สารบัญ - pharm.su.ac.th · volume 9 number 2 (july - december), 2014 ... professional...

วารสารไทยไภษัชยนิพนธ ปที่ 9 ฉบับที่ 2 (กรกฏาคม – ธันวาคม) พ.ศ. 2557 Thai Bulletin of Pharmaceutical Sciences (TBPS)

Volume 9 Number 2 (July - December), 2014 ISSN 1686-9540

หนวยงานผูจัดทํา คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยศิลปากร พระราชวังสนามจันทร 6 ถ.ราชมรรคาใน อ.เมือง จ.นครปฐม 73000 โทรศัพท 0-3424-4463 โทรสาร 0-3424-4463 Website: http://wisdom.pharm.su.ac.th/continuing-education http://www.pharm.su.ac.th/tbps บรรณาธิการ เภสัชกรหญิง รองศาสตราจารย ดร.มานี เหลืองธนะอนันต คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยศิลปากร กําหนดออก ปละ 2 ฉบับ (มกราคม - มิถุนายน และ กรกฎาคม - ธันวาคม) พิมพที่ โรงพิมพมหาวิทยาลัยศิลปากร วิทยาเขตพระราชวังสนามจันทร 6 ถ.ราชมรรคาใน อ.เมือง จ.นครปฐม 73000 โทร 0-3425-5814

สารบัญ บทบรรณาธิการ

บทความนิพนธตนฉบับ ผลการใหบริการเลิกบุหรี่โดยเภสัชกรชุมชน ในเขตกรุงเทพมหานคร 1 EFFECTIVENESS OF SMOKING CESSATION PROGRAM BY THE COMMUNITY PHARMACIST IN BANGKOK คทา บัณฑิตานุกูล, วิไล บัณฑิตานุกูล และ ระพีพรรณ ฉลองสุข

ความรูและพฤติกรรมของพยาบาลวิชาชีพในการดูแลผูปวยเพ่ือความปลอดภัยผูปวยตามตัวชี้วัด 18 SIMPLE โรงพยาบาลพระนั่งเกลา จังหวัดนนทบุร ีPROFESSIONAL NURSES’ KNOWLEDGE AND PRACTICE FOR PATIENT SAFETY GOALS, (SIMPLE INDICATORS) AT PRANANGKLAO HOSPITAL, NONTHABURI PROVINCE ศศิมา ทองทิพย และ ระพีพรรณ ฉลองสุข

ผลของกระบวนการทําการประสานรายการยาในการปองกันความคลาดเคลื่อนทางยา 32 ณ โรงพยาบาลมะการักษ THE EFFECT OF THE MEDICATION RECONCILIATION PROCESS ON THE PREVENTION OF MEDICATION ERRORS AT THE MAKARAK HOSPITAL รุงทิวา เลาหเธียรประธาน และ วินิดา ศรีกุศุลานุกุล

บทความนิพนธปริทัศน นาโนอิมัลชันในระบบนําสงยาผานทางผิวหนัง 46 NANOEMULSIONS IN TRANSDERMAL DRUG DELIVERY SYSTEM วรนันท รังสิมาวงศ และ ธนะเศรษฐ งาวหิรัญพัฒน

พอลิเมอริกไมเซลลเพ่ือการนําสงยา : การบรรจุยาดวยวิธีทางกายภาพและปจจัยที่สงผล 62 ตอประสิทธิภาพ POLYMERIC MICELLES FOR DRUG DELIVERY: DRUG LOADING BY PHYSICAL ENTRAPMENT AND FACTORS AFFECTING ITS EFFICIENCY ฐิศิรักษ วรพัฒนผดุง และ ปราณีต โอปณะโสภิต

บทความฟนฟูวิชาการทางเภสัชศาสตร ยายับย้ังระบบประสาทซิมพาเทติกในระบบประสาทสวนกลาง : ผลลดความดันเลือดและอ่ืนๆ 74 CENTRALLY ACTING SYMPATHOLYTICS: HYPOTENSIVE EFFECT AND BEYOND สุรศักด์ิ วิชัยโย

ภาวะเกล็ดเลือดต่ําจากยาเฮปาริน 93 HEPARIN INDUCED THROMBOCYTOPENIA พรวลัย บุญเมือง, วิชัย สันติมาลีวรกุล และ ปยรัตน พิมพสี

ใบสมัครการเปนสมาชิกวารสารไทยไภษัชยนิพนธ 111

คําแนะนําการเสนอบทความเพ่ือตีพิมพในวารสารไทยไภษัชยนิพนธ 112

ใบนําสงบทความ 116

ii

บทบรรณาธิการ

การปรับปรุงวารสารยังคงดําเนินการอยางตอเนื่อง โดยเฉพาะคุณภาพและระบบการเขาถึงวารสาร รวมทั้งการสงบทความทางไปรษณียอิเล็กทรอนิกสและทางออนไลน ปจจุบันวารสารไทยไภษัชยนิพนธไดรับการประเมินและสามารถเขาสูมาตรฐานดัชนีวารสารไทย (Thai Citation Index) และไดรับคา Journal Impact Factor รวมทั้งทุกบทความที่เผยแพรจะมีตัวระบุวัตถุดิจิทัล (Digital Object Identifier, DOI)

สําหรับบทความฉบับนี้ มีเนื้อหาสาระงานวิจัยที่เนนการคุมครองผูบริโภคในดานตาง ๆ ไดแก ขอมูลงานวิจัยการใหบริการเลิกบุหรี่โดยเภสัชกรชุมชน ในเขตกรุงเทพมหานคร งานวิจัยเรื่องความรูและพฤติกรรมของพยาบาลวิชาชีพในการดูแลผูปวยของโรงพยาบาลพระนั่งเกลา ผลของกระบวนการทําการประสานรายการยา ในการปองกันความคลาดเคลื่อนทางยาของโรงพยาบาลมะการักษ งานวิจัยเหลานี้ เพ่ือใหผูปวยไดรับการรักษาที่มีประสิทธิภาพ เหมาะสมกับผูปวยและปลอดภัยมากที่สุด นอกจากนี้ บทความปริทัศนทั้ง 2 เรื่องเนนแนวทางดานเทคโนโลยีการนําสงยาอนุภาคขนาดเล็กในรูปนาโนอิมัลชั่นและพอลิเมอริกไมเซลล รวมทั้งบทความการศึกษาตอเนื่องเพ่ือใหเภสัชกรไดฟนฟูความรูเพ่ิมเติมของยายับย้ังระบบประสาทซิมพาเธติกในสมองและความเขาใจการเกิดภาวะเกล็ดเลือดแข็งตัวจากยาเฮปาริน

ทายนี้ เพ่ือใหเกิดความหลากหลายมากย่ิงข้ึน เพ่ิมเติมจากสาขาเภสัชศาสตร กองบรรณาธิการขอเชิญชวนผูสนใจทุกทาน สงบทความทางวิทยาศาสตรสุขภาพและสาขาอ่ืนๆที่เก่ียวของ

K. BUNDITANUKUL et.al TBPS 9 (2); 2014: 1-17

1 doi : 10.14456/tbps.2014.8

ผลการใหบริการเลิกบุหรี่โดยเภสัชกรชุมชน ในเขตกรุงเทพมหานคร EFFECTIVENESS OF SMOKING CESSATION PROGRAM BY THE COMMUNITY

PHARMACIST IN BANGKOK

คทา บัณฑิตานุกูล1, วิไล บัณฑิตานุกูล2 และ ระพีพรรณ ฉลองสุข3* 1กรรมการสมาคมเภสัชกรรมชุมชน (ประเทศไทย) กรุงเทพมหานคร 2รานยาเรือนยา กรุงเทพมหานคร 3ภาควิชาเภสัชกรรมชุมชน คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยศิลปากร พระราชวังสนามจันทร นครปฐม *ติดตอผูนิพนธ : [email protected] KATHA BUNDITANUKUL1, WILAI BUNDITANUKUL2 AND RAPEEPUN CHALONGSUK3* 1Community Pharmacy Association (Thailand), Bangkok 2Rueanya Drug Store, Bangkok 3Department of Community Pharmacy, Faculty of Pharmacy, Silpakorn University, Sanamchandra Palace, Nakhon Pathom *Corresponding Author: [email protected]

บทคัดยอ สมาคมเภสัชกรรมชุมชน (ประเทศไทย) ตองการผลักดันใหเภสัชกรชุมชนไดมีบทบาท

ในการใหบริการเลิกบุหรี่ จึงไดเชิญชวนใหเภสัชกรชุมชนของรานยาคุณภาพในกรุงเทพมหานครใหบริการเลิกบุหรี่แกผูที่มารับบริการที่รานยา โครงการใหบริการเลิกบุหรี่นี้ดําเนินการในชวง 1 ตุลาคม 2555 ถึง 30 กันยายน 2556 โดยใชเทคนิค 5A (“Ask-Advise-Assess-Assist-Arrange”) นําขอมูลจากแบบบันทึกการใหบริการเลิกบุหรี่ของรานยาที่เขารวมโครงการมาวิเคราะหดวยสถิติเชิงพรรณา พบวาการดําเนินโครงการในระยะเวลา 1 ป มีรานยาคุณภาพเขารวมโครงการทั้งสิ้น 23 ราน และใหบริการแนะนําการเลิกบุหรี่แกผูมารับบริการ 203 คน ซึ่งสวนใหญ (รอยละ 52.2) เปนผูชาย อายุเฉลี่ย 41.92±12.95 ป โรคประจําตัวของผูเขารับบริการสวนใหญ คือ โรคความดันโลหิตสูง (รอยละ 32.1) และ โรคเบาหวาน (รอยละ 15.1) ประสบการณสูบบุหรี่เฉลี่ย 16 ±12.53 ป และจํานวนบุหรี่ที่สูบตอวันเฉลี่ย 15.47±9.89 มวน ผูมารับบริการที่สนใจรับคําแนะนําเพ่ือเลิกบุหรี่ (A4) 119 คน มีรอยละ 52.9 เลือกใชการหยุดสูบบุหรี่ทันที โดยรอยละ 90.8 ไดรับทั้งคําแนะนําในการปรับพฤติกรรมเพ่ือเลิกสูบบุหรี่และไดรับยารวมดวย ไดแก Nicomild® (Nicotin) 2 mg (รอยละ 71.3), Nortriptyline 25 mg (รอยละ 29.6) และสมุนไพรหญาดอกขาว (รอยละ 27.8) อาการขางเคียงของยาที่พบ เชน ปากแหง มึน และเหงื่อออกมาก อยูในระดับต่ํา ดังนั้นการเพ่ิมบทบาทในการใหบริการเลิกบุหรี่ของเภสัชกรชุมชนในรานยาจึงเปนการเพ่ิมชองทางเขาถึงบริการของผูสูบบุหรี่ที่ตองการเลิกบุหรี่

คําสําคัญ : บุหรี่, เภสัชกร, การเลิกบุหรี่


2 doi : 10.14456/tbps.2014.8

Abstract The Community Pharmacy Association (Thailand) invited community pharmacists in

Bangkok to participate in a smoking cessation program. This program was implemented from October 1, 2012 to September 30, 2013 to help clients to quit smoking. The smoking cessation efforts in the program followed the “5 As” model (“Ask-Advise-Assess-Assist-Arrange”) for the treatment of tobacco use and dependence. Descriptive statistics were used to analyze the data from service reports. A year after the start of the program, 23 quality drug stores were participating in this program and their pharmacists had provided treatment for tobacco use and dependence for 203 smokers. A small majority of these were male (52.2%) and the average age of the enrolled smokers was 41.92±12.95 years. Their underlying diseases were hypertension (32.1%) and diabetes (15.1%), and the average duration of smoking was 16 ±12.53 years and the mean number of cigarettes smoked per day was 15.47±9.89. 119 cases remained at the A4 (Assist) stage while 52.9% had decided immediately to quit smoking tobacco. Behavioural and pharmacological therapies were supplied to 90.8% of the participants. Nicomild® (Nicotin) 2 mg (71.3%), Nortriptyline 25 mg (29.6%) and herb tea (Vernonia cinerea Less) (27.8%) were used alone or in combination. Mild adverse drug reactions, such as dry mouth, drowsiness or sweating were observed. A pharmacist-run smoking cessation program can help smokers access smoking cessation services and can be implemented in a drug store.

Keywords: pharmacist, smoking cessation, tobacco

บทนํา การสูบบุหรี่ เปนปญหาทางสุขภาพ

ที่สําคัญของทุกประเทศทั่วโลก1 เนื่องจากการสูบบุหรี่เปนปจจัยเสี่ยงที่สําคัญของโรคเรื้อรังตาง ๆ หลายโรค เชน โรคหลอดเลือดหัวใจ โรคหลอดเลือดสมอง โรคมะเร็ง โรคปอดอุดก้ันเรื้อรัง2 โรคขออักเสบรูมาตอยด(Rheumatoid Arthritis)3และประชาชนไทยอายุตั้งแต 15 ปข้ึนไปรอยละ 97.6 เชื่อวาบุหรี่เปนสิ่งเสพติด รอยละ 98.0 เชื่อวาการสูบบุหรี่จะกอใหเกิดโรครายแรงได4 แตอยางไรก็ดี ผลจากการสํารวจพฤติกรรมการ

สูบบุหรี่ป พ.ศ. 2554 ของสํานักงานสถิติแหงชาติ พบวาประชากรที่มีอายุ 15 ปข้ึนไป จํานวน 53.9 ลานคนเปนผูที่สูบบุหรี่ รอยละ 21.4 โดยเปนผูที่สูบบุหรี่เปนประจํา รอยละ 18.4 และเปนผูที่สูบบุหรี่นาน ๆ ครั้ง รอยละ 2.9 ผูที่สูบบุหรี่เปนประจํามีอายุเฉลี่ยที่เริ่มสูบบุหรี่ 17.9 ป โดยมีอายุนอยลง เมื่อเทียบกับป พ.ศ. 2550 (18.5ป)4 การบริการชวยเลิกบุหรี่ที่มีคุณภาพเปนปจจัยที่มีความสําคัญอยางย่ิงตอผลลัพธของการเลิกเสพยาสูบเนื่องจากการเลิกเสพดวยตนเองโดยไมพ่ึงพาการบําบัดจากบุคลากร


3 doi : 10.14456/tbps.2014.8

หรือตัวชวยตาง ๆ จะมีอัตราความสําเร็จต่ําและมักพบการกลับไปเสพซ้ําไดอีกดวย5

เภสัชกรชุมชน หรือ เภสัชกรประจํารานยาเปนบุคลากรทางการแพทยระดับปฐมภูมิที่มีการกระจายตัวในพ้ืนที่ตาง ๆ โดยเฉพาะอยางย่ิงเขตชุมชนเมือง ใหบริการประชาชนสวนใหญที่มีอาการเจ็บปวยเล็กนอย เนื่องจากสามารถเขาถึงไดงาย สะดวกและรวดเร็วตอการรับบริการ รานยาหลายแหงไดมีการจัดตั้งเปนเครือขายรานยาเภสัชอาสาเพ่ือการเลิกบุหรี่ ผานการสนับสนุนจากแผนงานเภสัชอาสาเพ่ือการควบคุมการบริโภคยาสูบ (คภยส.) ภายใตสํานักงานสรางเสริมสุขภาพ (สสส.) เพ่ือใหบริการเลิกบุหรี่สําหรับผูรับบริการตาง ๆ ที่มาใชบริการที่ ร านยามา ดวยการใหคําปรึกษาและการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมเชน เทคนิค 5A’s เทคนิค 5R’s รวมถึงการใชยาในการเลิกบุหรี่6,7 ปจจุบันประเทศไทยไดมีการจัดทําแนวทางเวชปฏิบัติสําหรับการบําบัดโรคเสพยาสูบ พ.ศ. 25558 เพ่ือเปนแนวทางสําหรับบุคลากรทางการแพทยในการใหบริการเลิกบุหรี่แกผูเสพยาสูบที่มารับบริการใหมีประสิทธิภาพมากข้ึน ดังนั้นในป พ.ศ. 2556 สมาคม เภสัชกรรมชุมชนดวยการสนับสนุนจากสํ า นั ก ง า นห ลั กป ร ะ กัน สุ ขภ า พ เ ข ตกรุง เทพมหานคร จึ ง ดํา เนิน โครงการสนับสนุนการทํ า กิจกรรมปรับ เปลี่ ยนพฤติกรรมผูเสพยาสูบโดยเภสัชกรชุมชน ในเขตพ้ืนที่กรุงเทพมหานคร ดวยการเชิญชวนใหเภสัชกรชุมชนเพ่ิมบทบาทในการใหบริการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมผูเสพยาสูบ เพ่ือเพ่ิมโอกาสใหผูเสพยาสูบในการเขาถึง

บริการลด ละ และเลิกการบริโภคยาสูบ ซึ่งจะนํ าไปสู การลดปญหาด านสุขภาพและ การสูญเสียชีวิตและคาใชจายดานสุขภาพที่เก่ียวเนื่องจากการเสพยาสูบของทั้งผูเสพยาสูบและสังคมโดยรวม ดวยการอบรมเทคนิค 5A’s ใหกับเภสัชกรประจํารานยาคุณภาพในเขตกรุงเทพมหานครที่สนใจเขารวมโครงการ เพ่ือใหมีศักยภาพในการใหบริการเลิกบุหรี่ ณ รานยา และเปนแนวทางสําหรับการใหรานยาเขารวมเปนหน ว ยบริ ก า ร สุ ขภ าพข องสํ านั ก ง า นหลักประกันสุขภาพ

วัตถุประสงค เ พ่ือปร ะ เมินผลการ ดํา เนิน งาน

โ ค ร ง ก า ร ส นั บ ส นุ น ก า ร ทํ า กิ จ ก ร ร มปรับเปลี่ยนพฤติกรรมผูเสพยาสูบโดยเภสัชกรชุมชน ในเขตพ้ืนที่กรุงเทพมหานคร

วิธีการศึกษา มาตรฐานการใหบริการเลิกบุหรี่ของเภสัชกรชุ มชน คือ เทคนิค 5A9 เป นกระบวนการสําคัญที่ทําใหผูสูบมีแรงจูงใจ สามารถเพ่ิมความพยายามเลิกสูบบุหรี่ และเ พ่ิมโอกาสในการ เลิ ก บุหรี่ ไ ด ในที่ สุ ด ประกอบดวย 5 ข้ันตอน ไดแก Ask (A1, การถามเก่ียวกับสถานภาพการสูบบุหรี่) ผูที่มารับบริการในรานยาเพ่ือประเมินหากลุม เปาหมายที่ จะใหบริการเลิกบุหรี่ , Advise (A2, การแนะนําใหหยุดสูบบุหรี่ ) กรณีที่ยังสูบบุหรี่, Assess (A3, การประเมินระดับการสูบบุหรี่ และการประเมินความสนใจในการเลิกบุหรี่) กรณีที่ผูสนใจจะเลิกบุหรี่, Assist (A4, การชวยเหลือเพ่ือเลิกบุหรี่) ดวยการสรางกําลังใจ รวมวางแผน


4 doi : 10.14456/tbps.2014.8

เลิกบุหรี่ รวมถึงการจายยาชวยเลิกบุหรี่ (หากจําเปน) และ Arrange (A5, การติดตามผลการเลิกบุหรี่ ) โดยติดตามหลังการใหคําแนะนําเลิกบุหรี่ 5 ครั้ง ดังนี้ ครั้งที่ 1 (A5.1) วันที่ 14 ครั้งที่ 2 (A5.2) วันที่ 30 ครั้งที่ 3 (A5.3) วันที่ 60 ครั้งที่ 4 (A5.3) วันที่ 120 ครั้งที่ 5 (A5.3) วันที่ 180 หรือติดตามทุกครั้ งที่ ม ารับบริการ ดั งนั้ นระยะเวลาการใหบริการแตละคนที่ครบสมบูรณประมาณ 6 เดือน ระยะเวลาดําเนินโครงการสนับสนุนการทํากิจกรรมปรับเปลี่ยนพฤติกรรมผูเสพยาสูบโดยเภสัชกรชุมชน ในเขตพ้ืนที่กรุงเทพมหานคร คือ วันที่ 1 ตุลาคม พ.ศ2555 ถึง 30 กันยายน พ.ศ. 2556 แตการใหบริการเลิกบุหรี่ของเภสัชกรชุมชนเริ่มภายหลังเขารับการอบรมศักยภาพการ

ใหบริการเลิกบุหรี่ คือตั้งแตวันที่ 1 มีนาคม ถึง 30 กันยายน พ.ศ. 2556 โดยผูที่สนใจรับบริการตองลงนามในเอกสารขอรับบริการพร อม ทั้ ง แส ดง เ ล ขที่ บั ต รป ร ะ ช า ช นประกอบดวย และเภสัชกรที่ใหบริการตองบันทึกขอมูลการใหบริการแตละรายทุกข้ันตอนตามเทคนิค 5A (แผนภูมิที่ 1) ตั้งแต A1 – A5 เพ่ือเปนหลักฐานขอรับการสนับสนุนยาที่ ใ ช ในการ ใหบริ ก าร เลิ ก บุหรี่ จ ากโครงการฯ นําขอมูลทั้งหมดมาวิเคราะหดวยสถิติเชิงพรรณ Relative risk (RR) และ Wilcoxon Signed Ranks Test เพ่ือประเมินประสิทธิผลการใหบริการเลิกบุหรี่ (จํานวนผูที่สามารถเลิกบุหรี่ได) ความเสี่ยงของการเกิดอาการขาดนิโคตินเนื่องจากการเลือกวิธีเลิกบุหรี่ และวิเคราะหจํานวนบุหรี่ที่สูบลดลงตอวัน

แผนภูมิที่ 1 ข้ันตอนการใหบริการเลิกบุหรี ่

คัดกรองผูปวยตามมาตรฐานการบําบัดโรคเสพยาสูบ

A1: Ask

A2: Advise ผูปวยโรคเสพยาสูบที่สนใจ

A3: Assess

ผูปวยโรคเสพยาสูบที่ยินดีเขารับการบําบัด A4: Assist

ซักประวัติการเสพยาสูบ แนะนําใหเลิกเสพยาสูบทุกราย

ประเมินความรุนแรง ความต้ังใจ แรงตาน และกระบวนการบําบัด

ผูปวยเสพยาสูบที่เขารับการบําบัด

A5: Arrange

ผูปวยเลิกเสพยาสูบ


5 doi : 10.14456/tbps.2014.8

ผลการศึกษา รานยาคุณภาพที่เขารวมโครงการฯ

ไดใหบริการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมผู เสพยาสูบ ในชวงวันที่ 1 มีนาคม ถึง 30 กันยายน พ.ศ. 2556 เมื่ อสิ้นสุดระยะเวลาดําเนินโครงการ ผูมารับบริการบางคนยังไมไดรับการติดตามครบทุกระดับ ดังนั้นการวิเคราะหขอมูลในแตละระดับของการใหบริการจึงอาศัยขอมูลของผูที่ไดรับบริการ ณ ระดับนั้นและมีความสมบูรณครบถวน เพ่ือประเมินผลดังนี้

1. จํานวนรานยาคุณภาพที่เขารวมโครงการเพ่ือใหบริการเลิกบุหรี่ การดําเนินโครงการระยะ 1 ป มีรานยาคุณภาพที่แสดงความจํานงเขารวมโครงการมีทั้งหมด 23 ราน ซึ่งมากกวาเปาหมายที่ตั้งไว (20 ราน) ไดแก เรือนยา 1, เรือนยา 2, จตุธรรม, ดรักมารท, พรประสิทธิ์, โอสถศาลา, ดีเชนสุขุมวิท 39, เภสัชจุฬา, xtra.A-space, มหิดล, มัทยา, Icare สาขาพุทธมณฑลสาย 2, Icare สาขาสุขุมวิท, Save-E, ลลิตา, พัชรินทรเภสัช, สุณีเภสัช, เมดไลฟ พลัส, กนกฟารมา 1, กนกฟารมา 2, กนกฟารมา 3, พรพงคเภสัช, โอสถสยาม ทําเลที่ตั้งของทั้ง 23 รานกระจาย

ครอบคลุมพ้ืนที่ของกรุงเทพมหานครทั้งในเขตธุรกิจ และเขตรอบนอกของกรุงเทพมหานคร

2. คุณลักษณะเบ้ืองตนของผูมารับบริการเลิกบุหรี ่

ผูมารับบริการทั้งสิ้น 203 ราย อายุอยูระหวาง 15 - 72 ป เฉลี่ย 41.92±12.95 ป, รอยละ 92.0 เปนเพศชาย, รอยละ 52.2 มีโรคประจําตัว ซึ่งโรคประจําตัวสวนใหญ คือ ความดันโลหิตสูง (ร อยละ 32.1) และ เบาหวาน (รอยละ 15.1) (ตารางที่ 1)

ผูสูบบุหรี่สวนใหญมีพฤติกรรมการด่ืมรวมดวย พบวากลุมตัวอยางรอยละ 65.5 ของผู มารับบริการมีพฤติกรรมการ ด่ืมแอลกอฮอล โดยรอยละ 25.6 ของกลุมที่ด่ืมแอลกอฮอลระ บุว ามีพฤติกรรมการ ด่ืมแอลกอฮอลทุกวัน ขอมูลจากผูมารับบริการ 191 คนพบว าสูบบุหรี่ มาเปนระยะเวลา 1 - 54 ป เฉลี่ย 20.16 ±12.53 ป โดยรอยละ 31.25 สูบบุหรี่มาเปนเวลานาน 11- 20 ป รอยละ 38.02 สูบบุหรี่มาเปนเวลานาน 20 ป แล ะ ร อยล ะ 43.01 สู บปร ะมาณ วั นละ 11 - 20 มวนตอวัน รอยละ 11.4 สูบบุหรี่มากวา 20 มวนตอวัน (เฉลี่ย 15.47±9.89 มวนตอวัน)

ตารางที่ 1 จําแนกโรคประจําตัวของผูที่มารับบริการ

โรคประจําตัว จํานวน (คน) รอยละของผูที่มีโรคประจําตัว (106 คน)

เบาหวาน 16 15.1 ความดันโลหิตสูง 34 32.1 ภาวะอวนลงพุง 10 9.4 ซึมเศรา 7 6.6 อื่น ๆ เชน Gout ไขมันในเลือดสูง ภูมิแพ หัวใจ หอบหืด 64 60.4

หมายเหตุ แตละคนสามารถตอบไดมากกวา 1 โรค


6 doi : 10.14456/tbps.2014.8

3. การใหบริการเลิกบุหรี่ของเภสัชกร ผูมารับบริการ ระดับ A1-2 ทั้งหมด

203 คน ไดรับบริการตอเนื่องถึงระดับ A4 119 คน ซึ่งในกลุมนี้มี รอยละ 52.9 ใชวิธีการเลิกบุหรี่ดวยการหยุดสูบทันที (หักดิบ) ที่เหลือรอยละ 47.1 ใชวิธีการกําหนดวันเลิกบุหรี่ (set quit date) ภายในชวง

ระยะเวลาของการดําเนินโครงการเภสัชกรใหบริการเลิกบุหรี่ โดยสามารถติดตามตอเนื่องจนถึงระดับ A5 มีทั้งสิ้น 62 คน (แผนภูมิที่ 2) และติดตามได 5 ครั้ง (A5.5) มี 2 ราย (ตารางที่ 2) (ใชขอมูลสรุปผล ณ วันที่ 30 กันยายน พ.ศ. 2556 แตยังมีการติดตาม A5.5 ตอไป)

4. คุณลักษณะพ้ืนฐานของผูมารับบริการในระดับ A3 ผูมารับบริการเลิกบุหรี่ตอเนื่ องจนถึงระดับ A3 มีจํานวน 150 คน เภสัชกรไดทําการสอบถามขอมูลสวนบุคคลเพ่ิมเติม และประเมินภาวะการติดนิโคติน (heaviness smoking index) ความพรอมในการตั้งใจเลิกบุหรี่ เพ่ือวางแผนการใหบริการเลิกบุหรี่ตอไป สรุปขอมูลไดดังนี้

ผูมารับบริการรอยละ 57.1 มีประวัติเคยเลิกสูบบุหรี่มากอนหนานี้ 1-10 ครั้งโดยมี 3 ราย (รอยละ 2.7) ที่เคยเลิกบุหรี่มา 10 ครั้ง สวนใหญ(รอยละ 50.0) เคยเลิกบุหรี่มา 1 ครั้ง รองลงมารอยละ 18.8 เคยเลิกบุหรี่

มา 2 ครั้ง กลุมที่เคยเลิกบุหรี่ รอยละ 50.0 เคยเลิกบุหรี่มาแลว 1 ครั้ง รอยละ 63.4 ของกลุมที่เคยเลิกสูบบุหรี่สามารถเลิกสูบบุหรี่ ไ ด ไม เ กิน 1 เ ดือน รอยละ 22 .3 สามารถเลิกสูบบุหรี่ ไดไมเกิน 1 ป และ รอยละ 14.3 เคยเลิกสูบบุหรี่ไดมากกวา 1 ปมาแลว แตหวนกลับมาสูบใหม กลุมที่มีประวัติเคยเลิกสูบบุหรี่สวนใหญ (รอยละ 71.1) ใชการหยุดสูบบุหรี่ทันที รอยละ 21.9 ใช วิธีการคอย ๆ ลดจํานวนสูบบุหรี่ ลง รอยละ 14.9 ใชยาและหรือสมุนไพรชวยในการเลิกบุหรี่ (ผูที่ใชสมุนไพรมีเพียง 3 ราย) (ตารางที่ 3) โดยยาที่เคยใชสวนใหญคือหมากฝรั่งนิโคติน สมุนไพรที่ใชมีหญาหวาน และชาชงเลิกบุหรี่ พิจารณาจากสภาพแวดลอม

แผนภูมิที่ 2 จํานวนผูมารับบริการเลิกบุหรี่ในระดับตาง ๆ (A1 – A5)

203 คน

150 คน

119 คน

Quit date 57

หักดิบ 60

Quit date 34

หักดิบ 28

ระดับ

ของก

ารให

บริกา

ร

A1-2

A3

A4

A5


7 doi : 10.14456/tbps.2014.8

ในการสูบบุหรี่ พบวา รอยละ 59.5 ของกลุมที่เคยเลิกบุหรี่ มีคนใกลชิดสูบบุหรี่ เภสัชกรไดประเมินความตั้งใจในการเลิกบุหรี่ของผูมารับบริการในระดับ A3 พบวา สวนใหญ (รอยละ 67.3) ยังไมตระหนักถึงความสําคัญของการหยุดสูบบุหรี่ (pre-contemplation) รอยละ 18.0 อยูในระดับตระหนักรู (contemplation) และรอยละ 0.7 อยูในระดับดํารงไวซึ่งการเลิกบุหรี ่(maintenance) รอยละ 82.7 มีภาวะติด

นิ โคติน ในระ ดับปานกลางถึ ง รุ นแรง รอยละ 47.0 สูบบุหรี่มวนแรกหลังตื่นนอนภายใน 5 นาที (ตารางที่ 4) ผูมารับบริการ 96 คนใหขอมูลเก่ียวกับแรงจูงใจในการเลิกบุหรี่ โดยมี แรงจูง ใจจากเรื่ องสุขภาพ (รอยละ 78.2) รองลงมาคือครอบครัว (รอยละ 56.4) เศรษฐกิจ (รอยละ 18.2) และสังคม (รอยละ 18.2) ตามลําดับ

ตารางที่ 2 จําแนกกลุมผูมารับบริการตามระดับของการใหบริการเลิกบุหรี่โดยเภสัชกรและวิธีการเลิกบุหรี่ ณ วันสิ้นสุดโครงการ (หนวย : คน)

วิธีการเลิกบุหรี ่ จํานวนผูรับบริการในระดับตาง ๆ (รอยละ)

ผานระดับ A4 เพ่ือติดตามตอในระดับ

A5*

A5.1 A5.2 A5.3 A5.4 A5.5

ใชการหยุดสูบทันท ี 60 (51.28) 28 20 12 2 1 ใชวิธีการกําหนดวันเลิกบุหรี ่ 57 (48.72) 34 26 15 8 1 รวม 117 (100.00) 52 46 27 10 2

หมายเหตุ * ขอมูลไมสมบูรณ 2 ราย ขอมูลสิ้นสุด ณ วันที่ 30 กันยายน 2556

ตารางที่ 3 วิธีการเลิกบุหรี่ที่กลุมผูสูบบุหรี่เคยใชในการเลิกสูบบุหรี ่

วิธีการเลิกบุหรี ่ จํานวน (คน) รอยละของผูที่ใหขอมูล (114 คน)

หยุดสูบทันท ี 81 71.1 คอย ๆ ลดจํานวนบุหรี่ที่สูบลง 25 21.9 ใชยาและหรือสมุนไพร 17 14.9 วิธีอ่ืน ๆ เค้ียวเปลือกมะนาว บุหรี่ไฟฟา 6 5.3 หมายเหตุ 1. แตละคนตอบไดหลายวิธี

2. ขอมูลไดจากการใหบริการในระดับ A 3


8 doi : 10.14456/tbps.2014.8

ตารางที่ 4 การประเมินผูมารับบริการเลิกบุหรี่ในระดับ A3

ประเภทของการประเมิน จํานวน (คน) รอยละ ระดับความตั้งใจในการเลิกบุหรี่ครั้งนี ้ การเพิกเฉย (pre-contemplation) 101 67.3 การตระหนักรู (contemplation) 27 18.0 การเตรียมการ (preparation) 17 11.3 การลงมือปฏิบัติ (action) 4 2.7 การดํารงไวซึ่งการเลิกบุหรี่ (maintenance) 1 0.7 รวม 150 100 ภาวะติดนิโคติน ติดเล็กนอย (0 - 2 คะแนน) 20 17.4 ติดปานกลาง (3 - 4 คะแนน) 54 47.0 ติดรุนแรง (5 – 6 คะแนน) 41 35.7 รวม 115 100 การสูบมวนแรกหลังตื่นนอน >30 นาทีหลังตื่น 29 24.8 6-30 นาทีหลังตื่น 33 28.2 ภายใน 5 นาท ี 55 47.0 รวม 117 100

5. การใหบริการในระดับ A4 ในจํานวนผูที่มารับบริการในระดับ A4 ทั้งหมด 119 คน มีรอยละ 51.3 เลือกใชวิธีการหยุดสูบบุหรี่ทันที(หักดิบ) รอยละ 48.7 เลือกใชวิธีกําหนดวันเลิกบุหรี่โดยมี 48 คนระบุระยะเวลากําหนดวันเลิกสูบบุหรี่คือชวงระหวาง 1 - 30 วัน (คามัธยฐาน = 5 วัน) (ตารางที่ 5) ในการเลิกบุหรี่ผูรับบริการ รอยละ 90.8 ไดรับยาสําหรับเลิกบุหรี่ สวนใหญ (รอยละ 71.3) ใชยา Nicomild® (Nicotin) 2 mg รองลงมา คือ Nortriptyline

25 mg (รอยละ 29.6) (ตารางที่ 6 ) การไดรับยามีทั้งไดรับยาเพียงตัวเดียว หรือไดรับยามากกว า 1 ชนิด มีผู ได รับยา Nicomild 2 mg เพียงอยางเดียว 31 คน ไดรับยา Nicomild® (Nicotin) 2 mg รวมกับยา Nortriptyline 25 mg 15 คน (ตารางที่ 7) และ มี 3 รายที่ไดรับยา 3 ชนิด คือ ยา Nicomild® (Nicotin) 2 mg ยา Nortriptyline 10 mg และ สมุนไพรหญาดอกขาว อีก 1 รายไดรับยา Nicomild® (Nicotin) 2 mg ยา Nortriptyline 25 mg และสมุนไพรหญาดอกขาว


9 doi : 10.14456/tbps.2014.8

ตารางที่ 5 ระยะเวลากําหนดวันเลิกสูบบุหรี่ของกลุมที่เลือกวิธีการคอย ๆ ลดจํานวนบุหรี่ที่สูบลง

จํานวนวันที่กําหนด จํานวน (คน) รอยละ 1 -2 วัน 8 16.7 3 - 7 วัน 22 45.8 มากกวา 7 วัน 18 37.5 รวม 48 100

ตารางที่ 6 การใชยารวมในการเลิกบุหรี่ของกลุมที่มารับบริการในระดับ A4

ยา จํานวน (คน) รอยละของผูใชยา (108 คน) Nicomild 2 mg 77 71.3 Nortriptyline 10 mg 23 21.3 Nortriptyline 25 mg 32 29.6 สมุนไพรหญาดอกขาว 30 27.8

หมายเหตุ แตละคนอาจไดรับยามากกวา 1 ชนิด

ตารางที่ 7 การใชยาในการเลิกบุหรี่ในระดับ A4 (หนวย : คน)

Nicomild 2 mg

Nortriptyline 10 mg

Nortriptyline 25 mg

สมุนไพรหญาดอกขาว

Nicomild 2 mg 31 9 15 18 Nortriptyline 10 mg 9 8 0 3 Nortriptyline 25 mg 15 0 15 1 สมุนไพรหญาดอกขาว 18 3 1 7

การติดตามผลของการเลิกบุหรี่หลังการใหบริการระดับ A4 พบวา ผูรับบริการรอยละ 22.7 เกิดอาการขางเคียงจากยา ร อยละ 35 .0 เ กิ ดอาการขาดนิ โคติ น (nicotine withdrawal syndrome) โดยกลุมที่ เลือกใช วิธี กําหนดเวลาเลิกสูบบุหรี่ มีสัดสวนการเกิดภาวะขาดนิโคตินสูงกวากลุม

ที่เลือกการหยุดสูบบุหรี่ทันที (RR = 1.164, 95% CI = 0.789 - 1.718) (ตารางที่ 8) ภายหลังการรับบริการระดับ A4 พบวาผูรับบริการลดจํานวนบุหรี่ที่สูบตอวันลงจากวันที่เขารับบริการใหม ๆ (คาเฉลี่ยจาก 17.4±9.5 มวนตอวัน เปน 6.5±5.3 มวนตอวัน อยางมีนัยสําคัญทางสถิติ (p < 0.001)


10 doi : 10.14456/tbps.2014.8

โดยในกลุมที่ กํ าหนดเวลาเลิ กสูบบุหรี่ เมื่อเปรียบเทียบจํานวนบุหรี่ที่ยังคงสูบตอวันตอนเริ่มเขาโครงการ (คาเฉลี่ย 17.6±9.8 มวนตอวัน) กับภายหลังการรับบริการระดับ

A4 (คาเฉลี่ย 6.7±5.5 มวนตอวัน) พบวามีคาลดลงอยางมีนัยสําคัญทางสถิติ (p < 0.001)

ตารางที่ 8 การประเมินผลภายหลังจากไดรับบริการในระดับ A4

รายการประเมิน กลุมหยุดสูบบุหรี ่ กลุมกําหนดเวลาเลิกสูบบุหรี ่

รวม

คน รอยละ คน รอยละ คน รอยละ อาการขาดนิโคติน ไมพบอาการ 41 68.3 35 61.4 76 65.0 พบเล็กนอย 10 16.7 9 15.8 19 16.2 พบอยูแตทนได 8 13.3 11 19.3 19 16.2 ยังพบอยูมาก 1 1.7 2 3.5 3 2.6 รวม 60 100 57 100 117 100 จํานวนบุหรี่ที่สูบตอวัน (มวน)

0 58 96.7 3* 14.3 61 75.3 1-10 2 3.3 15 71.4 17 28.3 >10 0 0 3 14.3 3 5.0 รวม 60 100 21 100 81 108.6

หมายเหตุ *ทั้ง 3 คน ยังตองใหบริการตอในระดับ A5.1 แมไมสูบบุหรี่แลว เพื่อปองกันกันการกลับไปสูบซ้ํา การประเมินผลการใชยา Nicomild®

(Nicotin) 2 mg (ทั้งกลุมที่ไดรับเด่ียว ๆ และไดรับรวมกับยาอ่ืน) ภายหลังการรับบริการระดับ A4 พบวา รอยละ 39.0 เกิดอาการขาดนิโคติน รอยละ 27.3 (21 คน) มีอาการข าง เ คียงจ ากการใช ยา ได แก หงุดหงิด เวียนศีรษะ งวง มือสั่น ปวดทอง แสบคอ ปวดเหงือก นอนไมหลับ เปรี้ยวปาก จํานวนบุหรี่ที่สูบตอวันเฉลี่ย 7.2±5.8 มวน (ตารางที่ 9)

การประเมินผลการใชยา Nortriptyline 10 mg (ทั้งกลุมที่ไดรับเด่ียว ๆ และไดรับรวมกับยาอ่ืน) ภายหลังการรับบริการระดับ A4 พบวา รอยละ 26.0 (6 คน) เกิดอาการขาดนิโคติน รอยละ 13.0 มีอาการขางเคียงจากการใชยา ไดแก ปากแหง คอแหง หิวน้ําตลอดทั้งวัน จํานวนบุหรี่ที่สูบตอวันเฉลี่ย 6.2±3.6 มวน (ตารางที่ 9) ก า ร ป ร ะ เ มิ น ผ ล ก า ร ใ ช ย า Nortriptyline 25 mg (ทั้งกลุมที่ไดรับเด่ียว ๆ


11 doi : 10.14456/tbps.2014.8

และไดรับรวมกับยาอ่ืน) ภายหลังการรับบริการระดับ A4 พบวารอยละ 21.9 (7 คน) เกิดอาการขาดนิโคติน รอยละ 28.1 มีอาการขางเคียงจากการใชยา ไดแก งวงมากเบลอทั้งวัน จํานวนบุหรี่ที่สูบตอวันเฉลี่ย 4.0±5.0 มวน (ตารางที่ 9)

การประเมินผลการใชยาสมุนไพรหญาดอกขาว (ทั้งกลุมที่ไดรับเด่ียวๆ และไดรับรวมกับยาอ่ืน) ภายหลังการรับบริการ

ระดับ A4 พบวารอยละ 46.6 (14 คน) เกิดอาการขาดนิโคติน รอยละ 23.3 มีอาการขางเคียงจากการใชยา ไดแก เหงื่อออกเยอะมาก จํานวนบุหรี่ที่สูบตอวันเฉลี่ย 5.7±6.1 มวน (ตารางที่ 9) ผูมารับบริการในระดับ A4 มีแนวโนมลดจํานวนบุหรี่ที่สูบตอวันลง โดยมี 3 คนที่หยุดสูบบุหรี่แลวจากเดิมที่เคยสูบบุหรี่วันละ 2, 10 และ 18 มวนตอวัน

ตารางที ่9 การประเมินผลของการใชยาเลิกบุหรี่ในระดับ A4

รายการประเมิน

ยา Nicomild Nortriptyline

10 mg Nortriptyline

25 mg สมุนไพรหญา

ดอกขาว 2 mg คน รอยละ คน รอยละ คน รอยละ คน รอยละ

อาการขาดนิโคติน

ไมพบอาการ 47 61.0 17 73.9 25 78.1 16 53.3 พบเล็กนอย 14 18.2 3 13.0 6 18.8 7 23.3 พบอยูแตทนได 14 18.2 3 13.0 1 3.1 7 23.3 ยังพบอยูมาก 2 2.6

รวม 77 100 23 100 32 100 30 100 อาการขางเคียงจากการใชยา

ไมพบ 56 72.7 20 87.0 23 71.9 23 76.7 พบ 21 27.3 3 13.0 9 28.1 7 23.3 รวม 77 100 23 100 32 100 30 100 จํานวนบุหรี่ที่สูบตอวัน (มวน) 0 1 6.3 0 0 2 28.6 3 42.9 1-10 12 75.0 5 100 4 57.1 3 42.9 >10 3 18.8 0 0 1 14.3 1 14.3 รวม 16 100 5 100 7 100 7 100 คา เฉลี่ ย จํานวนบุหรี่ที่ สูบต อวั น (มวน) เม่ือเริ่มเขาโครงการ

17.4±8.8 16.6±4.8 18.3±10.7 15.1±8.8

คา เฉลี่ ย จํานวนบุหรี่ที่ สูบต อวั น (มวน) หลังรับบริการระดับ A4

7.2±5.8 6.2±3.6 4.0±5.0 5.7±6.1

p- value <0.001 0.46* 0.018* 0.018* หมายเหตุ * Wilcoxon Signed Ranks Test


12 doi : 10.14456/tbps.2014.8

5. การติดตามผลการเลิกบุหรี่ในระดับ A5 5.1 การติดตามผลการเลิกบุหรี่ใน ระดับ A5.1 เภสัชกรไดติดตามผูมารับบริการเลิกบุหรี่ในระดับ A5.1 พบวามี 21 คนที่สามารถหยุดสูบบุหรี่ได ที่เหลือรอยละ 64.4 ยังคงสูบบุหรี่ เฉลี่ย 6.3±4.5 มวนตอวัน ทั้งนี้ ในกลุมที่หยุดสูบบุหรี่แลวสวนใหญ (รอยละ 61.9) เปนผูที่เลือกใชวิธีหักดิบ ใชยา Nicomild® (Nicotin) 2 mg (รอยละ 71.4) ผูมารับบริการในระดับ A5.1 มีแนวโนมลดจํานวนบุหรี่ที่สูบตอวัน 5.2 การติดตามผลการเลิกบุหรี่ ในระดับ A5.2 เภสัชกรไดติดตามผูมารับบริการเลิกบุหรี่ในระดับ A5.2 พบวา 9 คนที่สามารถหยุดสูบบุหรี่ได ที่เหลือ รอยละ 78.3 ยังสูบบุหรี่เฉลี่ย 6.3±5.1 มวนตอวัน ทั้งนี้ในกลุมที่หยุดสูบบุหรี่แลวสวนใหญ (รอยละ 77.8) เปนผูที่เลือกใชวิธีคอย ๆ ลดจํานวนบุหรี่ที่สูบลง ใชยา Nicomild® (Nicotin) 2 mg (รอยละ 70.0) ผูมารับบริการในระดับ A5.2 มีแนวโนมลดจํานวนบุหรี่ที่สูบตอวัน

5.3 การติดตามผลการเลิกบุหรี่ในระดับ A5.3 เภสัชกรไดติดตามผูมารับบริการเลิกบุหรี่ในระดับ A5.3 พบวา 12 คนที่สามารถหยุดสูบบุหรี่ได ที่เหลือรอยละ 57.1 ยังสูบบุหรี่เฉลี่ย 4.5±3.5 มวนตอวัน ทั้งนี้ใน

กลุมที่หยุดสูบบุหรี่แลวสวนใหญ (รอยละ 58.3) เปนผูที่เลือกใชวิธีคอย ๆ ลดจํานวนบุหรี่ที่สูบลง ใชยา Nicomild® (Nicotin) 2 mg (รอยละ 58.3) ผูมารับบริการในระดับ A5.3 มีแนวโนมลดจํานวนบุหรี่ที่สูบตอวัน 5.4 การติดตามผลการเลิกบุหรี่ใน ระดับ A5.4 เภสัชกรไดติดตามผูมารับบริการเลิกบุหรี่ในระดับ A5.4 จํานวน 10 คน พบวา 5 คนที่สามารถหยุดสูบบุหรี่ได ที่ เหลือ รอยละ 50.0 ยังสูบบุหรี่เฉลี่ย 4.0±1.4 มวนตอวัน ทั้งนี้ในกลุมที่หยุดสูบบุหรี่แลวสวนใหญ (รอยละ 60.0) เปนผูที่เลือกใชวิธี คอย ๆ ลดจํานวนบุหรี่ที่สูบลง ใชยา Nicomild® (Nicotin) 2 mg (รอยละ 60.0) ผูมารับบริการในระดับ A5.4 มีแนวโนมลดจํานวนบุหรี่ที่สูบตอวัน

5.5 การติดตามผลการเลิกบุหรี่ใน ระดับ A5.5 เภสัชกรไดติดตามผูมารับบริการเลิกบุหรี่ในระดับ A5.5 จํานวน 2 คน ทั้งนี้มี 2 คนที่หยุดสูบบุหรี่แลวโดยเปนผูที่เลือกใชวิธีคอย ๆ ลดจํานวนบุหรี่ที่สูบลง 1 คน และใชวิธีหักดิบ 1 คน จากการเปรียบเทียบจํานวนบุหรี่ที่ผู รับบริการสูบตอวันกอนและหลังการใหบริการในแตละระดับพบวา รอยละ 52.7 ลดจํานวนบุหรี่ที่สูบลงหลังการรับบริการระดับ A5.1 เมื่อเทียบกับจํานวนบุหรี่ที่สูบกอนรับบริการ (ตารางที่ 10)


