- -on estime à 4.8 millions le nombre de personnes nouvellement infectées par le vih en 2003 -le...
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-On estime à 4.8 millions le nombre de personnes nouvellement infectées par le VIH en 2003-le VIH a tué 2.9 millions personnes en 2003
-et plus de 20 millions depuis l’identification des premiers cas de SIDA en 1981
L’épidémie de SIDA continue a s’étendre
L’Afrique subsaharienne reste la région la plus L’Afrique subsaharienne reste la région la plus touchée.touchée.
25 millions personnes infectés par le VIH25 millions personnes infectés par le VIH
En Amérique latine et dans les Caraïbes,11 pays En Amérique latine et dans les Caraïbes,11 pays ont une prévalence nationale du VIH estimée à 1%ont une prévalence nationale du VIH estimée à 1%
EUROPE:nouveaux cas (WHO)71 755 dont 70ù en Europe de l’est, 28¨%en Ouest et 2% centrale
Mortalité
En FranceEn France
La prévalence de l’infection par le VIH fin 2003 La prévalence de l’infection par le VIH fin 2003 est estimée à 97 000, avec un intervalle plausible est estimée à 97 000, avec un intervalle plausible de 61 000 à 176 000 le nombre de patients VIH+de 61 000 à 176 000 le nombre de patients VIH+
STRUCTURE DU VIH
intégrase
enveloppe
RT
gp120
gp41
ARN
P17(matrice)
P24(capside)
P7(nucléocapside)
core
protéase
90 à 120 nm GC/VIH/99
LA MOLECULE CD4 : le récepteur principal
CPA LT CD4
CD4
RCT
LT CD4
CD4
RCT
VIH
Lymphocytes CD4… mais aussi cellules de la famille monocytes/macrophages
GC/VIH/99
Récepteur de haute affinité de la gp120
Ligand naturel desmolécules CMH cl II
LES CHIMIORECEPTEURS : les co-récepteurs
Chimiorécepteurs = récepteurs des chimiokines
CXC chimiokines ()CXCR4 (fusine) SDF
CC chimiokines () CCR5 RANTES
MIP1MIP1
… mais aussi = co-récepteurs du VIHGC/VIH/99
LES CHIMIORECEPTEURS : les co-récepteurs
CIBLE
CD4RCT
VIH
VIH-1à tropisme M
VIH-1à tropisme T
CIBLE
CD4RCT
CXCR4 fusine
CIBLE
CD4RCT
CCR5
VIH à double tropisme GC/VIH/99
LES PRINCIPAUX ETAPES DU CYCLE REPLICATIF DU VIH
AdhésionAdhésion PénétrationPénétration TranscriptionTranscription IntégrationIntégration Synthèse de protéines viralesSynthèse de protéines virales MaturationMaturation bourgeonnementbourgeonnement
Phosphorylation
Cycle de réplication du VIH
CCR5
CXCR4
CD4
RNA viral
DNA Proviral
HIV
DNA Hôte
RNA Viral
Protéines virales
Reverse Transcription
Integration
Translation
Assemblage
Virions maturesInfectieux
Excrétion
Attachement et Fusion
Inhibiteurs de protease
NRTIsNNRTIsNucleotide RTI
Endonuclease Inhibiteurs Réductase
Inhibiteurs intégrase
T20AntiCCR5
Transcription
La déplétion CD4 induite par le VIH conduit au SIDA
ans
200
CD
4
CandidaZona Kaposi
Lymphomes
Pneumocyst.
Toxoplasm.
