoprim；ST）以外には抵抗性を示しており，従来からの院内感染型MRSA（hospital-acquired MRSA；HA-MRSA）の可能性が高いと考えられる．2009 H1N1 インフルエンザウイルス感染に伴うCA-MRSA肺炎の報告もあり１０），今後インフルエンザウイルス流行時にはCA-MRSA肺炎の合併に注意が必要である．従来のインフルエンザウイルス肺炎と 2009 H1N1 イ

ンフルエンザウイルス肺炎の臨床像は類似している．原発性ウイルス性肺炎だけでなく，細菌や真菌の混合感染をいかにコントロールするかが重要であり，予後に大きく影響する．そのため早期より起因菌を同定し，有効な抗生剤を投与していくことが重要である．症例 2は第 90 回日本呼吸器学会東北地方会で発表した．

引用文献

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2009 H1N1 インフルエンザウイルス肺炎の 2例 231

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Abstract

Two cases of mixed infection following 2009 H1N1 influenza pneumonia

Akira Igarashi１）, Yoshikane Tokairin１）, Osamu Hirono１）, Tomoya Kato２）and Isao Kubota３）1）Department of Internal Medicine, Yamagata Prefectural Shinjo Hospital

2）Department of Diagnostic Pathology, Yamagata University School of Medicine3）Department of Cardiology, Pulmonology, and Nephrology, Yamagata University School of Medicine

Case 1 was a 73-year-old woman admitted to our hospital due to bilateral pneumonia with respiratory failure.Real-time reverse transcription polymerase chain reaction (RRT-PCR) analysis confirmed 2009 H1N1 influenza in-fection. Streptococcus pneumoniae was confirmed from sputum culture and a urine antigen test on admission. Shewas treated with antiviral drugs and antibiotics, and improved gradually. Case 2 was a 66-year-old woman admit-ted to our hospital due to suspected acute exacerbation of interstitial pneumonitis. RRT-PCR analysis confirmed2009 H1N1 influenza infection, and methicillin-resistant Staphylococcus aureus was cultured from her sputum.Mixed pneumonia due to influenza virus, bacteria and fungus was suspected. Although she was treated withmedicines for these pathogens, she died from respiratory failure. An autopsy confirmed primary viral pneumonia,Pseudomonas aeruginosa pneumonia and invasive pulmonary aspergillosis. Not only viral pneumonia, but also mixedinfections due to bacteria or fungus, might influence the prognosis of 2009 H1N1 influenza infection. These casesindicate the importance of early identification of complicating pathogens and treatment in 2009 H1N1 influenza in-fection.