13 doi : 10.14456/tbps.2014.8

ตารางที่ 10 สรุปผลการใหบริการเลิกบุหรี ่ภายหลังการใหบริการในระดับตาง ๆ

ผลการเปล่ียนแปลงจํานวนบุหรี่ที่สูบกับกอนใหบริการ

ระดับของการใหบริการ

A5.1 A5.2 A5.3 A5.4 A5.5

จํานว

น (ค

น)

รอยล

ะ

จํานว

น (ค

น)

รอยล

ะ

จํานว

น (ค

น)

รอยล

ะ

จํานว

น (ค

น)

รอยล

ะ

จํานว

น (ค

น)

รอยล

ะ

ไมเปล่ียนแปลง 9 16.4 8 19.0 6 26.1 1 14.3 1 25.0 ลดลงจากครั้งกอน 29 52.7 16 38.1 6 26.1 1 14.3 1 25.0 เพ่ิมขึ้นจากครั้งกอน 17 30.9 18 42.9 11 47.8 5 71.4 2 50.0 รวม 55 100 42 100 23 100 7 100 4 100

สรุปและวิจารณผล เทคนิค 5A สําหรับการใหบริการ

เลิกบุหรี่ตามแนวทางเวชปฏิบัติสําหรับการบําบัดโรคเสพยาสูบ พ.ศ. 2555 ของประเทศไทย8 เปนไปในแนวทางที่ U.S. Department of Health and Human Services รับรองวามีประสิทธิภาพ10,11 จากผลการใหบริการเลิกบุหรี่ในครั้งนี้ พบวา กลุมที่สนใจมารับบริการเลิกบุหรี่สวนใหญยังเปนเพศชาย เนื่องจากสัดสวนผูสูบบุหรี่ในเพศชาย (รอยละ 41.7) มีจํานวนสูงกวากลุมเพศหญิง (รอยละ 2.1)4 และมีโรคประจําตัว ทั้งนี้เพราะบุหรี่เปนปจจัยรวมที่ทําใหโรคประจําตัวตาง ๆ ของผูสูบบหรี่ (หากมี) มีความรุนแรงมากข้ึนและการรักษาโรคนั้น ๆ ทําไดยากข้ึน12 นอกจากนี้ผูที่สนใจเลิกบุหรี่สวนใหญจะมีประวัติการสูบบุหรี่มามากกวา 10 ปข้ึนไป ผูมารับบริการรอยละ 57.1 มีประวัติเคยเลิกสูบบุหรี่มากอนหนานี้ รอยละ 50.0 เคยเลิกบุหรี่มาแลว

1 ครั้ง รอยละ 63.4 ของกลุมที่เคยเลิกสูบ บุหรี่สามารถเลิกสูบบุหรี่ไดไมเกิน 1 เดือน รอยละ 22.3 สามารถเลิกสูบบุหรี่ไดไมเกิน 1 ป ซึ่งเปนขอมูลที่สอดคลองกับผลการสํารวจในป พ.ศ. 2554 ของสํานักงานสถิติแหงชาติ4 แตภาวะการติดนิโคตินของผูเขารับบริการในโครงการนี้ที่พบวา มีภาวะติดนิโคติน ในระดับปานกลางถึงรุนแรง โดยรอยละ 47.0 สูบบุหรี่มวนแรกหลังตื่นนอนภายใน 5 นาที ซึ่งแตกตางจากรายงานป พ.ศ. 2554 ของสํานักควบคุมการบริโภคยาสูบ กรมควบคุมโรค กระทรวงสาธารณสุข พบวา รอยละ 57.7 ของผู ใชผลิตภัณฑยาสูบเปนประจําชนิดมีควัน สูบบุหรี่มวนแรกของวันหลังตื่นนอนภายใน 30 นาที13 และเภสัชกรไดประเมินความตั้งใจในการเลิกบุหรี่ของผูที่ตกลงใจรับบริการเลิกบุหรี่พบวารอยละ 18.0 อยูในระดับตระหนักรู(contemplation) แตมีรอยละ 1.9 ตองการรับบริการตอเนื่องจากที่เคยรับบริการมา


14 doi : 10.14456/tbps.2014.8

กอนหนานี้ (อยูในระดับดํารงไวซึ่งการเลิกบุหรี่ (maintenance) และรอยละ 67.3 ยังไม ตระหนักรูถึงความจําเปนในการเลิกบุหรี่ ซึ่ง สอดคลองกับรายงานของสหรัฐอเมริกาที่วาคนทั่วไปรับรู เรื่องอันตรายจากบุหรี่ แตประเมินระดับอันตรายที่ จะ เ กิด ข้ึนกับสุขภาพในระดับต่ํา14 และรับรูวาการสูบบุหรี่เปนเพียงความเสี่ยงอยางหนึ่งเหมือนความเสี่ยงอ่ืน ๆ ที่มีตอสุขภาพทั่วไป15 ผลของการศึกษาครั้งนี้สะทอนวา เภสัชกรรานยาเพ่ิมโอกาสในการชวยใหผูที่สนใจเลิกบุหรี่ไดเขาถึงบริการเลิกบุหรี่ เพราะรานยาเปนหนวยบริการสุขภาพที่ประชาชนเขาถึงไดงาย และการเขาถึงบริการเลิกบุหรี่ เปนปจจัยที่สําคัญในการเลิกบุหรี่ ดังจะเห็นไดจากการริ เ ริ่ ม ใ หบ ริ ก า ร เ ลิ ก บุห รี่ ท า งอินเตอรเนต16 รวมถึงการชวยคัดกรองและแนะนําผูมารับบริการที่รานยา ใหไดรับบริการเลิกบุหรี่ แตอยางไรก็ดี บทบาทนี้ยังเปนบทบาทที่ตั้งรับในรานยา ดังนั้นหากจะใหเภสัชกรรานยาไดใชศักยภาพในดานนี้อยางเต็มที่ ไมจํากัดเฉพาะผูที่มาซื้อยาหรือมาขอรับคําแนะนํ าเ ก่ียวกับยาเท านั้ น จําเปนที่จะตองมีการประชาสัมพันธใหประชาชนทั่วไปไดรับทราบอยางกวางขวางถึงบทบาทการใหบริ การ เลิก บุหรี่ ของ เภสัชกรชุมชน

สําหรับแรงจูงใจที่สําคัญในการเลิกบุหรี่ ของผูที่มารับบริการ นอกจากแรงจูงใจจากเรื่องสุขภาพ (รอยละ 78.2) ซึ่งเปนประโยชนที่ผูมารับบริการไดรับโดยตรงแลวแรงจูงใจที่สําคัญรองลงมา คือ ครอบครัว (รอยละ 56.4) ซึ่งสอดคลองกับการศึกษา

13 ป (พ.ศ. 2534 – 2547) ในประเทศจีน17 พบวาการปองกันหรือการใหบริการเลิกบุหรี่ ควรที่จะเนนที่กลุมอายุนอยจึงจะใหผลดี13 และครอบครัว โดยเฉพาะคูสมรส18 เปนปจจัยเสริมในการสรางแรงจูงใจที่ดีในการเลิกบุหรี่

ผูมารับบริการสวนใหญ (รอยละ 51.3) เลือกใช วิธีการหยุดสูบบุหรี่ทันที (หักดิบ) ซึ่งเปนทิศทางเดียวกับรายงานของสํานักควบคุมการบริ โภคยาสูบ 13 และ รอยละ 90.8 ไดรับยาสําหรับเลิกบุหรี่ โดยสวนใหญ (รอยละ 71.3) ไดรับยา Nicomild® (Nicotin) 2 mg รองลงมา คือ Nortriptyline 25 mg (รอยละ 29.6) แมวาตามแนวทางเวชปฏิบัติสําหรับการบําบัดโรคเสพยาสูบ พ.ศ. 2555 ของประเทศไทย8 แนะนําใหใช nortriptyline เปนลําดับแรก แตเนื่องจากทางทฤษฎีระบุวา ยานี้มีอาการขางเคียงสูงทําใหเภสัชกรระมัดระวังในการใชยานี้ จึงใชยานี้รวมกับยา Nicomild® (Nicotin) 2 mg แทนการจายเด่ียว ๆ สําหรับสมุนไพรหญาดอกขาวไดมีใหบริการรวมในโครงการนี้ เนื่องจากเปนสมุนไพรทางเลือกที่ผลิตไดในประเทศและจากการศึกษา ณ โรงพยาบาลพนัสนิคม จังหวัดชลบุรี ที่ใหการบําบัดผูติดบุหรี่ดวยการบูรณาการการเลิกบุหรี่ดวยสมุนไพรหญาดอกขาวและอมสมุนไพรกานพลู และเพ่ิมการลางพิษโดยใชสมุนไพรรางจืด และอบไอน้ําสมุนไพรรวมกับการใชเทคนิค 5A และ 5R พบวามีประสิทธิผล19

การศึกษาครั้งนี้พบวาการใชยา Nicomild® (Nicotin) และ ยา Nortriptyline ใหผลที่ใกลเคียงกันทั้ง จํานวนบุหรี่เฉลี่ยที่


15 doi : 10.14456/tbps.2014.8

สูบตอวัน และจํานวนผูที่เ กิดอาการขาดนิโคติน และการเกิดอาการขางเคียงจากการใชยา แตยา Nortriptyline 25 mg พบวาทําใหเกิดอาการงวงมาก เบลอทั้งวันและ ยาสมุนไพรหญาดอกขาวทําใหมีเหงื่อออกเยอะมาก ทั้งนี้ ยาทุกชนิดชวยใหลดจํานวนบุหรี่เฉลี่ยที่สูบตอวันไดอยางมีนัยสําคัญ เมื่อเทียบกับกอนเขารวมโครงการ แตการติดตามผลของโครงการนี้ เปนเพียงชวงระยะเวลาสั้น ๆ เนื่องจากขอจํากัดของระยะเวลาดําเนินการและการเขารับบริการของผูมารับบริการในเวลาที่แตกตางกัน เมื่อสิ้ นสุ ด โครงการ การติดตามผลของผูรับบริการบางคนยังไมครบตามที่กําหนด ทําใหไมสามารถประเมินผลของอัตราการเลิกบุหรี่ไดชัดเจน แตรายงานการศึกษาพบวา การใหคําปรึกษาโดยบุคลากรทางการแพทยอยางเขมขน (physician high intensity counselling) ทําใหอัตราการเลิกบุหรี่ (abstinence rates) สูงกวากลุมควบคุม (2.3, 95% C.I., 2.0, 2.7) ในขณะที่การใชยา Nicotine patch มีอัตราการเลิกบุหรี่ (1.9, 95% C.I.: 1.7, 2.2)5 ดังนั้น การสงเสริมใหเภสัชกรชุมชนเพ่ิมบทบาทในการใหบริการเลิกบุหรี่ จึงเปนแนวทางหนึ่งในการชวยแกปญหาสุขภาพที่มีบุหรี่เปนสาเหตุได แตอยางไรก็ดี การแกปญหาระยะยาว นอกจากการจัดใหมีบริการเลิกบุหรี่โดยบุคลากรทางการแพทยแลว จําเปนตองมีมาตรการอ่ืน ๆ รวมดวย เชน การสงเสริมสภาพแวดลอม รวมทั้งกฎหมาย ที่ไมเอ้ือตอการสูบบุหรี่ ก็ตองดําเนินการควบคูไปดวย จึงจะไดผลอยางสมบูรณ20

เอกสารอางอิง 1. World Health Organization. Global

health risks: mortality and burden of disease attributable to selected major risks. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2009.

2. World Health Organization.Global status report on noncommunicable diseases 2010. Italy: World Health Organization; 2011.

3. Mikuls TR, Sayles H, Yu F, LeVan T, Gould KA, Thiele GM,et.al. Associations of cigarette smoking with rheumatoid arthritis in African Americans Arthritis Rheum. 2010;62 (12):3560-8.

4. กลุมสถิติสังคม สํานักสถิติสังคม. การสํารวจพฤติกรรมการสูบบุหรี่และการด่ืมสุราของประชากร พ.ศ. 2554. สํานักงานสถิติแหงชาติ กระทรวงเทคโนโลยีสารสนเทศและการสื่อสาร. 2555.

5. World Health Organization Regional Office for Europe. WHO European strategy for smoking cessation policy. Copenhagen Ø, Denmark: World Health Organization; Revision 2004.

6. Meshack A, Moultry AM, Hu S, McAlister AL. Smoking cessation counseling practices of Texas pharmacists. J Community Health. 2009;34(3):231-8.


16 doi : 10.14456/tbps.2014.8

7. Connor SE, Scharf DM, Jonkman LJ, Herbert MI. Focusing on the five A's: a comparison of homeless and housed patients' access to and use of pharmacist-provided smoking cessation treatment. Res Social Adm Pharm. 2014;10(2):369-77.

8. สุทัศน รุงเรืองหิรัญญา, สุรจิต สุนทรธรรม, บรรณาธิการ . แนวทางเวชปฏิบัติสําหรับการบําบัดโรคเสพยาสูบในประเทศไทย (ฉบับปรับปรุง พ.ศ. 2555) กรุงเทพฯ: เครือขายวิชาชีพแพทยในการควบคุมการบริโภคยาสูบ; 2555.

9. ศุภกิจ วงศวิวัฒนนุกิจ. บทบาทของ เภสัชกรในการชวยเหลือผูปวยใหเลิกบุหรี่ . ใน : บุษบา จินดาวิจักษณ , สุวัฒนา จุฬาวัฒนทล, ปรีชา มนทกานติกุล และคณะ, บรรณาธิการ. กาวใหมของเภสัชกรในงานบริบาลผูปวยนอก. ก รุ ง เ ท พ : ส ม า ค ม เ ภ สั ช ก ร ร มโรงพยาบาล (ประเทศไทย);2546: 153-74.

9. Agency for Healthcare Research and Quality [Internet].Treating Tobacco Use and Dependence. [updated 2012 April; cited 2014 Mar 6]. Available from: http://www.ahrq. gov/professionals/clinicians-providers/ guidelines-recommendations/tobacco/ clinicians/update/index.html

11. US Department of Health and Human Services (USDHHS). Clinical Practical Guidelines. Treating

Tobacco Use and Dependence -2008 Update. Rockville, MD: USDHHS, PHS; 2008.

12. U.S. Department of Health and Human Services.The Health Consequences of Smoking—50 Years of Progress: A Report of the Surgeon General. Atlanta: U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health, 2014.

13. สํานักควบคุมการบริโภคยาสูบ กรมควบคุมโรค กระทรวงสาธารณสุข.บทสรุปผูบริหารโครงการสํารวจการบริโภคยาสูบในผูใหญโลก ป 2554. โรงพิมพมหาวิทยาลัยธรรมศาสตร 2555.

14. Myers ML, Iscoe C, Jennings C, Lenox W, Minsky E, Sacks A. Staff report on the cigarette advertising investigation. Washington, DC: Federal Trade Commission;1981.

15. Warner KE. Selling smoke: cigarette advertising and public health. Washington, DC: American Public Health Association, 1986.

16. Dallery J, Raiff BR. Contingency management in the 21st Century: Technological innovations to


17 doi : 10.14456/tbps.2014.8

promote smoking cessation. Subst Use Misuse. 2011;46(1):10-22.

17. Pan Z, Hu D. Multilevel analysis of individual and community predictors of smoking prevalence and frequency in China: 1991-2004. J Public Health Policy. 2008;29(1):72-85.

18. McGeary KA. Spousal Effects in Smoking Cessation: Matching, Learning, or Bargaining? United States: Cambridge, MA: National Bureau of Economic Research; 2013.

19. สุนันทา โอศิริ , จงจิตร เถลิงพงษ, วรรณะ มงคลวิวัฒน, พัชชาพลอย ศรี

ป ร ะ เ ส ริ ฐ , ณั ฐ ด นั ย มุ สิ ก ว ง ศ , มณี ธาดาบดินทร, ธนวรรณ พานิชวัฒนา. การบูรณาการเลิกบุหรี่ดวยสมุนไพร ในศูนยสงเสริมสุขภาพแผนไทย. [รายงานวิจัย]. ชลบุรี: มหาวิทยาลัยบูรพา; 2555.

20. World Health Organization. Tools for Advancing Tobacco Control in the XXIst century: Policy recommendations for smoking cessation and treatment of tobacco dependence. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2003.

S. THONGTHIP AND R.CHALONGSUK TBPS 9 (2); 2014: 18-32

18 doi : 10.14456/tbps.2014.9

ความรูและพฤติกรรมของพยาบาลวิชาชีพในการดูแลผูปวยเพื่อความปลอดภัยผูปวย ตามตัวชี้วัด SIMPLE โรงพยาบาลพระน่ังเกลา จังหวัดนนทบุร ี

PROFESSIONAL NURSES’ KNOWLEDGE AND PRACTICE FOR PATIENT SAFETY GOALS, (SIMPLE INDICATORS) AT PRANANGKLAO HOSPITAL, NONTHABURI PROVINCE

ศศิมา ทองทิพย1 และ ระพีพรรณ ฉลองสุข2*

1กลุมงานเวชกรรมสังคม โรงพยาบาลพระนั่งเกลา นนทบุรี 2ภาควิชาเภสัชกรรมชุมชน คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยศิลปากร พระราชวังสนามจันทร นครปฐม *ติดตอผูนิพนธ : [email protected]

SASIMA THONGTHIP AND RAPEEPUN CHALONGSUK 1Department of Social Medicine, Pranangklao Hospital, Nonthaburi 2Department of Community Pharmacy, Faculty of Pharmacy, Silpakorn University, Sanamchandra Palace, Nakhon Pathom *Corresponding Author: [email protected]

บทคัดยอ วัตถุประสงคของการศึกษาคือ การสํารวจความรูและพฤติกรรมของพยาบาลวิชาชีพในการดูแล

ผูปวยเพ่ือความปลอดภัยผูปวยตามตัวชี้วัด SIMPLE ของพยาบาลวิชาชีพในโรงพยาบาลพระนั่งเกลา จังหวัดนนทบุรี โดยใชแบบสอบถามที่ประกอบดวย 3 สวน คือ (1) ขอมูลทั่วไปของผูตอบแบบสอบถาม (2) ความรูเก่ียวกับการพยาบาลเพ่ือความปลอดภัยตามตัวชี้วัด SIMPLE (3) พฤติกรรมของพยาบาลวิชาชีพในการดูแลผูปวยตามตัวชี้วัด SIMPLE แบบสอบถามไดทําการทดสอบและปรับแกความชัดเจนและความเขาใจในขอคําถามกับพยาบาลในโรงพยาบาลเจาพระยายมราช จังหวัดสุพรรณบุรี กระบวนการวิจัยไดผานการพิจารณาจากคณะกรรมการจริยธรรมการวิจัยในมนุษย คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยศิลปากร ทําการเก็บขอมูลจากพยาบาลจํานวน 200 คน ในชวงเดือนมีนาคม - เมษายน 2556 เพ่ือประเมินคะแนนความรูและพฤติกรรมการปฏิบัติกิจกรรมทางการพยาบาล และใช one way ANOVA และ Kruskal-Wallis Test ในการเปรียบเทียบคะแนนของกลุมตาง ๆ ซึ่งจําแนกตามแผนกตาง ๆ (แผนกผูปวยใน, แผนกหองฉุกเฉิน, แผนกหอผูปวยวิกฤต และแผนกหองผาตัดและวิสัญญี) และระดับความเชี่ยวชาญ (พยาบาลวิชาชีพระดับชํานาญการ, พยาบาลวิชาชีพระดับปฏิบัติการ, พยาบาลวิชาชีพ)

กลุมตัวอยาง มีคะแนนความรูตามตัวชี้วัด SIMPLE ในชวง 8 - 25 คะแนน (คะแนนเต็ม 27 คะแนน) คะแนนเฉลี่ย 18.0±2.4 คะแนน และคะแนนการปฏิบัติกิจกรรมฯ ตามตัวชี้วัด SIMPLE อยูในชวง 27 - 79 คะแนน (คะแนนเต็ม 80 คะแนน) คะแนนเฉลี่ย 64.4±9.3 คะแนน เมื่อเปรียบเทียบคะแนนความรูและพฤติกรรมการปฏิบัติกิจกรรมฯ ตามตัวชี้วัด SIMPLE ของพยาบาลที่ปฏิบัติงานในแผนกตาง ๆ และตําแหนงตาง ๆ พบวาไมมีความแตกตางกันทางสถิติ (p > 0.05) กลาวโดยสรุป พยาบาลของโรงพยาบาลพระนั่งเกลามีความรูตามตัวชี้วัด SIMPLE ในระดับปานกลาง ควรเพ่ิมความ


19 doi : 10.14456/tbps.2014.9

ตระหนักใหกับพยาบาลในการปฏิบัติตามตามตัวชี้วัด SIMPLE บางกิจกรรม เชน เทคนิคการเก็บตัวอยางเลือดสําหรับสงไปเพาะเชื้อ, การปองกันความผิดพลาดจากการใหยาผูปวย, ความถี่ของการเปลี่ยน ventilator circuit, การเลือกสายสวนเพ่ือปองกันการติดเชื้อในทางเดินปสสาวะ และการดูแลเคลื่อนยายผูปวยระหวางหอผูปวยในโรงพยาบาล เพ่ือความปลอดภัยของผูปวย

คําสําคัญ : ความปลอดภัยของผูปวย, การพยาบาล, ตัวบงชี้ SIMPLE

Abstract The aims of this study were to explore the levels of knowledge and practice of SIMPLE

(S= Safe Surgery, I=Infection Control, M=Medication and Blood Safety, P= Patient Care Processes, L= Line, Tube & Catheter และ E= Emergency Response), a system of patient safety indicators, among the professional nurses at Pranangklao Hospital, Nonthaburi Province. The questionnaire consisted of three parts covering (1) participant characteristics, (2) knowledge levels of SIMPLE, and (3) practice levels of SIMPLE. A pilot study was conducted with a group of professional nurses in Chaoprayayomraj Hospital, Suphanburi Province, to elicit feedback on the clarity and understanding of the questionnaire. Amendments were made accordingly following the feedback received. Ethical approval for the research was granted by the Research Ethics Committee, Faculty of Pharmacy, Silpakorn University. The questionnaire was distributed to 200 professional nursing staffs working at Pranangklao Hospital during the period from March 27 – April 10, 2013. All the data collected were analysed for nurses’ knowledge and practice levels. The one way ANOVA Test and the Kruskal-Wallis Test were used to compare the test scores of the participants based on their work place (inpatient department, emergency department, intensive care unit and surgical-anesthetic department) and the level of expertise (professional nurse, nurse practitioner or clinical nurse specialist).

The findings showed that the participants’ knowledge scores ranged from 8 to 25 (out of a maximum possible score of 27) with a mean of 18.0±2.4 and their practice level score ranged from 27 to 79 (out of a maximum possible score of 80) with a mean of 64.4±9.3. Neither the knowledge scores nor the practice level scores achieved by the participants of different positions and from different work sections were significantly different (p > 0.05). In conclusion, professional nurses at Pranangklao Hospital had a fair knowledge of SIMPLE. In order to maximize patient safety, a heightened level of awareness within the professional nurses should be encouraged, particularly in some areas of SIMPLE, such as techniques for collecting specimens for hemoculture, prevention of medication errors, frequency of ventilator circuit changes, selection for prevention of catheter-associated urinary tract infection and inter-ward transfers.

Keywords: patient safety, nursing, SIMPLE indication


20 doi : 10.14456/tbps.2014.9

บทนํา การใหบริการดูแลผูปวยในโรงพยาบาล

มี ค วา ม เสี่ ย ง ห ลา ย ปร ะก า ร แม ว า จ ะ มีกระบวนการรับรองคุณภาพสถานพยาบาล ซึ่งเปนการรับรองระบบการทํางานทั้งองคกร แตอยางไรก็ดี อาจมีสถานการณเฉพาะที่มีความเสี่ยงตอความปลอดภัยผูปวยซึ่งตองเฝาระวัง ดังนั้น พ.ศ. 2546 หนวยงาน Joint Commission ในสหรัฐอเมริกาจึงไดเสนอแนวคิดดานความปลอดภัยผูปวย (National Patient Safety Goals; NPSG) โดยการวิเคราะหเฉพาะสถานการณความเสี่ยงในสถานพยาบาลที่ตองเฝาระวัง เพ่ือเพ่ิมความปลอดภัยสําหรับผูปวย1 สถาบันรับรองคุณภาพสถานพยาบาล (องคการมหาชน) ของไทย ไดนําแนวคิดนี้มาใชในประเทศไทย ในชื่อ Thai Patient Safety Goals โดยมีเปาหมาย เพ่ือใหผูปวยที่ เขารับการรักษาพยาบาล ปราศจากความเสี่ยง (risk) และไมไดรับอันตราย (harm) ทางดานคลินิก และกําหนดเปนตัวชี้วัดมาตรฐานและคุณภาพของสถานพยาบาล ดวยหมวดอักษรคําวา SIMPLE (S= Safe Surgery, I=Infection Control, M=Medication and Blood Safety, P= Patient Care Processes, L= Line, Tube & Catheter และ E= Emergency Response)2

โรงพยาบาลพระนั่ ง เกลา จั งห วัดนนทบุรี มี เปาหมายในการใหบริการที่ มีศักยภาพระดับสูง ประชาชนไดรับบริการที่มีคุณภาพและมีความพึงพอใจ3 แตจากรายงานภาวะไมพึงประสงคในชวง พ.ศ. 2552-2554 มีแนวโนมเพ่ิมมากข้ึนทุกป โดยมีรายงานภาวะไมพึงประสงค จํานวน 737 ครั้ง (พ.ศ. 2552), 896 ครั้ง (พ.ศ. 2553) และ 1,318 ครั้ง (พ.ศ.

2554) ซึ่งสวนใหญเปนภาวะไมพึงประสงคทางดานคลินิก แสดงถึงความเสี่ยงในดานความปลอดภัยของผูปวย พยาบาลในฐานะบุคลากรที่มีหนาที่ในการดูแลผูปวย จึงมีบทบาทโดยตรงในดานความปลอดภัยของผูปวยที่มารับบริการในโรงพยาบาล ดังนั้น การสํารวจความรูและพฤติกรรมการปฏิบัติกิจกรรมทางการพยาบาลของพยาบาล ที่เนนถึงความปลอดภัยผูปวยตามตัวชี้วัด SIMPLE จึงเปนขอมูลสําคัญในการพัฒนาคุณภาพของโรงพยาบาลตามเปาหมายของโรงพยาบาล

วิธีการศึกษา ประชากรที่ใชในการศึกษาครั้งนี้เปน

พยาบาล วิชาชีพที่ ปฏิ บัติ งานในกลุมการพยาบาล โรงพยาบาลพระนั่งเกลา จังหวัดนนทบุรี จํานวน 357 คน (ขอมูล ณ วันที่ 20 พฤศจิกายน 2555 ที่มา : งานธุรการ กลุมการพยาบาล โรงพยาบาลพระนั่งเกลา) คํานวณกลุมตัวอยางดวยสูตรของ Taro Yamane4 ไดจํานวน 188 คน แตเนื่องจากการเก็บขอมูลใชวิธีแจกแบบสอบถามใหกลุมตัวอยางและสงกลับคืนใหผูวิจัยภายหลัง ดังนั้นจึงไดสํารองกลุมตัวอยาง เ พ่ิมสําหรับเผื่ อการสูญหายของแบบสอบถาม เพราะฉะนั้นจึงแจกแบบสอบถามรวมทั้งสิ้น 200 ชุด โดยการสุมตัวอยางแบบแบงชั้น (Stratified random sampling) ตามแผนกการปฏิบัติงานของพยาบาล ไดแก แผนกผูปวยใน แผนกอุบัติเหตุและฉุกเฉิน แผนกผูปวยวิกฤต และแผนกหองผาตัดและวิสัญญี เก็บขอมูลในชวงวันที่ 27 มีนาคม - 10 เมษายน 2556

แบบสอบถามประกอบดวย 3 ตอน คือ ขอมูลพ้ืนฐานของผูตอบแบบสอบถาม ความรู


21 doi : 10.14456/tbps.2014.9

เพ่ือความปลอดภัยผูปวยตามตัวชี้วัด SIMPLE เฉพาะในสวนที่ เ ก่ียวของ กับงานพยาบาลจํานวน 27 ขอ และ กิจกรรมทางการพยาบาลเพ่ือความปลอดภัยผูปวยตามตัวชี้วัด SIMPLE จํานวน 40 ขอ โดยแบบสอบถามไดทดสอบความเปนปรนัยของแบบสอบถามจากกลุมการพยาบาล โรงพยาบาลเจาพระยายมราช จังหวัดสุพรรณบุรี ทั้งนี้การศึกษาครั้งนี้ไดผานความเห็นชอบจากคณะกรรมการจริยธรรมการวิจัยในมนุษย คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยศิลปากร

ผลการวิจัย แบบสอบถามไดกลับคืนทั้งสิ้น 198 ฉบับ โดยกลุมผูตอบมีอายุ 22-59 ป (เฉลี่ย 38.3±8.6 ป) สวนใหญสําเร็จการศึกษาในระดับปริญญาตรี (รอยละ 93.9) รองลงมาคือ สําเร็จการศึกษาระดับปริญญาโท (รอยละ 6.1) ประสบการณทํางานพยาบาล 1-37 ป (เฉลี่ย 15.9±8.6 ป ) รอยละ 72.7 เปนพยาบาลวิช าชี พ ระ ดับชํ าน าญการ ร อยละ 67 . 7 ปฏิบัติงานในแผนกผูปวยใน

คว ามรู เพื่ อคว ามปล อด ภัย ผูป วย ตามตัวชี้วัด SIMPLE

จากการสอบถามความรู เ พ่ือความปลอดภัยผูปวยตามตัวชี้วัด SIMPLE จํานวน

27 ขอ คิดเปน คะแนนเต็ม 27 คะแนน ในกรณีที่ไมมีการตอบในขอใด ถือวาผูตอบไมทราบความรูในขอนั้นและไมมีคะแนนสําหรับขอนั้น ๆ ผลการทดสอบพบวาคะแนนความรูที่ตอบถูกอยูระหวาง 8-25 คะแนน เฉลี่ย 18.0±2.4 คะแนน โดยรอยละ 82.3 ตอบถูก 14-20 ขอ (ตารางที่ 1) เปนที่นาสังเกตวาขอคําถามที่มีการตอบผิดมากเปนขอที่ใชคําถามเชิงปฏิเสธ เชน คําถาม “มาตรการปองกันภาวะแทรกซอนเชิงระบบไมรวมถึงการเคลื่อนยายผูปวยระหวางหอผูปวยกับหองผาตัด/หองพักฟนทั้งไป/กลับ” (รอยละ90 .9 ) หรื อ คํ าถาม “การ ให ส ารล ะลาย electrolyte ที่มีความเขมขนสูงดวยวิธีใหทางหลอดเลือดดํา ไมจําเปนตองควบคุมดวยเครื่องควบคุมปริมาณสารน้ํา (infusion pump) (รอยละ 94.4) (ตารางที่ 2) ทดสอบดวย one way ANOVA พบวาความรูของผูที่อยูในตําแหนงงานทั้ง 3 กลุม (พยาบาลวิชาชีพระดับชํานาญการ พยาบาลวิชาชีพระดับปฏิบัติการ และพยาบาลวิชาชีพ) ไมแตกตางกัน (p = 0.745) และความรูของกลุมที่ปฏิบัติงานในแตละแผนก (แผนกผูปวยใน, แผนกหองฉุกเฉิน, แผนกหอผูปวยวิกฤต และแผนกหองผาตัดและวิสัญญี) ไมแตกตางกัน (p = 0.116)

ตารางที่ 1 คะแนนโดยรวมของความรูเก่ียวกับการดูแลผูปวยเพ่ือความปลอดภัยตามตัวชี้วัด SIMPLE

จํานวนขอที่ตอบถูก จํานวน รอยละ < 10 1 0.5 10 - 13 5 2.5 14- 20 163 82.3 >20 29 14.6 รวม 198 100


22 doi : 10.14456/tbps.2014.9

ความรูเพ่ือความปลอดภัยผูปวยตามตัวชี้ วัด SIMPLE ทั้ง 27 ขอ ที่พยาบาลตองเก่ียวของแบงออกเปน 6 ดาน คือ ดานการผาตัดที่ปลอดภัย (Safe surgery) (7 ขอ) ดานการปองกันการติดเชื้อ (Infection control; clean care) (5 ขอ), ดานการใหยาที่ปลอดภัย (Medication Safety) (4 ขอ), ดานกระบวนการดูแลผูปวย (Patient Care Process) (6 ขอ)

ดานสายสวนตาง ๆ (Line & Catheter) (1 ขอ) และดานการแกไขภาวะฉุกเฉิน (Emergency Response) (4 ขอ) พบวา กลุมตัวอยาง (รอยละ 99) มีคะแนนความรูมากในดานสายสวนตาง ๆ ) ดานการผาตัดที่ปลอดภัย (รอยละ 78.7±10.8) แตมีความรูคอนขางนอยในดานการปองกันการติดเชื้อ (รอยละ 57.4±16.4) และดานการใหยาที่ปลอดภัย (รอยละ 45.7±20.0) (ตารางที่ 3)

ตารางที่ 2 จํานวนและรอยละของความรูในการดูแลผูปวยของพยาบาลเพ่ือความปลอดภัยผูปวยตามตัวชี้วัด SIMPLE จําแนกรายขอ

ประเด็นของคําถาม ตอบถูก ตอบผิด

คน รอยละ คน รอยละ

ความรูดานการผาตัดท่ีปลอดภัย (Safe surgery)

การเตรียมความสะอาดผิวหนังบริเวณที่จะผาตัด ตองเตรียมใหกวางกวาบริเวณที่จะผาตัดจริง เชนการเตรียมผาตัดบริเวณคอ ตองทําความสะอาดต้ังแตบริเวณจากใตคางลงมาถึงระดับราวหัวนม และจากหัวไหลขางขวาถึงขางซาย

191 96.5 7 3.5

การตรวจสอบเคร่ืองมือในการชวยชี วิต เปนสวนหน่ึงในการเฝาระวังความปลอดภัยผูปวยในการผาตัด

191 96.5 7 3.5

การเตรียมเอกสารที่เกี่ยวของในชวงกอนทําการผาตัด เชน ภาพถายทางรังสี และผลการตรวจพิเศษ เปนสวนหน่ึงในการยืนยันตําแหนง/ขางที่จะทําการผาตัด

185 93.4 13 6.6

กอนการผาตัดตองตรวจสอบเม็ดผ่ืนบริเวณที่จะผาตัด # 179 90.4 19 9.6

การใหยาสงบประสาทกอนการผาตัด (moderate sedation) ชวยลดปฏิกิริยาที่ไวตอการกระตุนซ่ึงเกิดไดจากความเจ็บปวด และความกลัว

179 90.4 19 9.6

การผาตัดบริเวณชองทองจําเปนตองสวนอุจจาระกอนการผาตัด# 148 74.7 50 25.3 มาตรการปองกันภาวะแทรกซอนเชิงระบบรวมถึงการเคล่ือนยายผูปวยระหวางหอผูปวยกับหองผาตัด/หองพักฟนทั้งไป/กลับ#

18 9.1 180 90.9

ความรูดานการปองกันการติดเชื้อ (Infection control; clean care)

การนอนศีรษะสูง 30-45 องศาในผูปวยที่ใชเคร่ืองชวยหายใจ (หากไมมีขอจํากัด) มีความสัมพันธกับการลดอุบัติการณการเกิด ภาวะปอดอักเสบที่เกิดกับผูปวยที่ใชเคร่ืองชวยหายใจ (VAP)

190 96.0 8 4.0

ในกรณีรีบดวนสามารถใช alcohol hand rub ในจุดที่ใหบริการผูปวย แทนการลางมือได

184 92.9 14 7.1

ข้ันตอนการลางมือ (hand washing) ที่ถูกวิธี มีทั้งหมด 7 ข้ันตอน 122 61.6 76 38.4 ผูปวยที่ใสทอชวยหายใจ ควรยกหัวเตียงทํามุมตํ่ากวา 90 องศา กอนใหอาหารทางสายยางเพื่อปองกันการสําลักจากการใหอาหารทางสายยาง#

60 30.3 138 69.7

การพิจารณาเลือกใชสายสวนปสสาวะใหกับผูปวยในทั่วไปควรเลือกใชสายที่มีขนาดเล็กที่สุดที่ทําใหปสสาวะไหลไดสะดวก#

12 6.1 186 93.9


23 doi : 10.14456/tbps.2014.9

ตารางที่ 2 จํานวนและรอยละของความรูในการดูแลผูปวยของพยาบาลเพ่ือความปลอดภัยผูปวยตามตัวชี้วัด SIMPLE จําแนกรายขอ (ตอ)

ประเด็นของคําถาม

ตอบถูก ตอบผิด

คน รอยละ คน รอยละ

ความรูดานการใหยาท่ีปลอดภัย (Medication safety)

LASA คือการคนหาและจัดการความเสี่ยงเกี่ยวกับยาที่มีชื่อคลายกันหรือออกเสียงพอง 170 85.9 28 14.1

ภาวะที่ตองติดตามหลังไดสารละลาย KCl คือปริมาณ urine output ในผูปวย 132 66.7 66 33.3 เมื่อผสมสารละลาย KCl แลวสามารถเก็บใชไดไมเกิน 24 ชั่วโมง# 49 24.7 149 75.3 การใหสารละลาย electrolyte ที่มีความเขมขนสูงดวยวิธีใหทางหลอดเลือดดําจําเปนตองควบคุมดวย Infusion Pump (เคร่ืองควบคุมปริมาณสารนํ้า) #

11 5.6 187 94.4

ความรูดานกระบวนการดูแลผูปวย ( Patient care process)

แนวทางในการสื่อสารระหวางสมาชิกของทีมผูใหบริการเกี่ยวกับสภาวะผูปวย คือ SBAR (Situation ,Background, Assessment, Recommendation) ซ่ึงเปนกลไกในการกําหนดกรอบในการสนทนา

180 90.9 18 9.1

กระบวนการคนหาความเสี่ยงหรือภาวะไมพึงประสงคที่อาจเกิดข้ึนกับผูปวยจากเวชระเบียน เรียกวา Trigger tool

177 89.4 21 10.6

ระดับที่ 1 ของการเกิดแผลกดทับ คือ ผิวหนังยังไมเปนแผลในชัน้ต้ืน ๆ# 126 63.6 72 36.4 จุดที่มีความเสี่ยงสูงที่สุดในการเกิดแผลกดทับในผูปวยนอนนาน ๆ คือ หลังและสะโพก

124 62.6 74 37.4

Barden scale ไมใชเคร่ืองมือที่ใชประเมินผูปวยพลัดตกเตียง# 78 39.4 120 60.6 ขอบงชี้ผูปวยกอนทํากิจกรรมหรือหัตถการตาง ๆ ควรใช อยางนอย 2 ตัวคือชื่อ-สกุล (ถือเปน 1 ตัวบงชี)้ รวมกับวันเดือนปเกิด, อายุ, ชื่อพอ-แม หรือที่อยู

78 39.4 120 60.6

ความรูดานสายสวนตาง ๆ (Line & Catheter) การหลีกเล่ียงการเล่ือนหลุดของทอชวยหายใจหรือสายสวนตาง ๆ ที่ตอเขารางกาย

ผูปวย เปนสวนหน่ึงของการประกันคุณภาพการพยาบาล 196 99 2 1.0

ความรูดานการแกไขภาวะฉุกเฉิน (Emergency response)

การบันทึกสัญญาณชีพและระดับความรูสึกตัวแรกรับ จะเปนขอมูลพื้นฐานหรือเปนเกณฑสําหรับเปรียบเทียบเมื่อผูปวยมีอาการทรุดลง

190 96 8 4.0

Root Cause Analysis (RCA) คือ การทบทวนและวิเคราะหภาวะที่ผูปวยมีอาการทรุดลง และไมมีการใหการชวยเหลือ (Intervention) ในเวลาที่เหมาะสม

168 84.8 30 15.2

การสงตรวจเพาะเชื้อ หามใช povidone iodine หรือ tincture iodine เช็ดจุกขวด hemoculture ที่จะนําเลือดไปสงตรวจเพาะเชื้อ

138 69.7 60 30.3

การมีความรูในการประเมินระบบประสาท เปนสมรรถนะที่สําคัญสําหรับพยาบาลวิชาชีพในการดูแลผูปวยกลามเน้ือหัวใจตายเฉียบพลัน (myocardial Infarction)

90 45.5 108 54.5

หมายเหตุ ผูตอบทั้งสิ้น 198 คน # คือขอที่ตั้งคําถามเชิงปฏิเสธ แตที่แสดงในตารางไดปรับเปนความรูที่ถูกตอง


24 doi : 10.14456/tbps.2014.9

ตารางที่ 3 คะแนนความรู เ ก่ียวกับการดูแลผูปวยเ พ่ือความปลอดภัยตามตัวชี้ วัด SIMPLE จําแนกรายดาน

ความรูเก่ียวกับการดูแลผูปวยเพ่ือความปลอดภัยตามตัวช้ีวัด SIMPLE

คะแนนเต็ม คะแนนเฉล่ีย รอยละของคะแนนเฉล่ีย ±คาเบ่ียงเบนมาตรฐาน

ดานการผาตัดที่ปลอดภัย 7 5.5±0.8 78.7±10.8 ดานการปองกันการติดเชื้อ 5 2.9±0.8 57.4±16.4 ดานการใหยาที่ปลอดภัย 4 1.8±0.8 45.7±20.0 ดานกระบวนการดูแลผูปวย 6 3.8±1.3 64.2±21.7 ดานสายสวนตาง ๆ 1 0.99±0.1 99.0±10.0 ดานการแกไขภาวะฉุกเฉิน 4 3.0±0.9 74.0±22.0

พฤติกรรมของพยาบาลวิชาชีพในการดูแลผูปวยเพื่อความปลอดภัยผูปวยตามตัวชี้วัด SIMPLE คําถามเก่ียวกับพฤติกรรมของพยาบาลวิชาชีพในการดูแลผูปวยเพ่ือความปลอดภัยผูปวยตามตัวชี้ วัด SIMPLE มีทั้งหมด 40 ขอ เพ่ือดูระดับความถี่ในการปฏิบัติงานตามแนวทางที่ดีของแตละขอ โดยกําหนดใหคะแนนการปฏิบัติดังนี้ เมื่อปฏิบัติกิจกรรมทางการพยาบาลตามแนวทางที่ดีทุกครั้งได 2 คะแนน เมื่อปฏิบัติกิจกรรมทางการพยาบาลแนวทางที่ ดี แตไมสม่ําเสมอได 1 คะแนน แตถาไมเคยปฏิบัติกิจกรรมทางการพยาบาลตามแนวทางที่ดีเลยหรือไมตอบในขอนั้นได 0 คะแนน ดังนั้นคะแนนเต็มของภาคปฏิบัติคือ 80 คะแนน ผลการวิจัยพบวา กลุมผูตอบแบบสอบถามไดคะแนนปฏิบัติระหวาง 27 – 79 คะแนน คะแนนเฉลี่ย 64.4±9.3 คะแนน โดยรอยละ 79.3 ไดคะแนนการปฏิบัติกิจกรรมฯ มากกวารอยละ 75 (ตั้งแต 60 คะแนนข้ึนไป) (ตารางที่ 4) เมื่อเปรียบเทียบคะแนนการปฏิบัติกิจกรรมฯ ในภาพรวมดวยสถิติ one-way ANOVA พบวา ผูตอบแบบสอบถามที่มีตําแหนง

งานตางกัน มีคะแนนปฏิบัติกิจกรรมฯไมแตกตางกัน (p = 0.703) และการเปรียบเทียบคะแนนปฏิบัติ กิจกรรมฯ ของผูตอบแบบสอบถามที่ปฏิบัติงานในแผนกตาง ๆ ไมสามารถใช สถิติ one-way ANOVA ได เพราะมีคาความแปรปรวนของขอมูลไม เท ากัน ดั งนั้ นจึ งทดสอบดวย Kruskal-Wallis Test พบวามีคะแนนการปฏิบัติกิจกรรมฯ ไมแตกตางกัน (p = 0.136) เมื่อพิจารณารายขอ พบวากิจกรรมการพยาบาลเพ่ือความปลอดภัยของผูปวยที่กลุมพยาบาลไมไดปฏิบัติมากที่สุด ไดแก หลังการผาตัดไดดูแลผูปวยขณะเคลื่อนยายระหวางหองผาตัดกับหอผูปวย/หองพักฟนทั้งไป/กลับ (รอยละ 26.3) การเลือกใชสายสวนปสสาวะที่มีขนาดเล็กที่สุดที่จะใหปสสาวะไหลไดสะดวกกับผูปวย (รอยละ 29.8) การเปลี่ยน ventilator circuits เมื่ออายุใชงาน มากกวา 48 ชั่วโมง (รอยละ 32.3) การไมหยิบยาโดยใชวิธีการจําลักษณะของยา และบริเวณที่เก็บยา (รอยละ 30.3) ไมใช povidone iodine หรือ tincture iodine เช็ดจุกขวดสําหรับสงเลือดไปตรวจเพาะเชื้อ (hemoculture) (รอยละ 37.9) (ตารางที่ 5)


25 doi : 10.14456/tbps.2014.9

ตารางที่ 4 คะแนนรวมของพฤติกรรมของพยาบาลวิชาชีพในการดูแลผูปวยเพ่ือความปลอดภัยผูปวยตามตัวชี้วัด SIMPLE

คะแนนการปฏิบัติกิจกรรมทางการพยาบาลตามแนวทางที่ดี

จํานวน (คน) รอยละ

<40 5 2.5 40 - 59 36 18.2 >=60 157 79.3 รวม 198 100

ตารางที่ 5 การปฏิบัติกิจกรรมทางการพยาบาลเพ่ือความปลอดภัยผูปวยตามตัวชี้วัด SIMPLE ในแตละกิจกรรม

แนวทางการปฏิบัติกิจกรรมทางการพยาบาลตามแนวทางที่ดี

ปฏิบัติทุกครั้ง ปฏิบัติบางครั้ง ไมเคยปฏิบัต ิ

คน รอยละ คน รอยละ คน รอยละ ดานการผาตัดที่ปลอดภัย (Safe surgery) ดําเนินการสอบทวนหรือยืนยันตําแหนง/ขางที่จะทํากอนที่จะผาตัด

170 85.9 12 6.1 16 8.1

บันทึกและตรวจสอบอุปกรณที่ตองเฝาระวังความปลอดภัยผูปวยกอนเริ่มปฏิบัติงาน

167 84.3 29 14.6 2 1.0

กอนการผาตัดทําตรวจสอบบาดแผลและเม็ดผื่นที่ผิวหนังบริเวณที่จะผาตัด

152 76.8 39 19.7 7 3.5

กอนใหยาระงับความรู สึกแกผูปวยทุกครั้ง ไดใหคําแนะนําแกผูปวยถึงผลขางเคียงของยาระงับความรูสึก

132 66.7 43 21.7 23 11.6

ตรวจสอบการสวนลางอุจจาระกอนการผาตัดในผูปวยที่ผาตัดบริเวณชองทอง

114 57.6 58 29.3 26 13.1

หลังการผาตัดไดดูแลผูปวยขณะเคลื่อนยายระหวางหองผาตัดกับหอผูปวย/หองพักฟนทั้งไป/กลับ

108 54.5 38 19.2 52 26.3


26 doi : 10.14456/tbps.2014.9

ตารางที่ 5 การปฏิบัติกิจกรรมทางการพยาบาลเพ่ือความปลอดภัยผูปวยตามตัวชี้วัด SIMPLE ในแตละกิจกรรม (ตอ)

แนวทางการปฏิบัติกิจกรรมทางการพยาบาล ตามแนวทางที่ดี

ปฏิบัติทุกคร้ัง ปฏิบัติบางคร้ัง ไมเคยปฏิบัต ิ

คน รอยละ คน รอยละ คน รอยละ ดานการปองกันการติดเชื้อ (Infection control) การจัดวางตําแหนงของถุงเก็บปสสาวะใหต่ํากวาระดับกระเพาะปสสาวะ โดยไมสัมผัสพ้ืน

189 95.5 7 3.5 2 1.0

กอนใหอาหารทางสายยางไดยกหัวเตียงผูปวยที่ใสเคร่ืองชวยหายใจ สูงทํามุม 30 - 45 องศา

155 78.3 23 11.6 20 10.1

ลางมือดวยสบูและน้ําหรือ กรณีเรงดวนใช alcohol hand rub กอนและหลังสัมผัสกับผูปวยที่ใสทอชวยหายใจหรือเจาะคอ

154 77.8 30 15.2 14 7.1

ลางมืออยางถูกตองครบถวนทุกข้ันตอน กอนใหการพยาบาล 148 74.7 49 24.7 1 0.5 ระบายปสสาวะจากถุงเก็บปสสาวะ โดยใชภาชนะสะอาดที่แยกเฉพาะสําหรับผูปวยแตละราย