CMV MAC
4 8
SIDA
AR
N V
IH /
ml
2 10BA/
11.98
ARV
Modes de transmission Trois principaux modes de transmission ont été observés:Trois principaux modes de transmission ont été observés:
La transmission par voie sexuelle (sécrétions La transmission par voie sexuelle (sécrétions sexuelles ,sang -sexuelles ,sang -muqueuse buccale,génitale, rectale)muqueuse buccale,génitale, rectale)
La transmission par voie sanguine (toxicomanie, La transmission par voie sanguine (toxicomanie, hémophiles et transfusés, AES )hémophiles et transfusés, AES )
La transmission verticale.(transplacentaire, à La transmission verticale.(transplacentaire, à l’accouchement et l’allaitement)l’accouchement et l’allaitement)
Méthodes du diagnostic virologiques
Diagnostic indirectDiagnostic indirect :la réponse immune :la réponse immune
(anticorps)(anticorps)
ELISA et Western Blot ELISA et Western Blot
Diagnostic directDiagnostic direct: isolement ,antigènes, des : isolement ,antigènes, des acides nucléiquesacides nucléiques
Diagnostic de l’infection par le VIH
Test de dépistage:Test de dépistage:
1)1) ELISA détection des anti-corps anti-VIHELISA détection des anti-corps anti-VIH
2) WESTERN BLOT : détermine un profil sérologique2) WESTERN BLOT : détermine un profil sérologique
EVOLUTION DES ANTICORPS SPECIFIQUES DU VIH
AC -gp160VIH
AnnéesPrimoinfection Maladie asymptomatique SIDA
mois
GC/VIH/99
p24
AC -p24
Séroconversion: 3-12 semaines toutes les spécificités anti virales, faiblement protecteur
LE DIAGNOSTIC SEROLOGIQUE : ELISA
GC/VIH/99
AC anti-VIH
Ag = protéinesvirales purifiées,recombinantes, synthétiques
contact avec le serum dilué
détection des complexes ag-AC
par une anti-Ig couplée à la peroxydase Peroxydase
Anti-Ig
AC non spécifique
contact avec un chromogène
Modification de couleur
Lecture par spectrophotométrie
INTERPRETATION DE CE TEST DE DEPISTAGE
Double test ELISA2 méthodes différentes dont un de spécificité mixte VIH-1/2
Dissociation ou positifs négatifs
2ème prélèvement rienELISA si doute ++ contageWESTERN BLOT
ag p24refaire ELISA 3mois
GC/VIH/99
AUTRES METHODES DIAGNOSTIQUES
GC/VIH/99
Ag p24- immunocapture AC
- 5 à 10 premiers jours - recherche sérologique 6 semaines plus tard
isolement viral- culture
- identification de la souche
PCR- lymphocytes ou plasma- charge virus, enfant né mère +, séro confuses
Évolution des paramètres biologiques
Charge virale VIHCharge virale VIH
taux de CD4taux de CD4
HISTOIRE NATURELLE DE LA MALADIE
Années
Primoinfection Maladie asymptomatique SIDA
mois
Virémie plasmatique
Virémie cellulaire
CD4
CD8
AC anti-VIH
GC/VIH/99
HISTOIRE NATURELLE DE LA MALADIE
Années
Primoinfection Maladie asymptomatique SIDA
mois
Virémie plasmatique
Virémie cellulaire
CD4
CD8
AC anti-VIH
GC/VIH/99
HISTOIRE NATURELLE DE LA MALADIE
Années
Primoinfection Maladie asymptomatique SIDA
mois
Virémie plasmatique
Virémie cellulaire
CD4
CD8
AC anti-VIH
GC/VIH/99
LA LYMPHOPENIE CD4
Annéesmois
CD4
1ère phaseséroconversion
2ème phaseasymptomatique
virus
3ème phaseprogression
4ème phase SIDA
GC/VIH/99
La déplétion CD4 induite par le VIH conduit au SIDA
ans
200
CD
4
CandidaZona Kaposi
Lymphomes
Pneumocyst.
Toxoplasm.
CMV MAC
4 8
SIDA
AR
N V
IH /
ml
2 10BA/
11.98
ARV
500
Révision 1993 du système de classification de l'infection VIH pour les adultes et les adolescents. MMWR 1992 ; 41 (N° RR-17) 1-20. BEH n° 11/1993, p. 36-7
Classification de l'infection par le VIHpour les adultes et les adolescents (CDC – 1993 )
Définition du SIDA (OMS/CDC 1987 + 3 pathologies : tuberculose pulmonaire,pneumonie bactérienne récurrente, cancer invasif du col utérin). Utilisée en France
Définition du SIDA (CDC 1993). Utilisée aux USA
Nombre de lymphocytes
CD4/mm³
(% : pourcentage