142 71.7 40 20.2 16 8.1

แยกอุปกรณที่ใชดูดเสมหะและน้ําลายในชองปากกับที่ใชดูดใน endotrachial tube ออกจากกัน

123 62.1 53 26.8 22 11.1

ระบายของเหลวที่อยูในสายอุปกรณตอเคร่ืองชวยหายใจ (circuit condensate ) กอนจัดทาผูปวย

115 58.1 62 31.3 21 10.6

เลือกใชสายสวนปสสาวะที่มีขนาดเล็กที่สุดที่จะใหปสสาวะไหลไดสะดวกกับผูปวย

83 41.9 56 28.3 59 29.8

เปล่ียน ventilator circuits เม่ืออายุใชงาน มากกวา 48 ชั่วโมง 70 35.4 64 32.3 64 32.3 ดานการใหยาที่ปลอดภัย (Medication safety) อานฉลากทุกคร้ังที่หยิบยา 187 94.4 5 2.5 6 3.0 อานฉลากยาซ้ํากอนที่จะใหยา 181 91.4 13 6.6 4 2.0 จัดเตรียม infusion pump เพ่ือใชกับสารละลายที่มีความเขมขนสูง หรือสารละลาย electrolyte

180 90.9 7 3.5 11 5.6

ไมใหสารละลาย KCl ที่ไดรับการผสมแลวเกิน 24 ชั่วโมงกับผูปวย# 157 79.3 17 8.6 24 12.1 หลังจากจัดเตรียมสารละลาย electrolyte ไดดําเนินการทวนสอบโดยพยาบาลวิชาชพีที่มีประสบการณอีกหนึ่งคน

145 73.2 38 19.2 15 7.6

ดําเนินการแยกเก็บสารละลาย electrolyte ออกจากยาอื่นๆ 143 72.2 37 18.7 18 9.1 ไมหยิบยาโดยใชวิธีการจําลักษณะของยา และบริเวณที่เก็บยา# 111 56.1 27 13.6 60 30.3 บันทึกปริมาณปสสาวะผูปวย หลังไดรับสารละลาย KCl 105 53 66 33.3 27 13.6 ไมผสม KCl injection ลงในขวดน้ําเกลือที่แขวนอยูกับผูปวย# 103 52 62 31.3 33 16.7


27 doi : 10.14456/tbps.2014.9




คน รอยละ คน รอยละ คน รอยละ ดานกระบวนการดูแลผูปวย (Patient care process) ทําการดําเนินการตรวจสอบสัญญาณชีพลาสุดกอนรายงานแพทย

187 94.4 8 4.0 3 1.5

ทําการบันทึกการเปลี่ยนแปลงสภาวะของผูปวยและการรายงานแพทย ในแบบบันทึกทางการพยาบาล

184 92.9 11 5.6 3 1.5

ทําการประเมินผูปวยดวยตนเองกอนที่จะโทรศัพทรายงานแพทย

183 92.4 12 6.1 3 1.5

ทําการตรวจสอบชื่อ-สกุลผูปวยวาถูกตองตรงกับบุคคลที่จ ะ ให กา ร ดู แลตามแผน เช น ผลการต รวจทางหองปฏิบัติการ สิ่งสงตรวจตางๆ

181 91.4 11 5.6 6 3.0

ไดจัดเตรียมปายขอมือในการบงชี้ผูปวยเปนมาตรฐานเดียวกัน

176 88.9 15 7.6 7 3.5

ทําการดําเนินการทบทวนเวชระเบียนเพ่ือพิจารณาวาควรรายงานแพทยทานใดกอนที่จะโทรศัพทรายงานแพทย

163 82.3 32 16.2 3 1.5

ไดใหคําแนะนํากับผูปวย และครอบครัววาไมควรถอดหรือตออุปกรณตาง ๆ ดวยตนเอง

160 80.8 30 15.2 8 4.0

ทําการจัดเตรียมรายการยาและสารน้ําที่ผูปวยกําลังไดรับ ประวัติการแพยา ผลการตรวจทางหองปฏิบัติการ ขณะรายงานแพทย

145 73.2 37 18.7 16 8.1

ไดดําเนินการบันทึกความเสี่ยงตอการเกิดแผลกดทับของผูปวย ในแบบประเมิน เชน Braden scale หรือ Norton scale

107 54.0 61 30.8 30 15.2

ไดพูดคุยเก่ียวกับสถานการณผูปวยกับพยาบาลที่มีความรูมากกวากอนที่จะโทรศัพทรายงานแพทย

106 53.5 73 36.9 19 9.6

ทําการประเมินความเสี่ยงโดยใช trigger tool เพ่ือคนหาเวชระเบียนที่มีโอกาสพบภาวะไมพึงประสงค

101 51.0 77 38.9 20 10.1


28 doi : 10.14456/tbps.2014.9




คน รอยละ คน รอยละ คน รอยละ ดานสายสวนตาง ๆ (Line & catheter) ทําการตรวจสอบรอยตอของทอชวยหายใจหรือสายสวนตางๆ เมื่อรับผูปวยใหมมาที่หนวยงาน และเมื่อมีการเปลี่ยนเวร

157 79.3 33 16.7 8 4.0

ดานการแกไขภาวะฉุกเฉิน (Emergency response) ทําการบันทึกสภาวะทางสรีระวิทยาเมื่อแรกรับผูปวยทุกครั้งไดแก อัตราการเตนของหัวใจ,อัตราการหายใจ, ความดันโลหิต,ระดับความรูสึกตัว,อุณหภูมิ,ออกซิเจนในกระแสเลือด

172 86.9 19 9.6 7 3.5

มีสวนรวมในการดําเนินการทบทวนและวิเคราะห ภาวะที่ผูปวยมีอาการทรุดลงและไมมีการใหการดูแลในเวลาที่เหมาะสม (root cause analysis)

103 52.0 81 40.9 14 7.1

ไมใช povidone iodine หรือ tincture iodine เช็ดจุกขวดสําหรับสงเลือดไปตรวจเพาะเชื้อ (hemoculture) #

91 46.0 32 16.2 75 37.9

ทําการประเมินระบบประสาททุกครั้งในการดูแลผูปวยก ล า ม เ นื้ อ หั ว ใ จ ต า ย เ ฉี ย บ พ ลั น ( myocardial infraction)

90 45.5 55 27.8 53 26.8

หมายเหตุ ผูตอบทั้งสิ้น 198 คน # ขอที่ไดตั้งคําถามเชิงปฏิเสธ แตที่แสดงในตารางไดปรับเปนแนวทางปฏิบัติที่ดี

อภิปรายผล เปาหมายการดูแลผูปวย คือ การใหบริการที่ไมทําอันตรายตอผูปวย (do no harm) ดังนั้น นอกจากสถานพยาบาลจะสรางระบบการใหบริการที่ดี เพ่ือเปนการประกันคุณภาพของบริการที่ใหแลว การประเมินความเสี่ยงตามบริบทของสถานพยาบาล เพ่ือใหผูปวยมีความปลอดภัย เชน ตั วชี้ วัดตาม

SIMPLE เริ่มไดรับการยอมรับในทางปฏิบัติเพ่ิมข้ึน5 การศึกษาครั้งนี้พบวา พยาบาลมีความรูความเขาใจในตัวชี้ วัดของ SIMPLE ระดับปานกลาง (คะแนนเฉลี่ย 18.0±2.4 คะแนน จากคะแนนเต็ม 27 คะแนน คิดเปนประมาณรอยละ 67) คะแนนที่ไดนอยนั้น สวนหนึ่งอาจเนื่องจากขอคําถามที่เปนเชิงปฏิเสธ เพราะการตอบคําถามลักษณะนี้ โดยไมได


29 doi : 10.14456/tbps.2014.9

พิจารณาขอคําถามใหดี จะทําใหเกิดความสับสนและตอบผิดได อยางไรก็ดี คําถามที่เปนประโยคปฏิเสธจําเปนตองมีในแบบสอบถามเพ่ือประเมินความตั้งใจในการตอบแบบสอบถาม และคําถามนั้นไดผานการทดสอบกอนนํามาใชเก็บขอมูล กลุมตัวอยางมีคะแนนความรูมากในดานสายสวนตาง ๆ (คะแนนเฉลี่ยรอยละ 99.0±10.0) ดานการผาตัดที่ปลอดภัย (คะแนนเฉลี่ยรอยละ 78.7±10.8) ซึ่งเปนความรูในงานที่พยาบาลตองเก่ียวของโดยตรง และเปนงานประจําของพยาบาล ในขณะที่ความรูดานการใหยาที่ ปลอดภัย ส วนใหญ เปน คําถามที่เก่ียวกับ สารละลาย electrolyte ซึ่งเปนองคความรูที่ พยาบาลไมไดใชในการปฏิบัติงานอยางสม่ําเสมอ หรือบางแผนกอาจจะไมไดเก่ียวของเลย จึงสงผลใหคะแนนความรูดานการใหยาที่ปลอดภัยของกลุมตัวอยางคอนขางนอย (คะแนนเฉลี่ยรอยละ 45.7±20.0) แตอยางไรก็ดี การใหสารละลาย electrolyte โดยเฉพาะการให KCl พยาบาลตองมีความรูที่ถูกตอง เพราะมีผลตอความปลอดภัยของผูปวยมาก โดยเฉพาะการใหยาทางหลอดเลือดดํา มีความเสี่ยงมากกวาวิธีการอ่ืนเนื่องจากยาจะกระจายไปยังอวัยวะตาง ๆ ออกฤทธิ์ไดทันที นอกจากนี้ infusion pumps ก็เปนปจจัยเสี่ยงอยางหนึ่งของการใหยาฉีด6 เมื่อพิจารณาคะแนนการปฏิบัติกิจกรรมฯ พบวาคะแนนปฏิบัติกิจกรรมฯในดานการใหยาที่ปลอดภัยพบวา มากกวารอยละ 70 ที่ปฏิบัติตามแนวทางที่ดี แสดงวาถึงแมจะลืมความรูไปบาง แตยังมีทักษะการปฏิบัติที่ ดี พยาบาลรอยละ 30.3 ระบุวา มีการหยิบยาโดยใชวิธีการจําลักษณะของยา และบริเวณที่เก็บยาซึ่งเปนความเสี่ยงตอการเกิดความผิดพลาด

(medication error) ไดงาย ควรที่จะตองสรางความตระหนักในประเด็นนี้ใหกับกลุมพยาบาล7 สํ าหรับประ เ ด็นสํ า คัญที่พบจากการศึกษาครั้งนี้ คือ องคความรูและการปฏิบัติที่เก่ียวของและเปนความรับผิดชอบโดยตรงของพยาบาล คือ ดานการปองกันการติดเชื้อ พบวามีคะแนนเฉลี่ยรอยละ 57.4±16.4 โดย 2 กิจกรรมที่พยาบาลสวนใหญไมไดปฏิบัติตามแนวทางที่ ดี ได แก การเลือกใชสายสวนปสสาวะที่มีขนาดเล็กที่สุดที่จะใหปสสาวะไหลไดสะดวกกับผูปวย (รอยละ 29.8) องคความรูดานนี้มีความสัมพันธกับความปลอดภัยของผูปวย เพราะการติดเชื้อเนื่องจากการใสสายสวน (catheter-associated urinary tract infections; CAUTIs) เปนปญหาที่พบไดบอย การเลือกขนาดสายสวนที่เล็กตามความจําเปนของผูปวยจะชวยลดการบาดเจ็บ (urethral trauma) การหดเกร็งของกระเพาะปสสาวะ และลดปริมาณของเสียที่ตกคางในกระเพาะปสสาวะอันเปนสาเหตุของการติดเชื้อจากการใสสายสวน8,9 นอกจากนี้มีรายงานทั้งในประเทศและตางประเทศวา รูปแบบการพยาบาลมีผลตอการติดเชื้อในทางเดินปสสาวะจากการคาสายสวนปสสาวะ10-12 และการเปลี่ยน ventilator circuits เมื่ออายุใชงานมากกวา 48 ชั่วโมง (รอยละ 32.3) อยางไรก็ ดีความถี่ของการเปลี่ยน ventilator circuits เปนประเด็นที่ยังไมมีหลักฐานสนับสนุนที่ชัดเจน13-15 และยังมีประเด็นดานคาใชจายของหนวยงานมาเก่ียวของดวย16 นอกจากนี้พบวาพยาบาลรอยละ 26.3 ไมไดตระหนักถึงการดูแลผูปวยขณะเคลื่อนยายระหวางหองผาตัดกับหอผูปวย/หองพักฟนทั้งไป/กลับภายหลังการผาตัด วาเปนมาตรการ


30 doi : 10.14456/tbps.2014.9

ปอง กันภาวะแทรกซอนเชิงระบบได อาจเนื่องจากพยาบาลคํานึงถึงความเสี่ยงเฉพาะที่เกิดในแผนกที่ปฏิบัติงานที่รับผิดชอบเทานั้น ทั้ง ๆ ที่การเคลื่อนยายผูปวยอาจพบเหตุการณที่ไมพึงประสงค ขณะเดินทางเคลื่อนยายได หากไมไดรับการชวยเหลือใหทันเวลา โดยเฉพาะในกรณีผูปวยที่มีภาวะวิกฤติ17

สรุป โรงพยาบาลพระนั่ ง เกลาผ านการ

ประเมินคุณภาพจากสถาบันรับรองคุณภาพสถานพยาบาล (องคการมหาชน) แตการสรางวัฒนธรรมองคกรใหเปนองคกรที่มีคุณภาพอยางตอเนื่องและย่ังยืนนั้น จําเปนที่จะตองมีการวิเคราะหความเสี่ยงของบริบทและการสรางความตระหนักในเรื่องการดูแลผูปวยอยางปลอดภัย ใหเกิดข้ึนกับทุกภาคสวนที่เก่ียวของ โดยเฉพาะกลุมพยาบาล ซึ่งเปนบุคลากรกลุมใหญของโรงพยาบาล โดยเฉพาะการปฏิบัติกิจกรรมทางการพยาบาลที่มีความสัมพันธกับความปลอดภัยของผูปวย เชน การเลือกใชสายสวน (catheter) การอานฉลากยาในการจัดยาใหผูปวยแทนการใชวิธีการจําลักษณะของยา และบริเวณที่เก็บยา และการดูแลผูปวยขณะเคลื่อนยายระหวางหองผาตัดกับหอผูปวย/หองพักฟน ทั้งไป/กลับภายหลังการผาตัด

กิตติกรรมประกาศ ขอขอบคุณพยาบาลวิชาชีพทุกทานของโรงพระนั่งเกลาที่สละเวลาอันมีคาในการตอบแบบสอบถาม

เอกสารอางอิง 1. The Joint Commission. Facts about the

National Patient Safety Goals

[Internet]. 2013[cited 2013 Jun 26]. Available from: http://www.jointcommission .org/facts_about_the_national_patient_safety_goals/

2. สถาบันรับรองคุณภาพสถานพยาบาล (องคการมหาชน). โครงการเพ่ิมพูนคุณคาสูการเรียนรูจากแนวทางปฏิบัติที่ ดีเพ่ือความปลอดภัยของผู ป วย (SIMPLE) [อินเตอรเน็ต]. [cited 2013 Nov 10]. Available from http://www.ha.or.th/ newweb/page06. php?id=188

3. โรงพยาบาลพระนั่งเกลา. แผนยุทธศาสตรโ ร งพยาบาลพระนั่ ง เ กล า ประ จํ าปงบประมาณ 2557 [อินเตอรเน็ต]. [cited 2013 Nov 10]. Available from: http://www.pranangklao.go.th/information8.php

4. Yamane T. Statistics: An Introductory analysis.2 ed. New York : Harper& Row, 1967:129-67.

5. หนวยการพยาบาลระยะสั้น โรงพยาบาลธรรมศาสตรเฉลิมพระเกียรติ . รายงานสรุปผลการดําเนินงานโครงการพัฒนาคุณภาพเรื่ อ ง พัฒนาคุณภาพความปลอดภัยของผูปวย “Patient Safety Goal” [อินเตอรเน็ต]. [cited 2014 Apr 15]. Available from: http://www.hospital.tu. ac.th/Deposit_web/ProjectDQ/paper/pdf/2554/89.pdf

6. franklin m. using patient safety science to explore strategies for improving safety in intravenous medication administration. JAVA 2006;11(3):157-60.


31 doi : 10.14456/tbps.2014.9

7. American Society of Hospital Pharmacists. ASHP guidelines on preventing medication errors in hospitals. Am J Hosp Pharm. 1993; 50(2):305–14.

8. Health Protection Surveillance Centre. Guidelines for the prevention of catheter-associated urinary Tract infection [Internet]. September 2011 [cited 2014 Apr 30]. Available from: http://www.hpsc.ie/A-Z/Microbiology AntimicrobialResistance/InfectionControlandHAI/Guidelines/File,12913,en.pdf

9. Tenke P, Kovacs B, Bjerklund Johansen TE, Matsumoto T, Tambyah PA, Naber KG. European and Asian guidelines on management and prevention of catheter-associated urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents. 2008;31 Suppl 1:S68-78.

10. สุพัตรา อุปนิสากร, จารุวรรณ บุญรัตน, อจิมา ไทยคง. การปองกันการติดเชื้อในทางเดินปสสาวะจากการคาสายสวนปสสาวะผูปวย ที่เขารับการรักษาในไอซียูอายุรกรรม. วารสารสภาการพยาบาล 2555;27(1):49-62.

11. Warren JW. Catheter-associated urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents. 2001;17(4):299–303.

12. Meddings J, Rogers MA, Macy M, Saint S. Systematic Review and Meta-Analysis: Reminder systems to reduce catheter-associated urinary tract infections and urinary catheter use in

hospitalized patients. Clin Infect Dis. 2010;51(5):550-60.

13. Han J, Liu Y. Effect of ventilator circuit changes on ventilator-associated pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Respir Care. 2010;55 (4):467-74.

14. Stuban S. How often should ventilator circuits be changes? Ventilator-Assisted Living. 2009;23(2):9-10.

15. Lorente L, Lecuona M, Galván R, Ramos MJ, Mora ML, Sierra A. Periodically changing ventilator circuits is not necessary to prevent ventilator‐associated pneumonia when a heat and moisture exchanger Is used. Infect Control Hosp Epidemiol. 2004;25(12):1077-82.

16. Harrison L. Factors influencing the frequency of ventilator circuit changes. Br J Nurs. 1993;2(16):793-801.

17. Warren J1, Fromm RE Jr, Orr RA, Rotello LC, Horst HM; American College of Critical Care Medicine. Guidelines for the inter- and intrahospital transport of critically ill patients. Crit Care Med. 2004 Jan;32(1):256-62.

R. LAOHATHIENPRATAN AND V. SRIKUSALANUKUL TBPS 9 (2); 2014: 32-45

32 doi : 10.14456/tbps.2014.10

ผลของกระบวนการทําการประสานรายการยาในการปองกันความคลาดเคลื่อนทางยา ณ โรงพยาบาลมะการักษ

THE EFFECT OF THE MEDICATION RECONCILIATION PROCESS ON THE PREVENTION OF MEDICATION ERRORS AT THE MAKARAK HOSPITAL

รุงทิวา เลาหเธียรประธาน* และ วินิดา ศรีกุศุลานุกุล กลุมงานเภสัชกรรม โรงพยาบาลมะการักษ กาญจนบุร ี*ติดตอผูนิพนธ : [email protected] ROONGTIWA LAOHATHIENPRATAN* AND VINIDA SRIKUSALANUKUL Department of Pharmacy, Makarak Hospital, Kanchanaburi *Corresponding Author: [email protected]

บทคัดยอ การศึกษานี้มีวัตถุประสงคเพ่ือศึกษาผลของกระบวนการทําการประสานรายการยา ในการปองกันและแกไขความคลาดเคลื่อนทางยาจากการสั่งใชยาโรคเรื้อรัง ณ จุดรับผูปวยไวรักษาในหอผูปวย และจุดจําหนายผูปวยกลับบาน ของโรงพยาบาลมะการักษ จังหวัดกาญจนบุรี การศึกษานี้เปนการศึกษาแบบไปขางหนา โดยทําการเก็บขอมูลผูปวยที่เขารับการรักษาในหอผูปวยอายุรกรรม ระหวางวันที่ 1 กุมภาพันธ - วันที่ 31 มีนาคม 2555 โดยทําการเปรียบเทียบรายการยาเดิมที่ผูปวยไดรับกอนเขารับการรักษากับขณะนอนอยูโรงพยาบาล และเมื่อจําหนายผูปวยกลับบาน เพ่ือทบทวนการสั่งใชยา หาความแตกตางของรายการยา ทั้งนี้ความแตกตางที่เกิดข้ึนแบบไมตั้งใจ จัดเปนความคลาดเคลื่อนทางยาอยางหนึ่ง ผลการศึกษาพบวาผูปวยจํานวน 561 ราย เปนผูปวยที่เขาเกณฑของการศึกษาจํานวนทั้งสิ้น 183 ราย เขารับการรักษา 200 ครั้ง อายุเฉลี่ยของผูปวย 63.47±15.79 ป ระยะเวลาในการรอคอยการทําการประสานรายการยาเฉลี่ย 8.45±7.26 ชั่วโมง โดยใชเวลาในการทําการประสานรายการยา ประมาณ 15.02±10.55 นาทีตอราย จากการทําการประสานรายการยา พบวาผูปวยมีรายการยาเดิมที่ใชกอนเขารับการรักษาเฉลี่ย 4.45±2.43 รายการ โดยเปนยา กลุมหัวใจและหลอดเลือดเปนสัดสวนสูงสุด คือรอยละ 60 และรายการยาเมื่อจําหนายกลับบานเฉลี่ย 5.07±2.86 รายการ พบความคลาดเคลื่อนการสั่งใชยารอยละ 3.82 และ 1.87 ขณะรับผูปวยเขารับการรักษา และจําหนายกลับบาน ตามลําดับ ขณะรับผูปวยเขารับการรักษานั้นประเภทความคลาดเคลื่อนที่พบมากสุดคือ ผูปวยไดรับยาไมครบรายการ จํานวน 31ครั้ง รองลงมาคือการรับยาผิดขนาด 3 ครั้ง และขณะจําหนายผูปวยกลับบานนั้น ความคลาดเคลื่อนที่พบมากสุดคือ ผูปวยไดรับยาไมครบรายการ จํานวน 17 ครั้ง รองลงมาคือการรับยาผิดขนาด 1 ครั้ง ขณะรับผูปวยเขารับการรักษา พบปญหาความคลาดเคลื่อนมากสุดในกลุมยาลดความดันโลหิตและยาขยายหลอดลม แตกตางจากเมื่อจําหนายผูปวยกลับบานที่ความคลาดเคลื่อนพบใน


33 doi : 10.14456/tbps.2014.10

กลุมยาภาวะไตบกพรองมากสุด และจากระบบการประสานรายการยา ณ จุดจําหนายกลับบานนั้นสามารถลดมูลคาการเบิกจายทั้งสิ้น 22,300 บาท

กระบวนการประสานรายการยา เปนกระบวนการที่สามารถปองกันและแกไขความคลาดเคลื่อนทางยาที่เกิดข้ึนกอนที่ผูปวยจะไดรับอันตรายจากการใชยาได นอกจากนี้การสอบทวนความถูกตอง สภาพยา ซองยาเกาของผูปวยสามารถลดมูลคาการเบิกจายยากลับบานของผูปวยได

คําสําคัญ : ความคลาดเคลื่อนทางยา, การประสานรายการยา, ยาโรคเรื้อรัง

Abstract The purpose of this study was to determine the effect of the medication

reconciliation process on prevention and correction of medication errors in chronic disease patients at the time of admission and discharge at Makarak Hospital. The study design was prospective, conducted with patients admitted to the general internal medicine ward during the period from February 1st to March 31st 2012. These patients met the criteria of the study. At the admission point, the patient’s medication orders were compared with their pre-medication records. At the discharge point, inpatient medication orders were compared with their discharge orders. The pharmacist communicated, discussed, and reconfirmed all the discrepancies found to the physician. These discrepancies, without any medical reason, were considered to be medication errors.

183 patients out of the 561 admitted patients met the study criteria. Average patient ages were 63.47±15.79 years, the mean waiting time to interview the patients for medication reconciliation was 8.45±7.26 hours and the time spent completing medication reconciliation was 15.02±10.55 minutes. After the reconciliation was conducted, it was found that the average number of the previously used medicines was 4.45±2.43 items, 60 percent of which consisted of the medicines related to coronary artery system. In addition, the average number of the medicines for discharge was 5.07±2.86 items. The medication errors at admission and discharge were 3.82 percent and 1.87 percent respectively. The medication errors found at the admission point were 31 omission errors and 3 incorrect doses, while the medication errors at the discharge point were 17 omission errors and 1 incorrect dose. At the admission point, most problematic errors were found with the antihypertensive and bronchodilator medicines and at the discharge point, medicines used in chronic kidney diseases had high problematic errors. The medication reconciliation system used in this study was found to reduce discharge medication costs during the study period to 22,300 Thai baht.


34 doi : 10.14456/tbps.2014.10

The results of the medication reconciliation process showed that this system could prevent medication errors and improve patient safety. In addition, verification of the patient’s drugs at the discharge point could reduce discharge medication costs.

Keywords: medication reconciliation, medication errors, chronic diseases medication

บทนํา ความสําคัญและที่มาของการศึกษา

ระบบการจัดการดานยานั้นมีความเก่ียวของกับบุคคลากรหลายสาขาวิชาชีพ การสรางระบบการจัดการดานยาที่ดี มีความปลอดภัยและมีประสิทธิภาพ สามารถลดเหตุการณอันไมพึงประสงคไดนั้น จําเปนตองอาศัยความเข าใจ ความร วมมื อ การประสานงานระหวางหนวยงานและทีมสหสาขาวิชาชีพ ตลอดจนผูปวยและญาติผูดูแล เพ่ือใหเกิดความปลอดภัยสูงสุดจากการใชยา เหตุการณอันไมพึงประสงคจากการใชยา (adverse drug events) เปนอันตรายที่เกิดจากการใชยาซึ่งถือเปนความเสี่ยงที่สําคัญของระบบยา และเกิดข้ึนไดในทุกข้ันตอนหรือบริเวณรอยตอของการใหบริการ เชนการเปลี่ยนแผนกการรักษา สถานพยาบาล การสงตอผูปวย ตลอดจนการรับผูปวยเขารับการรักษาหรือจําหนายผูปวยกลับบาน ปญหาตาง ๆ เหลานี้ ยังคงเกิดข้ึนและเปนปญหาที่สําคัญตอระบบสาธารณสุข การแกไขและปองกันปญหาจากความเสี่ยงดังกลาวถือเปนภาระกิจที่สําคัญของบุคลากรสาธารณสุข และผูเก่ียวของกับระบบยาทุกคนควรไดเขามามีสวนรวม The joint commission on accreditation of healthcare organization (JCAHO) รายงานสาเหตุความคลาดเคลื่อนทางยารอยละ 63 มีสาเหตุจากความผิดพลาดในการสื่อสารขอมูลระหวางบุคลลากรทาง

สาธารณสุขในข้ันตอนของการรับผูปวย ยายหอผูปวย และจําหนายผูปวยออกจากโรงพยาบาล1 มาตรการหนึ่งในการดําเนินงานเ พ่ือป อง กันหรื อลดปญหาดังกล าวคื อ กระบวนการทําการประสานรายการยา ซึ่งเปนกระบวนการจัดการทํารายการยาที่ถูกตองและสมบูรณของผูปวยที่ใชในปจจุบันที่บาน และเปรียบเทียบกับยาที่ไดรับเมื่อเขารับการรักษาในโรงพยาบาล เมื่อมีการรับ-สงตอ และเมื่อผูปวยกลับบาน เพ่ือลดความคลาดเคลื่อนทางยา2 โดย JCAHO ไดประกาศในป ค.ศ. 2005 กําหนดใหกระบวนการทําการประสานรายการยานั้น เปนเปาหมายขอที่ 8 ของ National patient safety goal 20063 สําหรับประเทศไทย สถาบันพัฒนาและรับรองคุณภาพโรงพยาบาล (สรพ.) ได กํ าหนดเรื่ องกระบวนการทําการประสานรายการยาไวในมาตรฐานใหมในสวนระบบยา เมื่อ พ.ศ. 25494

โ ร ง พ ย า บ า ล ม ะ ก า รั ก ษ เ ป นโรงพยาบาลทั่วไป ขนาด 240 เตียง มีหอผูปวยจํานวนทั้งสิ้น 13 แหง มีระบบรายงานความเสี่ยง ความคลาดเคลื่อนทางยาของคณะกรรมการระบบยาเปนประจําทุกเดือน ซึ่งจากรายงานดังกลาว พบความคลาดเคลื่ อนทางยาบริ เวณรอยตอของการใหบริการในจุดตาง ๆ อาจเกิดจากระบบงาน เดิมที่ไมเอ้ือตอการสงเสริมใหเกิดการสื่อสารที่มีประสิทธิภาพระหวางทีมผูเก่ียวของ ซึ่ง


35 doi : 10.14456/tbps.2014.10

ความคลาดเคลื่อนนี้อาจกอใหเกิดอันตรายตอผูปวยได ดังนั้น คณะกรรมการระบบยาไดมีนโยบายในการนํ ากระบวนการทํ าการประสานรายการยา มาเปนมาตราการสําคัญในการปองกันและแกไขปญหาดังกลาว โดยเริ่มนําระบบการทําการประสานรายการยามาใชในงานบริการผูปวยใน ตั้งแตป พ.ศ. 2554 เภสัชกรในฐานะผูเชี่ยวชาญดานยาจะทํางานร วมกับที มสหสาขาวิชาชีพ ตลอดจนเจาหนาที่พยาบาลประจําหอผูปวยที่ไดรับการอบรมการประสานรายการยา โดยเริ่มทําระบบจากหอผูปวยอายุรกรรม ซึ่งมีผูปวยโรคเรื้อรังที่ไดรับยาจํานวนมาก จากนัน้จะทําการพัฒนาตอเนื่องไปยังหอผูปวยอ่ืน เพ่ือใหครอบคลุมในผูปวยทุกรายในการศึกษาครั้งนี้ ไดทําการเก็บขอมูลในหอผูปวยอายุรกรรมหญิง ซึ่งรับผิดชอบดูแลผูปวยทางดานอายุร กรรมที่ เข ารับการรักษาในโรงพยาบาล ประกอบดวย หัวหนาหอผูปวย พยาบาลวิชาชีพ พยาบาลเทคนิค ผูชวยพยาบาล เสมียนตึก ทั้งสิ้น 25 คน รับผิดชอบดูแลผูปวยทางอายุรกรรมจํานวน 30 - 35 ราย ดังนั้น การศึกษาครั้งนี้จึงตองการศึกษาผลของกระบวนการทําการประสานรายการยา ในการปองกันความคลาดเคลื่อนทางยาจากการสั่งใชยารักษาโรคเรื้อรัง ณ จุดรับผูปวยเพ่ือรักษาในโรงพยาบาล และเมื่อจําหนายผูปวยกลับบาน ของโรงพยาบาลมะการักษ จังหวัดกาญจนบุร ี

วัตถุประสงค ศึกษาผลของกระบวนการทําการประสานรายการยา ในการปองกันความคลาดเคลื่อนทางยาจากการสั่งใชยารักษาโรค

เ รื้ อ รั ง ณ จุ ด รั บผู ป วย เ พ่ื อ รั ก ษ า ใ นโรงพยาบาล และเมือ่จําหนายผูปวยกลับบาน

ประโยชนที่คาดวาจะไดรับ ไ ด ข อ มู ล ป ร ะ ก อ บ ก า ร พั ฒ น า กระบวนการทําการประสานรายการยา (medication reconciliation) เพ่ือลดโอกาสในการเกิดความคลาดเคลื่อนจากการใชยา

นิยามศัพท 1. การประสานรายการยา (medication

reconciliation) หมายถึง กระบวนการที่จะใหไดมาซึ่งขอมูลรายการยาที่ผูปวยใชอยางตอเนื่องที่บานกอนที่จะเขารับการรักษาในโรงพยาบาลใหไดสมบูรณที่สุดเทาที่ จะสามารถทําไดในกรอบเวลาที่กําหนด พรอมทั้งระบุขนาดยา ความถี่ วิธีใช วิถีทางในการใชยานั้น ๆ เพ่ือใชรายการยาดังกลาว เปนขอมูลในการเปรียบเทียบกับรายการยาที่ผูปวยจะไดรับในทุกจุดที่ผูปวยรับบริการ จนกระทั่งกลับบาน5

2. รายการยา หมายถึง รายการยาที่ผูปวยไดรับในการใชรักษาโรคเรื้อรังเทานั้น แตไมรวมถึงรายการยาอ่ืน ๆ ที่ใชเปนยาบรรเทาอาการในระยะเฉียบพลัน เช น paracetamol, simethicone, milk of magnesia

3. ความคลาดเคลื่อนทางยา หมายถึง ความแตกตางของรายการยาที่พบตรงรอยตอเมื่อเขารับการรักษาในโรงพยาบาล และพบตรงรอยตอเมื่อจําหนายผูปวยกลับบาน โดยเกิดจากความไมตั้งใจของผูสั่งใชยาหรือไม สามารถอธิบายไดดวยภาวะทางคลินิกของผูปวย ไมสามารถระบุสาเหตุที่ชัดเจนในการปรับเปลี่ยนยาเหลานั้นจากแพทยผูทําการรักษาได แบงเปน


36 doi : 10.14456/tbps.2014.10

3.1 ยาไมครบรายการ(omission error) หมายถึง ไมมีคําสั่งใชยานั้น ทั้งที่ยานั้นเปนยารักษาโรคเรื้อรังเดิมที่ผูปวยใชอยู

3.2 ยาเกินรายการ (commission error) หมายถึง มีคําสั่งใชยานั้น ทั้งที่ยานั้นผูปวยไมเคยไดรับมากอน

3.3 ยาผิดขนาด (incorrect dose) หมายถึง มีคําสั่งใชยาชนิดเดียวกัน แตขนาดยาไมเหมือนกัน

3.4 ยาผิดความแรง (incorrect strength) หมายถึง มีคําสั่งใชยาชนิดเดียวกัน แตความแรงของยาตางกัน

3.5 ความถี่ในการใหยาไมเหมาะสม (incorrect frequency) หมายถึง มีคําสั่งใชยาชนิดเดียวกัน แตความถี่ในการใชยาแตกตางกัน

3.6 ยาผิดชนิด (incorrect drug) หมายถึง มีคําสั่งใชยาที่มีประสิทธิภาพการรักษาใกลเคียงกัน แตตางชนิดจากที่เคยใช

4. Potential harm12 หมายถึง รอยละของผูปวยที่เกิดความคลาดเคลื่อนทางยาอยางนอย 1 รายการ ตอจํานวนผูปวยทั้งหมด

Potential harm = จํานวนผูปวยที่มีรายการยาที่มีความคลาดเคลื่อนเกิดขึ้นอยางนอย 1 รายการ * 100 จํานวนผูปวยทั้งหมด

5. อัตราความคลาดเคลื่อนทางยาตอ 1000 วันนอน หมายถึง รอยละของความคลาดเคลื่อนที่เกิดข้ึน ณ จุดการ ใหบริการตอ 1000 วันนอน

อัตราความคลาดเคลื่อนทางยาตอ 1000 วันนอน = จํานวนความคลาดเคลื่อนทางยาที่เกิดขึ้นในชวงเวลาที่เก็บขอมูล * 1000 จํานวน วันนอนในชวงเวลาที่เก็บขอมูล

วิธีการศึกษา เปนการศึกษาแบบไปข างหน า

(prospective study)

กลุมประชากร ผูปวยทุกรายที่เขารับการรักษา ณ หอ

ผูปวยอายุรกรรมหญิง โรงพยาบาลมะการักษ จังหวัดกาญจนบุรี

กลุมตัวอยาง ผูปวยทุกรายที่เขารับการรักษา ณ หอ

ผูปวยอายุรกรรมหญิง โรงพยาบาลมะการักษ จังหวัดกาญจนบุรี ตั้งแตวันที่ 1 กุมภาพันธ – 31 มีนาคม 2555 (เฉพาะในวัน และเวลาราชการ) โดยมี เกณฑการคัดเลือกตัวอยางเขารวมการศึกษา (inclusion criteria) คือ ผูปวยโรคเรื้อรัง

และมียาที่ตองใชตอเนื่องอยางนอย 1 รายการข้ึนไป และเกณฑคัดตัวอยางออกจากการศึกษา (exclusion criteria) ไดแก ผูปวยที่ถูกสงตอหรือจําหนายออกจากโรงพยาบาลภายใน 24 ชั่วโมง กอนที่จะเสร็จสิ้นกระบวนการทําการประสานรายการยา

เครื่องมือที่ใชในการศึกษา 1. แบบบันทึกการประสานรายการยา

(Medication Reconciliation) 2. แบบบันทึกขอมูลทางคลินิก 3. ตัวอยางยาสําหรับผูปวยดูหากจํา

ชื่อยาไมได รายละเอียดดังภาพที่ 1 และ 2


37 doi : 10.14456/tbps.2014.10

Medication Reconciliation form ขอมูลผูปวย ชื่อ – สกุล...................................................................................... อายุ........................................................ HN………………………….AN…………………………..WARD…………………BED………………………….. การแพยา / อาหาร .......................................................................................................................................... สอบถามประวัติการใชยาตอเน่ืองเปนประจํา ไมมี มี ระบุรายละเอียดในตาราง

ถาเปนรายการยาในโรงพยาบาลรับยาครั้งสุดทายวันที่...............ระยะเวลาที่ไดรับยา..................เดือน / วัน .............นัดหนาวันที่ ผูบันทึกขอมูล...................................................ตําแหนง...............................................วันที่และเวลา........................................ ลายเซนตแพทยผูทบทวนขอมูล....................................................................................วันที่และเวลา......................................... ขอมูลเพิ่มเติมอื่นๆ..................................................................................................................................................................................................

ภาพที่ 1 แบบบันทึกการประสานรายการยา (medication reconciliation)

ลําดับ ชื่อยาท่ีผูปวยใชประจํากอน admit ท่ีมาของยา วันท่ี / เวลาสุดทาย ท่ีไดยา

คําสั่งการรักษาของแพทย เหตุผลของการหยุดยาหรือปรับเปลี่ยน

การบริหารยา รพ ท่ีอื่น ใชตอ ปรับเปลี่ยน หยุดใช ผูปวย

จัดการเอง เขาระบบ รพ.


38 doi : 10.14456/tbps.2014.10

Patient………………………HN……………Age………Physician………Admission date……… Discharge

date………… Wt……………Ht…………...

CC……………………………………… PMH…………………………………….. …………………………………………. …………………………………………..

HPI…………………………………….. ………………………………………….. ………………………………………… SH / FH…………………………………. …………………………………………. Allergies…………………………………

ยาท่ีไดรับในโรงพยาบาลต้ังแตเขารับการรักษาจนถึงปจจุบัน

DRUG ( dose,

frequency )

indication

Discharge medications…………………………………………………………………………………………………............ ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………

ภาพที่ 2 แบบบันทึกขอมูลทางคลินิก


39 doi : 10.14456/tbps.2014.10

ขั้นตอนการดําเนินการศึกษา ( ภาพที่ 3 ) 1. เมื่ อผูป วย เข ารับการรั กษา

เภสัชกรประจําหอผูปวย คัดกรองผูปวยตามเกณฑที่กําหนด ยกเวนผูปวยที่เขารับการรักษานอกเวลาราชการ จะทําการประสานรายการยาภายหลัง คือวันแรกของวันทําการ

2. เภสัชกรจ ะทํ าก ารทบทวนประวัติการใชยารักษาโรคเรื้อรังเดิมของผูปวยกอนเขารับการรักษา โดยสืบคนขอมูลจากแฟมผูปวยนอก ขอมูลจากฐานขอมูลอิเลก็ทรอนิคสของโรงพยาบาล ขอมูลการใช ยาจากใบส งตัว เ พ่ือมารักษา การสัมภาษณจากผู ปวย ญาติ และผู ดูแล เพ่ือใหไดขอมูลที่สมบูรณที่สุด

3. เมื่ อ ได ข อมู ลแล ว ทํ า บัญชีรายการยารักษาโรคเรื้อรังที่เปนปจจุบันของผูปวย โดยบันทึกลงในแบบบันทึกการประสานรายการยา (medication reconciliation form) หรือพิมพจากระบบฐานขอมูลของโรงพยาบาล ซึ่งจะจัดทําภายใน 24 ชั่วโมง หลังจากรับผูปวยเขาทําการรักษาในหอผูปวย แลวแนบแบบฟอรมนี้ไวในสวนแรกของแฟมประวัติผูปวยใน เพ่ือใชเปนขอมูลประกอบการสั่งใชยาเดิม ขณะที่ผูปวยรักษาตัวในโรงพยาบาล (verification)

4. เภสัชกรจะทําการสอบทวนความถูกต อ งของรายก ารยาที่ บันทึ ก (clarification) ทั้งในเรื่องของวิธีการบริหารยา และเวลาที่ไดรับยามื้อสุดทาย กอนจะเขารับการรักษาในโรงพยาบาล โดยวิธีการสัมภาษณเพ่ิมเติมจากผูปวย ญาติและผูดูแล

5. เภสัชกรจะทําการเปรียบเทียบรายการยาที่ผูปวยไดรับใหมกับรายการยาที่ผูปวยเคยไดรับเดิม ถามีการเปลี่ยนแปลงจะ

บันทึกการเปลี่ยนแปลงพรอมเหตุผลในแบบฟอรมใหเปนปจจุบัน โดยจะทําการปรึกษาแพทยผูสั่งใชยา เพ่ือทบทวนในกรณีที่บัญชีรายการยาใหมไมสอดคลองกับบัญชีรายการเดิม (reconciliation)

6. ในข้ันตอนการจําหนายผูปวยกลับบาน เภสัชกรจะทําการเปรียบเทียบรายการยากลับบาน กับรายการยาขณะที่นอนโรงพยาบาลถาพบวามีความแตกตาง จะทําการปรึกษาผูสั่งใชยา และเมื่อจายยากลับบานใหผูป วย เภสัชกรจะต องอธิบายรายการยาลาสุดใหแกผูปวยหรือผูดูแลทราบ (transmission)

การวิเคราะหขอมูล ใชสถิติ เชิ งพรรณา ( descriptive statistic) ในรูปของรอยละ ในการวิเคราะหขอมูลทั่วไปของผูปวย ขอมูลความคลาดเคลื่ อนทางยาในแตละรอยตอของการใหบริการ

ผลการศึกษา ผูปวยที่เขารับการรักษาในหอผูปวยอายุรกรรมหญิงโรงพยาบาลมะการักษ จั ง ห วั ด ก า ญ จ น บุ รี ร ะ ห ว า ง วั น ที่ 1 กุมภาพันธ 2555 ถึง 31 มีนาคม 2555 จํานวนทั้งสิ้น 561 ราย พบวาผูปวยที่เขาเกณฑในการศึกษามีจํานวน 183 ราย เขารับการรักษาทั้งสิ้น 200 ครั้ง การทบทวนประวัติการใชยาโดยการสัมภาษณผูปวยหรือญาติทั้ง 200 ครั้ง พบวาเวลารอคอยในการทําการประสานรายการยา เมื่อผูปวยเขารับการรักษาในหอผูปวยแลวเฉลี่ยประมาณ 8.45±7.26 ชั่วโมงตอรายโดยเภสัชกรใชเวลาในการทําการประสานรายการ


40 doi : 10.14456/tbps.2014.10

ภาพที่ 3 ข้ันตอนการทํางานการศึกษาผลของ medication reconciliation process

ผูปวยโรคเรื้อรังและมียาที่ตองใชตอเน่ืองอยางนอย 1 รายการ

เขาสูการศึกษา ดําเนินตามข้ันตอนการรักษาตามปกต ิ

เภสัชกรสัมภาษณยาเดิมที่ใชตอเน่ืองและโรคเดิมของผูปวยพรอมทั้งบันทึกรายการยาเดิมกอนมา รพ. ในแบบฟอรม medication reconciliation

แนบแบบฟอรม medication reconciliation ไวทีส่วนแรกของแฟมประวัติผูปวยใน เพื่อใหขอมูลแกแพทยผูทําการรักษา

เปรียบเทียบรายการยาในแบบ medication reconciliation form กับคําสั่งใชของแพทย

กรณีพบความแตกตางของรายการยา

ปรึกษาแพทย เพื่อสอบถามความแตกตางที่เกิดข้ึนน้ัน เปนสิ่งที่ตั้งใจหรือไม

ไมมีเหตุผลทางการรักษา

บันทึกความคลาดเคล่ือนทางยา ไมบันทึกความคลาดเคล่ือนทางยา

ติดตามผลการเปล่ียนแปลงและปรึกษาแพทยเพื่อพิจารณาการสั่งใชยาตามหมาะสม

นําขอมูลไปวิเคราะหผล

กรณไีมพบความแตกตางของรายการยา

ไมบันทึกความคลาดเคล่ือนทางยา

มีเหตุผลทางการรักษา

ใช ไมใช


41 doi : 10.14456/tbps.2014.10

ยาในผูปวยแตละรายเฉลี่ย 15.02±10.55 นาที (เวลานอยที่สุดที่ใชคือ 7 นาที สวนเวลาที่นานที่สุดคือ 25 นาที) ผูปวยมีอายุเฉลี่ย 63.47±15.79 ป ผูปวยรอยละ 56 มีโรคประจําตัวมากกวา 1 โรค (ตารางที่ 1) เปนสาเหตุใหผูปวยสวนใหญมีรายการยาโรคเรื้อรังมากกวา 1 รายการ โดยพบจํานวนรายการยาเดิมที่ใชกอนเขาทําการรักษาเฉลี่ย 4.45±2.43 รายการ เปนยาในกลุมโรคหัวใจและหลอดเลือดเปนสัดสวนสูงสุดคือรอยละ 60 (รายการยาเดิมผูปวยนอยสุดคือ 1 รายการ และสูงสุดคือ 12 รายการ) และเมื่อทําการจําหนายผูปวยกลับบาน พบจํานวนรายการยากลับบานเฉลี่ย 5.07±2.86 รายการ (รายการยาเดิมผูปวยนอยสุดคือ 1 รายการ และสูงสุดคือ 14 รายการ) จ า ก ก า ร ดํ า เ นิ น ก า ร ทํ า ต า มกระบวนการประสานรายการยา เภสัชกรไดทําการเปรียบเทียบบัญชีรายการยาเดิมที่ผูปวยใชที่บาน กับรายการยาที่ไดรับเมื่อเขารับการรักษาทั้งสิ้น 200 ครั้ง (ผูปวย 183 ราย) เมื่อทําการเปรียบเทียบรายการยาของผูปวยในชวงรอยตอการบริการที่รับผูปวยเขารับการรักษา พบรายการยาที่เกิดความคลาดเคลื่อน 34 รายการ เฉลี่ย 0.17 รายการตอครั้ง (พบจํานวนรายการยาที่คลาดเคลื่อนนอยที่สุด 1 รายการและสูงสุดคือ 7 รายการ) และเมื่อพิจารณาบริเวณรอยตอการบริการที่ผูปวยถูกจําหนายกลับบาน ไดทําการเปรียบเทียบบัญชีรายการยา ขณะจําหนายผูปวยกลับบานทั้งสิ้น 189 ครั้ง ผูปวย 173 ราย (ผูปวยเสียชีวิต 8 ราย และสงตอการรักษา 2 ราย) พบรายการยาที่เกิดความคลาดเคลื่อน 18