de CD4 par rapport
aux lymphocytes totaux)
Stade A asymptomatique,
primo-infection ou
polyadénopathie
Stade B symptomatique,
sans critères A ou C
Stade C
SIDA
(29 %)
200 - 499
< 200
(14-28 %)
(< 14 %)
A1
A2
A3A3
B1
B2
B3B3
C1C1
C2C2
C3C3
Révision de la définition du SIDA en France. BEH n° 11/1993, p. 37
STADE AInfection par le VIH asymptomatiquePrimo-infection symptomatiqueLymphadénopathie persistante généralisée
STADE BManifestations cliniques ne faisant pas partie de la catégorie C et :- liées au VIH ou indicatives d’un déficit immunitaire- ayant une évolution clinique ou une prise en charge thérapeutique compliquée
STADE CSIDA de l’adulte :- infections opportunistes- syndrome cachectique- encéphalopathie / VIH- néoplasies : cancer du col invasif ; sarcome de Kaposi ; lymphomes
Classification clinique de l'infection par le VIHpour les adultes et les adolescents (CDC – 1993 )
Infections opportunistes
SYNDROME DES LYMPHADENOPATHIES GENERALISEES PERSISTANTES
Au moins 2 adénopathies extra inguinales 1-2 cm > 6moissans cause évidente
50-70 % cas
BIOPSIE GG: (dg différentiels : mycobactérie, Kaposi, lymphome)
Hyperplasie folliculaire / Lymphocytes B +/- T
GC/VIH/99
ATTEINTES PULMONAIRES
Pneumonie à pneumocystis carinii <200 CD4/mm3
Tuberculose <400/mm3
Mycobactéries atypiques: M. Avium <50/mm3
Mycoses: cryptococcose, aspergillose
Virus: CMV
Toux, dyspnée, fièvre RP, scanner, fibroscopie, LBA,
cultures
GC/VIH/99
Infections opportunistes les plus fréquentes
Parasites Parasites PneumocystisPneumocystis------------->poumons------------->poumons ToxoplasmeToxoplasme--------------->SNC,rétine,poumons,grl--------------->SNC,rétine,poumons,grl CryptosporidieCryptosporidie------------>T.D,voies biliaires------------>T.D,voies biliaires IsosporoseIsosporose----------------->T.D. ----------------->T.D. MicrosporidiesMicrosporidies------------>T.D.,urines------------>T.D.,urinesChampignonsChampignons CandidaCandida--------------->bouche,œsophage--------------->bouche,œsophage CryptococcoqueCryptococcoque----->SNC,poumons,ur,diss.----->SNC,poumons,ur,diss.Bactéries Bactéries MycoB TuberculosisMycoB Tuberculosis----->poumons,ggl,diss.----->poumons,ggl,diss. MycoB atypiquesMycoB atypiques -------->sang,poumons,ggl,T.D. -------->sang,poumons,ggl,T.D.Virus Virus CMVCMV----------------------->rétine,SNC,T.D.----------------------->rétine,SNC,T.D. Papovavirus (virusJCPapovavirus (virusJC)--->LEMP)--->LEMP HerpèsHerpès--------------------->peau,muqueuses--------------------->peau,muqueuses
PNEUMOCYSTOSE
GENERALITESGENERALITES I.O. inaugurale la plus fréquenteI.O. inaugurale la plus fréquente Toux ,dyspnée,perte de poidsToux ,dyspnée,perte de poids Syndrome alvéolo-interstitielSyndrome alvéolo-interstitiel Dng par L.B.ADng par L.B.A LDHLDH TRT DE REFERENCETRT DE REFERENCE BactrimBactrimFF (TMP_SMX) (TMP_SMX) 6 comp/jr 6 comp/jr
ou 12 amp/jr /21 joursou 12 amp/jr /21 jours CORTICOTHERAPIECORTICOTHERAPIE Pa02 50-75mHg PPa02 50-75mHg P Prednisone 80mg/jr/5jrs-4Omg Prednisone 80mg/jr/5jrs-4Omg
/jr/5jrs,20/mg/jr/5 jrs/jr/5jrs,20/mg/jr/5 jrs Methylprednisolone 240mg/jr/`Methylprednisolone 240mg/jr/`3jrs-120mg/jr/3jrs-60 mg/jr/3 jrs3jrs-120mg/jr/3jrs-60 mg/jr/3 jrs
TRTS ALTERNATIFSTRTS ALTERNATIFS PentamidinePentamidine IV 3-4mg/Kg IV 3-4mg/Kg
(pancréatite,diabète,hypoT,I;rénal(pancréatite,diabète,hypoT,I;rénalee
torsades)torsades) Pentamidine aérosol (300mg)Pentamidine aérosol (300mg) Atovaquone 250mgX3/ttes les 8 Atovaquone 250mgX3/ttes les 8
heuresheures Dapsone(100mg)-TriméthropineDapsone(100mg)-Triméthropine
(20mg/kg)`(20mg/kg)` Clindamycine (900mg/8h)-Clindamycine (900mg/8h)-
Primaquine 15-30mg/jr)Primaquine 15-30mg/jr) Trimétrexate (Neutrexin) 30-Trimétrexate (Neutrexin) 30-