รายการ เฉลี่ย 0.09 รายการตอครั้ง (พบจํานวนรายการยาที่คลาดเคลื่อนนอยที่สุด 1 รายการและสูงสุดคือ 3 รายการ) โดยเมื่อพิจารณาจํานวนรายการยาที่ทําการประสานรายการยา ณ รอยตอการใหบริการรับผูปวยเขารับการรักษาและจําหนายกลับบานทั้งสิ้น 890 รายการ และ 959 รายการตามลําดับ พบอัตราความคลาดเคลื่อนในการสั่งใชยารอยละ 3.82 และรอยละ 1.87 ไมรวมกรณีที่แพทยตั้งใจสั่งใชยาแตกตางจากรายการยาเดิมของผูปวย ทั้งนี้เภสัชกรทําการปรึกษาแพทยผูทําการรักษาทุกครั้ง กอนบันทึกความคลาดเคลื่อน ประเภทของความคลาดเคลื่อนที่พบมากสุดคือ ผูปวยไดรับยาไมครบรายการ (omission errors) 31 ครั้ง และ 17 ครั้ง ณ จุดรับผูปวยเขารับการรักษาและจุดจําหนายผู ป วย กลั บ บ าน ต ามลํ า ดั บ ปร ะ เภ ทความคลาดเคลื่อนที่พบรองลงมา คือ ไดรับยาผิดขนาด (incorrect dose) 3 ครั้ง และ 1 ครั้ง ตามลําดับเชนกัน โดยกลุมยาที่พบปญหาความคลาดเคลื่อนมากที่สุด ณ รอยตอการบริการเขารับการรักษาคือ ยาลดความดันโลหิต ยาลดระดับไขมันในเลือด ยาสําหรับผูปวยที่มีภาวะการทํางานของไตบกพรอง ยาลดระดับน้ํ าตาลในเลือด และยาขยายหลอดลม ตามลําดับ ซึ่งแตกตางจากเมื่อจําหนายผูปวยกลับบาน พบความคลาดเคลื่อนในกลุมยาสําหรับผูปวยที่มีภาวะไตบกพรองมากที่สุด รองลงมาคือ ยาลดความดันโลหิต และยาลดไขมันในเลือด เมื่อพบความคลาดเคลื่อนเภสัชกรไดทําการปรึกษาแพทยผูสั่งใชยาเพ่ือทบทวนการรักษา แพทยยอมรับและทําการแกไข


42 doi : 10.14456/tbps.2014.10

ตารางที่ 1 ขอมูลทั่วไปของผูปวย

รายการทั่วไป จํานวนผูปวย (ราย)(รอยลN= 183 ระยะเวลารอคอยในการทําการประสานรายการยา

mean± SD, ชั่วโมง (range) ระยะเวลาในการทําการประสานรายการยา

mean± SD, นาที (range) อายุ, mean± SD, ป (range) จํานวนโรคประจําตัว ราย (รอยละ) 1 โรค 2 โรค 3 โรค 4 โรค

8.45 ± 7.26 (0.16 - 23.8)

15.02 ± 10.55 (7-25) 63.47 ± 15.79 (16-93)

1.755 ± 0.793 87 (44) 76 (38) 34 (16) 3 (2)

จํานวนรายการยาเฉลี่ยโรคเรื้อรังตอผูปวยหนึ่งรายเมื่อเขารับการรักษา, mean± SD,รายการ (range) จํานวนรายการยาเฉลี่ยโรคเรื้อรังตอผูปวยหนึ่งรายเมื่อทําการจําหนาย, mean± SD,รายการ (range)

4.45 ± 2.43 (1-12)

5.07 ± 2.86 (1-14)

ผูปวยจํานวน 19 ราย และ 12 ราย ไมไดรับรายการยาเดิมอยางนอย 1 รายการ ณ บริเวณรอยตอการใหบริการรับผูปวยเขารับการรักษา (ผูปวย183 ราย) และจําหนายผูปวยกลับบาน (ผูปวย173 ราย) คิดเปนรอยละ 10.38 และ 6.93 ตามลําดับ และการศึ กษาครั้ งนี้ มี จํ านวนวันนอนโรงพยาบาลทั้ งสิ้น 2,047 วันนอน เมื่ อพิจารณาอัตราความคลาดเคลื่อนตอ 1000 วันนอน พบวาอัตราความคลาดเคลื่อนทางยาตอ 1000 วันนอน เทากับ 16.61 และ 6.30 ตามลําดับเชนกัน (ตารางที่ 2) ขณะที่ผูปวยเขารับการรักษาและไดรับการประสานรายการยานั้น เภสัชกรจะเรียกดูยาเดิมจากผูปวย ญาติ หรือผูดูแล เ พ่ือนํามาตรวจสอบความถูกตองของรายการยาเดิม สภาพยาเพ่ือประเมินวา

สามารถนําไปใชตอหรือควรทําลายทิ้ง ในกรณีที่ประเมินแลว สามารถนํามาใชตอไดจะเก็บไวเพ่ือคืนใหผูปวย เมื่อผูปวยรายนั้นสามารถกลับบานได จากขบวนการนี้พบวา สามารถลดมูลคายาในการเบิกจายรายการยากลับบานไดเปนจํานวน 22,300 บาท สรุปและวิจารณผลการศึกษา จากการศึ กษ าครั้ ง นี้ พบความคลาดเคลื่อนเกิดข้ึน ขณะรับผูปวยเขารับการ รั กษ าร อยล ะ 3.82 ซึ่ ง เ ป น ควา มคลาดเคลื่อนในเรื่องของการไดรับยาเดิมไมครบรายการ หรือขนาดยาไมถูกตอง ซึ่งสอดคลองกับรายงานของ Tam และคณะ พบวา ความคลาดเคลื่อนสวนใหญเปนชนิดใหยาไมครบรายการ6,7 นอกจากนั้น ยังพบวากลุมยาที่เกิดความคลาดเคลื่อนในการ


43 doi : 10.14456/tbps.2014.10

สั่งใชมากที่สุด สามอันดับแรก ณ จุดใหการบริการทั้งสอง คือ ยาลดความดันโลหิต ยาลดไขมันในเลือด และยาลดน้ําตาลในเลือด ซึ่งสอดคลองกับการศีกษาอ่ืน ๆ ที่พบ8,9 ในการศึกษาครั้งนี้ไมไดวิเคราะหระดับความรุนแรงทางคลินิ กที่ อาจเ กิดจากความคลาดเคลื่ อนทางยาที่ เ กิด ข้ึนได ทั้ งนี้ เนื่องจากขอจํากัดในการประเมินระดับความ รุนแรงทางคลินิก ยังไมมีแนวทางปฏิบัติที่เปนมาตรฐานในการประเมินอยางชัดเจน และงานวิจัยที่รายงานเก่ียวกับระดับความรุนแรงทางคลินิกนั้ น ก็มีแนวทางการประเมินที่แตกตางกัน การศึกษ าครั้ ง นี้ พบว า อั ต ร าความคลาดเคลื่อนทางยา รอยละของผูปวย

ที่พบความคลาดเคลื่อนทางยาตั้งแต 1 รายการ (potential harm) ณ รอยตอการบริการรับผูปวยเขารับการรักษานั้น สูงกวา บริเวณรอยตอขณะจําหนายผูปวยกลับบาน ซึ่งสอดคลอง กับการศึกษาอ่ืน ๆ 10-12 อาจอธิบายไดวา ขณะที่ผูปวยนอนโรงพยาบาล มีการทําการติดตาม กํากับ ดูแลรายการยาที่ผูปวยไดรับ และมีการปรึกษาประสานงานในทีมสหสาขาวิชาชีพผูดูแลผูปวย ทําให ณ บริเวณรอยตอการใหบริการจําหนายผูปวยกลับบานนั้นมีอัตราความคลาดเคลื่อนลดลง เมื่อเทียบกับ ณ จุดบริการรับผูปวยเขารับการรักษา

ตารางที่ 2 ความคลาดเคลื่อนทางยาบริเวณรอยตอของการใหบริการ

ขอมูล จุดรับผูปวยเขารับการรักษา จุดจําหนายผูปวย จํานวนครั้งที่ทํา medication reconciliation 200 189 จํานวนรายการยาของผูปวยที่ทํา medication reconciliation 890 959 จํานวนรายการยาที่เกิดความคลาดเคล่ือนเฉล่ียตอครั้งที่ทํา medication reconciliation mean± SD, (range)

0.17± 0.81 (1-7) 0.09±0.40 (1-3)

อัตราความคลาดเคล่ือนของรายการยาตอจํานวนรายการยาเดิมทั้งหมด 3.82 (34/890) 1.87 (18/959) อัตราความคลาดเคล่ือนของรายการยาตอจํานวนผูปวยทั้งหมด 0.186 (34/183) 0.104 (18/173) ประเภทของความคลาดเคล่ือน ยาไมครบรายการ (omission error) 31 17 ยาผิดขนาด (incorrect dose) 3 1 รอยละของผูปวยที่เกิดความคลาดเคล่ือนทางยาอยางนอย 1 รายการ ( potential harm) 10.38 (19/183) 6.93 (12/173) อัตราความคลาดเคล่ือนทางยาตอ1000 วันนอน 16.61 (34/2,047) 6.30 (13/2,047)

ขอเสนอแนะ จากการศึกษานี้ ความคลาดเคลื่อน

ทางยาที่เกิดข้ึนขณะรับผูปวยเขารับการรักษานั้น สวนหนึ่งเกิดจากระบบการทํางานปจจุบันของโรงพยาบาลมะการักษ กลาวคือ ผูปวยที่มาโรงพยาบาลจะตองพบแพทยเพ่ือ

ทําการตรวจรักษาหรือสั่งยาที่แผนกผูปวยนอกหรือแผนกอุบัติเหตุฉุกเฉินกอน และถาตองเขารับการรักษาที่โรงพยาบาล จึงจะทําก ารส ง ตั ว ใ ห ห อผู ป วย ซึ่ ง ร ะบบการใหบริการยังไมไดมีการดําเนินการประสานรายการยา ณ จุดใหบริการที่ผูปวยนอก


44 doi : 10.14456/tbps.2014.10

หรือแผนกอุบัติเหตุ ทําให ไมสามารถปองกันความคลาดเคลื่อนทางยาไดอยางสมบูรณ ดังนั้นหากปรับระบบการทํางาน โดยเริ่มทําการประสานรายการยา ณ จุดที่ทําการรับผูปวยเขารับการรักษาโดยตรง อาจจะทําใหลดปญหาความคลาดเคลื่อนดังกลาวได ทั้งนี้ตองเริ่มที่การสรางความเขาใจในประเด็นดังกลาวใหเกิดข้ึนกับบุคลากรทุกฝาย ทั้งแพทย พยาบาล เภสัชกร และบุคลากรทางการแพทย อ่ืน ๆ เพ่ือรวมกันพัฒนาการดําเนินงานอยางตอเนื่อง ใหเกิดระบบการดูแลผูปวยที่มีคุณภาพและเกิดประโยชนสูงสุด นอกจากนี้ ขอเสนอแนะในการพัฒนาเพ่ิมเติมดังนี้

1. ข้ันตอนการทบทวนประวัติการใชยา ควรใหแพทยผูทําการรับผูปวยเขารับการรักษาในโรงพยาบาล เปนผูทํากระบวนการทําการประสานรายการยาที่หนวยฉุกเฉิน หรือแผนกผูปวยนอกทันที กอนรับผูปวยเขาไปดูแลในหอผูปวย เปนการปองกันความคลาดเคลื่อนที่อาจเกิดข้ึนได

2. ใหเจาหนาที่ผูเก่ียวของทุกฝายทั้งแพทย พยาบาล เภสัชกร และบุคลากรทางการแพทยอ่ืน ๆ ไดทําการเนนยํ้า หรือกระตุนใหผูปวยตระหนักถึงความสําคัญของการนํายาเดิมมาโรงพยาบาลดวยทุกครั้ง

กิตติกรรมประกาศ การศึกษาครั้ งนี้ สํ า เ ร็จลุลวงได

เนื่องจากความอนุเ ค รา ะห ของบุคคลหลาย ๆ ฝาย ขอขอบพระคุณโรงพยาบาลมะการักษที่อนุญาตใหทําการศึกษาครั้งนี้ ขอขอบพระคุณเภสัชกรหญิงวินิดา ศรีกุศุลา

นุ กุล สํ าหรับ คําแนะนํ า ข อเสนอแนะ แนวคิดตาง ๆ ที่เปนประโยชน ตลอดจนการแกไขขอบกพรองตาง ๆ ดวยความเอาใจ ใสทุ ก ข้ันตอนมาโดยตลอด เ พ่ือใหการศึกษาครั้งนี้เสร็จสมบูรณ ขอขอบพระคุณเภสัชกรแผนกบริการผูปวยใน และเจาหนาที่กลุมงานเภสัชกรรมทุกทาน สําหรับขอเสนอแนะ คําแนะนําตรวจทาน และแกไขขอบกพรองตาง ๆ ในการศึกษาครั้งนี้ ขอบพระคุณองคการแพทย คณะพยาบาล และเจาหนาที่กลุมงานอายุรกรรมหญิงทุกทาน ที่กรุณาใหความชวยเหลือและใหความรวมมือเปนอยางดี ตลอดระยะเวลาในการเก็บรวบรวมขอมูล ขอขอบพระคุณ ครอบครัวเลาหเธียรประธานทุกทาน ที่สนับสนุนและเปนกําลังใจที่ดีเสมอมา

ทายนี้ ขอขอบพระคุณผูปวยทุกทานที่เสียสละเวลา ใหความรวมมือ ใหขอมูลตาง ๆ ตลอดระยะเวลาการศึกษา ทําใหการศึกษาครั้งนี้สําเร็จลุลวงไดดวยดี

เอกสารอางอิง 1. The Joint Commission. Medication

reconciliation: sentinel event alert [Internet]. 2006. [cited 2012 Jan 14]. Available from: http://www.jointcommission.org/SentinelEvents/SentinelEventAlert/sea_ 35.htm

2. Pronovost P, Weast B, Schwarz M, Wyskiel DM, Prow D, Milanovich SN, et al. Medication reconciliation: A practical tool to reduce the risk of


45 doi : 10.14456/tbps.2014.10

medication errors. J Crit Care. 2003;18(4):201–5.

3. JCAHO. National Patient Safety Goals [Internet]. 2005. [cited 2012 January 14]. Available from: http://www.jointcommission.org/Patient Safety/NationalPatientSafetyGoals/05_ npsgs.htm

4. วิชัย พิบูลย. Medication reconciliation ( ค ว า ม ต อ เ นื่ อ ง ท า ง ก า ร รั ก ษ า ) [อินเทอรเน็ต]. สํานักวิชาเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยวลัยลักษณ. [เขาถึงเมื่อวันที่ 26 มีนาคม 2555]. เขาถึงไดจาก :http://sichon.wu.ac.th/file/ pharmacy- 20080610-132544-N8XqN.pdf

5. ธิดา นิงสานนท. Medication reconciliation. ใน: ธิดา นิงสานนท, ปรีชา มนทกานติกุล, สุวัฒนา จุฬาวัฒนทล, บรรณาธิการ. Medication Reconciliation. กรุงเทพฯ: บริษัท ประชาชน จํากัด; 2551. หนา 2-3.

6. Tam VC, Knowles SR, Cornish PL, Fine N, Marchesano R, Etchells EE. Frequency, type and clinical importance of medication history errors at admission to hospital: a systematic review. CMA J. 2005;173(5):510-5.

7. Rippins JR, Gandhi TK, Hamann C, Ndumele CD, Labonville SA, Diedrichsen EK, et al. Classifying and predicting errors of inpatient medication reconciliation. J Gen Intern Med. 2008;23(9):1414-22.

8. Gleason KM, Groszek JM, Sullivan C, Rooney D, Barnard C, Noskin GA. Reconciliation of discrepancies in medication histories and admission orders of newly hospitalized patients. Am J Health Syst Pharm. 2004;61(16):1689–95.

9. Lau HS, Florax C, Porsius AJ, De Boer A. The completeness of medication histories in hospital medical records of patients admitted to general internal medicine wards. Br J Clin Pharmacol. 2000;49(6):597–603.

10. Vira T, Colquhoun M, Etchells E. Reconcilable differences: correcting medication errors at hospital admission and discharge. Qual Saf Health Care. 2006;15(2):122–6.

11. Rodehaver C, Fearing D. Medication reconciliation in acute care: ensuring an accurate drug regimen on admission and discharge. Jt Comm J Qual Saf. 2005;31(7):406–13.

12. ธนิยา ไพบูลยวงษ, ปรีชา มนทกานติกุล. Medication reconciliation. ใน: ธิดา นิงสานนท , ปรีชา มนทกานติกุล, สุวัฒนา จุฬาวัฒนทล, บรรณาธิการ. Medication Reconciliation. กรุงเทพฯ: บริษัท ประชาชน จํากัด; 2551. หนา 136-41.

W. RANGSIMAWONG AND T. NGAWHIRUNPAT TBPS 9 (2); 2014: 46-61

46 doi : 10.14456/tbps.2014.11

นาโนอิมัลชันในระบบนําสงยาผานทางผิวหนัง NANOEMULSIONS IN TRANSDERMAL DRUG DELIVERY SYSTEM

วรนันท รังสิมาวงศ และ ธนะเศรษฐ งาวหิรัญพัฒน* กลุมวิจัยและพัฒนานวัตกรรมสีเขียวทางเภสัชศาสตร ภาควิชาเทคโนโลยีเภสัชกรรม คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยศิลปากร พระราชวังสนามจันทร นครปฐม *ติดตอผูนิพนธ: [email protected] WORRANAN RANGSIMAWONG AND TANASAIT NGAWHIRUNPAT* Pharmaceutical Development of Green Innovations Group (PDGIG), Department of Pharmaceutical Technology, Faculty of Pharmacy, Silpakorn University, Sanamchandra Palace, Nakhon Pathom *Corresponding Author: [email protected]

บทคัดยอ นาโนอิมัลชันเปนอิมัลชันขนาดเล็กกวาไมครอนที่ไดมีการทําวิจัยอยางกวางขวางในดานการเปนตัวพายาเพ่ือเพ่ิมประสิทธิภาพของสารที่มีฤทธิ์ในการรักษา นาโนอิมัลชันเปนระบบที่มีความคงตัวทางจลนศาสตรที่ประกอบดวยหยดของน้ํามันกระจายในน้ําและทําใหคงตัวดวยโมเลกุลของสารลดแรงตึงผิว โดยทั่วไปขนาดของหยดนาโนอิมัลชันอยูในชวง 20-200 นาโนเมตร และมีการกระจายขนาดแคบ ในการทบทวนนี้ใหความสนใจมุงเนนเก่ียวกับสูตรตํารับนาโนอิมัลชัน ข้ันตอนการเตรียม เทคนิคการประเมินคุณลักษณะ ประโยชนของนาโนอิมัลชันในระบบนําสงยาผานทางผิวหนัง หลากหลายเทคนิคที่นํามาใชในการเตรียมนาโนอิมัลชัน เชน การปนผสมใหเปนเนื้อเดียวกันดวยความดันสูง การสรางดวยเทคนิคไมโครฟลูอิไดเซชั่น เทคนิคดัดแปลงการกออิมัลชันโดยระเหยตัวทําละลาย และการกออิมัลชันดวยวิธีอุณหภูมิการกลับ วัฏภาค นาโนอิมัลชันในระบบนําสงยาผานทางผิวหนังมีขอดีที่หลากหลาย เชน เพ่ิมประสิทธิภาพในการรักษา เพ่ิมความชุมชื้นของผิวหนัง เพ่ิมความคงตัวของยา และเปนการนําสงยาสูเปาหมาย คุณลักษณะและการประเมินของนาโนอิมัลชันโดยทั่วไปประกอบดวยการประเมินคุณลักษณะเบ้ืองตน การวัดขนาดอนุภาคและการกระจายขนาด สัณฐานวิทยา คาศักยไฟฟาซีตา ความหนืด การซึมผานผิวหนังในหลอดทดลอง และความคงตัวตอความรอน นาโนอิมัลชันจึงเปนความคาดหวังของอนาคตสําหรับการนําสงสารเครื่องสําอาง สารที่ใชในการวินิจฉัย ตัวยาที่ใชในการรักษา และเทคโนโลยีทางชีวภาพ

คําสําคัญ: นาโนอิมัลชัน, อิมัลชันขนาดเล็กกวาไมครอน, ระบบนําสงยาผานทางผิวหนัง


47 doi : 10.14456/tbps.2014.11

Abstract Nanoemulsions are submicron sized emulsions that are under extensive

investigation as a drug carrier for improving the efficiency of therapeutic agents. Nanoemulsions are a kinetically stable system comprised of oil droplets dispersed in aqueous media and stabilized by surfactant molecules. In general, droplet sizes of nanoemulsions are in the range of 20-200 nm and show a narrow size distribution. This review focused on nanoemulsion formulations, methods of preparation, techniques of characterization, and advantages of nanoemulsions in a transdermal drug delivery system. Several techniques are used for the preparation of nanoemulsions, such as high pressure homogenization, microfluidization, modified emulsification-solvent evaporation, and phase inversion temperature. Nanoemulsions in transdermal drug delivery provide several advantages, such as an improvement in therapeutic efficacy, skin hydration, an enhancement of drug stability, and a targeted drug delivery. Characterization and evaluation of nanoemulsions are generally carried out by preliminary characterization, determinations of particle size and particle size distribution, morphology, zeta potential, viscosity, In vitro skin permeation, and thermal stability. Nanoemulsions show great promise as carriers for future substances in cosmetics, diagnostics, therapeutic drugs, and biotechnologies.

Keywords: nanoemulsions, submicron sized emulsions, transdermal drug delivery system

บทนํา ผิวหนังทําหนาที่เปนตัวก้ันระหวางเซลลที่มีชีวิตของรางกายจากสิ่งแวดลอมภายนอก ผิวหนังเปนอวัยวะที่มีพ้ืนที่ผิวมากที่สุดในรางกาย ทําหนาที่ควบคุมความรอน การสูญเสียน้ําออกจากรางกาย และปองกันสารแปลกปลอม เชน สารเคมี และจุลินทรียจากภายนอกเขาสู ร างกาย โดยทั่ วไปผิวหนังประกอบดวย ชั้นหนัง กําพรา (epidermis) ที่มีชีวิต ชั้นหนังแท (dermis) และเนื้อเย่ือไขมันใตผิวหนัง (subcutaneous

fat layer) ตามที่แสดงในภาพที่ 1 ซึ่งชั้นหนังกําพราสวนนอกสุดของผิวหนังสวนนอก ที่เรียกวา สตราตัมคอรเนียม (stratum corneum) ทําหนาที่เปนตัวก้ันที่สําคัญที่สุดตอการซึมผานเขาและออกของสารตางๆ รวมทั้งเปนชั้นก้ันการนําสงยาในระบบนําสงยาทางผิวหนังแบบด้ังเดิมดวย ดังนั้นเพ่ือหลีกเลี่ยงปญหาการที่ไมสามารถนําสงยาผานตัวก้ันของสตราตัมคอรเนียมได จึงมีการพัฒนาระบบนําสงยารูปแบบใหมที่เพ่ิมการดูดซึมและการนําสงสูบริเวณเปาหมาย1


48 doi : 10.14456/tbps.2014.11

ภาพที่ 1 สวนประกอบของผิวหนังและหนาที่ที่เก่ียวของ2

นาโนเทคโนโลยี (Nanotechnology) เปนเทคนิคที่พัฒนาอนุภาคในระดับนาโน ขนาดอนุภาคโดยทั่วไปอยูที่ 0.1-100 นาโนเมตร ซึ่งการนํานาโนเทคโนโลยีมาใชประโยชนในทางเภสัชกรรมและทางการแพทยไดเริ่มเปนที่สนใจมากข้ึน การพัฒนาทางเภสัชกรรมบนพ้ืนฐานของการนํ า น า โ น เ ท ค โ น โ ล ยี ม า ใ ช จ ะ เ รี ย ก ว า “NANOPHARMACEUTICALS” ซึ่งสามารถแบงตามการนํามาใชประโยชนหรือตามกระบวนการพัฒนา ออกเปน นาโนอิมัลชัน (nanoemulsions) นาโนซัส เพนชัน (nanosuspensions) นาโนสเฟยร (nanospheres) นาโนทิ วบ (nanotube) นาโนแคปซูล (nanocapsules) ลิปดนาโนพารติเคิล (lipid nanoparticles) และเดนไดเมอร (dendrimers) ในสวนของนาโนอิมัลชันนั้น เปนระบบการกระจายของน้ํามันในน้ําที่มีขนาดเล็กมาก โดยทั่วไปขนาดของหยดวัฏภาคกระจายตัวอยูในชวง 20-200 นาโนเมตร มีลักษณะโปรงใสหรือคอนขางใสจนมีสีออกฟา และทําใหคงตัวโดยมีโมเลกุลของสารลดแรงตึงผิวจัดเรียงตัวเปนชั้นเดียว หอหุมน้ํามันที่เปนของเหลวไวตรงกลาง ระบบนาโนอิมัลชัน มี

ชื่อเรียกตาง ๆ เชน มินิอิมัลชัน (miniemulsions) อัลตราไฟนอิมัลชัน (ultrafinemulsions) ซับไมครอนอิมัลชัน (sub-micron emulsions) อิมัลชันเนื้อเดียว (homogeneous emulsions) ไ ม โ ค ร อิ มั ล ชั น ไ ม ค ง ตั ว (unstable microemulsions) และอิมัลชันโปรงแสง (translucent emulsions) เปนตน ซึ่งนาโนอิมัลชันมีขอดีกวาอิมัลชันทั่วไปคือ เปนอิมัลชันที่มีความคงตัวทางจลนศาสตร (kinetically stable) ทําใหไมพบการรวมตัวกันของอนุภาคแบบโคแอกกูเลชั่น(coagulation) และฟล็อคคูเลชั่น (flocculation) เนื่องจากขนาดหยดที่เล็กของนาโนอิมัลชัน (100-400 นาโนเมตร) จะมีการเคลื่อนไหวแบบบราวนเนียน ทําใหเกิดอัตราการแพรที่สูงกวาอัตราการตกตะกอนหรืออัตราการเกิดครีมที่เกิดโดยแรงโนมถวง โดยระบบนาโนอิมัลชันเปนระบบที่มีอนุภาคในระดับนาโนเชนเดียวกับไมโครอิมัลชัน แตจะมีความแตกตางกันในดานความคงตัวทางอุณหพลวัต เนื่องจากนาโนอิมัลชันมีความคงตัวทางอุณหพลวัตต่ํา และเกิดข้ึนเองไมได ตองใชพลังงานในการเตรียม สวนไมโครอิมัลชัน มีความคงตัวทางอุณหพลวัตสูง โดยหยดของน้ําและ


49 doi : 10.14456/tbps.2014.11

น้ํามันจะคงตัวไดดวยฟลมระหวางผิวของสารลดแรงตึงผิว (surfactant) ที่ใชรวมกับสารลดแรงตึงผิวรวม (cosurfactant) ซึ่งจากการที่นาโนอิมัลชันมีความเขมขนของสวนผสมสารกออิมัลชันต่ํา และมีการเตรียมภายใตแรงเฉือนเชิงกล (mechanical shear) จึงสามารถเตรียมอนุภาคใหอยูในรูปน้ําในน้ํามัน (w/o) หรือน้ํามันในน้ํา (o/w) ได ปจจุบันเริ่มมีผูสนใจศึกษาระบบนาโนอิมัลชันมากข้ึน เพ่ือนํามาใชในระบบนําส งยาที่ ควบคุมการปลดปลอยและสามารถออกฤทธิ์ในบริเวณที่จําเพาะได รวมถึงการนํามาใชประโยชนในทางการนําสงยาผานทางผิวหนัง เพ่ือเพ่ิมการผานชั้นผิวหนังและคาชีวประสิทธิผลของยา นอกจากนี้สามารถเพ่ิมอัตราเร็วในการละลาย (dissolution rate) และคาการละลาย (solubility) ของยา เพ่ิมประสิทธิภาพในการแพรผานชั้นน้ําและเพ่ิมการซึมผานชั้นเย่ือบุ

ตาง ๆ และหลีกเลี่ยงการเสื่อมสลายของยาที่เกิดจากเมตาบอลิซึมที่ตับได ในดานการผลิตระบบนาโนอิมัลชันเปนระบบที่งายตอการเพ่ิมปริมาณการผลิต ตนทุนการผลิตต่ํา และมีความคงตัวสูง อีกทั้งเปนระบบที่ไมเปนพิษและไมกอใหเกิดการระคายเคืองตอผิ วหนั ง และ เ ย่ือ บุต า ง ๆ ใน ร าง กาย เนื่องจากไมทําลายเซลลของมนุษยและสัตวจึงเหมาะที่จะนํามาใชนําสงยาที่มีฤทธิ์ในการรักษาได1,3

องคประกอบของนาโนอิมัลชัน (Formulation aspect of nanoemulsion)

ตํารับนาโนอิมัลชันประกอบไปดวยตัวยาสําคัญ (active drug) วัฏภาคน้ํา (aqueous phase) วัฏภาคน้ํามัน (oil phase) สารกออิมัลชัน (emulsifiers) และสารชวยอ่ืน ๆ (additives) ดังแสดงในตารางที่ 1

ตารางที ่1 องคประกอบของนาโนอิมัลชัน4

สวนประกอบ ตัวอยาง Oils castor oil, corn oil, coconut oil, evening primrose oil, linseed oil, mineral oil,

olive oil , peanut oil Surfactants natural lecithins from plant or animal source, phospholipids, castor oil

derivatives, polysorbates, sterylamine. Additives antioxidant, tonicity modifiers, pH adjusting agent, preservative

ขั้ น ต อ น ก า ร เ ต รี ย ม น า โ น อิ มั ล ชั น (Method of preparation) นาโนอิมัลชันเปนระบบที่ไมสมดุล จึงไมสามารถเกิดข้ึนเองได ในกระบวนการเกิดอิมัลชัน ตองอาศัยพลังงานจากเครื่องมือ

กลหรือศักยทางไฟฟาของสารประกอบ การเตรียมแบงได 2 แบบ คือ การเตรียมโดยใชพลังงานระดับสูง และการเตรียมโดยใชพลังงานระดับต่ํา ซึ่งแตละแบบจะมีเทคนิคในการเตรียมที่แตกตางกันดังตอไปนี้


50 doi : 10.14456/tbps.2014.11

1. การเตรียมโดยใชพลังงานระดับสูง (high energy) ทําใหเกิดนาโนอิมัลชันไดดวยการปนดวยแรงเฉือนอยางสูง หรือการปนผสมเปนเนื้อเดียวกันดวยแรงดันสูง (high-pressure homogenization) และการ ใ ช เค รื่ อ ง กํ า เนิ ดคลื่ น เหนือ เ สี ย ง (ultrasound generator) เครื่องมือเหลานี้สามารถใหพลังงานในชวงเวลาอันสั้น และทําใหอิมัลชันมีการไหลที่สม่ําเสมอ 1.1 เทคนิคการปนผสมใหเปนเนื้อเดียวกันดวยแรงดันสูง (high pressure homogenization technique) เปนเทคนิคที่นิยมใชกันอยางแพรหลายในการเตรียม นาโนอิมัลชัน โดยการใชเครื่องปนผสมแรงดันสงู (high-pressure homogenizer /piston homoginizer) พารามิเตอรที่สําคัญ คือ อุณหภูมิ ความดัน และจํานวนรอบของการป น ผ ส ม เ ป น เ นื้ อ เ ดี ย ว กั น โ ด ย ก า รกระจายวัฏภาคน้ํามันและวัฏภาคน้ําดวยการใชแรง ทําใหผสมเขาดวยกันดวยการผานเขาไปในรูเปด (inlet orifice) ขนาดเล็กดวยแรงดันสูงมาก (500-5000 psi) ทําใหไดอิมั ลชันที่ มีอนุภาคขนาดเล็กและ เปนของเหลวที่สวนแกนของไขมัน (lipophilic core) แยกจากสวนที่เปนวัฏภาคน้ําจากการมีฟอสโฟลิปดเรียงตัวเปนชั้นเดียวลอมรอบไว ซึ่งขอดีของเทคนิคนี้คือ เตรียมนาโนอิมัลชันขนาดเล็กมากได และการกระจายขนาดแคบ (narrow size distribution) รวมถึงมีอัตราการเกิดปรากฏการณที่น้ํามันแพรออกจากอนุภาคน้ํามันที่มีขนาดเล็กไปสูอนุภาคน้ํามันที่มีขนาดใหญกวาต่ํา หรือมีอัตราการเกิดออตวาลดไรเพนนิ่ง (Ostwald ripening rate) ต่ํา การเพ่ิมปริมาณการผลิตทําไดงาย

และมีความแปรปรวนในแตละครั้งของการผลิตนอย อีกทั้งมีประสิทธิภาพในการใชกับสารไมทนความรอน (thermolabile substances) แตมีขอเสียคือ ในระหวางกระบวนการเตรียมตองใชพลังงานสูงและเพ่ิมอุณหภูมิของอิมัลชัน4 ซึ่งสามารถควบคุมอุณหภูมิไดโดย ใ ช อุ ปกรณทํ าความ เ ย็น (cooling device) รวมดวย หรือผานกระบวนการในระยะเวลาสั้น ๆ5

1.2 เทคนิคการสรางอิมัลชันดวยไมโครฟลูอิไดเซชัน (microfluidization) โดยเครื่องไมโครฟลูอิไดเซอร (microfluidizer) เปนเครื่องมือที่ ใชปมแรงดันสูง (high-pressure positive displacement pump) ในชวง 500 ถึง 20,000 psi ทําใหเกิดแรงดันใหผลิตภัณฑผานชองที่จะเกิดอันตรกิริยา (interaction chamber) ซึ่งประกอบดวยชองขนาดเล็ก ที่เรียกวา ไมโครแชนเนิล (microchannels) เมื่อผลิตภัณฑไหลผานจะไดอนุภาคขนาดเล็กในชวงซับไมครอน ซึ่งข้ันตอนการเตรียมเริ่มจากการผสมวัฏภาคน้ํามันและน้ําเขาดวยกัน ใหไดอิมัลชันแบบหยาบ (coarse emulsion) เมื่อนําไปผานไมโครฟลูอิไดเซอร จะไดนาโนอิมัลชันที่มีความคงตัว โดยจะมี กระบวนการกรองภายใต ก าซไนโตรเจน เพ่ือกําจัดอนุภาคขนาดใหญ สงผลใหไดนาโนอิมัลชันที่มีขนาดอนุภาคที่สม่ําเสมอ4

1.3 การกออิมัลชันโดยใชเครื่องมือเหนือเสียง เปนอีกวิธีหนึ่งที่มีประสิทธิภาพในการลดขนาดหยดอนุภาคการกระจายขนาด แตอาจใชไดเฉพาะการผลิตขนาดเล็ก โดยขนาดและการกระจายขนาดของหยดอนุภาคจะลดลง เมื่อเพ่ิมระยะเวลาของการใหคลื่นเหนือเสียงที่แอมพลิจูดตาง ๆ อยางไรก็ตาม การเพ่ิมระยะเวลาหรือแอมพลิจูดในกระบวนการเตรียม


51 doi : 10.14456/tbps.2014.11

จะสงผลใหอุณหภูมิของอิมัลชันเพ่ิมข้ึน ดังนั้นจึ ง จํ า เ ป นที่ จ ะ ต อ งควบคุ มสภาวะ ใ นกระบวนการเตรียม ใหมีอุณหภูมิที่เหมาะสมตอความคงตัวของตํารับดวย5

2. การเตรียมโดยใชพลังงานระดับต่ํา (low energy) ใชพลังงานทางเคมีสะสมของส วนประกอบ ทํ าได โดยการควบแน น (condensation) หรือการใชวิธีอุณหภูมิการกลับวัฏภาค (phase inversion temperature, PIT)

2.1 เทคนิคการดัดแปลงกระบวนการกออิมัลชัน โดยระเหยตัวทําละลาย (modified emulsification-solvent evaporation technique) เปนเทคนิคที่เตรียมอิมัลชันจากสารละลายยาที่ผสมเขากับวัฏภาคน้ําและน้ํามัน เมื่อทําการระเหยตัวทําละลายยาออก จะเกิดเปนอิมั ลชัน ข้ึน โดยตั วยาอาจจะ เ กิดการตกตะกอน ทําใหเกิดการโตของผลึก (crystal growth) และมีการเกาะกันของอนุภาค ซึ่งสามารถความคุมโดยใหแรงเฉือนในขนาดสูง (high shear force) ดวยการใชเครื่องปนผสมความเร็วสูง (high-speed stirrer)1

2.2 เทคนิคการกออิมัลชันดวยวิธีอุณหภูมิการกลับวัฏภาค (phase inversion temperature, PIT) เปนเทคนิคการเติมวัฏภาคภายนอกลงในวัฏภาคภายในจนกระทั่งเกิดการกลับวัฏภาค ซึ่งสามารถแบงได 2 ประเภท ไดแก การกลับวัฏภาคแบบปรับเปลี่ยน (transition phase inversion, TPI) และการกลับวัฏภาคแบบมหันตภัย (catastrophic phase inversion, CPI)

2.2.1 การกลับวัฏภาคแบบปรับเปลี่ยน เกิดข้ึนเมื่อความชอบจับกันของสารลดแรงตึงผิวกับวัฏภาคน้ํ าอยู ในสภาวะสมดุลกับ

ความชอบจั บกับ วัฏภาคน้ํ ามั น ความหลากหลายของความชอบจับกันหรือสมดุลความชอบน้ําและน้ํามัน (hydrophilic lipophilic balance, HLB) ของสารลดแรงตึงผิว สามารถเหนี่ยวนําไดจากการปรับอุณหภูมิ หรือโดยการเติมสารลดแรงตึงผิวที่มีคา HLB ตางกัน

2.2.2 การกลับวัฏภาคแบบมหันตภัย เกิดจากการเพ่ิมสัดสวนปริมาตรของวัฏภาคกระจาย จนกระทั่ งเกิดการกลับวัฏภาค เนื่องจากเปนการเพ่ิมอัตราเร็วของการรวมหยดของเหลวอยางมาก สงผลใหสมดุลระหวางอัตราเร็วของการรวมหยดและการแตกของหยดของเหลว ไมสามารถรักษาสภาพอยูตอไปได1,6

ประโยชนของระบบนําสงนาโนอิมัลชันในการนําสงยาทางผิวหนัง 1. เพิ่ มปร ะสิ ท ธิ ภ าพ ในการ รั กษ า (therapeutic efficacy)

นาโนอิมัลชันสามารถเพ่ิมประสิทธิภาพการรักษาของยาที่นําสงทางผิวหนังได โดยเฉพาะตวัยาที่มีชีวประสิทธิผลต่ํา เมื่อใหทางการรับประทาน เนื่องจากขนาดหยดของอิมัลชันที่เล็กในระดับนาโนเมตร และมีการใชสารลดแรงตึงผิวเปนสารเพ่ิมการซึมผาน ทําใหมีการรบกวนไขมันในชั้นผิวหนัง เปนผลใหยาซึมผานผิวหนังเพ่ิมข้ึน อีกทั้งสามารถควบคุมอัตราเร็วในการเขาสูกระแสเลือดเพ่ือใหนําสงยาแบบออกฤทธิ์นานได นอกจากนี้การนําสงทางผิวหนังยังหลีกเลี่ยงการทําลายยาอันเกิดจากกระบวนการเมแทบอลิซึมของยาที่ตับไดอีกดวย Azeem แ ล ะ ค ณ ะ (2012)7 ไ ดทํ าการศึ กษาการเ พ่ิ มชี วประสิ ทธิ ผล (bioavailability) ของนาโนอิมัลชันเจลที่บรรจุ


52 doi : 10.14456/tbps.2014.11

ตัวยา Ropinirole ที่เตรียมดวยสารลดแรงตึงผิวตางกัน 2 ชนิด คือ tween และ cremophor เทียบกับเจลแบบด้ังเดิม (conventional gel, RPG) และแบบเม็ด (Ropitor®) ทําการศึกษาเภสัชจลนศาสตร ในสิ่ งมีชี วิต (in vivo pharmacokinetic studies) ซึ่งใหหนูทดลอง (albino wistar rats) ไดรับยาผานทางผิวหนังหนาทอง ยกเวนกลุมที่ รับยาในแบบเม็ด จากนั้นเก็บตัวอยางเลือดที่เวลาตาง ๆ แลวนํามาวิเคราะหหาปริมาณตัวยาสําคัญ พบวา Ropinirole จากนาโนอิมัลชันเจลที่มี tween (Ropinirole Tween nanoemulsion gel, RPTNG) และนาโนอิมัลชนัเจลที่มี Cremophor (Ropinirole Cremophor nanoemulsion gel, RPCNG) มีการดูดซึมยาไดดีกวาเจลแบบด้ังเดิมและยาเม็ดอยางมีนัยสําคัญ (p<0.05)

ดังแสดงในภาพที่ 2 นาโนอิมัลชันเจลสามารถเพ่ิมชีวประสิทธิผลของยาได เมื่อเปรียบเทียบกับยาเม็ดที่ใหทางการรับประทาน และเจล แบบด้ังเดิมที่ใหทางผิวหนัง โดยนาโนอิมัลชันเจลที่มี tween จะเพ่ิมชีวประสิทธิผลไดมากกวายารับประทานและเจลแบบด้ังเดิม 2.26 และ 7.69 เทา ตามลําดับ เชนเดียวกับนาโนอิมัลชันเจลที่มี cremophor จะเพ่ิมชีวประสิทธิผลไดมากกวายารับประทานและเจลแบบด้ังเดิม 1.99 และ 6.76 เทา ตามลําดับ ทั้งนี้เปนผลการเพ่ิมการซึมผานผิวหนังของสารลดแรงตึงผิวและสารลดแรงตึ งผิ วร วม อีกทั้ งตัวยาอยู ในรูปสารละลาย (solubilized form) จึงมีการซึมผานที่ดีกวา เมื่อเปรียบเทียบกับเจลแบบด้ังเดิมที่ตัวยาอยูในรูปกระจายตัว (dispersed form)

ภาพที่ 2 ความเขมขนของยาในพลาสมาที่เวลาตางๆ ของ Ropinirole จาก Tween nanoemulsion gel (RPTNG), Cremophor nanoemulsion gel (RPCNG), conventional gel (RPG) และ tablet (mean ± SD; n = 6)7 สําหรับกลไกในการซึมผานผิวหนัง ทําการศึกษาเนื้อเย่ือ (histological studies) ของผิวหนังหนูทดลองที่ใชนาโนอิมัลชันเจลที่มี tween (ภาพที่ 3 (C)) และนาโนอิมัลชันเจลที่มี cremophor (ภาพที่ 3 (D)) เปรียบเทียบ

กับเนื้อเย่ือของผิวหนังหนูทดลองกลุมควบคุมที่ไมไดใชนาโนอิมัลชันเจล (ภาพที่ 3 (A และ B)) พบวานาโนอิมัลชันเจล ทั้งที่มี tween และที่มี cremophor ทําใหชั้นสตราตัมคอรเนียม มีโครงสรางที่แยกออกจากกันอยางเห็นไดชัด


53 doi : 10.14456/tbps.2014.11

จึงเพ่ิมความสามารถในการซึมผานผิวหนัง อีกทั้งพบวา ชั้นหนังแทไมแสดงการบวม (edema) หรือพบเซลลที่อักเสบ (inflammatory

cell) ดังนั้น จึงมีความปลอดภัยที่จะนํามาใชนําสงยาผานทางผิวหนังได

ภาพที่ 3 Photomicrographs ของตัวอยางผิวหนังหนู : (A) กลุมควบคุม แสดงชั้นหนังกําพรา (epidermis), ชั้นหนังแท (dermis) และเนื้อเย่ือไขมันใตผิวหนัง (subcutaneous tissues) ในสภาวะปกติ ที่ low power view (HE 100×); (B) กลุมควบคุมที่ high power view (HE 400×); (C) ตัวอยางผิวหนังของสัตวทดลอง ที่ใช RPTNG ที่ low power view (HE 100×); (D) กลุมตัวอยางที่ใช RPTNG ที่ high power view (HE 400×)7

Shakeel และคณะ (2009)8 ได

ศึกษาผลการเพ่ิมการซึมผานผิวหนังของคาเฟอีนจากนาโนอิมัลชัน ที่ประกอบดวย น้ํากลั่น, Transcutol-HP, isopropyl alcohol และ Lauroglycol-90 ในสัดสวนที่แตกตางกัน 12 สูตรตํารับ ดังแสดงในตารางที่ 2 เทียบกับสารละลายของคาเฟอีน โดยใช Franz diffusion cell และผิวหนังบริเวณหนาทองหนู (rat abdominal skin) เปนเมมเบรนก้ันระหวาง donor phase และ acceptor phase แลวหาปริมาณคาเฟอีนใน acceptor medium ที่เวลาตาง ๆ พบวา นาโนอิมัลชันในทุกสูตรตํารับ ใหการซึมผานผิวหนังไดมากกวาสารละลายคาเฟอีนอยางมนีัยสําคัญ

ทางสถิติ (P<0.05) ดังแสดงในภาพที่ 4 เนื่องจากหยดของนาโนอิมัลชันมีขนาดเล็กจึงสามารถซึมผานผิวหนังไดงาย และเพ่ิมปริมาณยาที่เขาสูผิวหนังได ซึ่งตํารับ C12 ที่ประกอบดวยคาเฟอีน (1.0%w/w), น้ํากลั่น (20%w/w), Transcutol-HP (30%w/w), isopropyl alcohol (10%w/w) และ Lauroglycol-90 (40%w/w) เปนตํารับนาโนอิมัลชันที่เหมาะสมที่สุด คือ ใหขนาดหยดเล็กที่สุด และมีคาการกระจายขนาดอนุภาคนอยที่สุด มีคาความหนืดต่ําที่สุด และมีคาความสามารถในการซึมผานผิวหนังไดสูงสุด (p<0.05) เมื่อเทียบกับตํารับอ่ืน


54 doi : 10.14456/tbps.2014.11

ตารางที ่2 สวนประกอบของสูตรตํารบัคาเฟอีนนาโนอิมัลชัน

*Aqueous phase (water) containing 1%(w/w) of caffeine **Smix ratio of Transcutol-HP (surfactant) and isopropyl alcohol (cosurfactant) ***Oil phase (Lauroglycol-90)

ภาพที ่4 การซึมผานผิวหนังในหลอดทดลอง (In vitro skin permeation profile) ของคาเฟอีน จากตํารับนาโนอิมัลชัน 12 สูตร (C1-C12) และสารละลายคาเฟอีน (control)8

Code

%, w/w of components Smix ratio

Smix: water ratio Water* Smix

** Oil*** C1 5 40 55 1:01 8 C2 10 40 50 1:01 4 C3 15 40 45 1:01 2.66 C4 20 40 40 1:01 2 C5 5 40 55 2:01 8 C6 10 40 50 2:01 4 C7 15 40 45 2:01 2.66 C8 20 40 40 2:01 2 C9 5 40 55 3:01 8 C10 10 40 50 3:01 4 C11 15 40 45 3:01 2.66 C12 20 40 40 3:01 2


55 doi : 10.14456/tbps.2014.11

2. เพิ่มความชุมชื้นของผิวหนัง (skin hydration) Zhou และคณะ (2010)9 ไดศึกษาผ ล ของ เ ลซิ ติ นนา โน อิ มั ลชั น (lecithin nanoemulsion, LNE) ตอการเพ่ิมความชุมชื้นของผิวหนัง (skin hydration) โดยวิธี placebo-controlled in vivo study ในอาสาสมัครที่มีสุขภาพผิวดี ซึ่งแบงออกเปน 5 กลุม คือกลุมที่ทาเลซิตินนาโนอิมัลครีมความเขมขน 0 (กลุมควบคุม), 0.5, 2, 5 และ 10% จากนั้น ทําการทดสอบความชุมชื้นของผิวหนังที่เวลาตาง ๆ ดวยเครื่อง Corneometer CM 825 (CK Electronic GmH, Germany) พบวา เลซิตินนาโนอิมัลชัน เพ่ิมระดับความชุมชื้นของผิวได มากกวาตํารับครีมที่ ไมมี เลซิตินนาโน

อิมัลชัน อยางมีนัยสําคัญ และการเปลี่ยนแปลงของระดับความชุมชื้นจะเพ่ิมข้ึน เมื่อเพ่ิมความเขมขนของเลซิตินนาโนอิมัลชันจาก 0.5, 2, 5 และ 10% โดยมีคาการเปลี่ยนแปลงความชื้นหลังจากทําการทดลองที่ 150 นาที เปน 24.5, 31.9, 39.3, 43.6 และ 72.8% ตามลําดับ ดังแสดงในภาพที่ 5 เนื่องจากหยดของนาโนอิมัลชันจะเกิดการเกาะติดกับผิวหนัง และเกิดเปนชั้นฟลมที่มีความแข็งแรง จึงยับย้ังการระเหยของน้ําออกจากผิวหนังได โดยมีแรง แคปปลารี่ (capillary forces) ของรูเล็ก ๆ ในระดับนาโนเมตรอยูระหวางหยดของนาโนอิมัลชัน เปนตัวทําใหเกิดการหลอมรวมกันเปนฟลมที่มีความแข็งแรง และเพ่ิมความชุมชื้นใหผิวหนัง

ภาพที ่5 ผลของเลซิตินนาโนอิมัลชัน (LNE) ตอการเปลี่ยนแปลงความชุมชื้นของผิวหนังหลังจากทาครีมชนิดน้ํามันในน้ํา (o/w) (mean ± SD, n = 3)9


56 doi : 10.14456/tbps.2014.11

3. เพิ่ มความคงตัวของตัวยาสําคัญ (enhancement of drug stability)