45mg/m2/jr +Acide folinique45mg/m2/jr +Acide folinique
Signes cliniquesSignes cliniques
Pneumonie interstitielle, en 3 à 5 jours (fièvre, toux Pneumonie interstitielle, en 3 à 5 jours (fièvre, toux sèche, dyspnée, asthénie)sèche, dyspnée, asthénie)
RadiologieRadiologie::
Syndrôme interstitiel Syndrôme interstitiel
(infiltrat focalisé rare)(infiltrat focalisé rare)
PronosticPronostic
fatal sans traitementfatal sans traitement
Pneumopathie à Pneumocystis carinii6
Diagnostic biologique
GB: normaux
Fibroscopie bronchique avec lavage bronchoalvéolaire
PNEUMOCYSTOSE:PROPHYLAXIES
INDICATIONSINDICATIONS
Prophylaxie1aireProphylaxie1aire si CD4 inf à si CD4 inf à 200/mm3 ou 15%200/mm3 ou 15%
Prophyaxie 1aire si chimioProphyaxie 1aire si chimio Prophylaxie 2aire après toute Prophylaxie 2aire après toute
PCPPCP quelque soit taux de CD4 quelque soit taux de CD4 Interruption de la prohylaxieInterruption de la prohylaxie Sous trt ARV lorsque CD4 entre Sous trt ARV lorsque CD4 entre
200et 300/mm 3 depuis 3- 6mois200et 300/mm 3 depuis 3- 6mois
TRTS PROPHYLACTIQUESTRTS PROPHYLACTIQUES 1ère intention BACTRIM F1ère intention BACTRIM F Efficacité(CD4<100/Efficacité(CD4<100/
mm3,prophylaxie1aire toxo.mm3,prophylaxie1aire toxo. Intolèrance cutanéeIntolèrance cutanée Autres prophylaxiesAutres prophylaxies Aérosol de PENTAMIDINEAérosol de PENTAMIDINE Dapsone 100mg/jr ou 200mg/semDapsone 100mg/jr ou 200mg/sem (deficit G6PG,anémie )(deficit G6PG,anémie )
TOXOPLASMOSE Infection ubiquitaire 70% Infection ubiquitaire 70%
population séro toxo population séro toxo positivepositive
Réactivation endogène des Réactivation endogène des kystes présents organismekystes présents organisme
Clinique Clinique
signes focaux , fièvre dans signes focaux , fièvre dans 50% cas ,céphalées , 50% cas ,céphalées , epilepsieepilepsie
Dng par imagerieDng par imagerie Dng differentiel lymphome Dng differentiel lymphome
Traitement (Traitement (bloque bloque synthèse des folates synthèse des folates indispensable au dvt indispensable au dvt des des
trophozoites )trophozoites )AdiazinAdiazine Malocidee Malocide
Alternatives Alternatives thérapeutiquesthérapeutiques
Dalacine +MalocideDalacine +Malocide AtovaquoneAtovaquone
Abcès souvent multiples (80 %) à l’inverse du lymphome8
TOXOPLASMOSE : PROPHYLAXIES
PROPHYLAXIE PRIMAIREPROPHYLAXIE PRIMAIRE
Fonction de la sérologie toxo et du Fonction de la sérologie toxo et du taux de CD4taux de CD4
Sérologie toxo négative :règles Sérologie toxo négative :règles diététiquesdiététiques
Efficacité du TMP-SMZEfficacité du TMP-SMZ (Bactrim (Bactrim Forte) +++Forte) +++
Association dapsone (50-100mg/jr)Association dapsone (50-100mg/jr) +pyriméthamine (50mg/sem)+pyriméthamine (50mg/sem) Autres alternativesAutres alternatives Pyriméthamine 50à 100mg/jrPyriméthamine 50à 100mg/jr Macrolides (clarithromycine ou Macrolides (clarithromycine ou
azithromycine)azithromycine)
PROPHYLAXIES 2AIRESPROPHYLAXIES 2AIRES
Réduction du traitement d ’attaque Réduction du traitement d ’attaque à demi- dosesà demi- doses
Suprématie de la prophylaxie 2aire Suprématie de la prophylaxie 2aire par Adiazine -Malocide (risque de par Adiazine -Malocide (risque de rechutes très négligeable- prophyrechutes très négligeable- prophy
laxie 1aire PCP) laxie 1aire PCP) Peu d ’études pour interruption de Peu d ’études pour interruption de
la prophylaxie sous ARVla prophylaxie sous ARV
LEMP
26
a et b LEMP typiqueIRM encéphalique Coupes
axiales T2 TSE.Plage hyper intense de la
substance blanche frontale droite, suivant les
circonvolutions , sans effet de masse (a).
Contrôle à 1 mois. Même coupe (b). Aggravation très
rapide des lésions quiprogressent en tâche d'huile vers l'avant et
l'arrière.