Junyaprasert และคณะ (2009)10 ไดทําการศึกษาความคงตัวทางเคมีในระยะยาวของ Q10 ที่กระจายในวัฎภาคของเหลวของนาโนอิมัลชัน เปรียบเทียบกับ Q10 ที่กระจายในวัฏภาคที่เปนของแข็ง ที่สามารถปกปองการเสื่อมสลายทางเคมีของสารสําคัญไดดีของนาโนสตรักเจอรลิพิดแคริเออร (nanostructure

lipid carrier) พบวาทุกตํารับมีความคงตัวดี โดยมีปริมาณตัวยามากกวา 90% เมื่อเก็บที่อุณหภูมิ 4, 25 และ 40◦C เปนเวลา 12 เดือน ซึ่งที่อุณหภูมิ 40◦C จะมีความคงตัวทางเคมีนอยกวาที่ 4 และ 25◦C แตเนื่องจาก Q10 สลายตัวได ง ายเมื่ อสัมผัสแสงจึ งพบว า ปริมาณตัวยาสําคัญจะลดลงเมื่อสัมผัสแสง ที่อุณหภูมิ 25◦C

4. ระบบนําสงยาสูเปาหมาย (target drug delivery system) การใชนาโนอิมัลชันเปนระบบนําสงยาสูเปาหมายที่ตําแหนงเนื้องอก มะเร็ง หรือบริเวณที่มีการอักเสบ โดยอาศัยสารลดแรงตึงผิวเปนตัวเพ่ิมการซึมผานในตํารับ ดวยการทําลายคุณสมบัติการเปนตัวก้ันของผิวหนัง และตัวยาจะเคลื่อนเขาสูผิวหนังชั้นที่ลึกลงไปอยางชา ๆ ซึ่งตัวยาจะสะสมอยูในชั้นหนังกําพรา (epidermis) และหนังแท (dermis) เปนเวลานาน โดยตัวยาเขาสูกระแสเลือดไดนอยมาก เพ่ือลดโอกาสในการเกิดพิษจากยาได

Khandavilli และคณะ (2007)11 ศึกษาระบบนําสงยาสูเปาหมายผานทางผิวหนัง โดยการทดสอบการซึมผานผิวหนังของนาโนอิมัลชันของ Paclitaxel เพ่ือใหยาเขาสูผิวหนังชั้นที่ลึก ใชในการรักษาโรคมะเร็งที่ผิวหนัง และใหยาเขาสูกระแสเลือดไดนอยมาก เพ่ือลดอาการขางเคียงที่ เกิดจากยา การศึกษาการกระจายของ Paclitaxel ในชั้นผิวหนังของหนู (Sprague-Dawley rat) ดวยการใช liquid scintillation counting ในการวัดปริมาณยาในชั้นสตราตัมคอรเนียม (stratum corneum, SC) หนังกําพรา (epidermis, ED) และหนังแท (live dermis, LD) ในหนูที่ไดรับแผนแปะนาโนอิมัลชันของ Paclitaxel เปนเวลา 1, 4 และ 48 ชั่วโมง เทียบกับที่ไดรับทางหลอดเลือดดํา พบวานาโนอิมัลชันของ Paclitaxel สามารถใหการสะสมตัวยาในแตละชั้นของผิวหนังไดมากกวาการไดรับยาทางหลอดเลือดดํา ในทุกชวงเวลาที่ทําการทดสอบ และมีระดับยาสะสมสูงสุดในชั้นหนังแท ไดถึง 10 ไมโครกรัม เมื่อใหยาทางผิวหนังเปนเวลา 4 ชั่วโมง (ภาพที่ 6 (A)) และเมื่อทําการวัดระดับความเขมขนของยาในเลือด เทียบกับการใหยาทางหลอดเลือดดําและทางการรับประทาน พบวาการใหนาโนอิมัลชันของ Paclitaxel ทางผิวหนังมีความเขมขนของยาในเลือดต่ําที่สุด โดยมีความเขมขนต่ํากวา 100 ng/ml (ภาพที่ 6 (B)) ซึ่งเปนการแสดงถึง การลดผลที่จะเกิดทั่วรางกาย และลดอาการขางเคียงที่เกิดจากยาได


57 doi : 10.14456/tbps.2014.11

(A) (B)

ภาพที ่6 การกระจาย (distribution) ของ Paclitexel ในผิวหนังชั้นสตราตัมคอรเนียม (SC) ชั้นหนังกําพรา (ED) และชั้นหนังแท (LD) ของหนทูี่ไดรับแผนแปะนาโนอิมัลชันของ Paclitaxel เปนเวลา 1, 4 และ 48 ชั่วโมง เทียบกับที่ไดรับทางหลอดเลือดดํา (i.v.) (A) และความเขมขนของยา Paclitaxel ในเลือด เมื่อใหทางผิวหนังในรูปแบบของนาโนอิมัลชัน ( ) เทียบกับการใหทางการรับประทานในรูปแบบนาโนอิมัลชัน ( ) ทางหลอดเลือดดํา ( ) และทางการรับประทาน Taxol ( ) (B)11

การประเมินคุณลักษณะของนาโนอิมัลชัน (Characterization and evaluation of nanoemulsions)

คุณลักษณะเฉพาะของนาโนอิมัลชันที่นิยมศึกษา ไดแก

การศึกษาลักษณะเบ้ืองตน (preliminary characterization) เชน การสังเกตดวยตาเปลาเปนเวลา 48 ชั่วโมง การทดสอบความคงตัวที่อุณหภูมิ สู งและต่ํ าสลับกัน (freeze–thaw cycling test) ทําอยางนอย 5 รอบตอเนื่องกัน และการปนเหว่ียงความเร็วสูง (high speed centrifugation) ดวยความเร็วเริ่มตนจาก 2000 ไปจนถึง 25,000 rpm เปนเวลา 10 นาที โดยนาโนอิมัลชันตองมีความคงตัวดี ไมเกิดปญหาความไมคงตัวระหวางการทดสอบ

การวัดขนาดอนุภาคและการกระจายขนาดอนุภาค (determinations of particle size and particle size distribution) เปนการ

ประเมินคุณสมบัติทางเคมีกายภาพที่ มีความสําคัญตอตํารับ โดยใชเครื่องมือหลายชนิด เชน กลองจุลทรรศนอิเล็กตรอนแบบสองผาน (transmission electron microscopy, TEM), เครื่อง photon correlation spectroscopy หรื อเทคนิคการกระเจิ งแสงแบบพลวัต (dynamic light scattering) โดยทั่วไปขนาดอนุภาคเฉลี่ยของนาโนอิมัลชันจะอยูระหวาง 20–200 nm เนื่องจากขนาดหยดที่เล็ก ทําใหมีความคงตัวดี และมีประสิทธิภาพในการนําสงยาผ านผิ วหนั งไดดวย สวนคาดัชนีการกระจายตัว (polydispersity index, PDI) ของหยดนาโนอิมัลชันจากเครื่ อง photon correlation spectroscopy ทําการวัดที่อุณหภูมิ 25 oC ซึ่งนาโนอิมัลชันควรจะใหขนาดหยดที่ใกลเคียงกัน คือมีการกระจายของขนาดแคบ (narrow size distribution) ใหคา PDI ไมเกิน 0.23,12


58 doi : 10.14456/tbps.2014.11

ก า ร ต ร ว จ ส อ บ สั ณ ฐ า น วิ ท ย า (morphology) และโครงสราง (structure) ของนาโนอิมัลชันดวยกลองจุลทรรศนอิเล็กตรอนแบบสองผาน (transmission electron microscopy, TEM) พบรูปรางของนาโนอิมัลชันเปนทรงกลม (spherical shape) และมีขนาดเล็กในระดับนาโนเมตร

การวัดค าศั กย ไฟฟ าซี ตา (zeta potential) ใชวัดคุณสมบัติของประจุไฟฟาที่ผิวอนุภาคและบอกถึงความคงสภาพในระยะยาวของนาโนอิมัลชัน เครื่องมือที่ใชวัดประจุที่ผิว เชน เครื่อง photon correlation spectroscopy (ZetaPALS) ซึ่งวัดคาไดโดยไมตองเจือจางสารตัวอยาง คาศักยไฟฟาซีตาที่เหมาะสมควรอยูในชวงสูงกวา ±20 mV

ก า ร วั ด ค ว า ม ห นื ด (viscosity determination) เพ่ือศึกษาคุณสมบัติทางกายภาพและใชควบคุมใหนาโนอิมัลชันมีความคงตัว โดยใชเครื่อง Brookfield Viscometer ซึ่งนาโนอิมัลชันที่เหมาะสมควรจะมีความหนืดต่ํา การศึกษาการซึมผานผิวหนังในหลอดทดลอง (In vitro skin permeation studies) ทําการศึกษาโดยใช Franz diffusion cell หรือ Keshary-Chien diffusion cell โดยเมมเบรนที่ใชศึกษาการซึมผานอาจใชจากผิวหนังชั้น สตราตัมคอร เนียมของสัตวทดลอง เชน หนังหนู หนังหมู หนังงู หรือผิวหนังมนุษย เปนเมมเบรนที่อยูระหวาง donor และ receiver ของ Franz diffusion cell และใช receiver fluid เปน phosphate buffer saline (PBS) pH 7.4 ที่มีการกวนตลอดเวลาดวย magnetic rotor (100 rpm) และควบคุมอุณหภูมิใหอยูที่ 37±1 ◦C จากนั้น ทําการสุมตัวอยางที่เวลาตาง ๆ นํามาวิเคราะหปริมาณตัวยา3

ความคงตัวของนาโนอิมัลชัน (Stability of nanoemulsions)

ความคงตัวของนาโนอิมัลชัน เปนความสามารถของการรักษาการกระจายขนาดอนุภาคเริ่มตนไว โดยไมเกิดการแยกวัตภาค เนื่องจากการเคลื่อนไหวแบบบราวนเนียน (Brownian movement) ของอนุภาคขนาดเล็ก ทําใหเกิดอัตราการแพรที่สูงกวาอัตราการตกตะกอน โดยอนุภาคที่มีขนาดเล็กจะมีแรงดึงดูดดวยแรงแวนเดอรวาลส (Van der waals) นอย และมีคาศักยไฟฟาซีตาที่ผิวสูง ทําใหมีความคงตัวจากการมีแรงผลักด ว ย ไ ฟ ฟ า ส ถิ ต (electrostatic repulsive force) โดยตํารับที่เหมาะสมจะมีความคงตัว ทั้ ง ทาง อุณหพล วัต (thermodynamically stability) และทางจลศาสตร (kinetic stability) ดวย ซึ่งตาม ICH guideline จะทําการศึกษาในระยาว (long term) ที่สภาวะของอุณหภูมิ (oC) และความชื้นสัมพัทธ (%RH) คือ 25◦C/ 60%RH สําหรับตํารับที่ เก็บอุณหภูมิหอง และ 4◦C สําหรับตํารับที่เก็บอุณหภูมิตูเย็น เปนเวลา 12 เดือน นอกจากนี้ สามารถใชผลการศึกษาในระยะกลาง (intermediate) คือ 30◦C/65%RH และการศึกษาในสภาวะเรง (accelerated) คือ 40◦C/75%RH เปนเวลา 6 เดือน สวนการศึกษาถึงความคงตัวตอการแชแ ข็ ง -ล ะ ล า ย ( Freeze-thaw stability) ที่อุณหภูมิ -21°C เปนเวลา 48 ชั่วโมง สลับกับ +25°C เปนเวลา 48 ชั่วโมง อยางนอย 5-6 รอบ โดยผลการศึกษาต อง ไมมี การเปลี่ยนแปลงขนาดอนุภาค ความหนืด และปริมาณยา3,7,13


59 doi : 10.14456/tbps.2014.11

การประยุกตใชนาโนอิมัลชันในทางเภสัชกรรม น า โ น อิ มั ล ชั น ส า ม า ร ถ นํ า ม าประยุกตใชไดหลายวัตถุประสงค ทั้งในทางอุต ส าหกร รมแล ะทาง เภสั ชกรรมซึ่ งครอบคลุมหลายรูปแบบการใหยา เชน ทางผิวหนัง ทางปาก ทางการฉีดใตผิวหนังหรือกลามเนื้อ ทางทวารหนัก และทางตา ซึ่งในที่นี้จะขอยกตัวอยางการประยุกตใชนาโนอิมัลชันในทางเภสัชกรรมดังตอไปนี้ 1

นาโนอิมัลชันในทางเครื่องสําอาง เริ่มมีบทบาทสําคัญมากข้ึน โดยใชเปนระบบที่ควบคุมการนําสงสารออกฤทธิ์ผานชั้นผิวหนัง เนื่องจากมีโครงสรางภายในเปนสารที่ชอบไขมัน (lipophilic interior) จึงเหมาะที่ใชสําหรับนําสงสารที่ชอบไขมัน (lipophilic compound) ไดมากกวาลิโปโซม อีกทั้งชวยเพ่ิมการซึมผานผิวหนังและเพ่ิมความเขมขนของสารออกฤทธิ์ในชั้นผิวหนังดวย นอกจากนี้ยังมีผลลดการสูญเสียน้ําจากผิวหนัง (trans-epidermal water loss, TEWL) และสามารถหลีกเลี่ยงการใชสารลดแรงตึงผิวที่กอใหเกิดการระคายเคืองไดดวย ตัวอยางการใชนาโนอิมัลชันในทางเครื่องสําอาง เชน นาโนเจลเทคโนโลยี (NanoGel technology) ผลิตภัณฑปองกันแดด (sun care product) และครีมเพ่ิมความชุมชื้นและตานริ้วรอยกอนวัย (moisturizing and anti-aging cream)

นาโนอิมัลชันเปนตัวพาเพ่ือการนําสงทางผิวหนัง เพ่ือการรักษาเฉพาะที่หรือเพ่ือใหเกิดผลทั่วรางกาย การใหยาทําไดงายและสะดวกตอคนไข และมีความเปนไปไดที่ จะหยุดใช ยาในทันที เมื่ อต องการ นอกจากนี ้นาโนอิมัลชันสามารถเพ่ิมการซึมผ า น ผิ ว ห นั ง แ ล ะ ค า ชี ว ป ร ะ สิ ท ธิ ผ ล

(bioavailability) ของตัวยาที่ละลายน้ําไดยากหลายชนิด เชน คีโตโพรเฟน (ketoprofen), ไ ด โ คฟ แ นค (diclofenac), คา ร วี ดิ อ อ ล (carvediol), ซีลีค็อกซิบ (celecoxib) เปนตน

นาโนอิมัลชันเพ่ือการยับย้ังเชื้ อ จุลชีพ มีการนํานาโนอิมัลชันมาใชกับสารออกฤทธิ์ ในการตานเชื้อจุลชีพ (broad-spectrum activity) หลายชนิด เชน ตานเชื้อแบคที เ รี ย (เช น E.coli, Salmonella, S.aureus) ตานเชื้อไวรัส (เชน HIV, Herpes simplex) ตานเชื้ อรา (เชน Candida, Dermatophytes) และตานสปอรของเชื้อ (เชน anthrax) เนื่องจากอนุภาคของนาโนอิมัลชัน มี แ ร ง ขั บ เ ค ลื่ อ น ท า ง อุ ณ ห พ ล วั ต (thermodynamically driven) ในการทําใหเกิดการหลอมรวมเขากับสวนประกอบที่เปนไขมันของเชื้อจุลชีพ เพ่ิมแรงดึงดูดดวยไฟฟาสถิต (electrostatic attraction) ระหวางประจุบวก (cationic charge) ของอิมัลชัน และประจุลบ (anionic charge) ของเชื้อ จากนั้นจะเกิดการปลดปลอยพลังงานเขามาในอิมัลชัน ทําใหเย่ือหุมชั้นไขมันของเชื้อเสียความคงตัว สงผลใหเซลลแตกและตายไป ในกรณีของสปอร จะมีการเติมสารเพ่ิมการงอกของสปอร (germination enhancers) ลงในอิมัลชัน เนื่ องจากฤทธิ์ต านเชื้ อจุลชีพของนาโนอิมัลชัน จะมีความไวตอสปอรในขณะที่กําลังงอก ซึ่งพิษตอเชื้อจุลชีพจะมีความจําเพาะข้ึนกับความเขมขนของสารออกฤทธิ ์

นาโนอิมัลชันเพ่ือเปนวัคซีนผานทางเย่ือบุ เริ่มมีการนํานาโนอิมัลชันมาใชนําสง ทั้งที่เปนรีคอมบิแนนทโปรตีน (recombinant proteins) หรือที่เปนสิ่งมีชีวิตที่ทําใหหมดฤทธิ์ (inactivated organisms) เพ่ือสงไปยัง


60 doi : 10.14456/tbps.2014.11

เย่ือบุผิว (mucosal surface) ทําใหกระตุนปฏิกิริยาทางภูมิคุมกัน (immune response) การประยุกตใชในระยะแรกจะเปนวัคซีน ไขหวัดใหญ (Influenza vaccine) และวัคซีนเอชไอวี (HIV vaccine) ซึ่งสามารถทําการวิจัยในมนุษยผานกระบวนการวิจัยทางคลินิก (clinical trials) ไดแลว ในสวนของวัคซีนชนิดอ่ืนที่ประสบความสําเร็จในการทําวิจัยในสัตวทดลอง (animal trials) ประกอบดวย วัคซีนโรคตับอักเสบบี (hepatitis B) และ แอนแทรคซ (anthrax) นาโนอิมัลชันในการรักษามะเร็งและระบบนําสงยาสูเปาหมาย โดยเฉพาะในยาตานมะเร็งที่ชอบไขมัน จะมีการเตรียมเปนนาโนอิมัลชันชนิดน้ํามันในน้ํา (o/w) โดยที่ วัฏภาคน้ํามันสามารถทําใหเกิดการละลายตัวยาที่ชอบไขมันได ดังนั้น จึงมียาที่ละลายในนาโนอิมัลชันมากข้ึน ทําใหการบริหารยาเขาสูรางกายในปริมาตรที่นอยกวาแบบที่เปนสารละลายของน้ํา อีกทั้งสามารถทําใหมีการปลดปลอยยาแบบชา ๆ และเพ่ิมปริมาณยาสะสมเฉพาะบริเวณที่เปนมะเร็ง โดยไมเกิดการกระจายทั่วรางกาย จึงลดผลขางเคียงจากยาได ตัวอยางยาตานมะเร็งที่กักเก็บในนาโนอิมัลชัน เชน แพคลิแท็กเซล (Paclitaxel), แคมปโทเธซิน (Camptothecin), เมลฟาแลน (Melphalan), แ ก โ ด ลิ เ นี ย ม ( Gadolinium) เปนตน3

บทสรุป นาโนอิมัลชันเปนระบบกระจายตัวของน้ํามันในน้ําทีม่ีขนาดหยดของเหลวที่เล็กกวาไมครอน โดยทั่วไปนิยมทําใหอยูในชวงระหวาง 20-200 นาโนเมตร และทําใหเกิด

ความคงตัวดวยระบบสารลดแรงตึงผิว การเตรียมนาโนอิมัลชันตองการพลังงานในการเตรียมเปนปจจัยสําคัญ เนื่องจากระบบกระจายชนิดของเหลวในของเหลวเปนระบบไมคงตัวทางอุณหพลวัตจากการที่มีขนาดหยดของเหลวที่เล็ก ปญหาความไมคงตัวที่สําคัญคือออสตวาลดไรเพนนิ่ง ซึ่งเกิดจากการที่อิมัลชันมีการกระจายอนุภาคกวางและมีการละลายที่แตกตางกันระหวางหยดขนาดเล็กและขนาดใหญ นาโนอิมัลชันสวนใหญเปนชนิดน้ํามันในน้ําที่มีแกนกลางเปนน้ํามันเพ่ือใหเกิดการบรรจุตัวยาที่ละลายน้ําต่ํา ตัวยาไมชอบน้ําอาจจะละลายอยางดีในหยดน้ํามัน และเกิดการปลดปลอยอยางชา ๆ นอกจากนี้ นาโนอิมัลชันยังมีความคงตัวทางจลนศาสตร มีความหนืดต่ํา และมีลักษณะที่โปรงแสง จึงมีการนํามาประยุกตใชไดหลายวัตถุประสงค รวมถึงการใชเปนระบบนําสงยาและสารทางเครื่องสําอางผานทางผิวหนัง เนื่ องจากประโยชนของการนําส งนาโนอิมัลชันทางผิวหนัง เชน เพ่ิมประสิทธิภาพในการรักษาของตัวยา เพ่ิมความชุมชื้นของผิวหนัง เพ่ิมความคงตัวของตัวยาสําคัญ และสามารถนําส งยาสู เป าหมายได อีกดวย ปจจุ บันนี้มี การนํ าเอานาโนอิมั ลชันมาประยุกตใชหลายดาน เชน ทางเครื่องสําอาง ระบบนําสงยาทางผิวหนัง นาโนอิมัลชันที่ใชในการตานแบคทีเรีย ระบบนําสงของวัคซีน นําสงยารักษามะเร็งและนําสงยาสูเปาหมาย


61 doi : 10.14456/tbps.2014.11

เอกสารอางอิง 1. วราภรณ จรรยาประเสริฐ. นาโนเทคโนโลยี:

การนําสงยาและเครื่องสําอางทางผวิหนัง, พิมพครั้งที ่1. กรุงเทพฯ: บริษัทประชาชน จํากัด: 2552.

2. Marieb EN. Human anatomy & physiology, 6th ed. San Francisco, California: Pearson Benjamin Cummings; 2004.

3. Shah P, Bhalodia D, Shelat P. Nanoemulsion: A Pharmaceutical Review. Sys Rev Pharm. 2010; 1(1):24-32.

4. Bhatt P, Madhav S. A detailed review on nanoemulsion drug delivery system. IJPSR, 2011; 2(10):2482–9.

5. Klang V, Valenta C. Lecithin-based nanoemulsions. J Drug Del Sci Tech. 2011;21(1):55-76.

6. Fernandez P, Andre V, Rieger J, Kuhnle A. Nano-emulsion formation by emulsion phase inversion. Colloids Surf A Physicochem Eng Asp. 2004;251:53–8.

7. Azeem A, Talegaonkar S, Negi LM, Ahmad FJ, Khar RK, Iqbal Z. Oil based nanocarrier system for transdermal delivery of ropinirole: A mechanistic, pharmacokinetic and biochemical investigation. Int J Pharm. 2012;422(1–2):436–44.

8. Shakeel F, Ramadan W. Transdermal delivery of anticancer

drug caffeine from water-in-oil nanoemulsions. Colloids Surf B Biointerfaces. 2010;75(1):356-62.

9. Zhou H, Yue Y, Liu G, Li Y, Zhang J, Gong Q, Yan Z, Duan M. Preparation and Characterization of a Lecithin Nanoemulsion as a Topical Delivery System. Nanoscale Res Lett. 2010;5(1):224–30.

10. Junyaprasert VB, Teeranachaideekul V, Souto EB, Boonme P, Müller RH. Q10-loaded NLC versus nanoemulsions: Stability, rheology and in vitro skin permeation. Int J Pharm. 2009;377(1–2):207–14.

11. Khandavilli S, Panchagnula R. Nanoemulsions as versatile formulations for paclitaxel delivery: Peroral and dermal delivery studies in rats. J Invest Dermatol. 2007;127(1):154-62.

12. Chen M, Liu X, Fahr A. Skin delivery of ferulic acid from different vesicular systems. J Biomed Nanotechnol. 2010;6(5): 577-85.

13. European Medicines Agency. ICH Topic Q 1 A (R2) Stability Testing of new Drug Substances and Products [Internet]. 2003. [cited 2014 Jan 15]. Available from: http://www.ema.europa.Eu/docs/ en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC 500002651.pdf

T. WORAPHATPHADUNG AND P. OPANASOPIT TBPS 9 (2 ); 2014: 62-73

62 doi : 10.14456/tbps.2014.12

พอลิเมอริกไมเซลลเพื่อการนําสงยา : การบรรจุยาดวยวิธีทางกายภาพ และปจจัยที่สงผลตอประสิทธิภาพ

POLYMERIC MICELLES FOR DRUG DELIVERY: DRUG LOADING BY PHYSICAL ENTRAPMENT AND FACTORS AFFECTING ITS EFFICIENCY

ฐิศิรักษ วรพัฒนผดุง และ ปราณีต โอปณะโสภิต* กลุมวิจัยและพัฒนานวัตกรรมสีเขียวทางเภสัชศาสตร ภาควิชาเทคโนโลยีเภสัชกรรม คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยศิลปากร พระราชวังสนามจันทร นครปฐม *ติดตอผูนิพนธ: [email protected] THISIRAK WORAPHATPHADUNG AND PRANEET OPANASOPIT* Pharmaceutical Development of Green Innovations Group (PDGIG), Department of Pharmaceutical Technology, Faculty of Pharmacy, Silpakorn University, Sanamchandra Palace, Nakhon Pathom *Corresponding Author: [email protected]

บทคัดยอ พอลิเมอริกไมเซลล คือ ระบบนําสงยารูปแบบหนึ่งซึ่งไดรับความสนใจ โดยเฉพาะอยางย่ิงการนําสงยาที่ละลายน้ํานอย โดยทั่วไปเมื่อพอลิเมอริกไมเซลลกระจายตัวอยูในสารละลายมีข้ัวจะมีขนาดของอนุภาคนอยกวา 100 นาโนเมตร พอลิเมอรที่ใชเตรียมพอลิเมอริกไมเซลลตองมีโครงสรางเปนแอมฟฟลิกพอลิเมอร สามารถกอตัวเปนไมเซลลไดดวยตนเอง เชนเดียวกับไมเซลลที่เกิดจากสารลดแรงตึงผิว พอลิเมอริกไมเซลลคลายกับไมเซลลที่เกิดจากสารลดแรงตึงผิวจึงสามารถเพ่ิมการละลายของตัวยาที่ละลายน้ําไดนอย ทําใหสามารถลดความเปนพิษของยาและเพ่ิมชีวประสิทธิผลในการรักษาโรคได โดยสามารถกักเก็บสารหรือตัวยาที่ละลายน้ําไดนอยไวในสวนแกนกลางภายในอนุภาค เทคนิคการบรรจุยาภายในพอลิเมอริกไมเซลลมีหลากหลายวิธี ในที่นี้จะกลาวถึงเทคนิคการบรรจุยาทางกายภาพซึ่งเปนวิธีที่นิยมมากที่สุดและมีวิธีเตรียมที่งาย โดยสามารถแบงได 3 วิธีดังนี้ วิธีแยกสารผานเย่ือ วิธีอิมัลชันชนิดน้ํามันในน้ํา และวิธีการระเหยแหง ซึ่งแตละวิธีตองเลือกสารละลายอินทรียที่มีคุณสมบัติเหมาะสม สามารถละลายและเขากับทั้งยาและพอลิเมอรที่ใชเพ่ือเตรียมเปนไมเซลลได แตอยางไรก็ตาม วิธีการบรรจุยาทางกายภาพที่แตกตางกันนั้น เปนปจจัยสําคัญที่มีผลตอประสิทธิภาพการบรรจุยา พบวา วิธีการระเหยแหงและวิธีอิมัลชันชนิดน้ํามันในน้ํามีประสิทธิภาพในการบรรจุยาดีกวาวิธีแยกสารผานเย่ือ แตวิธีแยกสารผานเย่ือสามารถกําจัดสารละลายอินทรียที่ใชเตรียมไดดีกวา นอกจากนี้ยังมีปจจัยอ่ืน ๆ ที่สงผลตอประสิทธิภาพการบรรจุยา ไดแก สารละลายอินทรียที่ใชในกระบวนการบรรจุยา สัดสวนของยาตอบล็อกโคพอลิเมอร ผลของพอลิเมอรที่มีน้ําหนักโมเลกุลแตกตางกัน หรือความยาวของสายพอลิเมอรตางกัน การใชสัดสวนของตัวทําละลายอินทรียตอน้ําที่แตกตางกัน ดังนั้น การเตรียมพอลิเมอริกไมเซลลสําหรับนําสงยาตาง ๆ ใหมีประสิทธิภาพที่ดีนั้น จําเปนตองคํานึงถึงวิธีการบรรจุยาและปจจัยตาง ๆ ที่มีผลตอการเตรียมดวย

คําสําคัญ : พอลิเมอริกไมเซลล การกักเก็บยาดวยวิธีทางกายภาพ


63 doi : 10.14456/tbps.2014.12

Abstract Polymeric micelles have attracted a lot of attention as drug carriers, particularly for poorly soluble drugs. In general, polymeric micelles are dispersed in a charged solvent with particle sizes smaller than 100 nm. The polymers used must have an amphiphilic structure. Polymeric micelles are usually spontaneously formed by self-assembly in an aqueous solution in the same manner as surfactant micelles. Similar to surfactant micelles, polymeric micelles can solubilize poorly water-soluble drugs and lower the toxicity of a drug by being incorporated them into its hydrophobic core, which allows for an increase in bioavailability. Several techniques have been used for the preparation of drug-loaded micelles. In this article, we focus on the physical entrapment method which is a simple and widely used technique. This can be divided into three methods, i.e. dialysis, O/W emulsion and evaporation. Each method requires the choice of a suitable solvent that can be dissolved and is compatible with the drug and polymer in use. In addition, the preparation method is the most important factor affecting the efficiency of drug loading. The evaporation and O/W emulsion methods have higher efficiencies of drug loading than the dialysis method, whereas the latter can eliminate organic solvent better than the other two. Moreover, there are other factors which can affect drug loading efficiency, such as the types of organic solvent, ratio of feeding of drug/copolymer, molecular weight of block copolymer or chain of polymer, as well as the ratio of organic solvent to water. Therefore, consideration of drug loading method and the various factors affecting the preparation should be taken into account to obtain polymeric micelles with good efficiency for drug delivery.

Keywords: polymeric micelles, drug loading by physical entrapment

บทนํา ระบบนําสงยา (drug delivery system) ไดพัฒนาข้ึน โดยมี วัตถุประสงคเพ่ือลดปญหา ตาง ๆ เชน ปญหาการละลายน้ําไดนอยของยาบางชนิด สงผลตอชีวประสิทธิผลในการรักษา ยาบางชนิดมีผลขางเคียงที่รุนแรงจากการใชยา เชน ยาตานมะเร็ง ยาถูกทําลายจากเอนไซม หรือยาถูกทําลายจาก mononuclear phagocyte system (MPS)1,2 เปนตน ปจจุ บัน มี ระบบนําส งยาที่พัฒนาเ พ่ื อช วยนํ าส งยา ได แก ลิ โพโซม (liposomes) นิโอโซม (niosomes) นาโนพารทิเคิล(nanoparticles) ไมโครพารทิเคิล (microparticles) และ

พอลิเมอริกไมเซลล (polymeric micelles) ในที่นี้จะกลาวถึงพอลิเมอริกไมเซลล ซึ่งจัดเปนระบบนําสงยารูปแบบอนุภาคชนิดหนึ่งที่ไดรับความสนใจมากข้ึน มีรายงานวาเกิดข้ึนครั้งแรกในป ค.ศ. 1984 โดย Bader H และคณะ3 และในชวงตนคริสตทศวรรษ 1990 Yokoyama และคณะไดศึกษาการเตรียมพอล ิเมอริกไมเซลลเพ่ือกักเก็บยาตานมะเร็ง4-7 ตอมาระบบนําสงยาในรูปแบบนี ้เริ่มไดรับความสนใจในการนํามาพัฒนาประยุกตใชในการนําสงสารสําคัญหรือตัวยาสําคัญที่ละลายน้ําไดนอย และมีความเปนพิษไปยังอวัยวะเปาหมายไดจําเพาะเจาะจง


64 doi : 10.14456/tbps.2014.12

เพ่ือใหผลในการรักษาดีย่ิงข้ึนและลดผลขางเคียงของยา การเตรียมจะใชพอลิเมอรที่มีคุณสมบัติเปนแอมฟฟลิก (amphiphilic) ประกอบดวยสองสวน คือ สวนที่ไมชอบน้ําหรือไมมีข้ัว (hydrophobic core) และสวนที่ชอบน้ําหรือมีข้ัว (hydrophilic surface) คลายสารลดแรงตึงผิว (surfactant) ดังภาพที่ 18 ซึ่งจะมีการจัดเรียงโมเลกุลเปนทรงกลม เมื่ออยูในสารละลายที่มีข้ัว เชน น้ํา โดยหันโมเลกุลดานไมมีข้ัวไวภายใน สวนดานที่มีข้ัวไวภายนอก การจัดเรียงตัวของโมเลกุลนี้จะเกิดข้ึนเอง (self-assembly) เมื่อความเขมขนของสารถึงจุดความเขมขนวิกฤต (critical micelle concentration; CMC) เรียกอนุภาคทรงกลมนี้วา ไมเซลล และการกอตัวเปนไมเซลลของโมเลกุลนี้จะชวยลดพลังงานอิสระ (free energy)9 พอลิเมอรที่ใชอาจเปนแอมฟฟ ลิกบล็ อกโคพอลิ เมอร (amphiphilic block copolymer) หรือกราฟทโคพอลิเมอร (graft copolymer)10 เมื่อกอตัวเปนพอลิเมอริกไมเซลล โครงสรางภายใน (inner core segment) จะทําหนาที่กักเก็บยาที่ละลายน้ําไมดี สวนโครงสรางภายนอก (outer core segment หรือ corona) จะทําหนาที่ปกปองยาหรือสารสําคัญไมใหถูกทําลาย และชวยใหโครงสรางมีความคงตัว ดังภาพที่ 210 ซึ่งเมื่ออยูในกระแสเลือด พอลิเมอริกไมเซลลจะมีความคงตัวมากกวาไมเซลลที่เกิดจากสารลดแรงตึงผิว (surfactant micelles) เนื่องจากพอลิเมอริกไมเซลลเปนอนุภาคขนาดเล็กประมาณ 10-100 นาโนเมตร มีคา CMC อยูที1่0-6-10-7 M ซึ่งต่ํากวาไมเซลลของสารลดแรงตึงผิวซึ่งมีคา CMC อยูที่10-3 M ทําใหพอลิเมอริกไมเซลลถูกทําลายไดชากวาไมเซลลที่เกิดจากสารลดแรงตึงผิว สงผลใหโมเลกุลของยาที่กักเก็บอยูในโครงสรางภายในพอลิเมอริกไมเซลล สามารถอยูในกระแสเลือดไดนานข้ึนดวย6,11,12 จึงหลีกเลี่ยงการจับและการทําลาย

ของ mononuclear phagocyte system (MPS) ได พอลิเมอรที่เลือกมาใชในการเตรียมพอลิเมอริกไมเซลลควรมีคุณสมบัติสามารถยอยสลาย (biodegradable) เขากับเนื้อเย่ือของรางกาย (biocompatibility) ไมเปนพิษ (non toxic) และสามารถขจัดออกจากรางกายได (eliminate from the organism)12-14 พอลิเมอรที่นิยมนํามาใชในการเตรียมพอลิเมอริกไมเซลล ไมวาจะเปนแบบบล็อกโคพอลิเมอร (di, tri หรือ tetra) หรือกราฟทโคพอลิเมอร ซึ่งมีทั้งสวนชอบน้ําและไมชอบน้ําในสาย พอลิเมอรเดียวกัน จะประกอบดวยสายพอลิเมอรสายหลัก เชน สาย A และมีสายพอลิเมอรอ่ืนมาเชื่อมตอ ดังแสดงในตารางที่ 19 โดยสายพอล ิเมอรหลักสวนใหญจะเปนพอลิเมอรที่มีข้ัวหรือชอบน้ํา (hydrophilic segment) ไดแก poly(ethylene glycol) (PEG), poly(N-vinyl-2-pyrrolidone (PVP), poly(ethylene oxide) (PEO), polyelectrolyte และไคโตซาน เปนตน สวนสายพอลิเมอรอ่ืน ๆ ที่ไมชอบน้ํา ไดแก poly(L-amino acid) เชน poly(L-aspartate), poly(L-glutamate), polyester เชน poly(glycolic acid), poly(D-lactic acid), poly(D,L-lactic acid), copolymer of lactide/ glycolide และ poly--caprolactone เปนตน6,9,12,13 ระบบนํ าส งพอลิ เมอริ กไมเซลลนี้ มีโครงสรางที่เหมาะกับการกักเก็บและนําสงยาที่ละลายน้ําไดนอย และมีสวนเปลือกภายนอกซึ่งทําหนาที่หอหุมใหโครงสรางมีความคงตัว ดังนั้นจึงสามารถชวยแกปญหาการไมละลาย หรือละลายน้ําได น อยของตั วยา ลดความเป น พิษหรื อผลขางเคียงจากตัวยา เพ่ิมชีวประสิทธิผลในการรักษา ปกปองไมใหตัวยาสําคัญถูกทําลาย เปนตน10 ปจจุ บันจึงมีการศึกษาการนําพอลิ เมอริกไมเซลลมาประยุกตใชเปนระบบนําสงยา


65 doi : 10.14456/tbps.2014.12

รวมถึงนํามาใชนําสงสารสําคัญเขาสูรางกายไดหลายทางไมวาจะเปนโดยการฉีดเขาหลอดเลือด เพ่ือใชนํ าส งยาตานมะเร็ ง เชน doxorubicin, paclitaxel นําสงยาเพ่ือรักษาโรคทางสมองและระบบประสาท เชน haloperidol นําสงยาตานเชื้อรา เชน griseofluvin ระบบนํ าส งยาทางตา เชน

ketorolac, pilocarpine ระบบนําส งยาทางการรับประทาน นอกจากนี้ ยังมีการนํามาใชเปนสารปรุ งแต งเพ่ือเพ่ิมการตอบสนองของระบบภูมิ คุมกันของรางกายอีกดวย เชน การใช Pluronics® มาเปนสารปรุงแตงสําหรับวัคซีนไขหวัดใหญ15,16

ภาพที่ 1 การจัดเรียงตัวของโครงสรางเพ่ือเปนไมเซลล8

ภาพที่ 2 ลักษณะโครงสรางของพอลิเมอริกไมเซลล10

ตารางที ่1 ตัวอยางของบล็อกโคพอลิเมอรที่นิยมใชในการเตรียมพอลิเมอริกไมเซลล9

ชนิดของโคพอลิเมอร โครงสราง ตัวอยางพอลิเมอร บล็อกโคพอลิเมอร di - block

AAAAAAAAAAABBBBBBBBB Poly(styrene)-b-poly(ethylene oxide)

tri - block AAAAAABBBBBBAAAAAAAA

Poly(ethylene oxide)-b-poly(propylene oxide)-b-poly(ethlene oxide)

กราฟทโคพอลิเมอร AAAAAAAAAAAAAAAAAAAA B B B B B B B

N-phthaloylchitosan-g-polycarpolactone

* A-hydrophilic unit; B-hydrophobic unit

สวนที่ไมชอบนํ้า

สวนที่ชอบนํ้า

สวนเปลือกนอก

แกนดานใน

ยาหรือสารนําสง

AB บล็อกโคพอลิเมอร

วิธีควบคูทางเคมี วิธีทางกายภาพ


66 doi : 10.14456/tbps.2014.12

การกักเก็บยาในพอลิเมอริกไมเซลลดวยวิธีทางกายภาพ (Drug loading into polymeric micelles by physical entrapment) การบรรจุยาในไมเซลลข้ึนกับความเขากันไดของยากับพอลิเมอร สามารถแบงไดหลายวิธี ไดแก วิธีควบคูทางเคมี (chemical conjugation) วิธีทางกายภาพ (physical entrapment) วิธีปฏิกิริยาระหวางประจุ (electrostatic interaction) และวิธีอ่ืน ๆ เชน solid dispersion และการทําใหแหงแบบเยือกแข็ง (freeze drying) เปนตน2,6,12 การบรรจุยาในพอลิเมอริกไมเซลลดวยวิธีทางกายภาพ เปนวิธีที่ เหมาะกับยาที่มีคุณสมบัติละลายน้ําไมดี มีวิธีการเตรียมที่งายเมื่อเปรียบเทียบกับวิธีควบคูทางเคมี สามารถแบงยอยได 3 วิธี ไดแก วิธีแยกสารผานเย่ือ วิธีอิมัลชันชนิดน้ํามันในน้ํา วิธีการระเหยแหง ซึ่งวิธีการเตรียมและชนิดของการเตรียม การใชตัวทําละลายอินทรีย (organic solvent) ในแตละวิธีนั้น มีบทบาทสําคัญตอประสิทธิภาพในการบรรจุยาในไมเซลล สงผลตอขนาดอนุภาค รวมถึงความคงตัวของพอลิเมอริกไมเซลลที่เตรียมได13,17 1. ว ิธ ีแ ย ก ส า ร ผ า น เ ยื ่อ ( dialysis method) เปนการเตรียมโดยผสมยากับพอลิเมอรในตัวทําละลาย ซึ่งตัวทําละลายที่เลือกใชตองสามารถละลายไดทั้งยาและพอลิเมอร เชน dimethylsulfoxide (DMSO), ethanol, N-N-dimethylformamide (DMF) และ acetone เปนตน นําสารละลายผสมของยาและพอลิเมอรที่เตรียมได ใสในถุงแยกสารผานเย่ือและแชในตัวทําละลายที่สามารถละลายไดเฉพาะพอลิเมอรสวนที่ชอบน้ํา ตัวอยางตัวทําละลาย คือ น้ํา น้ําเกลือ (normal saline solution) ตั้งทิ้งไว 1-2 วัน และเปลี่ยนตัวทําละลายน้ําหรือ

น้ําเกลือนี้ ทุก 4-5 ชั่วโมง เพ่ือทําใหตัวทําละลายอินทรียที่อยูภายในถุง ออกมาจากถุงแยกสารผานเย่ือจนหมด และมีน้ําเขาไปแทนที่ ในขณะเดียวกันไมเซลลจะคอย ๆ กอตัวข้ึน โดยหุมตัวยาไวภายใน (ภาพที่ 3) 18 จากนั้น นําสารละลายไมเซลลไประเหยน้ําออกดวยวิธีการทําใหแหงแบบเยือกแข็ง 2. วิธีอิมัลชันชนิดน้ํามันในน้ํา (O/W emulsion) ตัวทําละลายที่เลือกใชตองสามารถละลายไดทั้งยาและพอลิเมอร โดยมีคุณสมบัติระเหยงายและไมเขากันกับน้ํา เชน chloroform และ dichloromethane เปนตน การเตรียมทําไดโดยคอย ๆ เทสารละลายยาและพอลิเมอรในตัวทําละลายอินทรียนี้ลงในน้ํา เพ่ือใหเกิดอิมัลชันชนิดน้ํามันในน้ํา จากนั้นนําไประเหยตัวทําละลายอินทรียออก จะไดไมเซลลที่กักเก็บยาไวภายใน (ภาพที่ 3)18 หรืออาจใชวิธีการเตรียม ไมเซลลเปลาดวยวิธแียกสารผานเย่ือ แลวบรรจุยาลงไปในไมเซลล ซึ่ง วิธีนี้ ใชในกรณีที่ไมสามารถหาตัวทําละลายอินทรียที่สามารถละลายไดทั้งยาและพอลิเมอร และมีคุณสมบัติระเหยงาย ไมเขากับน้ํา17 เชน การบรรจุยา dexamethasone ลงในพอลิเมอร PEGylated poly-(4-vinylpyridine) (PEG-PVPy) จะเลือกใชตัวทําละลายอินทรีย dichloromethane ซึ่งระเหยงายและไมเขากับน้ําในการเตรียม แต dichloromethane ไมสามารถละลายพอลิเมอรPEG-PVPy ได จึงเตรียมโดยละลายยาในตัวทําละลายอินทรีย dichloromethane ที่สามารถละลายยาได จากนั้นเทสารละลายที่มียาลงในสารละลายไมเซลลเปลาที่เตรียมดวยวิธีแยกสารผานเย่ือ พรอมใชแรงปนสารละลายแรง ๆ เพ่ือระเหยตัวทําละลายอินทรียเปนเวลา 24 ชั่วโมงที่อุณหภูมิหอง จากนั้นนําสารละลายไมเซลลไป


67 doi : 10.14456/tbps.2014.12

ระเหยน้ําออก ดวยวิธีการทําใหแหงแบบเยือกแข็ง 3. วิธีการระเหยแหง (evaporation) จะใชตัวทําละลายที่สามารถละลายไดทั้งยาและพอลิเมอร และมี คุณสมบัติระเหยงาย เชน N-N-dimethylformamide (DMF), acetone และ ethyl acetate เปนตน หลังจากนั้น นําสารละลายไป

ระเหยแหงโดยใชกาซไนโตรเจนในการชวยระเหยแหง หรือระเหยแหงดวยเครื่องระเหยแหงแบบหมุน เพ่ือใหเกิดเปนฟลมบาง ๆ หลังจากนั้น เติมน้ํา และใชคลื่นเสียง (sonication) ชวยลดขนาดอนุภาค จะไดไมเซลลที่กักเก็บยาไวภายใน (ภาพที่ 4)17 จากนั้นนําสารละลายไมเซลลไประเหยน้ําออกดวยวิธีการทําใหแหงแบบเยือกแข็ง

ภาพที่ 3 การบรรจุยาดวยวิธกีารแยกสารผานเย่ือและวิธอิีมัลชันชนิดน้ํามันในน้ํา18

ภาพที่ 4 การบรรจุยาดวยวิธีระเหยแหง17

ยา

บล็อกโคพอลิเมอร

ละลายในตัวทําละลายท่ีเลือก

แยกสารผานเยื่อ

กอตัวเปนไมเซลล

ระเหยแหง

เลือกตัวทําละลายเพื่อใชกอตัวเปนไมเซลล

1. วิธีการแยกสารผานเย่ือ

2. วิธอีิมัลชันชนิดนํ้ามันในนํ้า

สารละลายยาและพอลิเมอร

เกิดกระบวนการกอตัวเปนไมเซลล

ยาถูกกักเก็บภายในไมเซลล

บล็อกโคพอลิเมอรชอบน้ํา บล็อกโคพอลิเมอรไมชอบน้ํา ยา




68 doi : 10.14456/tbps.2014.12

ปจจัยที่สงผลตอประสิทธิภาพในการบรรจุยาในพอลิเมอริกไมเซลลดวยวิธีกักเก็บทางกายภาพ 1. วิธีการเตรียมยา เชน กรณีศึกษาการบรรจุยา dexamethasone (DXM) ในพอลิเมอริกไมเซลลที่เตรียมจาก PEGylated poly-(4-vinylpyridine (PEG-PVPy) โดยเปรียบเทียบการใชวิธีทางกายภาพ 3 วิธี17 ใชตัวทําละลายอินทรียคือ acetone ผลการศึกษาพบวาการเตรียมดวยวิธีทางกายภาพที่แตกตางกัน (วิธีแยกสารผานเย่ือ วิธีอิมัลชันชนิดน้ํามันในน้ํา และวิธีระเหยแหง) มีผลตอประสิทธิภาพในการบรรจุยา จากตารางที่ 2 เมื่อเตรียมความเขมขนพอลิเมอร 0.5 %w/v สัดสวนยาตอพอลิเมอร1:10 พบวา วิธอิีมัลชันชนิดน้ํามันในน้ํามีประสิทธิภาพในการบรรจุยาในพอลิเมอริกไมเซลล (8.74±0.03%) ดีกวาวิธแียกสารผานเย่ือ (1.71±0.15%) สําหรับวิธีระเหยแหงซึ่งเตรียมโดยใชสัดสวนยาตอพอลิเมอร 1:5 พบวามีประสิทธิภาพในการบรรจุยา DXM ไดมากที่สุด (12.07±1.21%) ซึ่งผลสอดคลองกับผลการศึกษาการบรรจุยา amphotericin B ในพอล ิเมอริ กไมเซลล ที่ เตรี ยมจาก MePEO-block-poly(N-hexyl stearate L-aspatamide) (MePEO-b-PHSA) พบวา การเตรียมดวยวิธีระเหยแหงสามารถบรรจุยาได (73%) มากกวาวิธีแยกสารผานเย่ือ (60%)19 แมวาวิธีการแยกสารผานเย่ือจะมีประสิทธิภาพในการบรรจุยาไดนอยกวาทั้ง 2 วิธี แตวิธีนี้สามารถกําจัดตัวทําละลายอินทรียไดดีกวา และเหมาะในกรณีที่ยาละลายไดในตัวทําละลายอินทรียที่ไมละลายน้ํา6 นอกจากนี้ วิธีการเตรียมที่แตกตางกัน ยังสงผลตอขนาดอนุภาคของพอลิเมอริกไมเซลลดวย จากตารางที่ 2 การเตรียมพอลิเมอริกไมเซลลทั้ง 3 วิธี

โดยใช acetone เปนตัวทําละลายอินทรีย พบวา อนุภาคพอลิเมอริกไมเซลลที่เตรียมไดมีขนาดแตกตางกัน (41-56 นาโนเมตร) และขนาดที่ไดนั้นนอยกวา 100 นาโนเมตร มีคา polydispersity index (PI) นอยกวา 0.25 แสดงถึงขนาดอนุภาคมีการกระจายตัวของอนุภาคแคบ 2. ชนิดของตัวทําละลายอินทรียที่ใช เชน จากผลการศึกษาการใช tetrahydrofurane (THF) และ acetone เปนตัวทําละลายอินทรีย เพ่ือบรรจุยา DXM ดวยวิธีระเหยแหง โดยใชสัดสวนยาตอพอลิเมอร 1:5 พบวา การใช THF สามารถบรรจุยาในพอลิเมอริกไมเซลลได 18.67±0.21% ซึ่งมากกวาการใช acetone (12.07±1.21%) (ตารางที่ 2) นอกจากนี้ผลของการใชตัวทําละลายอินทรียตางชนิดกัน ยังสงผลตอขนาดอนุภาคของพอลิ เมอริกไมเซลลเมื่อเตรียมดวยวิธีเดียวกันดวย เชน การใชตัวทําละลายอินทรีย THF ใหขนาดอนุภาคเล็กกวาการใช acetone เมื่อเตรียมดวยวิธีระเหยแหง ตารางที่ 3 แสดงผลการใชตัวทําละลายอินทรียตางชนิดกัน (acetone, acetonitrile และ THF) โดยใชสัดสวนตัวทําละลายอินทรียตอน้ํา 1:2 เพ่ือเตรียมพอลิเมอริกไมเซลล methoxy poly (ethylene oxide)-block-poly(-capolactone) (MePEO-b-PCL) สําหรับบรรจุยา Cyclosporin A (Cy A) พบวาการใช THF ใหขนาดอนุภาคใหญที่สุด (109 ± 29.0 nm) และมีคา PI 0.523 เมื่อเปรียบเทียบกับการใช acetone และ acetonitrile 3. สัดสวนของยาตอบล็อกโคพอลิเมอรพบวา เมื่อใชวิธีอิมัลชันชนิดน้ํามันในน้ํา โดยมีสัดสวนยา DXM ตอพอลิเมอรเริ่มตนที่ 1:10 และเพ่ิมเปน 4:10 สามารถเพ่ิมการบรรจุยาจาก 8.74% เปน 13.50% (ตารางที่ 2) ซึ่งผลสอดคลองกับการบรรจุยา doxorubicin ใน Poly


69 doi : 10.14456/tbps.2014.12

(N-isopropylacrylamide-co-N,N-dimethyl crylamide (NIPAm-co-DMAA) ดวยวิธีแยกสารผานเย่ือและอิมัลชันชนิดน้ํามันในน้ํา20 4. ผลของพอลิเมอรที่มีน้ําหนักโมเลกุลแตกตางกัน หรือความยาวของสายพอลิเมอรตางกัน เชน การศึกษาการบรรจุยา Cy A ในพอลิเมอริกไมเซลล MePEO-b-PCL ซึ่งในภาพที่ 5 แสดงบล็อกโคพอลิเมอรที่ใชมีน้ําหนักโมเลกุล (molecular weight: MW) ที่แตกตางกัน ไดแก บล็อกโคพอลิ เมอรที่มีน้ํ าหนักมวลโมเลกุลดังตอไปนี้ 5000-5000, 5000-13000, 5000-24000 และ 12000-5000 (กําหนด : น้ําหนักมวลโมเลกุล MePEO-น้ําหนักมวลโมเลกุล PCL) จากภาพ เมื่อน้ําหนักโมเลกุลของ PCL เพ่ิมข้ึน นั่นคือความยาวของสายพอลิเมอรดานที่ไมชอบน้ําเพ่ิมข้ึน พบวา ประสิทธิภาพในการบรรจุยา Cy A ดีข้ึน21 เนื่องจากสายพอลิเมอรดานไมชอบน้ําที่เพ่ิมข้ึนนี้ มีความยาวอยูในชวงเหมาะสม สามารถเกิดพันธะกับโมเลกุลของยาซึ่งมีคุณสมบัติไมชอบน้ําไดเพ่ิมข้ึน และกอตัวเปนไมเซลลได22 แตเมื่อน้ําหนักโมเลกุล MePEO เพ่ิมมากข้ึน (น้ําหนักโมเลกุล MePEO -b-PCL:12000-5000) นั่นคือ สายพอลิเมอรสวนที่ชอบน้ํามีความยาวมากเกินไป และเมื่อกอตัวเปน ไมเซลล สายพอลิเมอรที่ยาวเกินไปนี้อาจไปขัดขวางกระบวนการบรรจุยา สงผลใหประสิทธิภาพ การบรรจุลดลงได 5. การใชสัดสวนของตัวทําละลายอินทรียตอน้ําที่แตกตางกัน ตัวอยางเชน การศึกษาเบ้ืองตนถึงผลของตัวทําละลายตอคุณสมบัติขนาด และ polydispersity index (PI) ของบล็อกโค พอลิเมอร MePEO-b-PCL น้ําหนักโมเลกุล 5000-

1300021 โดยสัดสวนตัวทําละลายอินทรีย acetone ตอน้ํา 1:6 สามารถบรรจุยา Cy A เขาในพอล ิเมอริกไมเซลล MePEO-b-PCL ไดมากกวาสัดสวนตัวทําละลายอินทรียตอน้ํา 1:2 (ตารางที่ 4)นอกจากนี้ การใชสัดสวนระหวางตัวทําละลายอินทรียตอน้ําที่แตกตางกัน หรือการใชตัวทําละลายอินทรียตางชนิดกัน จะสงผลตอขนาดของอนุภาคได จากตารางที่ 4 ผลการศึกษาสัดสวนตัวทําละลายอินทรียตอน้ํา 1:2 และ 1:6 ของบล็อกโคพอลิเมอร MePEO-b-PCL น้ําหนักโมเลกุล 5000-13000 พบวา สัดสวนตัวทําละลายอินทรียตอน้ํา 1:6 ใหขนาดอนุภาค 89.3±15.3 นาโนเมตร ซึ่งเล็กกว าสั ดส วนตัวทําละลายอินทรีย ตอน้ํ า 1:2 (118.0±16.73 นาโนเมตร) ผลการศึกษานี้ แสดงวา การใชพอลิเมอร MePEO-b-PCL กอตัวเปนพอล ิเมอริกไมเซลลสําหรับบรรจุยา Cy A โดยใชสัดสวนตัวทําละลายอินทรีย ตอน้ํ า 1:6 นั้น มีความเหมาะสม ซึ่งผลสอดคลองกับผลที่ไดจากภาพถายtransmission electron microscopy (TEM) และยังสอดคลองกับการศึกษาการใชบล็อกโคพอลิเมอรpoly(epsilon-carpolactone) และ poly(ethylene glycol) เพ่ือนําสงยา doxorubicin ดวย โดยพบวาการใชสัดสวนของ THF ตอน้ํา 1:10 สงผลใหอนุภาคพอลิเมอริกไมเซลลมีขนาดเล็กลง23 ซึ่งสัดสวนปริมาณน้ํา (water content) ในตํารับที่มากข้ึนนี้ อาจทําใหกระบวนการกอตัวเปนไมเซลลมีการสรางพันธะระหวางยาและพอลิเมอรไดอยางเหมาะสม ทําใหไดอนุภาคขนาดเล็กและมีการกระจายตัวดี


70 doi : 10.14456/tbps.2014.12

ตารางที่ 2 ปจจัยที่สงผลตอการบรรจุยา dexamethasone ในพอลิเมอริกไมเซลล PEG-PVPy17

ยา : พอลิเมอร วิธีเตรียม ตั ว ทํ า ล ะ ล า ยอินทรียที่ใช

การบรรจุยา นํ้าหนัก/นํ้าหนัก [%]

ขนาดอนุภาค [nm]

PI

1:10 อิ มั ล ชั น ช นิ ดนํ้ามันในนํ้า

DCM และ acetone 8.74 ± 0.03 52 ± 2 0.15 ± 0.01

4:10 อิ มั ล ชั น ช นิ ดนํ้ามันในนํ้า

DCM และ acetone 13.50 ± 5.05 52 ± 1 0.19 ± 0.02

1:10 แยกสารผานเยื่อ Acetone 1.71 ± 0.15 56 ± 7 0.18 ± 0.06 1:5 ระเหยแหง Acetone 12.07 ± 1.21 41 ± 3 0.14 ± 0.01 1:5 ระเหยแหง THF 18.67 ± 0.21 37 ± 1 0.21 ± 0.01

ตารางที่ 3 ขนาดอนุภาคและ polydispersity index (PI) ของบล็อกโคพอลิเมอร MePEO-b-PCL น้ําหนักโมเลกุล (5000-13000) เมื่อเตรียมโดยใชตัวทําละลายอินทรียตางชนิดกัน และใชสัดสวนตัวทําละลายอินทรียตอน้ํา 1:221

ตัวทําละลายอินทรีย คาเฉลี่ยของขนาดอนุภาค (nm) PI Acetone 87.8 ± 9.4 0.111 acetonitrile 82.9 ± 12.3 0.104 THF 109 ± 29.0 0.523

ภาพที่ 5 ผลของสัดสวนตัวทําละลายอินทรียตอน้ํา 1:2 และ 1:6 ตอการบรรจุยา Cy A ในพอลิเมอริก ไมเซลลที่มนี้ําหนักโมเลกุลตางกัน21


71 doi : 10.14456/tbps.2014.12

ตารางที่ 4 สัดสวนตัวทําละลายอินทรียตอน้ํา มีผลตอการบรรจุยา Cy A ในพอลิเมอริกไมเซลล MePEO-b-PCL21

ตัวทําละลายอินทรีย:น้ํา การบรรจุยา Cy A (w/w)

ประสิทธิภาพการบรรจุยา Cy A (%)

ขนาด (nm) PI

1:2 0.1071 ± 0.007 35.7 ± 2.4 118.0 ± 16.73 0.121

1:6 0.2286 ± 0.215 75.9 ± 7.5 89.3 ± 15.3 0.207

บทสรุป พอลิเมอริกไมเซลลเปนระบบนําสงยาที่ไดรับความสนใจมากข้ึน เพ่ือใชนําสงยาที่ละลายน้ําไดนอย โดยโครงสรางของพอลิเมอริก ไมเซลลประกอบดวย 2 สวน คือ โครงสรางภายใน เปนสวนไมมีข้ัว (hydrophobic) ทําหนาที่ กั กเ ก็บยาที่ ล ะลายน้ํ าไดนอย และโครงสรางภายนอก ซึ่งเปนสวนมีข้ัวที่ชอบน้ํา(hydrophilic) ทําหนาที่ปกปองยาหรือสารสําคัญไมใหถูกทําลาย ชวยใหโครงสรางมีความคงตัว และเพ่ิมการละลายของยาได นอกจากนี้พอลิเมอรริกไมเซลลยังมีขนาดเล็กระดับนาโนเมตร จึงสามารถหลีกเลี่ยงการจับและการทําลายของ MPS และเ พ่ิมชีวประสิทธิผลในการรักษา เทคนิคการบรรจุยาในพอลเิมอริกไมเซลลดวยวิธีทางกายภาพเปนวิธีหนึ่งที่นิยมใช เนื่องจากวิธีการเตรียมคอนขางงาย และเหมาะกับยาที่มีคุณสมบัติละลายน้ําไดนอย โดยเทคนิคการบรรจุยาทางกายภาพแบงออกเปน 3 วิธี ไดแก วิธแียกสารผานเย่ือ วิธอิีมัลชันชนิดน้ํามันในน้ํา และวิธีการระเหยแหง อยางไรก็ตาม วิธีการเตรียมที่แตกตางกันนี้สงผลตอประสิทธิภาพในการบรรจุยา โดยสารละลายอินทรียที่เลือกใชในวิธีการเตรียมแตละข้ันตอน รวมไปถึง สัดสวนตัวทําละลายอินทรียตอน้ํา ปริมาณของยาตอบล็อกโคพอลิเมอรที่ใช ผลของความยาวของ

ส า ย บ ล็ อ ก โ ค พ อ ลิ เ ม อ ร ล ว น มี ผ ล ต อประสิทธิภาพในการบรรจุยาดวยเชนกัน

เอกสารอางอิง 1. Jones M, Leroux J. Polymeric micelles-

a new generation of colloidal drug carriers. Eur J Pharm Biopharm. 1999;48(2):101-11.

2. Ding H, Wang X, Zhang S, Liu X. Application of polymeric micelles with tumor targeted in chemotherapy. J Nanopart Res. 2012;14:1-13.

3. Bader H, Ringsdorf H, Schmidt B. Water soluble polymers in medicine. Angew Makromol Chem. 1984;123:457-485.

4. Yokoyama M, Kwon GS, Okano T, Sakurai Y, Seto T and Kataoka K. Preparation of micelle-forming polymer-drug conjugates. Bioconjug Chem. 1992;3:295-301.

5. Owen SC, Chan DPY, Shoichet MS. Polymeric micelle stability. Nano Today. 2012;7(1):53-65.

6. Pu X, Liu J, Guo Y, Yan X, Yang H, Yuan Q. Study progression in polymeric micelles for the targeting


72 doi : 10.14456/tbps.2014.12

delivery of poorly soluble anticancer agent to tumor. Asian J Pharm Sci. 2012;7(1):1-17.

7. Bastakoti BP, Liao S-H, Inoue M, Yusa S-I, Imura M, Nakashima K et al. pH-responsive polymeric micelles with core–shell–corona architectures as intracellular anti-cancer drug carriers. Sci Technol Adv Mater. 2013;14:4. doi:10.1088/1468-6996/14/4/044402.

8. Lavasnifar A, Samuel J, Kwon GS. Poly (ethylene oxide)-block-poly(L-amino acid) micelles for drug delivery. Adv Drug Deliv Rev. 2002;54(2):169-90

9. Mourya VK, Inamdar N, Nawale RB, Kulthe SS. Polymeric micelles: General considerations and their applications. Ind J Pharm Edu Res. 2011;45(2):128-38.

10. Yokoyama M. Clinical application of polymeric micelle carrier systems in chemotherapy and image diagnosis of solid tumors. J Exp Clin Med. 2011;3(4):151-8.

11. Kedar U, Phutane P, Shidhaye S, Kadam V. Advances in polymeric micelles for drug delivery and tumor targeting. Nanomedicine. 2010;6(6):714-29.

12. Xu W, Ling P, Zhang T. Polymeric micelles, a promising drug delivery system to enhance bioavailability of poorly water-soluble drugs. J Drug Deliv [internet]. 2013 [cited 2014 Apr

24];1-15. Available from: http://dx.doi .org /10.1155/2013/340315

13. Chen H, Khentong C, Yang X, Chang X, Gao J. Nanonization strategies for pooly water-soluble drug. Drug Discov Today. 2011;16(7-8):354-60.

14. Lu Y, Park K. Polymeric micelles and alternative nanonized delivery vehicles for poorly soluble drugs. Int J Pharm. 2013;453(1):198-214.

15. Dhembre GN, Moon RS, Kshirsagar RV. A review on polymeric micellar nanocarriers. Inter Pharm Bio Sci. 2011;2(2):109-16.

16. Pepic l, Lovric J, Filipovic-Grcic J. Polymeric Micelles in Ocular Drug Delivery: Rationale, Strategies and Challenges. Chem Biochem Eng 2012;26(4):365-77.

17. Miller T, Colen G van, Sander B, Golas MM, Uezguen S, Weigandt M et al. Drug loading of polymeric micelles. Pharm Res. 2013;30(2):584-95.

18. Kwon GS, Okano T. Polymeric micelles as new drug carriers. Adv Drug Deliv Rev. 1996;21(2):107-16.

19. Lavasanifar A, Samuel J, Kwon GS. Micelles self-assembled from poly(ethylene oxide)-block-poly(N-hexyl stearate L-aspartamide) by a solvent evaporation method: effect on the solubilization and haemolytic activity of amphotericin B. J Control Release. 2001;77(1-2):155-60.


73 doi : 10.14456/tbps.2014.12

20. Qui LY, Wu XL, Jin Y. Doxorubicin-loaded polymeric micelles based on ampphiphilicpolyphosphazenes with poly(N-isopropylacrylamide-co-N,N-dimethylacrylamide) and ethyl glycinate as side groups: synthesis, preparation and In vitro evaluation. Pharm Res. 2008;26(4):946-57.

21. Aliabadi HM, Elhasi S, Mahmud A, Gulamhusein R, Mahdipoor P, Lavasanifar A. Encapsulation of hydrophobic drugs in polymeric micelles through co-solvent evaporation: The effect of solvent

composition on micellar properties and drug loading. Int J Pharm. 2007;329(1-2):158-65.

22. Kataoka K, Harada A, Nagasaki Y. Block copolymer micelles for drug delivery: design, characterization and biological significance. Adv Drug Deliv Rev. 2001;47(1):113-31.

23. Shuai X, Ai H, Nasongkla N, Kim S, GaoJ. Micellar carriers based on block copolymers of poly(epsilon-caprolactone) and poly(ethylene glycol) for doxorubicin delivery. J. Control. Release. 2004;98 (3):415-26.

S. WICHAIYO TBPS 9 (2); 2014: 74-92

74

doi : 10.14456/tbps.2014.13

ยายับยั้งระบบประสาทซิมพาเทติกในระบบประสาทสวนกลาง : ผลลดความดันเลือดและอ่ืนๆ CENTRALLY ACTING SYMPATHOLYTICS: HYPOTENSIVE EFFECT AND BEYOND

สุรศักด์ิ วิชัยโย ภาควิชาเภสัชวิทยา คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยมหิดล กรุงเทพมหานคร ติดตอผูนิพนธ : [email protected] SURASAK WICHAIYO Department of Pharmacology, Faculty of Pharmacy, Mahidol University, Bangkok Corresponding Author: [email protected]

รหัส 1-000-SPU-000-1403-01 จํานวนหนวยกิต 2.50 หนวยกิตการศึกษาตอเนื่อง วันที่รับรอง : 12 มีนาคม 2557 วันที่หมดอายุ : 12 มีนาคม 2559

บทคัดยอ ยายับยั้งระบบประสาทซิมพาเทติกในระบบประสาทสวนกลางแตละชนิดมีคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาแตกตางกัน ยา rilmenidine ซึ ่งมีความจําเพาะตอ I1-imidazoline receptor (I1-R) นอกจากลดความดันเลือด ยังแสดงผลดีตอหัวใจและหลอดเลือด โดยลดการหนาตัวของหัวใจหองลางซาย ยับยั้งการเกาะกลุ มของเกล็ดเลือด ลดระดับน้ําตาลในเลือด total cholesterol และ triglyceride รวมทั้งปกปองไต เปนตน ซึ่งผลดังกลาวอาจเกิดจากทั้งฤทธิ์การยับยั้งระบบประสาทซิมพาเทติกในระบบประสาทสวนกลางและการกระตุน I1-R ที่อวัยวะสวนปลายโดยตรง ขณะที่ยา -methyldopa ซึ่งจําเพาะตอ 2-adrenergic receptor (2-AR) แสดงเฉพาะผลลดความดันเลือด อยางไรก็ตาม -methyldopa จัดเปนยาที่ปลอดภัยในหญิงตั้งครรภมากกวายาอื่นในกลุมเดียวกัน สวนยา clonidine ซึ ่งจับไดดีทั ้ง I1-R และ 2-AR ปจจุบันถูกนํามาใชในการรักษาโรคอื่นๆ โดยเฉพาะโรคทางระบบประสาทและจิตเวช เชน ในผูปวยโรคสมาธิสั้น (attention deficit/ hyperactivity disorder) ซึ่งยาออกฤทธิ์กระตุ น 2A-adrenergic receptor (2A-AR) ที ่สมองสวน prefrontal cortex (PFC) ทําใหการควบคุมสมาธิ อารมณและพฤติกรรมดีขึ้น เปนตน สําหรับอาการไมพึงประสงคที่พบบอยจากยาทั้งกลุม ไดแก งวงซึมและปากแหง ซึ่งพบอุบัติการณสูงกวาจากยาที่ชอบจับกับ 2-AR นอกจากนี้เมื ่อตองการหยุดยา clonidine ควรคอย ๆ ลดขนาดยาเพื่อปองกัน rebound hypertension และควรระมัดระวังอาการแพยาจาก -methyldopa อีกทั ้งธาตุเหล็กสามารถลดการดูดซึมยา -methyldopa จากทางเดินอาหารอยางมีนัยสําคัญ

คําสําคัญ : ยายับย้ังระบบประสาทซิมพาเทติกในระบบประสาทสวนกลาง, 2-adrenergic receptor, I1-imidazoline receptor, rilmenidine, clonidine, -methyldopa

S. WICHAIYO TBPS 9 (2); 2014: 74-92

75

doi : 10.14456/tbps.2014.13

Abstract Each centrally acting sympatholytic has its own distinct pharmacological properties. In addition to hypotensive effect, rilmenidine, a selective I1-IMIDAZOLINE RECEPTOR (I1-R) agonist, exhibits cardiovascular benefits by reducing left ventricular hypertrophy, platelet aggregation, blood sugar, total cholesterol, and triglyceride as well as demonstrating renoprotection. These outcomes may result from both central sympatholytic activity and direct activation of peripheral I1-R at target organs. In contrast, -methyldopa, a selective 2 -adrenergic receptor (2-AR)

agonist, only produces a blood pressure lowering effect. It is, however, safer for pregnant women than other drugs in its class. Clonidine, which acts on both I1-R and 2-AR, is currently used to treat various diseases, especially neuropsychiatry. In patients with attention deficit/hyperactivity disorder, for example, clonidine activates the α2A -adrenergic receptor (α2A-AR) at the prefrontal cortex (PFC), resulting in an improvement in concentration, mood and behavior. In terms of adverse drug reactions, drowsiness and a dry mouth are commonly observed as classic effects. However, these events are more frequent in drugs with high 2-AR affinity. Furthermore, clonidine should be slowly discontinued to avoid rebound hypertension. Awareness of -methyldopa hypersensitivity reactions should also be raised. Moreover, -methyldopa gastrointestinal absorption is significantly reduced by iron.

Keywords: centrally acting sympatholytics, 2-adrenergic receptor, I1-imidazoline receptor, rilmenidine, clonidine, -methyldopa

บทนํา การทํางานมากเกินปกติของระบบประสาทซิมพาเทติก (Sympathetic overactivity) ถือเปนปจจัยสําคัญที่เก่ียวของกับพยาธิกําเนิดของ โรคความดัน เลื อดสู ง โ รคอ วน และ metabolic syndromes โดยความผิดปกติดังกลาวอาจเปนผลจากหลายสาเหตุ ไดแก พันธุกรรม โรคบางชนิดหรือพฤติกรรมที่นํามาสูความเครียดทั้งทางรางกายและอารมณ เปนตน1,2 ยายับย้ังระบบประสาทซิมพาเทติกในระบบประสาทสวนกลาง เปนยาที่มีขอบงใชในการรักษาโรคความดันเลือดสูง ซึ่งออกฤทธิ์ลดการทํางานของระบบประสาทซิมพาเทติก แลว

สงผลใหความดันเลือดลดลง2-5 แตดวยขอมูลทางคลินิกเก่ียวกับประสิทธิผลในการลดปจจัยเสี่ยงตาง ๆ ทางดานหัวใจและหลอดเลือดยังมีนอยเมื่อเทียบกับยากลุมอ่ืน จึงทําใหไมถูกจัดเปนยาอันดับแรก (first line drug) ในการรักษาโรคความดันเลือดสูง6-8 อยางไรก็ตาม ปจจุบันมีการศึกษาที่แสดงถึงประสิทธิผลของยากลุมนี้ตอปจจัยเสี่ยง เหลานั้นมากข้ึน 5 ,9 นอกจากนี้ ยาบางชนิดในกลุมถูกนํามาใชรักษาโรคอ่ืน ๆ10 ดังนั้น การทราบขอมูลทางเภสัชวิทยาและการใชในทางคลินิกของยาเหลานี้ จึงมีความสําคัญเพ่ือใหผูปวยไดรับประโยชนสูงสุดจากการใชยา

S. WICHAIYO TBPS 9 (2); 2014: 74-92

76

doi : 10.14456/tbps.2014.13

ฤทธ์ิทางเภสัชวิทยาของยายับยั้ งระบบประสาทซิ มพาเทติ กในระบบประสาทสวนกลาง ปจจุบันยายับย้ังระบบประสาทซิมพาเทติกในระบบประสาทสวนกลางที่มีทะเบียนตํารับในประเทศไทย ไดแก clonidine, -methyldopa และ rilmenidine ซึ่งมีเปาหมายการออกฤทธิ์ที่ศูนยควบคุมการทํางานของหัวใจและหลอดเลือดบริเวณสมองสวน medulla oblongata โดยยา rilmenidine มีความจําเพาะตอการกระตุน I1-R ที่ rostral ventrolateral medulla (RVLM) แลวสงผลยับย้ังการทํางานของระบบประสาทซิมพาเทติก จึงทําใหการปลดปลอย norepinephrine (NE) จากปลายประสาทลดลง (ภาพที่ 1) ขณะที่ -methyldopa จะถูกแปรสภาพในเซลลประสาทที่ nucleus tractus solitarius (NTS) ดวยเอ็นไซม dopa decarboxylase เปน -methyldopamine ตามดวยเอ็นไซม dopamine -hydroxylase ไดเปน -methyl norepinephrine (-ME-NE) แลวถูกเก็บใน secretory vesicle เมื่อถูกปลดปลอยจากปลายประสาท -ME-NE สามารถกระตุน presynaptic 2-AR ที่เซลลประสาทบริเวณ NTS แลวสงเสริม RVLM เพ่ือยับย้ังการทํางานของระบบประสาทซิมพาเทติก สําหรับ clonidine พบวา สามารถกระตุนทั้ง I1-R และ 2-AR แตชอบจับกับ I1-R มากกวา11-14 นอกจากนี้ยาแตละชนิดยังมีคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร

รวมทั้งอาจมีการเลือกใชในภาวะที่แตกตางกันดังแสดงใน ตารางที่ 1 เนื่องจาก adrenergic receptor (AR) มีการกระจายตัวตามอวัยวะตาง ๆ ดังนั้น ระดับ NE ที่ลดลงจากยายับย้ังระบบประสาทซิมพาเทติกในระบบประสาทสวนกลาง จึงสงผลตออวัยวะเหลานั้น (ภาพที่ 1) ไดแก

1. หลอดเลือดและหัวใจ การกระตุน 1-adrenergic receptor (1-

AR) ที่ลดลง ทําใหหลอดเลือดแดงคลายตัว จึงลดแรงตานทานของหลอดเลือด (total peripheral resistance; TPR)10 อีกทั้ง การกระตุน 1-adrenergic receptor (1-AR) ที่ลดลง ทําใหอัตราการเตนและการบีบตัวของหัวใจลดลง จึงลดปริมาตรเลือดที่ถูกสูบฉีดออกจากหัวใจในหนึ่งนาที (cardiac output; CO)8 ซึ่งการเปลี่ยนแปลงทั้งที่หลอดเลือดและหัวใจขางตน สงผลลดความดันเลือด (ความดันเลือด = CO x TPR) สําหรับยา rilmenidine นอกจากมีประสิทธิผลในการลดความดันเลือดโดยรบกวนการทํางานของหัวใจเพียงเล็กนอยแลว ยังสามารถลดการหนาตัวของหัวใจหองลางซาย (left ventricular hypertrophy) ทั้งในสัตวทดลองและผูปวยความดันเลือดสูง11,14,18 ซึ่งอาจเปนผลจากการกระตุน I1-R ที่ เซลลกลามเนื้อหัวใจและเซลลสรางเสนใย (fibroblast) แลวลดการตายของเซลลกลามเนื้อหัวใจ รวมกับยับย้ังการเพ่ิมจํานวนของเซลลสรางเสนใย ซึ่งเก่ียวของกับพยาธิสภาพดังกลาว19

S. WICHAIYO TBPS 9 (2); 2014: 74-92

77

doi : 10.14456/tbps.2014.13

ภาพที่ 1 ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของยายับย้ังระบบประสาทซิมพาเทติกในระบบประสาทสวนกลาง การกระตุน I1-R (ยา rilmenidine และ clonidine) ที่ RVLM และ 2-AR (ยา -ME-NE และ clonidine) ที่ NTS บริเวณสมองสวน medulla oblongata สงผลยับย้ังการทํางานของระบบประสาทซิมพาเทติก ทําใหมีการปลดปลอย NE นอยลง จึงลดการกระตุน AR ที่อวัยวะสวนปลาย โดยสัญลักษณ และ แสดงถึงผลของยาที่อาจเพ่ิมและลดการเกิดเหตุการณเหลานั้น ตามลําดับ สัญลักษณ ? หมายถึงขอมูลยังไมชัดเจน1,5,11,14,15-17

ผลตอการเกาะกลุมของเกล็ดเลือดซึ่งเปนสาเหตุใหหลอดเลือดหัวใจและสมองอุดตัน พบวายา clonidine เมื่อใหเด่ียวๆ จะกระตุน 2-AR ที่เกล็ดเลือด แลวสงเสริมการเกาะกลุมของเกล็ดเลือดในหลอดทดลอง แตเมื่อใหรวมกับ epinephrine หรือ NE ซึ่งจับกับ 2-AR ไดดี พบวายา clonidine สามารถยับย้ังการเกาะกลุมของเกล็ดเลือดจากผลของสารทั้งสองชนิด โดยเชื่อวาในสภาวะที่มีการแยงจับกับ

2-AR ทําให clonidine ไปจับและกระตุน I1-R ที่เกล็ดเลือดแลวสงผลตานการเกาะกลุมของเกล็ดเลือด 20,21 อยางไรก็ตามยังไมพบผลการศึกษาในผูปวยความดันเลือดสูง ขณะที่ยา rilmenidine สามารถลดการเกาะกลุมของเกล็ดเลือดทั้งในหลอดทดลองและผูปวยความดันเลือดสูง ซึ่งอาจเปนผลจากทั้งการยับย้ังระบบประสาทซิมพาเทติกและการจับกับ I1-R ที่เกล็ดเลือด21,22

NTS

Vessel

1 receptor Vascular resistance

1 receptor Renin

2 receptor Insulin release 2 receptor

? GLUT4 translocation

RVLM

I1 Other inputs

Arterial baroreceptor

& Other inputs

-ME-NE Clonidine

Rilmenidine

Peripheral NE release

Sympathetic inhibition

Medulla oblongata

1 receptor Heart rate Contractility Arrhythmia

Platelet

Heart

1 receptor TPR BP

3 receptor Lipolysis

2 receptor Platelet activation Skeletal

muscle

Adipocyte

Liver

2 receptor Glucose release

Kidney

2

Pancreas -cell

S. WICHAIYO TBPS 9 (2); 2014: 74-92

78

doi : 10.14456/tbps.2014.13

ตารางที่ 1 คุณสมบัติของยายับย้ังระบบประสาทซิมพาเทติกในระบบประสาทสวนกลาง

คุณสมบัต ิช่ือยา

-Methyldopa Clonidine Rilmenidine

0.00082 (ผลจาก a-ME-NE) 3.8 29.5

(คาสูงแสดงถึงความจําเพาะตอ I1) เภสัชจลนศาสตร10, 37-39 Bioavailability (%) 25 (range 8-62) 75–100 100 มี first-pass metabolism Metabolism Sulfation เปนสวนใหญ ไมพบขอมูลท่ีชัดเจน ไมพบขอมูลท่ีชัดเจน Half-life (t1/2, h) 1.7 6–15 8.5 Excretion ถูกขับออกทางไต (รูปเดิม 50%) ถูกขับออกทางไต (รูปเดิม 50%) ถูกขับออกทางไต (รูปเดิม

52–93%) การเลือกใชในโรคความดันเลือดสูง

จัดเปนหนึ่ งในยาอันดับแรกสําหรับรักษา chronic hypertension ในหญิงตั้ งครรภ เนื่องจากมีขอมูลความปลอดภัยระยะยาว ท้ังตอทารกในครรภและพัฒนาการของเด็กหลังคลอด (ติดตามผล 7.5 ป)6,7

เนื่องจากเปนยารับประทานท่ีออกฤทธ์ิเร็ว (15-30 นาที) และเปน short-acting จึ ง มี ก า ร ใ ช ใ น ผู ป ว ย hypertensive urgencies คื อ ค ว า ม ดั น เ ลื อ ด >180/120 mmHg แตไมพบความผิดปกติของอวัยวะ6,40,41 ปจจุบันความนิย ม ใน การ ใ ช ล ดลง เนื่ อ ง จากผ ล ขางเคียงจากการใชยา รวมถึงตองระวังการเกิด rebound hypertension8

ใชในโรคความดันเลือดสูง (mild to moderate hypertension)18,42

ขนาดยา ขนาดรับประทาน: 250-1,000 มิลลิกรัมตอวัน โดยแบงใหวันละ 2 ครั้ง6

ขนาดรับประทาน: 0.1-0.8 มิลลิกรัมตอวัน โดยแบงใหวันละ 2 ครัง้6

ขนาดรั บป ระทาน : 1 -2 มิลลิกรัมตอวัน18,42

กรณี chronic hypertension ในหญิงตั้งครรภ: 500-3,000 มิลลิกรัมตอวัน โดยแบงใหวันละ 2 ครั้ง43

กรณี hypertensive urgencies: ครั้ งแรก 0.1-0.2 มิลลิกรัม ตามดวย 0.05-0.1 มิลลิกรัม ทุกๆช่ัวโมง จนความดันเลือดลดลงตามเปาหมาย (ขนาดยาสูงสุด 0.7 มิลลิกรัม)40,44

ขอหามใช - ผูท่ีมีประวัติแพยา methyldopa72 - ผูท่ีมีประวัติแพยา clonidine64 - ผู ท่ีมีประวัติแพยา rilmenidine66

- ผูปวยโรคตับท่ีแสดงอาการ (active liver diseases) เชน ตับอักเสบเฉียบพลัน (acute hepatitis) และโรคตับแข็ง (active cirrhosis)72

- ผูปวยโรคซึมเศราชนิดรุนแรง66

- การใชรวมกับยาท่ีมีฤทธ์ิยังยั้งเอ็นไซม monoamine oxidase72

- มีการทํางานของไตบกพรองรุนแรง (creatinine clearance < 15 ml/min)66

หมายเหตุ : คา Ki = dissociation constant ซ่ึงบงชี้ถึงความเขมขน (Molar) ของยา ที่สามารถจับไดรอยละ 50 ของจํานวน receptor ทั้งหมด จึงนําคาน้ีมาเปรียบเทียบความสามารถจับกับ receptor (binding affinity) ของยา โดยคานอยแสดงถึงความชอบจับสูง

2. ไต การกระตุน 1-AR ที่ไตลดลง ทําให

การหลั่ ง renin จาก juxtaglomerular apparatus ลดลง จึงลดการทํางานของระบบ

renin-angiotensin-aldosterone ซึ่งผลดังกลาวรวมกับการกระตุน 1-AR ที่หลอดเลือดลดลง ทําใหหลอดเลือดแดงที่ไตคลายตัวแลวลดแรงตานทานของหลอดเลือด อีกทั้งพบการลดลง

S. WICHAIYO TBPS 9 (2); 2014: 74-92

79

doi : 10.14456/tbps.2014.13

ของระดับ aldosterone1,3,8,23,24 สําหรับผลในสัตวทดลองของยา rilmenidine พบวานอกจากเพ่ิมการไหลเวียนเลือดไปเลี้ยงที่ไต ยายังสามารถกระตุน I1-R ที่ทอไตสวนตนแลวลดการดูดกลับโซเดียม11,25,26 อยางไรก็ตามการศึกษาในผูปวยที่มีความดันเลือดสูงเล็กนอย พบเพียงแรงตานทานของหลอดเลือดแดงที่ไตลดลงอยางมีนัยสําคัญทางสถิติ แตไมพบผลการขับโซเดียม14 นอกจากนี้ยา rilmenidine สามารถลดระดับ microalbuminuria ในผูปวยเบาหวานที่มีความดันเลือดสูงรวมดวย ซึ่งแสดงถึงการปกปองไต18

3. อวัยวะอ่ืนที่เก่ียวของกับภาวะดื้อตออินซูลิน

เนื่องจากการกระตุน 2-adrenergic receptor (2-AR) และ 2-AR ที่ islet -cell สงผลเพ่ิมและยับย้ังการหลั่ง อินซูลิน ตาม ลําดับ1,5,27 ดังนั้นยาที่จับกับ 2-AR ไดดี จึงจับกับ receptor ชนิดนี้ที่ islet -cell แลวยับย้ังการหลั่งอินซูลิน เชน การศึกษาในสัตวทดลอง พบวา ยา clonidine ลดการหลั่งอินซูลิน อีกทั้งยังกระตุน 2-AR ที่ -cell ของตับออน แลวเพ่ิมการหลั่งกลูคากอน27-29 นอกจากนี้ยา -methyldopa แสดงฤทธิ์ในการยับย้ังการหลั่งอินซูลินในระยะแรก (early or first-phase insulin secretion) ที่ถูกเหนี่ยวนําโดยการใหกลูโคส30 ขณะที่ moxonidine ซึ่งชอบจับกับ I1-R เพ่ิมการหลั่งอินซูลินในระยะแรก โดยอาจเปนผลจากทั้งการยับย้ังระบบประสาทซิมพาเทติกและการกระตุน I1-R ที่ islet -cell30-32

ในการตอบสนองตออินซูลินของอวัยวะต างๆ พบว าการกระตุ น 2-AR มีความ

เก่ียวของกับภาวะด้ือตออินซูลิน เนื่องจากเพ่ิมการปลดปลอยกลูโคสจากตับ ทั้งที่มาจากการสรางข้ึนใหม (gluconeogenesis) และจากการสลายไกลโคเจน (glycogenolysis) อีกทั้งการศึกษาในหลอดทดลอง พบวาการกระตุน 2-AR ที่เซลลไขมัน ยังตานฤทธิ์ของอินซูลินในการขับเคลื่อน glucose transporter 4 (GLUT4) จากภายในเซลลมายังผิวเซลล จึงลดการนํากลูโคสเขาสูเซลล ซึ่งเหตุการณขางตน อาจส งผลให ร ะ ดับน้ํ าตาลใน เลื อดสู ง ข้ึน นอกจากนี้การกระตุน 3-adrenergic receptor ที่เซลลไขมันยังเพ่ิมการสลายไขมัน (lipolysis) ทําใหมีกรดไขมันอิสระเพ่ิมข้ึน ซึ่งเปนสาเหตุใหเกิดการสรางและสะสม triglyceride ที่อวัยวะตาง ๆ เชน ตับ กลามเนื้อลายและตับออน เปนตน1,5,22,33 อยางไรก็ตาม ยา clonidine มีผลทําใหระดับน้ําตาลในเลือดสูงข้ึน28,34 แตไมพบการ เปลี่ ยนแปลงของ ระ ดับไขมั น ใ นสัตวทดลอง35 จึงอาจแสดงใหเห็นวายาไมสงเสริมการตอบสนองตออินซูลินของอวัยวะสวนปลาย ขณะที่ moxonidine สามารถลดทั้งระดับน้ําตาลในเลือดและกรดไขมันอิสระในสัตวทดลอง โดยยาไมเพ่ิมปริมาณ GLUT4 ที่ตับและกลามเนื้อลาย แตมีผลเพ่ิมปริมาณ insulin receptor และ insulin receptor substrate-1 รวมทั้งการเติมหมูฟอสเฟต (phosphorylation) ใหกับโปรตีนทั้งสอง จึงอาจสงผลเพ่ิมการขับเคลื่อน GLUT4 มายังผิวเซลล ซึ่งเชื่อวาผลดังกลาวเกิดจากการกระตุน I1-R ที่อวัยวะสวนปลาย4,32 และอาจมีความเก่ียวของกับการยับย้ังระบบประสาทซิมพาเทติกรวมดวย โดยเฉพาะผลลดระดับกรดไขมันอิสระ32

S. WICHAIYO TBPS 9 (2); 2014: 74-92

80

doi : 10.14456/tbps.2014.13

การศึกษาทางคลินิกของยา rilmenidine พบวาสามารถลดระดับน้ําตาลในเลือดอยางมีนัยสําคัญทางสถิติ ทั้งในผูปวยความดันเลือดสูงอยางเดียว และผูปวยที่มีภาวะเบาหวานรวมดวย อยางไรก็ตามยา rilmenidine ไมสามารถลดระดับน้ําตาลในเลือดไดในผูปวยที่มีความเสี่ยงสูง คือมีโรคอ่ืนรวมและพบปจจัยเสี่ยงตอการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดหลายชนิด สําหรับผลตอระดับไขมันในเลือด ไมพบการเปลี่ยนแปลงที่ชัดเจนจากการใชยาในระยะสั้น (8-12 สัปดาห) ขณะที่การศึกษาติดตามผลการใชยาเปนเวลา 1 ป พบวายามีผลทําใหระดับ total cholesterol และ triglyceride ลดลงเล็กนอย แตมีนัยสําคัญทางสถิติ ทั้งในผูปวยความดันเลือดสูงอยางเดียวและผูที่มีโรครวม โดยเฉพาะโรคไขมันในเลือดสูง14

การใชยา clonidine ในโรคอ่ืน ๆ นอกจากขอบงใชในการลดความดันเลือด สํานักงานคณะกรรมการอาหารและยาสหรัฐอเมริกาไดรับรองการใชยาเม็ด clonidine ชนิดออกฤทธิ์เนิ่น (extended-release tablet) ในการรักษาโรคสมาธิสั้น และยาฉีดเขาชองไขสันหลัง (epidural injection) เพ่ือบรรเทาอาการปวดในผูปวยมะเร็ง เปนตน อีกทั้งยังมีการใชยา clonidine ในโรคหรืออาการอ่ืน ๆ ที่ไมไดรับการรับรองจากสํานักงานคณะกรรมการอาหารและยา (off-label uses) ดังแสดงตัวอยางใน ตารางที่ 2

กลไกลการออกฤทธ์ิของยา clonidine ในโรคสมาธิสั้น เนื่องจากสมองสวน PFC ซึ่งทํางานควบคุมสมาธิ พฤติกรรม และอารมณ มีความไวตอสารสื่อประสาทประเภท catecholamines

ไดแก NE และ dopamine (DA) ดังนั้น การเปลี่ยนแปลงแมเพียงเล็กนอยของระดับ NE และ DA อาจทําให PFC ทํางานผิดปกติ โดยส ม ม ติ ฐ า น ที่ ส นั บ ส นุ น บ ท บ า ท ข อ ง catecholamines (ภาพที่ 2) เชื่อวาหากมีสัญญาณประสาทที่ พึงประสงค (preferred signals) ผานเขามายัง dendrites บริเวณ PFC การมี NE มากระตุน 2A-AR อยางพอเหมาะ จะทําใหระดับ cyclic adenosine monophosphate (cAMP) ภายในเซลลลดลง แลวสงผลลดการเปดของ potassium (K+) channel ทําให K+ เคลื่อนออกจากเซลลนอยลง ผลดังกลาวทําใหศักยไฟฟาของเย่ือหุมเซลลดานในมีแนวโนมเปนบวกมากข้ึน เมื่อเทียบกับดานนอก จึงเกิด action potential งายข้ึน เพ่ือสงสัญญาณประสาทเขาไปยัง cell body แลวสงเสริมให PFC ทํางานอยางเหมาะสม ขณะที่หากมีสัญญาณประสาทไมพึงประสงค (non-preferred signals) ผานเขามายัง dendrites เชื่อวาการมี DA มากระตุน D1-dopaminergic receptor (D1-R) อยางพอเหมาะ จะทําใหระดับ cAMP ภายในเซลลเพ่ิมข้ึน แลวสงผลตรงขามกับ NE จึงยับย้ังการสงสัญญาณประสาทไมพึงประสงค45-47 ในโรคสมาธิสั้น ระดับ catecholamines ที่ลดลง เปนสาเหตุให PFC ทํางานบกพรอง ดังนั้น การรักษาผูปวยในปจจุบันจึงใชยาที่เพ่ิมระดับ catecholamines หรือเพ่ิมการกระตุน 2A-AR และ D1-R ไดแก methylphenidate ซึ่งยับย้ังการเก็บกลับ NE และ DA เขาสูปลายประสาท และ atomoxetine ซึ่งจําเพาะในการยับย้ังการเก็บกลับ NE เปนตน ทําใหมี NE และ DA เพ่ิมข้ึนที่ synaptic cleft หลังจากนั้น NE จับกับ postsynaptic 2A-AR และ DA จับกับ postsynaptic D1-R แลวสงผลใหการสง

S. WICHAIYO TBPS 9 (2); 2014: 74-92

81

doi : 10.14456/tbps.2014.13

สัญญาณประสาทที่ PFC ในการควบคุมสมาธิ พฤติกรรม และอารมณ ทํางานไดดีข้ึน (ภาพที่ 2) อยางไรก็ตาม ระดับ NE ที่มากเกิน จะกระตุนที่ 1-AR และ 1-AR หรือ การที่ D1-R ถูกกระตุนมากเกิน สามารถทําให PFC ทํางานผิดปกติเชนกัน ดังนั้น การรักษาผูปวยโรคสมาธิ สั้ น จึ ง ต อ ง ใ ช ขน าดยาที่ เ พ่ิม ระ ดับ catecholamines หรือกระตุน receptor ในปริมาณที่ เหมาะสม 4 5 ,4 7สําหรับผลของยา clonidine ในโรคสมาธิสั้นเกิดจากการกระตุนที่ 2A-AR49 ซึ่งการศึกษาทางคลินิก พบวายาเม็ด clonidine ทั้งชนิดออกฤทธิ์เนิ่นและออกฤทธิ์เร็ว

มีประสิทธิผลในการควบคุมอาการของโรคสมาธิสั้น ทั้งที่ใชเปนยาเด่ียวหรือรวมกับยาอ่ืน53 นอกจากนี้ในผูปวยจิตเวชชนิด tic disorders คือ มีการเคลื่อนไหวของกลามเนื้อ (motor tics) หรือการเปลงเสียง (vocal tics) อยางรวดเร็วและซ้ํา ๆ ไมเปนจังหวะ ไมมีจุดมุงหมายและเกิดข้ึนโดยไมตั้งใจ ซึ่งมักมีโรคสมาธิสั้นรวมดวย พบวายา clonidine ถือเปนทางเลือกที่สําคัญในการควบคุมอาการของโรคสมาธิสั้นในผูปวยเหลานี้ โดยเฉพาะผูที่อาการแยลงเมื่อไดรับยาชนิดกระตุนระบบประสาทสวนกลาง เชน methylphenidate54,55

ตารางที่ 2 ตัวอยางการใชยาเม็ด clonidine ในทางคลินิกอ่ืน ๆ

กลุมโรคหรืออาการ วัตถุประสงคการใชยา ขนาดยา

โรคระบบประสาทและจิตเวช

รักษาโรคสมาธิสั้น 48-51 ยาเม็ดชนิดออกฤทธ์ิเนิ่น (ไมมีในไทย) ระยะเวลาออกฤทธิ์ 12-24 ช่ัวโมง ขนาดยาเริ่มตน: 0.1 มิลลิกรัมตอวัน กอนนอนการปรับขนาดยา: เพิ่มขนาดยาทุกสัปดาห ครั้งละ 0.1

มิลลิกรัม (โดยแบงใหวันละสองครั้ง เชาและกอนอน) และเม่ือตองการหยุดยา คอย ๆ ลดขนาดยาครั้งละไมเกิน 0.1 มิลลิกรัม ทุก ๆ 3-7 วันขนาดยาสูงสุด: 0.4 มิลลิกรัมตอวัน

ยาเม็ดชนิดออกฤทธ์ิเร็ว (ระยะเวลาออกฤทธิ์ 3-6 ช่ัวโมง)

ขนาดยาเริ่มตน: 0.05 มิลลิกรัมตอวัน กอนนอน

การปรับขนาดยา: คอย ๆ เพิ่มยา ทุก 3 วัน และเม่ือตองการหยุดยา คอย ๆ ลดขนาดยา

อาการปวด บรรเทาอาการปวดปลายประสาท (peripheral neuropathy)51

0.075-0.15 มิลลิกรัมตอวัน

ปองกันอาการปวดศีรษะไมเกรน10, 51 เริ่มตน 0.05 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง แลวปรับเพิ่มขนาดเปน 0.075 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง

โรคทางเดินอาหาร51 รักษาอาการกระเพาะอาหารเคล่ือนไหวนอยกวาปกติจากโรคเบาหวาน (diabetic gastroparesis)