c LEMP atypiqueIRM encéphalique. Coupe
Frontale FLAIR.Lésions mal limitées en
hyper signal de la substance blanche
profonde etsous corticale.d
F. Héran
a b
c
Candidoses oro-pharyngées
16
Œsophagite à Candida17
INFECTIONS A CMVRéactivation de l ’infection à CMV induite par immunodépression Réactivation de l ’infection à CMV induite par immunodépression
spécifique cellulaire (50% -80% adultes sains séro CMV+)spécifique cellulaire (50% -80% adultes sains séro CMV+)
Survenue infections à CMV CD4<50/mm3 :fond d ’œil/mois-ag viral Survenue infections à CMV CD4<50/mm3 :fond d ’œil/mois-ag viral intracellulaire (agnémie pp65)-(enquete Predivir)intracellulaire (agnémie pp65)-(enquete Predivir)
Manifestations cliniquesManifestations cliniques
Rétinite:Rétinite:fond d ’œilfond d ’œil
Atteintes digestivesAtteintes digestives:(oesophagite,colite) anomalies endoscopiques:(oesophagite,colite) anomalies endoscopiques
inclusions intracytoplasmiques ou intranucléaires de CMVinclusions intracytoplasmiques ou intranucléaires de CMV
Atteintes neurologiquesAtteintes neurologiques:encéphalite (tr cognitifs,tr de la cons-:encéphalite (tr cognitifs,tr de la cons-
cience,fièvre)myèloradiculite (tr sensitifs ou moteurs MI,trou-cience,fièvre)myèloradiculite (tr sensitifs ou moteurs MI,trou-
bles sphinctériens ) Interet de la P.L. et PCR CMVbles sphinctériens ) Interet de la P.L. et PCR CMV
Atteintes pulmonaires (rares) Atteintes pulmonaires (rares)
TRAITEMENTS INFECTION CMV
MEDICAMENTS TRTD’ATTAQUE TRTENTRETIEN SURVEILLANCE
GANCICLOVIR
CYMEVAN
FOSCARNET
FOSCAVIR
5mg/kg/jr X2 IV
90 mg/jrX2 IV
1litre sérum phy en Y
5mg/Kg/jr
90-120mg/Kg/jr
NFS
créatinémie
CIDOFOVIR
VISTIDE
5mg/kg /sem/2sem
IV
Probenecide 2gr 3h
AV et 1gr 2 et 8 h AP
5mg/sem/2sem créatinémie
VALGANCICLO-
VIR.
VALCYT
4 comp/jr en 2 prises 2 comprimés /jr en
1 prise
NFS
23
Cryptococcus neoformans var. neoformans, à partir de colonies muqueuses, présence d’une capsule
Encre de Chine Fuchsine sérum
MALADIE DE KAPOSI Décrit en 1872 par Moritz Décrit en 1872 par Moritz
KAPOSIKAPOSI 4 formes cliniques europe 4 formes cliniques europe
ouest (cutanée MI), ouest (cutanée MI), africaine (ganglionnaire ), africaine (ganglionnaire ), immunodéprimé , VIH+immunodéprimé , VIH+
Agent viral HHV8 1994Agent viral HHV8 1994 Séroprévalence :Europe Séroprévalence :Europe
USA 2% ,Méditerranée 10 USA 2% ,Méditerranée 10 à20% Ouganda 51%à20% Ouganda 51%
Transmission sexuelle, Transmission sexuelle, salive mère à enfantssalive mère à enfants
Tumeur vasculaire Tumeur vasculaire angiomateuse angiomateuse
Lésions cutanées et/ou Lésions cutanées et/ou viscéralesviscérales
TraitementsTraitements
HAARTHAART
LocalLocal
Chimiotherapie Chimiotherapie
ATTEINTES PULMONAIRES
Pneumonie à pneumocystis carinii <200 CD4/mm3
Tuberculose <400/mm3
Mycobactéries atypiques: M. Avium <50/mm3
Mycoses: cryptococcose, aspergillose
Virus: CMV
Toux, dyspnée, fièvre RP, scanner, fibroscopie, LBA,
cultures
GC/VIH/99
ATTEINTES NEUROLOGIQUES
À tout moment de l ’évolution de l ’infection VIH+++céphalées, troubles de conscience, atteinte motrice
scanner, IRM, PL, sérologie toxoplasmose, Biopsie
1) lésions focalisées manifestations localisées clin et scanner
Toxoplasmose +++, CD4<200/mm3lésions cocardes, ttt présomptif
lymphome cérébral primitif CD4<100/mm3lésions denses, EBV PCR LCR
Leuco-encéphalite multifocale progressive (LEMP)cellules ballonnisées/inclusions nucl, Papovavirus PCR LCR
GC/VIH/99
2) lésions non focalisées altérations prog fonctions sup
encéphalite à CMV CD4 <10 /mm3, CMV PCR LCR encéphalopathie VIH syphilis
4)méningites
+++ cryptocoques CD4 <50/mm3, crytocoque LCR et sg
GC/VIH/99
ATTEINTES DIGESTIVES
Candidoses buccale(B), oesophagienne©
Atteintes buccale: (B)leucoplasie, ulcérations, gingivites, hypertrophie salivaire …
Atteintes gastriques: FibroscopieCMV, candida, Kaposi …
Atteintes des voies biliaires: échographie/cholangiographieCMV, cryptosporidies, microsporidies …
Entérocolites: coproculture/ EPScryptosporidies, microsporidies, CMV, salmonelles ...