ลดความรุนแรงของอาการทองเสียจากโรคลําไสใหญอักเสบชนิด ulcerative colitis


ปองกันอาการอาเจียนหลังผาตัดในเด็ก 2-4 ไมโครกรัมตอน้ําหนักตัว 1 กิโลกรัม อื่น ๆ รักษาการเจรญิเติบโตชาในเด็ก51 0.075 มิลลิกรัมตอพื้นท่ีผิวรางกาย 1 ตารางเมตร (mg/m2) เปนเวลา

อยางนอย 1 ป รักษาอาการเหงื่อออกมากเกินปกติ51 0.1 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง

รักษาอาการรอนวูบวาบในหญิงวัยทอง10, 51 0.1-0.4 มิลลิกรัมตอวัน

วินิจฉัยโรค pheochromocytoma10, 51 0.1 มิลลิกรัม ทุกช่ัวโมง เปนจํานวน 3 ครั้ง (ขนาดยาท้ังหมด 0.3 มิลลิกรัม)

S. WICHAIYO TBPS 9 (2); 2014: 74-92

82

doi : 10.14456/tbps.2014.13

ภาพที่ 2 กลไกการออกฤทธิ์ของยา Clonidine ในโรคสมาธิสั้น การกระตุน 2A-AR และ D1-R ในสมองสวน PFC อยางพอเหมาะ จะสงเสริมการสงสัญญาณประสาทที่พึงประสงคและยับยั้งการสงสัญญาณประสาทที่ไมพึงประสงคเขาสูเซลล ตามลําดับ ทําให PFC ทํางานในการควบคุมสมาธิ พฤติกรรม และอารมณไดอยางเหมาะสม เปาหมายของยาในโรคสมาธิสั้นจึงเปนการเพิ่มการกระตุน receptor ทั้งสองชนิดโดย guanfacine เปน selective 2A-AR agonist สวน clonidine จับทั้ง 2A-, 2B- และ 2C-AR ขณะที่ atomoxetine ปดก้ัน norepinephrine transporter (NET) และ methylphenidate ปดก้ันทั้ง NET และ dopamine transporter (DAT)45-47

อาการไมพึงประสงคของยายับยั้งระบบประส าทซิมพาเทติกในระบบปร ะสาทสวนกลาง

อาการไมพึงประสงคที่พบจากยาทั้งกลุม (ตารางที่ 3) ไดแก งวงซึม ซึ่งเกิดจากการกระตุน 2-AR ที่ locus coeruleus ในสมองแลวสงผลลดการหลั่งสารสื่อประสาทที่เก่ียวของกับการกระตุนใหตื่นตัว เชน NE เปนตน56,57 ปากแหงจากผลการกระตุน 2-AR ทั้งในสมองและที่ตอมน้ําลาย ทําใหลดการหลั่งน้ําลาย10,58 ปวดศีรษะ เวียนศีรษะ และออนเพลีย เปนตน นอกจากนี้อาจทําใหอาการซึมเศราแยลงจาก

การที่ยารบกวนระดับ biogenic amines ในสมอง10 อยางไรก็ตามพบอาการเหลานี้จากยา rilmenidine นอยกวา เนื่องจากมีความจําเพาะตอ I1-R 8,10,59,60

สําหรับยา clonidine มักพบ rebound hypertension จากการหยุดยาอยางกะทันหัน โดยเฉพาะหากใชยาในขนาดสูงและเปนเวลานาน เนื่องจากเมื่อหยุดยาจะทําใหเกิดการหลั่ง NE เพ่ิมข้ึนอยางมาก เปนผลใหความดันเลือดเ พ่ิมสูง ข้ึน ดังนั้นจึ งควรคอย ๆ ลด ขนาดยา11,14,56,64,71 นอกจากนี้ยา clonidine อาจทําใหหัวใจเตนชาลง10 อีกทั้งอาจพบอาการ

Preferred signals

Adrenergic innervation

K+

Non-preferred signals

Dopaminergic innervation

Methylphenidate Atomoxetine

Methylphenidate

Clonidine Guanfacine

NET

2A

K+

cAMP

DAT

D1

cAMP

NE

DA

S. WICHAIYO TBPS 9 (2); 2014: 74-92

83

doi : 10.14456/tbps.2014.13

หงุดหงิด (irritability)60 เปนตน ขณะที่ยา -methyldopa อาจทําใหเกิดอาการแพยา พบไดรอยละ 10-20 โดยเฉพาะเมื่อใชยาขนาดสูงกวา 1 กรัมตอวัน เปนเวลาหลายเดือน (3 วัน ถึง 3 เดือน) อาการที่พบ ไดแก ตับอักเสบ10,61,62 และ Coombs-positive hemolytic anemia คือ ตรวจ

พบแอนติบอด้ีที่จําเพาะตอเม็ดเลือดแดงอันเปนสาเหตุใหเม็ดเลือดแตก ซึ่งหากมีภาวะโลหิตจางควรหยุดใชยา10 โดยอาการทั้งสองสามารถกลับเปนปกติไดเมื่อหยุดยา แตอาจใชเวลาหลายวันถึงหลายสัปดาห61-63

ตารางที่ 3 อาการไมพึงประสงคที่พบบอยจากยายับย้ังระบบประสาทซิมพาเทติกในระบบประสาทสวนกลาง

อาการไมพึงประสงค -Methyldopa14,73 Clonidine64 (%) Rilmenidine14 (%)

ปากแหง 24 40 6.7 งวงซึม 22 33 6.4 เวียนศีรษะ 15 16 3.6 ปวดศีรษะ 15 ? ? ออนเพลีย 9 ? 4.8

? หมายถึง ไมมีการระบุ % ที่ชัดเจน

อันตรกิริยาของยายับยั้งระบบประสาทซิมพาเทติกในระบบประสาทสวนกลาง

อันตรกิริยาที่ อาจเกิดกับยาทั้งกลุม ไดแก ยาที่ทําใหงวงซึม รวมทั้ง alcohol ซึ่งอาจเสริมฤทธิ์ในการกดระบบประสาทสวนกลาง10,64 ยาตานอาการซึมเศรากลุม tricyclic antidepressants ซึ่งมีผลเพ่ิมระดับ catecholamines จึงอาจตานฤทธิ์ลดความดันเลือดของยา10 นอกจากนี้มีรายงานการเกิดแผลที่กระจกตาของหนู (rat) เมื่อไดรับ clonidine รวมกับ amitriptyline64 ยากลุม neuroleptics อาจสงเสริมใหเกิดความดันเลือดต่ําขณะเปลี่ยนอิริยาบถ10,64 ขณะที่ยาซึ่งมีผลตออัตราการเตนของหัวใจ เชน digitalis verapamil diltiazem -blockers และ antiarrhythmics อาจสงเสริมใหหัวใจเตนชาลง จึงควรติดตามอัตรา

การเตนของหัวใจ โดยเฉพาะหากใชรวมกับ clonidine64-66

พบวาธาตุเหล็ก เชน ferrous sulfate 325 มิลลิกรัม และ ferrous gluconate 600 มิลลิกรัม ลดการดูดซึมยา methyldopa ลงรอยละ 73 และ 61 ตามลําดับ เนื่องจาก methyldopa ทําใหธาตุเหล็กเปลี่ยนรูปจาก ferrous เปน ferric แลวเกิดเปนสารประกอบ ferric-methyldopa ซึ่งไมถูกดูดซึม67,68 นอกจากนี้ -methyldopa ลดการขับออกของลิเทียมทางไต จึงอาจทําใหระดับยาลิเทียมในกระแสเลือดเพ่ิมข้ึนจนเกิดอาการไมพึงประสงค เชน สับสน (confusion) หลงลืมทั้งในเรื่ อง เวลา สถานที่ บุคคล หรื อทิศทาง (disorientation) ตัวสั่น (tremor) เดินเซ (ataxia) พูดลําบาก (slurred speech) ดังนั้นหากใชรวมกันควรติดตามระดับยาลิเทียม69,70

S. WICHAIYO TBPS 9 (2); 2014: 74-92

84

doi : 10.14456/tbps.2014.13

สรุป เนื่องจาก 2-AR และ I1-R มีการ

กระจายตัวทั้งในสมองและที่อวัยวะสวนปลาย ซึ่งแสดงผลทางสรีรวิทยาแตกตางกัน ดังนั้นการใชยายับย้ังระบบประสาทซิมพาเทติกที่ทํางานมากเกินปกติ ในโรคหัวใจและหลอดเลือด รวมทั้ง metabolic syndromes ควรเปนยาที่ออกฤทธิ์ทั้งในระบบประสาทสวนกลางและที่อวัยวะสวนปลายอยางสอดคลองกัน ดังจะเห็นไดจากบทบาทของยาที่จําเพาะตอ I1-R ซึ่งแสดงผลลดปจจัยเสี่ยงตาง ๆ อีกทั้งทําใหเกิดอาการขางเคียงตอผูปวยนอยกวา อยางไรก็ตามยาที่จําเพาะตอ 2-AR ยังคงมีบทบาทเชิงการรักษาที่สําคัญ เชน -methyldopa ที่มีขอมูลความปลอดภัยเมื่อใชลดความดันเลือดในหญิงตั้งครรภ และยา clonidine ที่ถูกนํามาใชในการรักษาโรคหรืออาการอ่ืน ๆ หลายชนิด เปนตน ซึ่งขอมูลทางเภสัชพลศาสตรและเภสัชจลนศาสตรของยาเหลานี้ มีความสําคัญชวยใหเขาใจถึงแนวทางการใชยาและสามารถวางแผนติดตามเฝาระวังการใชยาไดอยางเหมาะสม

เอกสารอางอิง 1. Lambert GW, Straznicky NE,

Lambert EA, Dixon JB, Schlaich MP. Sympathetic nervous activation in obesity and the metabolic syndrome-causes, consequences and therapeutic implications. Pharmacol Ther. 2010;126(2):159-72.

2. Fisher JP, Young CN, Fadel PJ. Central sympathetic overactivity: maladies and mechanisms. Auton Neurosci. 2009;148(1-2):5-15.

3. Schafer SG, Kaan EC, Christen MO, Low-Kroger A, Mest HJ, Molderings GJ. Why imidazoline receptor modulator in the treatment of hypertension? Ann N Y Acad Sci. 1995;763:659-72.

4. Edwards LP, Brown-Bryan TA, McLean L, Ernsberger P. Pharmacological properties of the central antihypertensive agent, moxonidine. Cardiovasc Ther. 2012;30(4):199-208.

5. Rupp H, Jacob R. Excess catecholamines and the metabolic syndrome: should central imidazoline receptors be a therapeutic target? Med Hypotheses. 1995;44(3):217-25.

6. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL, Jr, et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;42(6):1206-52.

7. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2013.

S. WICHAIYO TBPS 9 (2); 2014: 74-92

85

doi : 10.14456/tbps.2014.13

8. Vongpatanasin W, Kario K, Atlas SA, Victor RG. Central sympatholytic drugs. J Clin Hypertens (Greenwich). 2011;13(9):658-61.

9. Ernsberger P, Friedman JE, Koletsky RJ. The I1-imidazoline receptor: from binding site to therapeutic target in cardiovascular disease. J Hypertens Suppl. 1997;15(1):S9-23.

10. Sica DA. Centrally acting antihypertensive agents: an update. J Clin Hypertens (Greenwich). 2007;9 (5):399-405.

11. van Zwieten PA. Central imidazoline (I1) receptors as targets of centrally acting antihypertensives: moxonidine and rilmenidine. J Hypertens. 1997;15(2):117-25.

12. Bakris GL, Frohlich ED. The evolution of antihypertensive therapy: an overview of four decades of experience. J Am Coll Cardiol. 1989;14(7):1595-608.

13. Hung JH, Yen MY, Pan YP, Hsu LP. The effect of methyldopa on retinal artery circulation in pre-eclamptic gravidae. Ultrasound Obstet Gynecol. 2000;15(6):513-9.

14. Prichard BN, Graham BR. I1 imidazoline agonists. General clinical pharmacology of imidazoline receptors: implications for the treatment of the elderly. Drugs Aging. 2000;17(2):133-59.

15. Julius S, Nesbitt S. Sympathetic overactivity in hypertension. A moving target. Am J Hypertens. 1996;9(11):113S-20S.

16. Xiang YZ. Adrenoreceptors, platelet reactivity and clopidogrel resistance. Thromb Haemost. 2008;100(5):729-30.

17. Mulder AH, Tack CJ, Olthaar AJ, Smits P, Sweep FC, Bosch RR. Adrenergic receptor stimulation attenuates insulin-stimulated glucose uptake in 3T3-L1 adipocytes by inhibiting GLUT4 translocation. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005;289 (4):627E-33E.

18. Reid JL. Rilmenidine: a clinical overview. Am J Hypertens. 2000;13(6 Pt 2):106S-11S.

19. Mukaddam-Daher S. An "I" on cardiac hypertrophic remodelling: imidazoline receptors and heart disease. Can J Cardiol. 2012;28(5): 590-8.

20. Yokota S, Hikasa Y, Mizushima H. Effects of imidazoline and non-imidazoline alpha-adrenergic agents on rabbit platelet aggregation. Pharmacology. 2013;91(3-4):135-44.

21. Pinthong D, Songsermsakul P, Rattanachamnong P, Kendall DA. The effects of imidazoline agents on the aggregation of human platelets. J

S. WICHAIYO TBPS 9 (2); 2014: 74-92

86

doi : 10.14456/tbps.2014.13

Pharm Pharmacol. 2004;56(2):213-20.

22. Remkova A, Kratochvil'ova H. Effect of the new centrally acting antihypertensive agent rilmenidine on endothelial and platelet function in essential hypertension. J Hum Hypertens. 2002;16(8):549-55.

23. Eichhorn EJ, Young JB. Optimizing the use of beta-blockers in the effective treatment and management of heart failure: a case study approach. Am J Med. 2001;110 Suppl 5A:11S-20S.

24. Mohammed S, Fasola AF, Privitera PJ, Lipicky RJ, Martz BL, Gaffney TE. Effect of methyldopa on plasma renin activity in man. Circ Res. 1969;25(5):543-48.

25. Gargalidis-Moudanos C, Parini A. Selectivity of rilmenidine for I1-imidazoline-binding sites in rabbit proximal tubule cells. J Cardiovasc Pharmacol. 1995;26 Suppl 2:S59-62.

26. Bousquet P. I1 receptors, cardiovascular function, and metabolism. Am J Hypertens. 2001;14(11 Pt 2): 317S-21S.

27. Borelli MI, Gagliardino JJ. Possible modulatory effect of endogenous islet catecholamines on insulin secretion. BMC Endocr Disord. 2001;1(1):1.

28. Gotoh M, Iguchi A, Sakamoto N. Central versus peripheral effect of

clonidine on hepatic venous plasma glucose concentrations in fasted rats. Diabetes. 1988;37(1):44-9.

29. Ahren B. Autonomic regulation of islet hormone secretion--implications for health and disease. Diabetologia. 2000;43(4):393-410.

30. Velliquette RA, Ernsberger P. Contrasting metabolic effects of antihypertensive agents. J Pharmacol Exp Ther. 2003;307(3):1104-11.

31. Ernsberger P, Graves ME, Graff LM, Zakieh N, Nguyen P, Collins LA, et al. I1-imidazoline receptors. Definition, characterization, distribution, and transmembrane signaling. Ann N Y Acad Sci. 1995;763:22-42.

32. Ernsberger P, Ishizuka T, Liu S, Farrell CJ, Bedol D, Koletsky RJ, et al. Mechanisms of antihyperglycemic effects of moxonidine in the obese spontaneously hypertensive Koletsky rat (SHROB). J Pharmacol Exp Ther. 1999;288(1):139-47.

33. Raz I, Eldor R, Cernea S, Shafrir E. Diabetes: insulin resistance and derangements in lipid metabolism. Cure through intervention in fat transport and storage. Diabetes Metab Res Rev. 2005;21(1):3-14.

34. DiTullio NW, Cieslinski L, Matthews WD, Storer B. Mechanisms involved in the hyperglycemic response induced by clonidine and other

S. WICHAIYO TBPS 9 (2); 2014: 74-92

87

doi : 10.14456/tbps.2014.13

alpha-2 adrenoceptor agonists. J Pharmacol Exp Ther. 1984;228(1): 168-73.

35. Tamboli SB, Sontakke SP. Effect of Clonidine on Lipid Profile in Diabetic Rabbit Model and Its Interaction with Metformin. Asian Journal of Biomedical and Pharmaceutical Sciences 2013;3(17):25-8.

36. Szabo B. Imidazoline antihypertensive drugs: a critical review on their mechanism of action. Pharmacol Ther. 2002;93(1):1-35.

37. Anderson GD, Carr DB. Effect of pregnancy on the pharmacokinetics of antihypertensive drugs. Clin Pharmacokinet. 2009;48(3):159-68.

38. Skerjanec A, Campbell NR, Robertson S, Tam YK. Pharmacokinetics and presystemic gut metabolism of methyldopa in healthy human subjects. J Clin Pharmacol. 1995;35(3):275-280.

39. Myhre E, Rugstad HE, Hansen T. Clinical pharmacokinetics of methyldopa. Clin Pharmacokinet. 1982;7(3):221-33.

40. Kumar S, Bhatia T, Kapoor A. Hypertension emergencies and urgencies. Clinical Queries: Nephrology. 2013;2(1):1-14.

41. Fenves AZ, Ram CV. Drug treatment of hypertensive urgencies and emergencies. Semin Nephrol. 2005;25(4):272-80.

42. Buranakitjaroen P, Kittipawong P, Koanantakul B, Piamsomboon C, Prasassarakich N, Silaraks S, et al. Efficacy and safety of rilmenidine, a selective imidazoline I1 receptor binding ligand, in mild-to-moderate Thai hypertensive patients. J Med Assoc Thai. 2003;86(10):903-10.

43. Umans JG, Lindheimer MD. Antihypertensive therapy in pregnancy. Curr Hypertens Rep. 2001;3(5):392-9.

44. Vaidya CK, Ouellette JR. Hypertensive Urgency and Emergency. Hosp Physician 2007;43(3):43-50.

45. Arnsten AF. Catecholamine influences on dorsolateral prefrontal cortical networks. Biol Psychiatry. 2011;69 (12):89e -99e.

46. Arnsten AF, Paspalas CD, Gamo NJ, Yang Y, Wang M. Dynamic Network Connectivity: A new form of neuroplasticity. Trends Cogn Sci. 2010;14(8):365-75.

47. Arnsten AF, Pliszka SR. Catecholamine influences on prefrontal cortical function: relevance to treatment of attention deficit/hyperactivity disorder and related disorders. Pharmacol Biochem Behav. 2011;99(2): 211-6.

48. Antshel KM, Hargrave TM, Simonescu M, Kaul P, Hendricks K, Faraone SV. Advances in

S. WICHAIYO TBPS 9 (2); 2014: 74-92

88

doi : 10.14456/tbps.2014.13

understanding and treating ADHD. BMC Med. 2011;9:72.

49. Wilens TE. Mechanism of action of agents used in attention-deficit/hyperactivity disorder. J Clin Psychiatry. 2006;67 Suppl 8:32-8.

50. Torres AR, Whitney J, Gonzalez-Heydrich J. Attention-deficit/hyperactivity disorder in pediatric patients with epilepsy: review of pharmacological treatment. Epilepsy Behav. 2008;12(2): 217-33.

51. Fagan NL, Wargo KA, Malone PM, Malesker MA. The Clinical Utility of Clonidine. US Pharm. 2006;5:HS-2-HS-16.

52. Gourlay SG, Stead LF, Benowitz NL. Clonidine for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2004(3):CD000058.

53. Ming X, Mulvey M, Mohanty S, Patel V. Safety and efficacy of clonidine and clonidine extended-release in the treatment of children and adolescents with attention deficit and hyperactivity disorders. Adolescent Health, Medicine and Therapeutics. 2011:105.

54. Roessner V, Schoenefeld K, Buse J, Bender S, Ehrlich S, Munchau A. Pharmacological treatment of tic disorders and Tourette Syndrome. Neuropharmacology.2013;68:143-9.

55. Pringsheim T, Steeves T. Pharmacological treatment for Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) in children with comorbid tic disorders. Cochrane Database Syst Rev. 2011(4): CD007990.

56. Head GA, Burke SL. I1 imidazoline receptors in cardiovascular regulation: the place of rilmenidine. Am J Hypertens. 2000;13(6 Pt 2):89S-98S.

57. Broese M, Riemann D, Hein L, Nissen C. alpha-Adrenergic receptor function, arousal and sleep: mechanisms and therapeutic implications. Pharmacopsychiatry. 2012;45(6):209-16.

58. Scully C, Bagan JV. Adverse drug reactions in the orofacial region. Crit Rev Oral Biol Med. 2004;15(4):221-39.

59. Meredith PA, Reid JL. Efficacy and tolerability of long-term rilmenidine treatment in hypertensive diabetic patients. A retrospective analysis of a general practice study. Am J Cardiovasc Drugs. 2004;4(3):195-200.

60. Dowben JS, Grant JS, Keltner NL. Clonidine: diverse use in pharmacologic management. Perspect Psychiatr Care. 2011;47(2):105-8.

61. Slim R, Ben Salem C, Hmouda H, Bouraoui K. Hepatotoxicity of alpha-

S. WICHAIYO TBPS 9 (2); 2014: 74-92

89

doi : 10.14456/tbps.2014.13

methyldopa in pregnancy. J Clin Pharm Ther. 2010;35(3):361-3.

62. Ali T, Srinivasan N, Le V, Rizvi S. Alpha-methyldopa hepatotoxicity in pregnancy. J Coll Physicians Surg Pak. 2009;19(2):125-6.

63. McGuinness BW. Autoimmune haemolytic anaemia and alpha methyldopa. A case report and comment. J R Coll Gen Pract. 1969;17(78):63-5.

64. Catapres [U.S. Food and Drug Administration]. c2013 [updated 2012 May 31; cited 2013 Aug 23]. Available from http://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/label/2009/017407s034lbl.pdf

65. Handler J. Adverse effects using combined rate - slowing antihypertensive agents. J Clin Hypertens(Greenwich). 2011;13(7):529-32.

66. Hyperium [Servier]. c2012 [updated 2009 Apr 30; cited 2013 Aug 23]. Available from http://www.servier.com /sites/default/files/SPC_Hyperium.pdf

67. Campbell NR, Hasinoff BB. Iron supplements: a common cause of drug interactions. Br J Clin Pharmacol. 1991;31(3):251-5.

68. Greene RJ, Hall AD, Hider RC. The interaction of orally administered iron with levodopa and methyldopa therapy. J Pharm Pharmacol. 1990;42(7):502-4.

69. O'Regan JB. Letter: Adverse interaction of lithium carbonate and methyldopa. Can Med Assoc J. 1976;115(5):385-6.

70. Yassa R. Lithium-methyldopa interaction. CMAJ. 1986;134(2):141-2.

71. Geyskes GG, Boer P, Dorhout Mees EJ. Clonidine withdrawal. Mechanism and frequency of rebound hypertension. Br J Clin Pharmacol. 1979;7(1):55-62.

72. Aldomet [Aspen]. c2013 [updated 2009 Mar 9; cited 2013 Aug 23]. Available from http://www. aspenpharma.com.au/product_ info/ pi /PI_Aldomet.pdf

73. El-Qarmalawi AM, Morsy AH, Al-Fadly A, Obeid A, Hashem M. Labetalol vs. methyldopa in the treatment of pregnancy-induced hypertension. Int J Gynaecol Obstet. 1995;49(2):125-30.

S. WICHAIYO TBPS 9 (2); 2014: 74-92

90 doi : 10.14456/tbps.2014.13

คําถาม 1. ยา rilmenidine มีกลไกการออกฤทธิ์ลดความดันเลือดอยางไร

1) จําเพาะตอการกระตุน I1-imidazoline receptor ที่ rostral ventrolateral medulla แลวยับย้ังการทํางานของระบบประสาทซิมพาเทติก

2) จําเพาะตอการกระตุน I1-imidazoline receptor ที่ nucleus tractus solitarius แลวยับย้ังการทํางานของระบบประสาทซิมพาเทติก

3) จําเพาะตอการกระตุน 2-adrenergic receptor ที่ rostral ventrolateral medulla แลวยับย้ังการทํางานของระบบประสาทซิมพาเทติก

4) จําเพาะตอการกระตุน 2-adrenergic receptor ที่ nucleus tractus solitarius แลวยับย้ังการทํางานของระบบประสาทซิมพาเทติก

5) จําเพาะตอการกระตุน I1-imidazoline receptor ที่ prefrontal cortex แลวยับย้ังการทํางานของระบบประสาทซิมพาเทติก

2. Active metabolite ของยา -methyldopa ที่สามารถจับกับ 2-adrenergic receptor แลวออกฤทธิ์ลดความดันเลือด คือ 1) -methyldopamine 2) -methylepinephrine 3) -methylnorepinephrine 4) Epinephrine 5) Norepinephrine

3. ขอใดถูกเก่ียวกับผลตอหัวใจและหลอดเลือดของยายับย้ังระบบประสาทซิมพาเทติกในระบบประสาทสวนกลาง 1) ยา clonidine เพ่ิมอัตราการเตนของหัวใจ 2) ยา rilmenidine สามารถลดการหนาตัวของหัวใจหองลางซายในผูปวยความดันเลือดสูง 3) ยา -methyldopa กระตุน I1-imidazoline receptor ที่หัวใจแลวสงผลลดการหนาตัวของ

หัวใจหองลางซาย 4) การกระตุน I1-imidazoline receptor ที่เกล็ดเลือดทําใหเกิดการเกาะกลุมของเกล็ดเลือด 5) การกระตุน 2-adrenergic receptor ที่เกล็ดเลือดสงผลลดการเกาะกลุมของเกล็ดเลือด

4. ขอใดผิดเก่ียวกับผลตอไตของยายับย้ังระบบประสาทซิมพาเทติกในระบบประสาทสวนกลาง 1) ทําใหการหลั่ง renin ลดลง 2) ระดับ aldosterone ลดลง 3) แรงตานทานของหลอดเลือดที่ไตลดลง 4) กระตุนการทํางานของระบบ renin-angiotensin-aldosterone 5) ยา rilmenidine สามารถลดระดับ microalbuminuria

S. WICHAIYO TBPS 9 (2); 2014: 74-92

91 doi : 10.14456/tbps.2014.13

5. ขอใดถูกเก่ียวกับผลของของยายับย้ังระบบประสาทซิมพาเทติกในระบบประสาทสวนกลางตอการหลั่งอินซูลินและระดับน้ําตาลในเลือด 1) ยา clonidine กระตุน 2-adrenergic receptor แลวเพ่ิมการหลั่งอินซูลิน 2) ยา -methyldopa กระตุน I1-imidazoline receptor แลวเพ่ิมการหลั่งอินซูลิน 3) การกระตุน I1-imidazoline receptor ที่ islet -cell สงผลลดการหลั่งอินซูลิน 4) การกระตุน I1-imidazoline receptor ที่เซลลไขมัน ลดการขับเคลื่อน GLUT4 มายังผิวเซลล 5) ยา rilmenidine ลดระดับน้ําตาลในเลือดทั้งในผูปวยความดันเลือดสูงอยางเดียวและผูปวยที่มี

ภาวะเบาหวานรวมดวย 6. ยายับย้ังระบบประสาทซิมพาเทติกในระบบประสาทสวนกลางชนิดใดใชลดความดันเลือดในหญิง

ตั้งครรภ 1) Clonidine 2) Rilmenidine 3) -methyldopa 4) Clonidine และ rilmenidine 5) ใชไดทุกชนิด

7. ยา clonidine อาจถูกนํามาใชรักษาโรคหรืออาการชนิดใด 1) ชวยเลิกบุหรี ่2) บรรเทาอาการปวดในผูปวยมะเร็งและปวดปลายประสาท 3) ลดความรุนแรงของอาการทองเสียจากลําไสใหญอักเสบชนิด ulcerative colitis 4) รักษาการเจริญเติบโตชาในเด็ก 5) ถูกทุกขอ

8. ยา clonidine มีกลไกการออกฤทธิ์อยางไรในโรคสมาธิสั้น 1) กระตุน 2A-adrenergic receptor ที่ prefrontal cortex 2) กระตุน D1-dopaminergic receptor ที่ prefrontal cortex 3) ยับย้ัง 2A-adrenergic receptor ที่ prefrontal cortex 4) ยับย้ัง D1-dopaminergic receptor ที่ prefrontal cortex 5) กระตุน I1-imidazoline receptor ที่ prefrontal cortex

S. WICHAIYO TBPS 9 (2); 2014: 74-92

92 doi : 10.14456/tbps.2014.13

9. ขอใดผิดเก่ียวกับอาการไมพึงประสงคของยายับย้ังระบบประสาทซิมพาเทติกในระบบประสาทสวนกลาง 1) อาการงวงซึมและปากแหง สามารถพบไดจากยาทั้งกลุม แตพบมากกวาในยาที่ชอบจับกับ

2-adrenergic receptor 2) ยา -methyldopa อาจทําใหเกิดตับอักเสบ 3) ยา rilmenidine อาจทําใหเกิด Coombs-positive hemolytic anemia 4) ยา clonidine ทําใหเกิด rebound hypertension หากหยุดยาอยางกะทันหัน 5) ยา clonidine อาจทําใหหัวใจเตนชาลง

10. ขอใดถูกเก่ียวกับอันตรกิรยิาของยายับย้ังระบบประสาทซิมพาเทติกในระบบประสาทสวนกลาง 1) Tricyclic antidepressants สงเสริมผลลดความดันเลือดของยายับย้ังระบบประสาทซิมพาเท

ติกในระบบประสาทสวนกลาง 2) Neuroleptics อาจตานฤทธิ์ลดความดันเลือดของยายับย้ังระบบประสาทซิมพาเทติกในระบบ

ประสาทสวนกลาง 3) ยา -methyldopa เพ่ิมการขับออกของลิเทียมทางไต 4) ธาตุเหล็กลดการดูดซึมยา -methyldopa จากทางเดินอาหารอยางมีนัยสําคัญ 5) ยา clonidine ตานฤทธิ์ลดอัตราการเตนของหัวใจจากยา diltiazem

P. BOONMUANG et.al TBPS 9 (2); 2014: 93-108

93

doi : 10.14456/tbps.2014.14

ภาวะเกล็ดเลือดตํ่าจากยาเฮปาริน HEPARIN - INDUCED THROMBOCYTOPENIA

พรวลัย บุญเมือง1*, วิชัย สันติมาลีวรกุล1 และ ปยรัตน พิมพสี1,2

1ภาควิชาเภสัชกรรม คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยศิลปากร 2เภสัชกรประจําบาน หลักสูตรวุฒิบัตรแสดงความรูความชํานาญในการประกอบวิชาชีพเภสัชกรรม สาขาเภสัชบําบัด วิทยาลัยเภสัชบําบัดแหงประเทศไทย *ติดตอผูนิพนธ : [email protected] PORNWALAI BOONMUANG1*, WICHAI SANTIMALEEWORAGUN1 AND PIYARAT PIMSI1,2, 1Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, Silpakorn University, Sanamchandra Palace, Nakhon Pathom 2Pharmacy Residency Program, Board Certified Pharmacotherapy, The College of Pharmacotherapy of Thailand *Corresponding Author: [email protected]

รหัส 1-000-SPU-000-1403-02 จํานวนหนวยกิต 1.00 หนวยกิตการศึกษาตอเนื่อง วันที่รับรอง : 12 มีนาคม 2557 วันที่หมดอายุ : 12 มีนาคม 2559

บทคัดยอ Heparin เปนยาในกลุมตานการแข็งตัวของเลือดที่นํามาใชอยางแพรหลาย อาการไมพึง

ประสงคที่สําคัญคือ การเกิดเลือดออก ภาวะเกล็ดเลือดต่ําจาก heparin หรือ heparin - induced thrombocytopenia (HIT) ซึ่งพบไดบอยและอาจทําใหเสียชีวิตได HIT แบงออกเปน 2 ประเภทตามลักษณะทางคลินิกคือ HIT type I และ HIT type II บทความนี้จะกลาวเนนเฉพาะ HIT type II ที่เปนผลจากการกระตุนระบบภูมิคุมกันและอาจทําใหมีภาวะลิ่มเลือดอุดตันได เปาหมายสําคัญของการรักษา HIT คือลดความเสี่ยงของการเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตัน ดังนั้นกรณีที่สงสัยวาเกิด HIT โดยมีระดับความนาจะเปนตั้งแตระดับปานกลางถึงสูง ควรหยุดบริหาร heparin ทุกชนิดและพิจารณาใหยาตานการแข็งตัวของเลือดที่ไมใช heparin แทน heparin จากขอมูลของคณะกรรมการอาหารและยาประเทศสหรัฐอเมริกา (U.S. FDA) และแนวทางการรักษา HIT ของAmerican College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines ป 2012 แนะนําใหใชยาตานการแข็งตัวของเลือดในกลุม direct thrombin inhibitor (DTIs) หรือกลุม indirect factor-Xa inhibitors แทน heparin โดยยากลุม indirect factor-Xa inhibitor ที่มีจําหนายในประเทศไทยมีเพียงชนิดเดียวคือ fondaparinux

คําสําคัญ : ภาวะเกล็ดเลือดต่ําจากยาเฮปาริน, เฮปาริน, ภาวะเกล็ดเลือดต่ํา


94

doi : 10.14456/tbps.2014.14

Abstract Heparin is an anticoagulant widely used in many clinical situations. However, it

can cause serious adverse effects, including abnormal bleeding and heparin induced thrombocytopenia (HIT) which is a common, serious and potentially life-threatening condition. Two different types of HIT are recognized as HIT type I and type II. This article focuses on HIT type II which is immune-mediated and associated with a risk of thrombosis. The goal of the treatment of HIT is to reduce thrombosis. When clinical patients are suspected of demonstrating HIT effects at intermediate to high levels, the use of every type of heparin and heparin derivative should be cancelled. The United States Food and Drug Administration (U.S. FDA), and the American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines 2012, recommended non-heparin anticoagulants, such as direct thrombin inhibitors (DTIs) and indirect factor-Xa inhibitors, instead. Currently, only one type of indirect factor-Xa inhibitor is available for patients with HIT in Thailand which is fondaparinux.

Keywords: heparin - induced thrombocytopenia, heparin, thrombocytopenia

บทนํา Heparin เปนยาในกลุมตานการ

แข็งตัวของเลือด ซึ่งถูกคนพบในป ค.ศ. 19161 และมีการนํามาใชอยางแพรหลายทั้งในแงของการปอง กันและรักษาภาวะ venous thromboembolism และใชรักษาภาวะ acute coronary syndrome รวมถึงบทบาทการนํามาใชในผูปวยที่ตองไดรับยาตานการแข็งตัวของเลือด แตมีภาวะไตวายซึ่งเปนขอจํากัด ทําใหไมสามารถใชยากลุม anticoagulant ชนิดใหมได สําหรับอาการอันไมพึงประสงคที่สําคัญของ heparin คือการเกิดเลือดออก และภาวะเกล็ดเลือดต่ําจาก heparin หรือ heparin-induced thrombocytopenia (HIT) มีพยาธิสภาพสัมพันธกับ antibody ที่ระบบภูมิคุมกันของรางกายสรางข้ึน ปฏิกิริยาตอบสนองตอ antibody นี้ จะกระตุน coagulation cascade

นําไปสูภาวะ thromboembolism ซึ่งอาจจะทําใหเกิดการสูญเสียอวัยวะหรือเสียชีวิตได ดังนั้นควรมีการเฝาระวังการเกิด HIT จาก heparin ตลอดจนการจัดการแกไขที่ถูกตองเพ่ือลดภาวะทุพพลภาพและการเสียชีวิต

อุบัติการณของการเกิด HIT และปจจัยเสี่ยง อุบัติการณของการเกิด HIT พบ

รอยละ 0.6 และภาวะดังกลาวสามารถนําไปสูการเกิดลิ่มเลือดอุดตันและทําใหเสียชี วิตไดมากถึงรอยละ 23.92 โดยอุบัติการณการเกิด HIT มีความแตกตางกันข้ึนอยูกับหลายปจจัย อาทิเชน ชนิดของ heparin (heparin หรือ unfractionated heparin มีอุบัติการณการเกิดมากกวา low molecular weight heparin (LMWH) หรือ heparin จาก bovine มีอุบัติการณการเกิดมากกวา porcine) ระยะเวลาที่ไดรับยา และลักษณะของผูปวย (ตารางที่ 1)


95

doi : 10.14456/tbps.2014.14

ตารางที่ 1 อุบัติการณของการเกิด HIT จาก heparin และ low molecular weight heparin (LMWH) ในผูปวยศัลยกรรมและอายุกรรม ในขอบงใชและขนาดยาตาง ๆ (ดัดแปลงจากเอกสารอางอิงที(่3))

ลักษณะของประชากร อุบัติการณการเกิดภาวะ HIT (ไดรับ heparin อยางนอย 4 วัน) (รอยละ)

ผูปวยหลังการผาตัด Heparin, ขนาดยาสําหรับปองกัน 1-5 Heparin, ขนาดยาสําหรับรักษา 1-5 Heparin, flushesa 0.1-1 LMWH, ขนาดยาสําหรับปองกันและรักษา 0.1-1 การผาตัดหัวใจ 1-3 ผูปวยอายุรกรรม โรคมะเร็ง 1 Heparin, ขนาดยาสําหรับปองกันและรักษา 0.1-1 LMWH, ขนาดยาสําหรับปองกันและรักษา 0.6 ผูปวยอาการหนัก 0.4 Heparin, flushes < 0.1 Obstetrics patients < 0.1

a หมายถึงรายงานที่ไดมาจาก case reports เทานั้น

พยาธิสภาพของ HIT HIT เปนผลจากการจับกันระหวาง

heparin กับ platelet factor 4 (PF4) ที่สรางจาก megakaryocyte และถูกเก็บในแกรนลูของเกล็ดเลือด สารนี้จะหลั่งออกมาเมื่อเกล็ดเลือดถูกกระตุนเชน การผาตัด โดยปกติแลว ทั้ง heparin และ PF4 จะไมกระตุนระบบภูมิคุมกันของรางกาย แตเมื่อ heparin จับกับ PF4 บริเวณ Fc receptor บนผิวเซลล เกิดเปนสารประกอบเชิงซอนheparin-PF4 complex ซึ่งมีคุณสมบัติเปน antigen จะกระตุนใหรางกายสราง specific

anti-heparin-PF4 complex antibodies หรือ HIT antibody ซึ่ง antibody ที่ตรวจพบสวนใหญเปน immunoglobulin G (IgG) (ดังภาพที่ 1) อยางไรก็ตาม ผูปวย HIT นอยกวารอยละ 10 อาจตรวจพบ antibody ชนิด IgA และ IgM ได4-6

เมื่อ HIT antibody จับกับสาร ประกอบเชิงซอน heparin-PF4 complex จะเปลี่ยนเปน tetramer หรือ PF4 tetramer และกระตุนกระบวนการแข็งตัวของเลือด(thrombosis) โดย


96

doi : 10.14456/tbps.2014.14

กระตุนเกล็ดเลือดและ monocyte ใหหลั่ง pro-coagulant substances ไดแก serotonin, histamine, และ adenosine diphosphate (ADP)

ซึ่งเปนตัวการสําคัญในกระบวนการ platelet aggregation7

กระตุนใหมีการสราง thrombin ทําใหเกิดการแข็งตัวของเลือด7

ภาพที่ 1 กลไกของการเกิด HIT6

การแบงประเภทของ HIT HIT แบงเปน 2 ประเภทตามลักษณะทางคลินิกดังนี้

1. HIT type I หรือ non-immune heparin-associated thrombocytopenia (HAT) พบอุบัติการณการเกิดรอยละ 25ของผูปวยที่ไดรับ heparin การเกิด HIT type I เปนประเภทที่ไมสัมพันธกับระบบภูมิคุมกัน บางการศึกษาจึงไมจัด HIT type I เปน HIT แตเปนเพียงการเกิดภาวะเกล็ดเลือดต่ํา โดยทั่วไปเกิดข้ึนหลังจากไดรับ heparin ประมาณ 1-4 วันและเกล็ดเลือดมักลดลงอยูในระดับ 100,000 – 130,000

ตอลูกบาศกมิลลิลิตร ระดับเกล็ดเลือดมักกลับสูระดับปกติไดเองโดยไมตองหยุดยา3,8

2. HIT type II เปนชนิดที่มีความเก่ียวของกับระบบภูมิคุมกัน ซึ่งเกิดจากรางกายมีการสราง HIT antibody หลังจากไดรับ heparin และสงผลใหเกล็ดเลือดลดลง โดยทั่วไปเกล็ดเลือดมักลดลงต่ํากวา 100,000 ตอลูกบาศกมิลลิลิตร หรือลดลงต่ํากวารอยละ 50 ของระดับเกล็ดเลือดกอนไดรับ heparin HIT type II มักเกิดข้ึนในชวง 5 - 10 วันหลังเริ่มใช heparin อยางไรก็ตาม ในผูที่เคยไดรับ heparin มากอนในระหวาง 100 วัน จะมีโอกาสเกิด

Heparin + platelet factor (PF4)

Heparin–PF4 complex

Production of IgG antibody against the heparin-PF4 complex

IgG antibody+ heparin – PF4 complex

IgG antibody+ heparin – PF4 immunocomplex

Biding of the immunecomplex on platelet surface

Platelet activation and aggregation

PF4 release

Amplification of platelet activation

Activation of coagulation


97

doi : 10.14456/tbps.2014.14

HIT ไดเร็วข้ึน โดยมีความเสี่ยงของการเกิดลิ่มเลือดอุดตันจาก HIT type II พบประมาณรอยละ 25 – 50 และพบความเสี่ยงตอการเสียชีวิตจากภาวะลิ่มเลือดอุดตันรอยละ 53,8 บ ท ค ว า ม นี้ เ ป น ก า ร ท บ ท ว นวรรณกรรมเฉพาะ HIT type II เทานั้น เนื่องจากเปนภาวะที่ตองมีการจัดการที่เหมาะสม จึงจะลดการเกิดลิ่มเลือดอุดตันและลดความเสี่ยงตอการเสียชีวิต ซึ่งตางจาก HIT type I ที่ระดับเกล็ดเลือดสามารถกลับมาสูระดับปกติไดโดยไมตองหยุดยา

อาการแสดงทางคลินิก ผูปวยที่ไดรับ heparin อาจแสดงหรือไมแสดงอาการของภาวะลิ่มเลือดอุดตัน โดยทั่วไปหลักฐานที่ยืนยันวาเกิดภาวะ HIT คือเกลด็เลือดลดลงมากกวารอยละ 50 จากระดับกอนไดรับยา หรืออาจพิจารณาจากเกล็ดเลือดลดลงนอยกวารอยละ 50 รวมกับ

มีภาวะลิ่มเลือดอุดตัน4,8

สําหรับระดับความรุนแรงของภาวะเกล็ดเลือดต่ํา ข้ึนอยูกับจํานวนเกล็ดเลือดที่ลดลงหลังไดรับ heparin เทียบกับจํานวนเกล็ดเลือดกอนไดรับยา ซึ่งระดับความรุนแรงนี้ ใชในการทํานายการเสียชีวิต การสูญเสียอวัยวะ หรือการดําเนินโรคของภาวะลิ่มเลือดอุดตัน4

นอกจากมีจํานวนเกล็ดเลือดลดลงแลวอาจมีอาการอ่ืน ๆ เชนอาการไข ความดันโลหิตสูง หัวใจเตนเร็ว จ้ําเลือดบริเวณที่ฉีด heparin เปนตน อาการแสดงบริเวณที่ฉีด heparin มักมีลักษณะแดง โดยอาจมีหรือไมมีการตายของเนื้อเย่ือบริเวณตรงกลาง นอกจากนี้ ยังสามารถพบ heparin - induced skin necrosis บริเวณผิวหนังสวนอ่ืน ๆ ซึ่งรอยโรคบริเวณผิวหนังนี้พบไดในผูปวยที่มี HIT antibody แตไมเกิด thrombocytopenia ก็ได7,8 (ดังภาพที่ 2)

ภาพที่ 2 การเกิด heparin - induced skin necrosis9

ภาวะแทรกซอน ภาวะลิ่มเลือดอุดตันจาก HIT เปนภาวะแทรกซอนที่สําคัญและรุนแรง ไมสามารถทํานายชวงเวลาและตําแหนงที่เกิดได โดยอาจเกิดในชวงที่เกล็ดเลือดต่ําหรือในชวงที่เกล็ดเลือดกําลังเพ่ิมข้ึน ผูปวยบาง

รายอาจเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันหลังจากหยุด heparin แลว ซึ่งตําแหนงของเสน เลือดที่เกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันสามารถเกิดไดทุกตําแหนง ที่พบบอยไดแกภาวะ deep vein thrombosis, pulmonary embolism, เส น เลื อดบริ เวณแขนอุดตั นในผู ที่ ใ ส


98

doi : 10.14456/tbps.2014.14

central venous catheter และลิ่มเลือดอุดตันที่ adrenal vein โดยภาวะลิ่มเลือด อุดตันที่ adrenal vein พบประมาณรอยละ 50 และเปนสาเหตุสําคัญที่ทําใหผูปวยเสียชีวิต4,10

ในกรณีที่ผูปวยมีอาการปวดทอง ความดันโลหิตต่ํารวมกับมีไข ในชวงที่ไดรับ heparin โดยการเกิดสัมพันธกับการลดลงของเกล็ดเลือด อาจเกิดจากภาวะ HIT-assoc iated acute adrenal insufficiency รวมได4

การวินิจฉัยภาวะ HIT การวินิจฉัย HIT ควรพิจารณาทั้ง

อาการทางคลินิกของภาวะเกล็ดเลือดต่ําและภาวะลิ่มเลือดอุดตัน รวมกับผลการตรวจทางหองปฏิบัติการ เชน จํานวนเกล็ดเลือด การตรวจ HIT antibody และพิจารณาถึงสาเหตุอ่ืน ๆ ที่ทําใหเกล็ดเลือดต่ํารวมดวยเชน การติดเชื้อ การไดรับยาบางชนิด ความผิดปกติของไขกระดูกหรือผูปวยหลังการผาตัด เปนตน4

การวินิจฉัยจากอาการแสดงทางคลินิก

ภาวะเกล็ดเลือดต่ํา เปนอาการแสดงที่สําคัญของ HIT นอกจากนี้ ในผูปวยบางรายอาจมีการตรวจพบภาวะลิ่มเลือดอุดตัน หรือรอยโรคบริเวณที่ฉีด heparin รวมดวย ในกรณีที่เกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันหลังจากหยุด heparin โดยอาจมีหรือไมมีภาวะเกล็ดเลือดต่ํา ใหสงสัยวาอาจเกิดภาวะ HIT แบบ delayed-onset HIT คือเกิด HIT ในชวง 3 สัปดาหหลังจากหยุด heparin

การวินิจฉัยจากผลการตรวจทางหองปฏิบัติการ

ปจจุบันการวินิจฉัยภาวะ HIT จากผลการตรวจทางหองปฏิบัติการ มี 2 วิธีหลักดังนี้

1. Functional assays เปนการทดสอบการกระตุนเกล็ดเลือด (platelet activation) โดย HIT antibody ในพลาสมา วิธีที่นิยมใชคือ serotonin release assay (SRA) วิธีนี้ทําโดยเติมพลาสมาของผูปวยที่สงสัยวาเกิด HIT (มี HIT antibody) ลงในเกล็ดเลือดที่มี 14C-serotonin และ heparin กรณีที่ไดผลบวกจะพบวา มีการปลดปลอย14C-serotonin ออกจาก platelet granule จากการกระตุนของ HIT antibody วิธีนี้มีความจําเพาะเจาะจงและความไวสูง จึงใชเปนวิธีมาตรฐาน (gold standard) แตเนื่องจากมีวิธีการทดสอบคอนขางยุงยากจึงไมนิยมนํามาใชมากนัก3,11

2. Antigen assays โดยเทคนิค enzyme-linked immunosorbent assay หรือ ELISA เปนวิธีการตรวจหา heparin-PF4 antibodies ในที่นี้หมายรวมถึง IgG, IgA และ IgM ขอจํากัดของวิธีการนี้คือผลบวกที่เ กิดข้ึนมีความจําเพาะเจาะจงคอนขางต่ํ า เนื่ องจาก heparin-PF4 antibodies สามารถตรวจพบไดในผูปวยที่ไมมีภาวะ HIT แตใชในกรณีที่ตรวจไมพบ heparin-PF4 antibodies จะชวยสนับสนุนวาไมเกิดภาวะ HIT3,11