GC/VIH/99
ATTEINTES CUTANEES
Zona (B si récurrent ou dépasse pas un dermatome)
Non classant SIDA Papillomavirusverrues, condylomes, végétations vénériennes
Mycoses, infections bactériennes
GC/VIH/99
TUMEURS MALIGNES
La maladie de Kaposi
- hommes++ , homosexuels ++- agent transmissible?- évolution lente ou rapidement évolutive- lésions cutanées+++, muqueuses, gg, dig, pulm ... Histologie: prolifération vasc angiomateuse et fibroblastique cryothéapie, laser, chimiothérapie/radiothérapie
Lymphomes Malins non Hodgkiniens
- 2/3 CD4< 200/mm3 EBV+- 1/3 CD4> 200/mm3 EBV 1/3
Autres : MDH, cancer du col GC/VIH/99
VIH/SIDA
Nouvelles MoléculesNouvelles Stratégies thérapeutiques
La déplétion CD4 induite par le VIH conduit au SIDA
ans
200
CD
4
CandidaZona Kaposi
Lymphomes
Pneumocyst.
Toxoplasm.
CMV MAC
4 8
SIDA
AR
N V
IH /
ml
2 10BA/
11.98
ARV
Principes du traitement antiretroviral
Traitements de l‘ infection VIH : généralités (1)
Les molécules ARV sont virustatiques Les molécules ARV sont virustatiques pas d’éradication du VIH pas d’éradication du VIH
Inhibent 3 étapes du cycle de réplication : Inhibent 3 étapes du cycle de réplication : - - transcriptase inversetranscriptase inverse : :
- analogues nucléosidiques NRTI : AZT/D4T/DDI/3TC- analogues nucléosidiques NRTI : AZT/D4T/DDI/3TC ABC/Tenofovir ABC/Tenofovir
- inhibiteurs non nucléosidiques NNRTI : NVP, EFV- inhibiteurs non nucléosidiques NNRTI : NVP, EFV- - inhibiteurs de la protéaseinhibiteurs de la protéase- inhibiteurs d ’entrée- inhibiteurs d ’entrée du virusdu virus : inhibiteur de fusion : T20 : inhibiteur de fusion : T20
Les ARV sont définis par un pouvoir ARV exprimé en logLes ARV sont définis par un pouvoir ARV exprimé en log1010 : :
- 1 log = - 1 log = CV d ’un facteur 10 CV d ’un facteur 10- 2 log = - 2 log = CV d ’un facteur 100 CV d ’un facteur 100
- 3 log = - 3 log = CV d ’un facteur 1 000 CV d ’un facteur 1 000
Pourquoi traiter le VIH ?
Réduire productionRéduire production
1-10milliards virus1-10milliards virus
Réduire la transmission Réduire la transmission Controler la réplication viraleControler la réplication virale
Restaurer l ’immunité Restaurer l ’immunité
Retarder/empêcher la Retarder/empêcher la progression maladie progression maladie
VIH, IO, décèsVIH, IO, décès
Principes de la thérapeutique
Supprimer la réplicationSupprimer la réplication
Suppression maximale : Suppression maximale : < 200 copies < 20 copies ?< 200 copies < 20 copies ?
Plus basse est la charge viralePlus basse est la charge virale plus bas est le risque de résistance plus bas est le risque de résistance plus durable est l'efficacité du traitementplus durable est l'efficacité du traitement meilleure est quantitativement et meilleure est quantitativement et
qualitativement la restauration immunitairequalitativement la restauration immunitaire
Plus basse est la charge viralePlus basse est la charge virale meilleur est le meilleur est le pronosticpronostic
/
Traitements de l‘ infection VIH : généralités (2)
Concept de résistanceConcept de résistance
Si le VIH se réplique en présence ARV Si le VIH se réplique en présence ARV le virus sélectionne des le virus sélectionne des mutations de résistancemutations de résistance
La présence de mutations de résistance : La présence de mutations de résistance : - - activité ARV activité ARV
A l’ intérieur d ’une classe thérapeutique d ’ARV :A l’ intérieur d ’une classe thérapeutique d ’ARV : résistance à résistance à 1 molécule affecte les autres molécules 1 molécule affecte les autres molécules résistance croisée résistance croisée
Impact des traitements ARV sur la mortalité et les cas de SIDA
0
50
100
150
200
250
Inci
den
ce f
or
1000
per
son
-yea
rs AIDS
DEATH
Phosphorylation
Cycle de réplication du VIH
CCR5
CXCR4
CD4
RNA viral
DNA Proviral
HIV
DNA Hôte
RNA Viral
Protéines virales
Reverse Transcription
Integration
Translation
Assemblage
Virions maturesInfectieux
Excrétion
Attachement et Fusion
Inhibiteurs de protease
NRTIsNNRTIsNucleotide RTI
Endonuclease Inhibiteurs Réductase
Inhibiteurs intégrase
T20AntiCCR5
Transcription
Molécules ARV disponibles en 2005
Analogues NucléosidiquesAnalogues Nucléosidiques (NRTI)(NRTI)• AZT AZT Rétrovir®Rétrovir®• 3TC 3TC Epivir®Epivir®• D4T D4T Zérit®Zérit®• DDI DDI Videx®Videx®• DDC DDC Hivid®Hivid®• Abacavir Abacavir Ziagen ®Ziagen ®• Tenofovir Tenofovir Viread ®Viread ®• FTC FTC Emtriva ®20Emtriva ®20• FTC+AbacavirFTC+Abacavir KivexaKivexa
InhibiteursNon Nucléosidiques RT ( INNRT)
• Nevirapine Viramune®• Efavirenz Sustiva®*
Inhibiteurs Protease(PI)
• Ritonavir Norvir®• Indinavir Crixivan®• Saquinavir Invirase®• Nelfinavir Viracept®• F/Amprenavir Telzir ®
• Lopinavir Kaletra ®• Atazanavir Reyataz®
Inhibiteurs fusionEnfuvirtide T20 Fuzeon®
AMM Antiretroviraux N= 22
NNRTI
19871987 19911991 19921992 19941994 19951995 19961996 19971997 19981998 19991999 2000200019881988 19891989 19901990
RTIRTI
PIPI
AbacavirAbacavir
CombivirCombivir
DDIDDIAZTAZT d4Td4T
DDCDDC 3TC3TC
TrizivirTrizivirNevirapine
Delavirdine
Efavirenz
RitonavirRitonavir
Saquinavir HGSaquinavir HG
AmprenavirAmprenavir
IndinavirIndinavir
Saquinavir SGSaquinavir SG
KaletraKaletraNelfinavirNelfinavir
20012001
Tenofovir
TruvadaTruvada
FTCFTC
AtazanavirAtazanavir
KivexaKivexa
Pourquoi de nouvelles stratégies en 2005 (1)
Eradication du virus peu vraisemblable avec les traitements actuelEradication du virus peu vraisemblable avec les traitements actuel
Traitements à très long terme nécessairesTraitements à très long terme nécessaires
Prévalence croissante des complications au long Prévalence croissante des complications au long
cours, associées aux traitements antirétroviraux.cours, associées aux traitements antirétroviraux.
Comprendre leur physiopathologieComprendre leur physiopathologie
Trouver des solutions therapeutiquesTrouver des solutions therapeutiques
La charge virale non complètement controlée chezLa charge virale non complètement controlée chez
40-60 % des patients traités. Multi-échec thérapeutique :. 40-60 % des patients traités. Multi-échec thérapeutique :.
Combattre l ’échec thérapeutiqueCombattre l ’échec thérapeutique
Prevenir la sélection de souches résistantesPrevenir la sélection de souches résistantes
Pourquoi de nouvelles stratégies en 2005
Une observance médiocre est une raison initiale Une observance médiocre est une raison initiale majeure de l ’échec d ’un traitementmajeure de l ’échec d ’un traitement
Optimiser et simplifier la thérapeutiqueOptimiser et simplifier la thérapeutique
L ’immunité spécifique anti VIH (CD4, CTL) joue un rôle L ’immunité spécifique anti VIH (CD4, CTL) joue un rôle
majeur dans le contrôle de l ’infection majeur dans le contrôle de l ’infection
Evaluer les stratégies d’immuno-Evaluer les stratégies d’immuno-interventionintervention
- cytokines- cytokines - vaccins- vaccins
Les limites des traitements antiretroviraux:
Pas d’éradication du virus: traitement à viePas d’éradication du virus: traitement à vie
Coût traitement+ surveillance= Coût traitement+ surveillance= accessibilitéaccessibilité
Tolérance long termeTolérance long terme
Échappement et résistancesÉchappement et résistances
Pourquoi de nouvelles stratégies en 2005
Consolider les succès de la Consolider les succès de la thérapeutiquethérapeutique
Alternatives thérapeutiques au traitementARV long-terme : Immuno-interventions
Eviter les complications liées aux ARV
Combattre l ’échec thérapeutique
Faciliter l’accès au traitement:PVD
Quand débuter le traitement antiretroviral?