นอกจากนี้ยังมีเกณฑการใหคะแนนที่เรียกวา “4Ts score” ที่ใชประเมินความนาจะเปนในการเกิด HIT3,12 โดยพิจารณา 4 ปจจัยหลักคือ thrombocytopenia, timing


99

doi : 10.14456/tbps.2014.14

of the fall in platelet count, thrombosis และ other causes of thrombocytopenia (ดังภาพที่ 3) โดยแตละปจจัยมีคะแนนตั้งแต 0-2 คะแนน การแปลผลจะพิจารณาจากคะแนนรวม หากไดคะแนนรวม 0-3 คะแนน จัดเปน unlikely คือมีความนาจะ

เปนในการเกิดภาวะ HIT ต่ํา คะแนนรวม 4-5 คะแนน จัดเปน intermediate คือมีความนาจะเปนในระดับปานกลาง และคะแนนรวม 6-8 จัดเปน high คือมีความนาจะเปนในการเกิดภาวะ HIT สูง 3

ภาพที่ 3 เกณฑการใหคะแนนของ 4Ts score3

การจัดการผูปวยที่เกิดภาวะHIT เปาหมายของการจัดการผูปวยที่

เกิด HIT คือลดความเสี่ยงของการเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตัน ในกรณีที่สงสัยวาเกิด HITโดยมีระดับความนาจะเปนตั้งแตระดับปานกลางถึงระดับสูง ควรหยุดบริหาร heparin ทุกชนิด รวมทั้ง heparin ใน hepar in-coated catheter และ heparin flushed7

เนื่องจากภาวะ HIT สัมพันธกับระบบภูมิคุมกันของรางกาย แมมี heparin เพียงเล็กนอยจะสามารถกระตุนใหเกิดภาวะดังกลาวได หลังจากหยุด heparin ในชวงแรกอาจไมมีภาวะลิ่มเลือดอุดตัน แตพบวาประมาณรอยละ 30 - 50 ของผูปวยที่เกิด HIT มีโอกาสเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันใน ชวง 1 เดือนแรก ดังนั้น หากสงสัยวาผูปวย


100

doi : 10.14456/tbps.2014.14

เกิด HIT หรือระหวางรอผลการวินิจฉัย ควรพิจารณาใหยาตานการแข็งตัวของเลือดที่ไมใช heparin (non-heparin anticoagulants) สําหรับ LMWH พบวา สามารถเกิดปฏิกิริยา ขามกลุม (cross reactivity) กับ heparin ไดเกือบรอยละ 100 และทําใหเกิด HIT ที่มีความรุนแรง ดังนั้ นจึงไมแนะนําให ใช LMWH ในผูปวยภาวะ HIT จากการใช heparin

การพิจารณายาตานการแข็งตัวของเลือดเพ่ือมาทดแทน heparin เมื่อเกิด HIT ข้ึนอยูกับขอบงใช การทํางานของตับและไต โดยคณะกรรมการอาหารและยา ประเทศสหรัฐอเมริกา (U.S.FDA)5 และแนวทางการรักษา HIT จาก American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines ป 20123

แนะนําใหใชยาตานการแข็งตัวของเลือดที่ไมใช heparin ไดแก ยาในกลุม direct thrombin inhib i tor s (DTIs) เชน argatroban, lepirudin หรือ bivalirudin หรือยาตานการแข็งตัวของเลือดในกลุม indirect factor -Xa inhibi tors เชน danaparoid หรือ fondaparinux สําหรับยาที่มีจําหนายในประเทศไทยมีเพียงชนิดเดียวคือ fondaparinux

Argatroban Argatroban เปน synthetic L- arginine -derived DTI ออกฤทธิ์โดยจับกับ catalytic site ของ thrombin (factor IIa) แบบผันกลับได ยานี้ออกฤทธิ์เร็ว และมีคาครึ่งชีวิตในพลาสมาประมาณ 45 นาที ยาถูกกําจัดทางตับและน้ําดีเปนหลัก ติดตามการรักษาโดยใชค า activated partial

thromboplastin time (aPTT) คาเปาหมายควรอยูในชวง 1.5-3.0 เทาของ baseline (ไมควรเกิน 100 วินาท)ี

การศึกษาที่สําคัญของ argatrobanในผูปวย HIT คือ ARG 911 study13 และ ARG 915 study14 ซึ่ ง เปน non-randomized multicenter study ผลการศึกษาพบวา กลุมที่ใช argatroban ลดผลรวมของการเสียชีวิต ผลรวมของ limb amputation และภาวะลิ่มเลือดอุดตันที่เกิดข้ึนใหม (new thrombosis events) เมื่อเทียบกับกลุมควบคุมอยางมีนัยสําคัญ โดยประโยชนสวนใหญเกิดจากการลด new thrombosis events เปนหลัก สําหรับการเกิดเลือดออกพบประมาณรอยละ 615

Lepirudin Lepirudin เปน recombinant

analogue ของ hirudin ออกฤทธิ์โดยยับย้ัง thrombin แบบผันกลับได มีคาครึ่งชีวิตในพลาสมาประมาณ 80 นาที ยาถูกขจัดทางไตเปนหลัก และเพ่ิมความเสี่ยงตอการเกิดเลือดออกในผูปวยไตบกพรอง

Lubenow และคณะ ทํ าการศึกษาประสิทธิภาพของ lepirudin กับยาหลอก (placebo) พบวากลุมที่ไดรับ lepirudin เกิดผลรวมของการเสียชีวิต ผลรวมของ limb amputation และการเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันที่เกิดข้ึนใหมนอยกวากลุมควบคุมอยางมีนั ยสํ าคัญ 16 ขอควรระ วังของการ ใชlepirudin คือการเกิด fatal anaphylaxis ในผูปวยที่ไดรับยาซ้ํา เนื่องจากผูปวยที่ไดรับlepirudin จ ะ ก ร ะ ตุ น ใ ห เ กิ ด ก า ร ส ร า ง antibodies ประมาณรอยละ 30 ดังนั้นจึงไมควรไดรับยานี้ซ้ําไมวากรณีใดก็ตาม17


101

doi : 10.14456/tbps.2014.14

Bivalirudin Bivalirudin เปนเปปไทดสังเคราะหที่ประกอบดวย hirudin peptide fragment 2 สาย มีคาครึ่งชีวิตในพลาสมา 25 นาที ยาถูกกําจัดโดยเอนไซมรอยละ 80 และ รอยละ 20 ถูกกําจัดทางไต ยานี้ไดรับการรับรองจากคณะกรรมการอาหารและยาประเทศสหรัฐอเมริกา โดยมีขอบงใชในผูปวยที่ตองทําการรักษาหลอดเลือดหัวใจตี บตั นผ านสายสวน ( percutaneous coronary intervention) ที่เกิด HIT หรือมีประวัติเกิด HIT หรือมีความเสี่ยงตอการเกิด HIT

สําหรับการศึกษาของ bivalirudinในผูปวย HIT ยังมีอยูจํากัด รายงานที่พบเปนเพียงงานวิจัยขนาดเล็ก ที่ศึกษาการใชbivalirudin ในผูปวยผาตัดหัวใจเพ่ือทําหัตถการ cardiopulmonary bypass และพบวาสามารถใช bival i rudin ทดแทน heparin ได18

Danaparoid Danaparoid ป ร ะ ก อ บ ด ว ย

glycosaminoglycan 3 ชนิด ไดแก heparin sulfate, dermatan sulfate และ chondroitin sulfate ออกฤทธิ์ยับย้ังการทํางานของ factor Xa activity และมีฤทธิ์เปน antithrombin ไดเล็กนอย ยานี้มีคาครึ่งชีวิตในพลาสมาประมาณ 24 ชั่วโมงและถูกกําจัดทางไตเปนหลัก ปจจุบันยานี้ไดรับการอนุมัติใหใชรักษา HIT ในประเทศนิวซีแลนด, เดนมารก, ฝรั่งเศส, เยอรมันนี, ลักเซ็มเบอรก, เบลเยียม, โปรตุเกส, สวีเดนและเนเธอรแลนด8

จากการศึกษาแบบ randomized ของ Chong และคณะ ศึกษาผลของการใชยา warfar in รวมกับ danaparoidเปรียบเทียบกับการใชยา warfarin รวมกับdextran sulfate แบบ randomized study พบวา กลุมที่ไดรับ danaparoid เกิดการสลายของ thrombus ไดดีกวา19

Fondaparinux Fondaparinux เปน synthetic

pentasaccharide ออกฤทธิ์เปน selective indirect factor-Xa inhibitor โดยการจับกับ antithrombin III อยางจําเพาะเจาะจงประมาณรอยละ 98 มีค าครึ่ งชี วิต ในพลาสมาประมาณ 17-21 ชั่วโมง และถูกกําจัดทางไตเปนหลัก ยานี้ ไมพบการเกิดปฏิกิริยาขามกลุมกับ HIT antibodies จึงพบความเสี่ยงตอการเกิด HIT นอยมาก แตอยางไรก็ตาม ยังมีรายงานการเกิดภาวะเกล็ดเลือดต่ําที่สัมพันธกับ fondaparinux ในผูที่เคยเกิด HIT จาก LMWH20 รวมถึงมีการรายงานวา fondaparinux สามารถเหนี่ยวนําใหเกิด heparin-PF4 antibodies like complex ได21 Lobo แ ล ะ ค ณ ะ 22 ไ ด ศึ ก ษ าเปรียบเทียบการเกิด platelet recovery ในผูปวยที่เกิด HIT โดยแบงผูปวยออกเปนสองกลุม คือกลุมที่ ใช fondapar inux จํานวน 7 รายกับกลุมที่ใชยากลุม DTIs (ไดแก argatroban หรือ lepirudin) จํานวน 10 ราย ผลการศึกษาพบวากลุมที่ไดรับ fondaparinux ทุกรายเกิด platelet recovery และไมมีภาวะลิ่มเลือดอุดตันเกิดข้ึนใหม สําหรับกลุมที่ไดรับยากลุม DTIs พบวามีจํานวน 8 รายที่เกิด platelet recovery โดย


102

doi : 10.14456/tbps.2014.14

ไมมีภาวะลิ่มเลือดอุดตันเกิดข้ึนใหม เมื่อพิจารณาการเกิดเลือดออกในระดับไมรุนแรง (minor) พบวาไมแตกตางกันในผูปวยทั้งสองกลุม

ในปจจุบันการศึกษา fondaparinux กับการรักษา HIT มีจํ ากัด ดังนั้ นคณะกรรมการอาหารและยา ประเทศสหรัฐอเมริกา จึงยังไมไดรับรองใหใชยานี้เพ่ือรักษาภาวะ HIT

Warfarin จากแนวทางการรักษาภาวะ HIT

ของ American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines ป 20123 แนะนําวาการใชยา warfarin ในผูปวยที่เกิดภาวะ HIT ไมควรเริ่มใชในขณะที่ผูปวยมีจํานวนเกล็ดเลือดต่ําอยู เนื่องจากจะเพ่ิมความเสี่ยงตอการเกิด skin necrosis หรือ limb gangrene ดังนั้น ในชวงแรกแนะนําใหใชยาตานการแข็งตัวของเลือดชนิดอ่ืนไปกอน หากจํานวนเกล็ดเลือดกลับสูระดับปกติจึงเริ่มยา warfarin และใชควบคู กันไปประมาณ 5 วันหรือจนกระทั่งระดับ INR เขาสูเปาหมาย และใชตอเนื่องถึง 4 สัปดาห กรณีที่เกิด HIT แตไมมีภาวะลิ่มเลือดอุดตันรวมดวย

Platelet transfusion ผูปวย HIT ไมมีความจําเปนตองไดรับเกล็ดเลือด เนื่องจากผูปวยกลุมนี้มีโอกาสเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันมากกวาการเกิดเลือดออก ดังนั้น การใหเกล็ดเลือดอาจเพ่ิมความเสี่ยงตอการเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันมากข้ึน ยกเวนกรณีที่ผูปวย HIT มี

ภาวะ severe thrombocytopenia รวมกับภาวะเลือดออก หรือตองทําหัตถการแบบ invasive สามารถใหเกล็ดเลือดได3

การติดตาม

การติดตามจํานวนเกล็ดเลือดทั้งกอนและระหวางการไดรับ heparin เปนสิ่งสําคัญ โดยสถาบัน American College of Chest Physicians ป 20123 ไดแนะนําใหติดตามจํานวนเกล็ดเลือด ในผูปวยที่อยูในกลุมเสี่ยงปานกลาง (intermediate risk) ไดแก ผูปวยที่ไดรับ heparin ในขนาดต่ําและกลุมผูปวยที่มีความเสี่ยงสูง (high risk) ไดแก ผูปวยที่ไดรับ heparin ขนาดสูง

ในกรณีผูปวยเคยไดรับ heparin ในชวง 100 วัน กอนหนานี้ ควรติดตามจํานวนเกล็ดเลือดกอนเริ่ม heparin และ 24 ชั่วโมงแรก หลังเริ่ม heparin

ในกรณีผูปวยไดรับ heparin เปนระยะเวลา 4-14 วัน รวมกับเปนผูปวยในกลุมเสี่ยงสูง ควรติดตามจํานวนเกล็ดเลือดทุกวัน และทุก 2 - 3 วันในผูปวยกลุมเสี่ยงปานกลาง

ในผูปวยที่เกิดอาการของภาวะลิ่มเลือดอุดตัน หลังจากไดรับ heparin ฉีดเขาหลอดเลือดดําแบบ bolus เปนเวลา 30 นาที ควรติดตามจํานวนเกล็ดเลือดทันที

บทสรุป ปจจุบันยาตานการแข็งตัวของเลือด โดยเฉพาะ heparin ถูกนํามาใชอยางแพรหลายในหลายขอบงใช ขอจํากัดที่สําคัญของการใชยา นอกเหนือไปจากการเกิดเลือดออกแลว ไดแก การเกิด heparin-


103

doi : 10.14456/tbps.2014.14

induced thrombocytopenia ซึ่งเปนภาวะที่มีความสําคัญทางคลินิกเปนอยางมาก และเนื่องจากยาที่เปนทางเลือกสําหรับนํามาใช ในกรณีที่ผูปวยเกิดภาวะ HIT ในประเทศไทยมีอยูเพียงชนิดเดียว คือ fondaparinuxยานี้มีขอมูลคอนขางจํากัด ดังนั้นการเฝาระวัง โดยการติดตามจํานวนเกล็ดเลือดทั้งกอนและระหวางการไดรับ heparin รวมถึงการติดตามอาการที่สําคัญของภาวะ HIT โดยเฉพาะในกลุมที่มีความเสี่ยงสูง จึงเปนสิ่งสําคัญที่เภสัชกรและบุคลากรทางการแพทยควรปฏิบัติ เ พ่ือใหผูปวยมีความปลอดภัยสูงสุดจากการใชยา

เอกสารอางอิง 1. Hirsh J, Anand SS, Halperin JL,

Fuster V; American Heart Association. Guide to anticoagulant therapy: Heparin: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation. 2001;103(24):2994-3018.

2. Sakr Y, Haetscher F, Gonsalves MD, Hoffman M, Theis B, Barz D, et al. Heparin-induced thrombocytopenia type II in a surgical intensive care unit. J Crit Care. 2012;27(3):232-41.

3. Linkins LA, Dans AL, Moores LK, Bona R, Davidson BL, Schulman S, et al. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical

Practice Guidelines.Chest. 2012; 141(2 Suppl):e495S-530S.

4. Shantsila E, Lip GY, Chong BH. Heparin-induced thrombocytopenia. A contemporary clinical approach to diagnosis and management. Chest. 2009;135(6):1651-64.

5. Ziporen L, Li ZQ, Park KS, Sabnekar P, Liu WY, Arepally G, et al. Defining an antigenic epitope on platelet factor 4 associated with heparin-induced thrombocytopenia. Blood. 1998;92(9):3250–9.

6. Franchini M. Heparin-induced thrombocytopenia: an update. Thrombosis Journal 2005;3:1-5.

7. Warkentin TE. Heparin-induced skin lesions. Br J Haematol. 1996;92: 494-7.

8. Hassan Y, Awaisu A, Al-Meman AA. The Pharmacotherapy of Heparin-Induced Thrombocytopenia (HIT): A Review of Contemporary Therapeutic Challenges in Clinical Practice. Malays J Med Sci. 2008;15(2):3-13.

9. Christiaens GC, Nieuwenhuis HK. Image in clinical medicine: Heparin induced skin necrosis. N Eng J Med. 1996;335(10):715.

10. Girolami B, Prandoni P, Stefani PM , Tanduo C, Sabbion P, Eichler P, et al. The incidence of heparin-induced thrombocytopenia in hospitalized medical patients treated


104

doi : 10.14456/tbps.2014.14

with subcutaneous unfractionated heparin: a prospective cohort study. Blood. 2003;110(8):2955–2959.

11. Sheridan D, Carter C, Kelton JG. A diagnostic test for heparin-induced thrombocytopenia.Blood.1986;67(1): 27–30.

12. Warkentin TE, Linkins LA. Non-necrotizing heparin-induced skin lesions and the 4T's score. J Thromb Haemost. 2010;8(7):1483-5.

13. Lewis BE, Wallis DE, Berkowitz SD, Matthai WH, Fareed J, Walenga JM, et al. Argatroban anticoagulant therapy in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Circulation. 2001;103(14):1838-43.

14. Lewis BE, Wallis DE, Leya F, Hursting JM, Kelton GJ. Argatroban anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Arch Intern Med. 2003;163(15): 1849–56.

15. Arepally GM, Ortel TL. Clinical practice. Heparin-induced thrombo-cytopenia. N Eng J Med. 2006; 355(8):809-17.

16. Lubenow N, Eichler P, Lietz T, Greinacher A. Lepirudin in patients with heparin-induced thrombo-cytopenia - results of the third prospective study (HAT-3) and a combined analysis of HAT-1, HAT-

2, and HAT-3. J Thromb Haemost. 2005;3(11):2428-36.

17. Greinacher A, Lubenow N, Eichler P.Anaphylactic and anaphylactoid reactions associated with lepirudin in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Circulation. 2003; 108(17):2062-5.

18. Koster A, Dyke CM, Aldea G, Smedira NG, McCarthy HL, Aronson S, et al. Bivalirudin during cardio-pulmonary bypass in patients with previous or acute heparin-induced thrombocytopenia and heparin antibodies: results of the CHOOSE-ON trial. Ann Thorac Surg. 2007; 83(2):572-7.

19. Chong BH, Gallus AS, Cade JF, Magnani H, Manoharan A, Oldmeadow M, et al. Prospective randomised open-label comparison of danaparoid with dextran 70 in the treatment of heparin-induced thrombocytopenia with thrombosis: a clinical outcome study. Thromb Haemost. 2001;86(5):1170-5.

20. Rota E, Bazzan M, Fantino G. Fondaparinux - related thrombo-cytopenia in a previous low-molecular-weight heparin (LMWH)-induced heparin-induced thrombo-cytopenia (HIT). Thromb Haemost. 2008;99(4):779-81.


105

doi : 10.14456/tbps.2014.14

21. Warkentin TE, Maurer BT. Heparin-induced thrombocytopenia associated with fondaparinux. N Engl J Med. 2007;356:2653-5.

22. Lobo B, Finch C, Howard A, Minhas S. Fondaparinux for the treatment of patients with acute heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Haemost. 2008;99(1):208-14.

23. Burch M, Cooper B. Fondaparinux-associated heparin - induced thrombocytopenia. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2012; 25(1):13–5.

106

คําถาม 1. ขอใดเปนขอบงใชของยา heparin

1) ปองกันภาวะ deep vein thrombosis ในผูปวย total knee arthroplasty (TKA)/ total hip arthroplasty (THA)

2) รักษาภาวะ deep vein thrombosis 3) รักษาภาวะ pulmonary embolism 4) รักษาภาวะ acute coronary syndrome 5) ถูกทุกขอ

2. ปจจัยใดที่มีผลตออุบัติการณของการเกิด HIT 1) ชนิดของ heparin 2) ระยะเวลาการใชยา heparin 3) ลักษณะของผูปวย 4) ขอ 2 และ 3 ถูกตอง 5) ถูกทุกขอ

3. ผูปวยในขอใดมีอุบัติการณของการเกิด HIT มากที่สุด 1) ผูปวยอายุรกรรมโรคมะเร็ง 2) ผูปวยอายุรกรรมที่ใชheparin flush 3) ผูปวยหลังการผาตัดที่ไดรับยา heparin เพ่ือปองกันการเกิด VTE 4) ผูปวยหลังการผาตัดที่ไดรับ heparin flush 5) ผูปวยอายุกรรมที่ไดรับยา LMWH เพ่ือปองกันการเกิด VTE

4. เมื่อ heparin จับกับ platelet factor 4 (PF4) จะกระตุนใหมีการสราง antibody หรือเซลลชนิดใดมากที่สุด

1) IgM 2) IgG 3) IgA 4) Macrophage

5) Interleukin-6 5. อาการหรือความผิดปกติใด ที่อาจพบรวมกับภาวะเกล็ดเลือดต่ําได

1) ไข 2) heparin - induced skin necrosis 3) หัวใจเตนเร็ว 4) ความดันโลหิตสูง 5) ถูกทุกขอ

107

6. HIT แบบ delayed-onset มักเกิดภายในก่ีวันหลังการใชยา 1) 1 วัน 2) 3 วัน 3) 3 สัปดาห 4) 3 เดือน 5) 1 ป

7. ขอใดเปนเกณฑการใหคะแนนเพ่ือใชประเมินความนาจะเปนในการเกิด HIT 1) 4Rs score 2) 3Ts score 3) 4A score 4) 4Ts score 5) HASBLED score

8. ขอใดคือยาสําหรับใชแทน heparin เมื่อเกิด HIT ที่มีจําหนายในประเทศไทย 1) Argatroban 2) Lepirudin 3) Fondaparinux 4) Danaparoid 5) Bivalirudin

9. ขอใดผิดเก่ียวกับการติดตามความปลอดภัยจากการใชยา heparin 1) หากผูปวยเคยไดรับ heparin ในชวง 100 วัน กอนหนานี้ ควรติดตามจํานวนเกล็ดเลือด กอนเริ่ม heparin และ 24 ชั่วโมงแรก หลังเริ่ม heparin 2) หากผูปวยไดรับ heparin เปนระยะเวลา 4-14 วัน รวมกับเปนผูปวยในกลุมเสี่ยงสูงควร ติดตามจํานวนเกล็ดเลือดทุกวัน 3) ในผูปวยที่เกิดอาการของภาวะลิ่มเลือดอุดตัน หลังจากไดรับ heparin IV bolusเปนเวลา 30 นาที ควรติดตามจํานวนเกล็ดเลือดทันที 4) ควรติดตามจํานวนเกล็ดเลือดในผูปวยทุกรายหลังไดรับยา heparin 5) ควรติดตามจํานวนเกล็ดเลือดทั้งกอนและระหวางการไดรับยา heparin

108

10.ขอใดผิด 1) เปาหมายสําคัญของการจัดการเมื่อเกิด HIT คือลดความเสี่ยงของการเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตัน 2) ผูปวยที่สงสัยวาเกิด HIT โดยมีระดับความนาจะเปนตั้งแตระดับปานกลาง ระดับสูง สามารถ ใช heparin flush ได 3) LMWH เกิดปฏิกิริยาขามกลุม (cross reactivity) กับ heparin ได 4) ภาวะลิ่มเลือดอุดตันจาก HIT อาจเกิดในชวงที่เกล็ดเลือดกําลังเพ่ิมข้ึนหรือเกิด หลังจากหยุด heparin ก็ได 5) HIT type II เปนชนิดที่มีความเก่ียวของกับระบบภูมิคุมกัน

109

กระดาษคําตอบสําหรับบทความฟนฟูวิชาการ การศึกษาตอเน่ืองทางเภสัชศาสตร

เร่ือง ยายับยั้งระบบประสาทซิมพาเทติกในระบบประสาทสวนกลาง : ผลลดความดันเลือดและอื่นๆ CENTRALLY ACTING SYMPATHOLYTICS: HYPOTENSIVE EFFECT AND BEYOND

ผูแตง สุรศักดิ์ วิชัยโย รหัส 1-000-SPU-000-1403-01 จํานวนหนวยกิต 2.50 หนวยกิตการศึกษาตอเน่ือง

บทความมีอายุตั้งแตวันที่ 12 มีนาคม 2557 วันที่ 12 มีนาคม 2559 ขอมูลของผูทําแบบทดสอบ ช่ือ-นามสกุล เภสัชกร/เภสัชกรหญิง..................................................................................................... เลขที่ใบประกอบวิชาชีพเภสัชกรรม ภ. ............................................................................................... ที่อยู................................................................................................................................................... ........................................................................................................................................................... โทรศัพท............................................................E-mail........................................................................ ใหทําเครื่องหมาย x ในชองวางเพียง 1 ตัวเลือกในแตหัวขอ ตัวเลือก ตัวเลือก

ขอ 1 2 3 4 5 ขอ 1 2 3 4 5 1 6 2 7 3 8 4 9 5 10

ลายเซ็นของผูทําแบบทดสอบ ----------------------------------------

-------/---------/----------- โปรดสงกระดาษคําตอบ (ถายเอกสารได) สงไปรษณียมาที่ เลขานุการคณะกรรมการการศึกษาตอเนื่องทางเภสัชศาสตร คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยศิลปากร อําเภอเมือง จังหวัดนครปฐม 73000 โทรสาร 0-3424-4463 อีเมล : [email protected] การชําระคาตรวจคําตอบและจัดสงขอมูล ( ) ไมไดเปนสมาชิกวารสารไทยไภษัชยนิพนธ ( ) เปนสมาชิกวารสารไทยไภษัชยนิพนธ เลขที่ ................. รอการติดตอกลับเพื่อชําระคาตรวจคําตอบและจัดสงขอมูล

110

กระดาษคําตอบสําหรับบทความฟนฟูวิชาการ การศึกษาตอเน่ืองทางเภสัชศาสตร

เร่ือง ภาวะเกล็ดเลือดต่ําจากยาเฮปาริน HEPARIN - INDUCED THROMBOCYTOPENIA

ผูแตง พรวลัย บุญเมือง, วิชัย สันติมาลีวรกุล และ ปยรัตน พิมพสี

รหัส 1-000-SPU-000-1403-02 จํานวนหนวยกิต 1.00 หนวยกิตการศึกษาตอเน่ือง บทความมีอายุตั้งแตวันที่ 12 มีนาคม 2557 วันที่ 12 มีนาคม 2559

ขอมูลของผูทําแบบทดสอบ ช่ือ-นามสกุล เภสัชกร/เภสัชกรหญิง..................................................................................................... เลขที่ใบประกอบวิชาชีพเภสัชกรรม ภ. ............................................................................................... ที่อยู................................................................................................................................................... ........................................................................................................................................................... โทรศัพท............................................................E-mail........................................................................ ใหทําเครื่องหมาย x ในชองวางเพียง 1 ตัวเลือกในแตหัวขอ ตัวเลือก ตัวเลือก

ขอ 1 2 3 4 5 ขอ 1 2 3 4 5 1 6 2 7 3 8 4 9 5 10

ลายเซ็นของผูทําแบบทดสอบ ----------------------------------------

-------/---------/----------- โปรดสงกระดาษคําตอบ (ถายเอกสารได) สงไปรษณียมาที่ เลขานุการคณะกรรมการการศึกษาตอเนื่องทางเภสัชศาสตร คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยศิลปากร อําเภอเมือง จังหวัดนครปฐม 73000 โทรสาร 0-3424-4463 อีเมล : [email protected] การชําระคาตรวจคําตอบและจัดสงขอมูล ( ) ไมไดเปนสมาชิกวารสารไทยไภษัชยนิพนธ ( ) เปนสมาชิกวารสารไทยไภษัชยนิพนธ เลขที่ ................. รอการติดตอกลับเพื่อชําระคาตรวจคําตอบและจัดสงขอมูล

111

ใบสมัครการเปนสมาชิกวารสารไทยไภษัชยนิพนธ

ชื่อ-นามสกุลของผูสมัคร....................................................................................................................... ที่อยู เลขที.่...........หมูที่........ซอย...................ถนน.........................แขวง/ตําบล................................. อําเภอ/เขต......................................จังหวัด....................................รหัสไปรษณีย................................. โทรศัพทที่ติดตอไดสะดวก...................................................โทรสาร.................................................... E-mail................................................................................................................................................. สถานที่ทํางาน................................................................................................................................... ........................................................................................................................................................... สมัครเปนสมาชิกวารสารไทยไภษัชยนิพนธ ขอสมัครเปนสมาชิก ( 200 บาท ตอป ) ขอตออายุสมาชิก เลขที่สมาชิก..................................... ( 200 บาท ตอป ) ที่อยูจัดสงวารสาร ตามที่อยูขางตน ที่อยูดังนี้................................................................................................................................. .....................................................................................................................................................

ออกใบเสร็จรับเงินในนาม หนวยงานขางตน อ่ืนๆ (ระบุ) .......................................................................................................................... .....................................................................................................................................................

ลงชื่อ.............................................................ผูสมัคร

(...............................................................)

................../................../..................

รายละเอียดการชําระเงินและสงใบสมัคร o สงใบสมัครมาที่ เลขานุการคณะกรรมการจัดระบบการศึกษาตอเน่ืองทางเภสัชศาสตร คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยศิลปากร อ.เมือง จ.นครปฐม 73000 โทรสาร 0-3424-4463 หรือ e-mail: [email protected] และรอการติดตอกลับเพื่อชําระคาสมัครสมาชิก

112

คําแนะนําการเสนอบทความเพื่อตีพิมพในวารสารไทยไภษัชยนิพนธ

วัตถุประสงค วารสารไทยไภษัชยนิพนธ มีวัตถุประสงคเพ่ือเผยแพรบทความวิชาการที่เปนบทความนิพนธตนฉบับ บทความนิพนธปริทัศน และบทความฟนฟูวิชาการ ครอบคลุมศาสตรทางดานเภสัชศาสตร (pharmacy, pharmaceutical sciences) และวิทยาศาสตรการแพทยรวมถึงวิทยาศาสตรสุขภาพ (medical and health science) เชน เวชกรรม/แพทยศาสตร (medicine) ทันตกรรม (dentistry) การพยาบาล (nursing) การสาธารณสุข (public health) การแพทยเสริมและการแพทยทางเลือก (complementary and alternative medicine) สหเวชศาสตร (allied health science) กายภาพบําบัด (physical therapy) การตรวจวินิจฉัยทางหองปฏิบัติการ (diagnostic laboratory science) สรีรวิทยาทางการแพทย (medical physiology) กายวิภาคศาสตร (anatomy) จุลชีววิทยาทางการแพทย (medical microbiology) โภชนคลินิก (clinical nutrition) อาหารและโภชนาการ (food and nutrition) เครื่องสําอาง (cosmetics) เทคโนโลยีชีวภาพ (biotechnology) รวมถึงสหสาขาวิชาชีพดานสุขภาพ (multidisciplinary healthcare science) ไดแก สังคมศาสตรทางการแพทย มานุษยวิทยาทางการแพทย

นโยบายการพิมพ - บทความที่นําเสนอในวารสารไทยไภษัชยนิพนธ ตองผานการพิจารณาจากผูทรงคุณวุฒิในสาขาที่เก่ียวของในลักษณะ Peer review และตองเปนบทความที่ไมเคยตีพิมพเผยแพรในวารสารใดมากอน และไมอยูในระหวางการพิจารณาของวารสารอ่ืน - กําหนดการจัดพิมพเผยแพร ปละ 2 ครั้ง (มกราคม-มิถุนายน และ กรกฎาคม-ธันวาคม) - บทความวิจัยที่เก่ียวของกับการวิจัยในสัตวทดลองหรือในมนุษยตองมีหลักฐานการรับรองจริยธรรมการวิจัยในสัตวทดลองหรือในมนุษยแนบมาพรอมกับบทความ

ขอกําหนดการจัดพิมพตนฉบับบทความ 1. สรางเอกสารตนฉบับ เปนภาษาไทยหรือภาษาอังกฤษ ขนาด เอ 4 จํานวนไมเกิน 15 หนา (รวม

เอกสารอางอิง) โปรแกรม Microsoft Word 2007 ละเวนการจัดรูปแบบอัตโนมัต ิ 2. ตัวอักษร บราววัลเลีย นิว (Browallia New) ขนาด 16 พอยต เหมือนกันทั้งบทความ 3. รายละเอียดตางๆ ของบทความ ๏ ชื่อเรื่อง (Title) - ชื่อเรื่องภาษาไทย - ชื่อเรื่องภาษาอังกฤษ (ตัวอักษรพิมพใหญ) ๏ ชื่อผูนิพนธ (Author) - ชื่อผูนิพนธทุกลําดับ ทั้งภาษาไทยและอังกฤษ - ชื่อหนวยงานของผูนิพนธทุกลําดับ ทั้งภาษาไทยและอังกฤษ

113

๏ บทคัดยอ (Abstract) - หัวขอ บทคัดยอ และ Abstract - เนื้อความของบทคัดยอภาษาไทยตามความจําเปนและบทคัดยอภาษาอังกฤษ (Abstract) ไม

เกิน 300 คํา ๏ คําสําคัญ (Keywords) ระบุทั้งภาษาไทยและภาษาอังกฤษ เลือกใชคําที่เก่ียวของกับบทความ อยางนอย 3 คํา ๏ คําศัพท ใชศัพทบัญญัติของราชบัณฑิตยสถาน ๏ ภาพและตารางประกอบ กรณีมีภาพหรือตารางประกอบ กําหนดการจัดพิมพดังนี้

- ภาพประกอบเปนสีขาว-ดํา หากเปนภาพสี ตนฉบับจะตีพิมพเปนภาพขาว-ดํา - ภาพประกอบและตารางประกอบทั้งหมดที่นํามาอางตองไมละเมิดลิขสิทธิ์ผลงานของผูอ่ืน - ภาพประกอบจัดก่ึงกลางของหนากระดาษ และไมตองตีกรอบภาพ - ชื่อภาพประกอบจัดอยูใตภาพ ใชคําวา ภาพที ่ตอดวยหมายเลขภาพและขอความบรรยายภาพ - ตารางประกอบจัดชิดซายหนากระดาษ โดยเสนค่ันบนสุดและเสนค่ันลางสุดของตารางเปนเสนคู - ชื่อตารางประกอบจัดอยูเหนือเสนค่ันบนสุดของตาราง ใชคําวาตารางที่ตอดวยหมายเลขตาราง

และขอความ บรรยายตาราง โดยที่ไมมีเสนขอบตารางดานขางและไมมีเสนแบงระหวางคอลัมน ดังตัวอยาง

ตารางที่ 1 ......................................................................................................................... -

ประเภทของตัวทําละลาย

ตัวทําละลายที่ใช ชนิดของสารสําคัญ

ขั้วต่ํา ไซโคลเฮกเซน, เฮกเซน, โทลูอีน, เบนซีน,

อีเทอร, คลอโรฟอรม, เอธิลอะซีเตท

แอลคาลอยด , เทอปนอยด , คูมาริน, ฟลาโวนอยด,

ขั้วสูง อะซิโตน, อะซิโตไนไทรล, บิวทานอล,

โพรพานอล, เอทานอล, มีเทน

ฟลาวานอล, เลคติน, ควอสสิ-นอยด, ฟลาโวน, โพลิฟนอล, ซาโปนิน

4. การพิมพเอกสารอางอิงทายบทความ การอางอิงเอกสารใหใชระบบ Vancouver โดยใสตัวเลขยกหลังขอความหรือหลังชื่อบุคคลเจาของบทความที่อางอิง เรียงตามลําดับการอางอิงที่ปรากฏในบทความ และนํามารวบรวมไวในรายการเอกสารอางอิงที่อยูทายเรื่อง รูปแบบของการอางอิงดังรายละเอียดใน http://:openjournals.net /files/Ref/VANCOUVER Reference guide.pdf

114

Research articles Wharton N. Health and safety in outdoor activity centres. J Adventure Ed Outdoor Lead. 1996;12(4):8-9. Sopensky E. Ice rink becomes hot business. Austin Business Journal [serial on the Internet]. 2002[cited 2002 Oct 16]; 10(4). Available from: http://www.bizjournals.com/austin /stories/2002/10/14/smallb1.htm

Book chapters & Books Iyer V, Farquhar C, Jepson R. The effectiveness of oral contraceptive pills versus

placebo or any other medical treatment for menorrhagia. [Cochrane review] In: The Cochrane Library, Issue 4, 1998. Oxford: Update Software

Rodgers P, Smith K, Williams D, Madden R, Hogan T, Chasman J, et al. The way forward for Australian libraries. Perth: Wombat Press; 2002.

Blaxter M. Social class and health inequalities. In: Carter C, Peel J, editors. Equalities and inequalities in health. London: Academic Press, 1976; p. 369-380.

Abstracts & Proceedings Harnden P, Joffe JK, Jones WG, editors. Germ cell tumours V. Proceedings of the 5th Germ Cell Tumour Conference; 2001 Sep 13-15; Leeds, UK. New York:Springer; 2002. Chasman J, Kaplan RF. The effects of occupation on preserved cognitive functioning in dementia. Poster session presented at: Excellence in clinical practice, 4th Annual Conference of the Amercian Academy of Clinical Neuropsychology; 2006 Jun 15-17; Philadelpia, PA.

Patents Pagedas AC, inventor; Ancel Surgical R&D Inc., assignee. Flexible endoscopic grasping and cutting device and positioning tool assembly. United States patent 20020103498. 2002 Aug 1.

World Wide Web Department of Health. Creutzfeldt Jakob disease: Guidance for healthcare workers [homepage on the Internet]. c2003 [updated 2003 Mar 23; cited 2003 Nov 9]. Available from http://www.doh.gov.uk/pdfs/cjdguidance.pdf

115

ตัวอยางการเขียนเอกสารอางอิงภาษาไทย ระพีพรรณ ฉลองสุข จรัสพร ตันติไชยากุล. การเปรียบเทียบราคายาที่ผานการจัดซื้อโดยตรง กับการจัดซื้อยารวมกันของโรงพยาบาลในเขตตรวจราชการสาธารณสุขที่ 4. วารสารวิจัยวิทยาศาสตรการแพทย 2547;18(1):9-22. กองเครื่องสําอางและวัตถุอันตราย. กรมวิทยาศาสตรการแพทย. เครื่องสําอางผสมสารหามใชในเครื่ องสําอาง สืบคน วันที่ 25 มกราคม 2555 จาก http://webdb.dmsc.moph.go.th/ifc_ cosmetic/news/cos_0951/cos_1002.htm

4. กิตติกรรมประกาศ กิตติกรรมประกาศ (acknowledgements) เพ่ือกลาวขอบคุณบุคคล หนวยงาน สถาบัน ที่ไดให

การสนับสนุนการวิจัย ควรอยูในหนาสุดทายของเนื้อความ ควรระบุแหลงทุนที่สนับสนุนงานวิจัยดวย

5. คําถามทายบท กรณีบทความที่เปนบทความฟนฟูวิชาการทางเภสัชศาสตรจําเปนตองมีคําถามทายบทจํานวน 10 ขอ พรอมตัวเลือก 5 ตัวเลือก ตัวเลือกระบุเปน 1), 2), 3), 4), 5)

6. ลิขสิทธ์ิ ตนฉบับที่ไดรับการตีพิมพในวารสารนี้ถือเปนสิทธิ์ของ วารสารไทยไภษัชยนิพนธ การนําขอความใด ๆ ซึ่งเปนสวนหนึ่งหรือทั้งหมดของตนฉบับไปตีพิมพใหมจะตองไดรับอนุญาตจากเจาของตนฉบับและวารสารนี้กอน

การจัดสงบทความ สงบทความทางระบบ ThaiJo ทาง http://www.tci-thaijo.org/ (โปรดศึกษาคําแนะนํากอนสงบทความ) หรือเปนไฟล Microsoft Word 2007 ไดที่ อีเมล : [email protected] นางสาวจิราพร บุญชู งานการศึกษาตอเนื่องทางเภสัชศาสตร หนวยภูมิปญญาทางเภสัชศาสตร “ประโชติ เปลงวิทยา” คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยศิลปากร วิทยาเขตพระราชวังสนามจันทร อ.เมือง จ.นครปฐม 73000 โทรศัพท/โทรสาร 0-3424-4463 และ 0-8234-9606-7 สามารถดาวนโหลดใบนําสงบทความไดที่ wisdom.pharm.su.ac.th งานการศึกษาตอเนื่อง หรือ www.pharm.su.ac.th/tbps

116

ใบนําสงบทความเพ่ือพิจารณาตีพิมพลงวารสาร เรียน กองบรรณาธิการวารสารไทยไภษัชยนิพนธ ขาพเจา นาย นาง นางสาว อ่ืนๆ (โปรดระบุ)….......................................................... ช่ือ-สกุล.......................................................................................................................................................................................... หมายเลขโทรศัพท.............................................................หมายเลขโทรสาร....................................................................... Corresponding author, E-Mail........................................................................................................................................... ตําแหนงทางวิชาการ ศาสตราจารย รองศาสตราจารย ผูชวยศาสตราจารย อาจารย อ่ืน ๆ (โปรดระบุ).................................................................................................................................................... สถานที่ทํางาน........................................................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................................................ หมายเลขโทรศัพท............................................................หมายเลขโทรสาร................................................................................... มีความประสงคขอสงบทความ เร่ือง................................................................................................................................... ........................................................................................................................................................................................ ประเภทของบทความ บทความวิจัย บทความวิชาการ บทความฟนฟูวิชาการ กองบรรณาธิการสามารถติดตอขาพเจาไดที่ สถานที่ทํางานตามระบุขางตน สถานที่อยูดังตอไปนี้ ........................................................................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................................................................ หมายเลขโทรศัพท............................หมายเลขโทรสาร...............................E-mail...................................................................

กรณีบทความวิจัยที่เกี่ยวของกับการวิจัยในสัตวทดลองหรือในมนุษย ไดแนบหลักฐานการรับรองจริยธรรมการวิจัยในสัตวทดลองหรือในมนุษยพรอมกับบทความ

เง่ือนไขในการสงบทความ 1. บทความที่ไดรับการตีพิมพถือเปนสมบัติของวารสารไทยไภษัชยนิพนธจะนําไปตีพิมพอีกไมได เวนแตไดรับคํายินยอม

จากกองบรรณาธิการ 2. ผูนิพนธใหคํารับรองวาเปนผูนิพนธบทความนี้ โดยบทความที่สงมาเพื่อขอรับการพิจารณาตองไมรับการตีพิมพมากอน

และผูนิพนธหรือผูรวมนิพนธตองไมสงบทความเพื่อไปตีพิมพในวารสารฉบับอ่ืนในเวลาเดียวกัน หากผลงานวิชาการมีเนื้อหา หรือขอมูลวิจัยบางสวนที่เคยตีพิมพในรายงานการประชุม จะตองมีสวนเพิ่มเติมหรือขยายจากสวนที่เคยตีพิมพและตองมีคุณคาทางวิชาการที่เดนชัด

3. ผูนิพนธและผูนิพนธรวมทั้งหมดมีสวนรวมในการจัดทําบทความ ตลอดจนไดตรวจบทความนี้อยางถี่ถวนและยินยอมที่จะใหตีพิมพบทความนี ้

4. ผูนิพนธยินดีใหกองบรรณาธกิารและคณะกลั่นกรองและแกไขขอความใหถูกตอง ตามหลักภาษาและความเหมาะสม 5. เนื้อหาและองคประกอบตาง ๆ ในบทความตองไมละเมิดลิขสิทธิ์ผลงานของผูอ่ืน 6. ผูนิพนธรับผิดชอบในเนื้อหาสาระ ความเห็นทั้งหมดที่ไดปรากฎในบทความ

ขาพเจาไดอานและทําความเขาใจเง่ือนไขดังกลาวและยืนยันการสงบทความเพื่อขอรับการตีพิมพ ลงช่ือ........................................................................ผูนิพนธตนฉบับ ( ............................................................................................................ ) วันที.่..............เดือน..... .............................. พ.ศ.......................................

กองบรรณาธิการ

อาจารย ดร.เภสัชกรหญิง นุชจิรา พงศนิมิตประเสริฐ คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยศิลปากร รองศาสตราจารย ดร.เภสัชกรหญิง นลินี พูลทรัพย คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยศิลปากร อาจารย ดร. เภสัชกรหญิง บุญญาภา หวังวัฒนา คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยศิลปากร รองศาสตราจารย ดร.เภสัชกรหญิง มานี เหลืองธนะอนันต คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยศิลปากร รองศาสตราจารย ดร.เภสัชกร มนัส พงศชัยเดชา คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยศิลปากร รองศาสตราจารย เภสัชกรหญิง ระพีพรรณ ฉลองสุข คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยศิลปากร ผูชวยศาสตราจารย ดร.เภสัชกรหญิง ลาวัลย ศรัทธาพุทธ คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยศิลปากร ผูชวยศาสตราจารย ดร. เภสัชกร วิสิฐ ตั้งเคียงศิริสิน คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยศิลปากร รองศาสตราจารย ดร.เภสัชกรหญิง อรอุมา โตะยามา คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยศิลปากร อาจารย กมลรัตน ณ หนองคาย คณะทรัพยากรธรรมชาติ มหาวิทยาลัยเทคโนโลยี

ราชมงคลอีสาน วิทยาเขตสกลนคร อาจารย ดร.นายแพทย กิตติพงษ ไพบูลยสุขวงศ สถาบันชีววิทยาศาสตรโมเลกุล มหาวิทยาลัยมหิดล รองศาสตราจารย ดร. จินดา ขลิบทอง สาขาวิชาสงเสริมการเกษตรและสหกรณ

มหาวิทยาลัยสุโขทัยธรรมมาธิราช จงจิต หงษเจริญ ฝายการพยาบาล โรงพยาบาลศิริราช อาจารย ดร. เภสัชกร จตุรงค ประเทืองเดชกุล คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยมหิดล เภสัชกรหญิง ชนิกา บุญญารักษ สถาบันโรคผิวหนัง กรมการแพทย กระทรวงสาธารณสุข อาจารย ดร.ทัศไนย จารุวัฒนพันธ คณะเกษตร มหาวิทยาลัยเกษตรศาสตร ผูชวยศาสตราจารย ดร.บุษราภรณ งามปญญา คณะวิศวกรรมศาสตรและเทคโนโลยีอุตสาหกรรม

มหาวิทยาลัยศิลปากร รองศาสตราจารย ดร. เภสัชกรหญิง วัชรี เลอมานกุล คณะแพทยศาสตรศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล ผูชวยศาสตราจารย ดร. ศุภอรรจ ศิริกันทรมาศ คณะวิทยาศาสตร จุฬาลงกรณมหาวิทยาลัย รองศาสตราจารย สมพันธ หิญชีระนันทน บัณฑิตวิทยาลัย มหาวิทยาลัยคริสเตียน ศาสตราจารย ดร.สุทัศน ยกสาน คณะวิทยาศาสตร มหาวิทยาลัยศรีนครินทรวโิรฒ ศาสตราจารย ดร. นายแพทย สุรเดช หงสอิง คณะแพทยศาสตร โรงพยาบาลรามาธิบดี ผูชวยศาสตราจารย ดร. สุวิมล ทรัพยวโรบล คณะสหเวชศาสตร จุฬาลงกรณมหาวิทยาลัย พันตรีหญิง เภสัชกรหญิง อัจฉรา ทาวลา โรงพยาบาลเจาพระยาอภัยภูเบศร คณะกรรมการการจัดระบบการศึกษาตอเนื่องทางเภสัชศาสตร คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยศิลปากร ป 2555-2557

ผูชวยศาสตราจารย เภสัชกรหญิง จันทนา เวสพันธ ที่ปรึกษา อาจารย เภสัชกรหญิง ชนิสรา ลือวิพันธ รองศาสตราจารย ดร.เภสัชกรหญิง ชุติมา ล้ิมมัทวาภิรัติ์ ผูชวยศาสตราจารย ดร.เภสัชกร ณัฐวัฒน ณัฐพูลวัฒน อาจารย ดร. เภสัชกรหญิง ธีรดา แตโสตถิกุล อาจารย ดร.เภสัชกรหญิง นันทลักษณ สถาพรนานนท รองศาสตราจารย เภสัชกรหญิง ระพีพรรณ ฉลองสุข ผูชวยศาสตราจารย ดร.เภสัชกรหญิง วันดี ญาณไพศาล ผูชวยศาสตราจารย ดร.เภสัชกรหญิง สิริพรรณ ล้ิมศิริชัยกุล

สารบัญ - pharm.su.ac.th · volume 9 number 2 (july - december), 2014 ... professional...

Documents