ÉquilibreImmuno-viro-
cliniqueHIV RNA load
CD4lymphocytes
0.5–15 (?)years
2–3years
6–24weeks
Infection VIHSymptomes
cliniques
19871996 2002
Besoin de nouvelles molécules
Actives sur les virus résistantsActives sur les virus résistants Mieux toléréesMieux tolérées Plus simplesPlus simples Actives sur des cibles du virus Actives sur des cibles du virus
différentes différentes Ayant des profils de tolérance au long Ayant des profils de tolérance au long
cours differentscours differents
Simplifier les traitementsSimplifier les traitements pour augmenter l’observance et minimiser pour augmenter l’observance et minimiser
l’échecl’échec
Améliorer la pharmacocinétique de certains IPAméliorer la pharmacocinétique de certains IP - EX : ritonavir/indinavir- EX : ritonavir/indinavir - switch indinavir 800 mg x 3/j - switch indinavir 800 mg x 3/j RTV/IDV (100/400 mg x 2/jRTV/IDV (100/400 mg x 2/j
Consolider les succès de la therapeutique: Mieux utiliser les anciennes molécules
Traitement Simplifiés :moins de prises, moins de comprimés
Combinaison NRTICombinaison NRTI
2f/j: Combivir AZT+3TC2f/j: Combivir AZT+3TC
1f/j :Truvada Ténofovir+ FTC1f/j :Truvada Ténofovir+ FTC
1f/j :Kivexa Abacavir+3TC1f/j :Kivexa Abacavir+3TC
Inhibiteur IP en 1prise/jInhibiteur IP en 1prise/j : Atazanavir : Atazanavir
En préparationEn préparation : Teno+FTC+EFV en I seule gelule !! : Teno+FTC+EFV en I seule gelule !!
VIDEX Evolution
400 mg400 mg
100100100100
100100100100
100100100100
100100100100
200200200200
200200200200
Combiner : moins de comprimés et moins de toxicité
EX : Inhibiteurs de protéase
Indinavir/r 6 pillshigh toxicity
Saquinavir/r 12 pillslow toxicity
Atazanavir 2 pills low toxicity
Evolution des présentations
2001
QD
2002
BID
BID
BID
2004
QD QD
Stratégies thérapeutiques potentielles
• 2 NRTIs + NNRTI +++2 NRTIs + NNRTI +++
• 2 NRTIs + PI ++2 NRTIs + PI ++
• 3 NRTI3 NRTI + encore HAART ? + encore HAART ?
Nouveaux concepts : Nouveaux concepts :
• Bithérapie d’IPsBithérapie d’IPs
• Monothérapie IP (Lopinavir)Monothérapie IP (Lopinavir)
• IP + NNRTIIP + NNRTI
Complications à court et à Complications à court et à longue termes des longue termes des
antiretrovirauxantiretroviraux
CAS N°1 Mr . Z, 30 ans, est hospitalisé en septembre 2005Mr . Z, 30 ans, est hospitalisé en septembre 2005 Antécédents:Antécédents: Infection par le VIH découverte en 1993Infection par le VIH découverte en 1993 Hepatite B chronique . ASAT à 125 U/l et ALAT 130U/lHepatite B chronique . ASAT à 125 U/l et ALAT 130U/l Toxoplasmose cérébrale en 1996Toxoplasmose cérébrale en 1996 Historique du ttt ARV:Historique du ttt ARV: AZT: 1995AZT: 1995 AZT+3TC + Saquinavir (07/96)AZT+3TC + Saquinavir (07/96) D4T + 3TC + Indinavir (12/97)D4T + 3TC + Indinavir (12/97) Combivir + kaletra depuis 2002Combivir + kaletra depuis 2002 Autres:Malocide ,adiazineAutres:Malocide ,adiazine Dernier bilan immuno-virologique datant d’avril 2005 montrait CV Dernier bilan immuno-virologique datant d’avril 2005 montrait CV
<50cpml et CD4 à 80 mm3 soit 9%<50cpml et CD4 à 80 mm3 soit 9%
Motifs d’hospitalisation:dysarthrie, troubles de la déglutition,ex. clinique: sd. Cérébelleux gauche.pas de déficit moteur ,mais troubles de la sensation froid-chaud a G,ROT present et symetrique,RCP en extension
Bilan biologique montre:Bilan biologique montre: CD4 à 10mm3CD4 à 10mm3 CV à 120 000cpmlCV à 120 000cpml NFS : GB à 1400mm3, HB à 7 gdl plaquettes à 80 NFS : GB à 1400mm3, HB à 7 gdl plaquettes à 80
000mm3. ASAT à 260u/l et ALAt à 160 u/l000mm3. ASAT à 260u/l et ALAt à 160 u/l IRM cérébral: hyper signal dans le tronc cerbralIRM cérébral: hyper signal dans le tronc cerbral
Qu’évoque vous ,dans cette situation les résultats immuno-Qu’évoque vous ,dans cette situation les résultats immuno-virologiques?virologiques?
Quelle maladies opportunistes peuvent se développer avec Quelle maladies opportunistes peuvent se développer avec le taux de CD4 à 10 /mm3?le taux de CD4 à 10 /mm3?
Vu les atcd du patient a quel stade de l’infection à Vih était Vu les atcd du patient a quel stade de l’infection à Vih était Mr. Z?Mr. Z?
Comment interpréter vous les résultats hématologiques et Comment interpréter vous les résultats hématologiques et biochimiques?biochimiques?
A quelles classes d’ARV appartiennent les derniers A quelles classes d’ARV appartiennent les derniers molécules en cours.molécules en cours.