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« Rappels » d’endocrinologie de la reproduction
N Chabbert-Buffet
DES de Gynécologie-Obstétrique
24/09/2012
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• Principaux acteurs de l’axe gonadotrope chez la femme?
• But :Avoir entendu parler (pour la culture et faciliter les lectures) des strctures des différents protagonistes du genre de récepteurs avec lesquels ils interfèrent, de ce qu’on peut doser ou pas et quand
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http://www.wisc.edu/ansci_repro/lec/lec_11/lec11fig.html#figure%205
hypothalamus GnRHGnRH
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GnRH
Activin B
LH/FSH
E2/P4
E2/P4
Inhibin A/B
Brain
Pituitary
Follistatin
Ovary
Hypothalamo-pituitary-ovarian axis
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La GnRH est un décapeptide
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GnRH
• Sécrétion pulsatile /90 min en phase folliculaire (évaluée sur la pulsatilité de la LH, FSH demie vie trop longue ne « pulse » pas correctement…) ralentit à 180 et jusquà un pulse par 4 à 6h en fin de phase luteale
• Modulation complexe localement et par voie générale via les stéroïdes ovariens .
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Les neurones à GnRH sont connectés à d’ autres neurones localement producteurs de neuropeptides, d’opioides…
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Application clinique
• Les toxicomanes sont en aménorrhée car les opiodes agissent localement sur la sécrétion de GnRH
• Cf dias suivantes elles ont aussi souvent un IMC très faible …
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Régulation de la GnRH par le tissu adipeux Leptine produite par le tissu adipeux agit au niveau hypothalamique via Kiss/GPR54 =intégration des informations nutritionnelles
Roa, Tena Sempere 2007
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Roa, Tena Sempere 2007
Kiss et son récepetur GPR 54 sont impliqués dans le démarrage de la puberté (lorsque la masse grasse est suffisante) et dans le maintien des cycles tant que IMC suffisant
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Application clinique
• Retard pubertaire si maigreur,
• Aménorrhée hypothalamique fonctionnelle nutritionnelle/anorexie mentale
• Mutations de Kiss ou de GPR54 décrites dans des cas de puberté précoce (mutation activatrice) ou retardée (mutation inactivatrice) .
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6
12 3
54
7
G protein
GnRH
GnRH receptor pituitary
cell membrane
PLC
PKCDAG
Ca++ ER
IP3
MEK
ERK
Raf-1
PLA2
LH/FSHgene
expression & secretion
PIP2
GnRH agit sur les cellules gonadotropes de l’hypophyse (production de LH et de FSH) via un réceptur couplé aux prot G
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Glycoprotein hormone family
Les gonadotrophines FSH et LH
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GnRH
Activin B
LH/FSH
E2/P4
E2/P4
Inhibin A/B
Brain
Pituitary
Follistatin
Ovary
Hypothalamo-pituitary-ovarian axis
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Mécanisme d’action des gonadotrophines:Récep teurs couplés aux prot G très proches en structure
/CG Receptor
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Applications
• En début de grossesse hCG agit sur le récepteur TSH car hCG TSH et les récepteurs se ressemblent) et que les taux d’hCG sont très hauts) : TSH basse en physiologie au premier trimestre, parfois exacerbation du phénomène et hyper émésis gravidarum.
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Cibles ovariennes des gonadotrophines : « 2 cellules 2 gonadotrophines »
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GnRH
Activin B
LH/FSH
E2/P4
E2/P4
Inhibin A/B
Brain
Pituitary
Follistatin
Ovary
rétrocontrole 1 stéroides
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Les stéroides sexuels sont dérivés du cholesterol ils sont lipophiles
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21
Les stéroïdes agissent via un récepteur nucléaire qui est un activateur de
la transcription(effets génomiques)
C N
Gène cible
Effet biologique
P
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56 933
63165
LBDAF1ID DBD
AI
VL
C
LN
G
G
T
GR
C
Y
C
S
G
G
H
Zn
R
D
C
K
A
I
E
R
N
RLRK
K
D
A
KVFFKRAMEGQHNYL
CC
D
C
S
ZnP
I
V
C C
acide aminé 595
AF 3
Récepteurs des stéroïdes structure primaire commune
Domaine de liaison à l’ADN(DBD) structure en doigt de Zinc
Domaine de liaison du ligand (LBD)
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Interactions avec d’autres voies de signalisation
cAMP
Trafic Nucléocytoplasmiquede PR et des corégulateurs
Modifications post traductionnelles de PR et des coregulateurs :
•phosphorylation•acétylation •sumoylation , ubiquitination
PRE
Activation de la transcription
Agoniste
Coactivateurs
PR PR RNApol 2
SRC1, SRC2, SRC3
Pas d’activation de la transcription
Corépresseurs
Antagoniste
PR PR
NCoR, SMRT, RIP140
Les récepteurs recrutent des corégulateurs qui modulent leurs effets, également modulés par d’autres modifications post traductionnelles
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Les récepteurs interagissent avec d’autres voies de signalisation
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GnRH
Activin B
LH/FSH
E2/P4
E2/P4
Inhibin A/B
Brain
Pituitary
Follistatin
Ovary
Rétrocontrole 2 peptides
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Model of activin signaling in the
pituitary
Le système activin inhibine interagit via des recepteurs de type thyrosinekinase membranaires
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Exploration de l’axe gonadotrope chez l a femme
• Si réglée : à J3 (J2-J4)
• Si en aménorrhée : n’importe quand , après 6 sem d’aménorrhée et après avoir éliminé une grossesse
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En pratique : chez la femme •
en aménorrhée FSH
E2
Ins ovarienne haute basse
SOPK Normal Normal Ce ne sont pas des critères diagnostiques
Deficit Hypothalamo hypophysaire Non élévée bas
Hyperprolactinémie Non élevée voire
basse bas
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Bilan sous pilule ?
• E2 = bas (ethynil estradiol non dosé)
• FSH= bas
• CFA= normal
• AMH= normale
Idem si hyperporlactinémie ou déficit gonadotrope hypothalamique
fonctionnel
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Bilan sous analogues de la GNRH
• E2 bas
• FSH bas
• AMH normale jusqu'à 6 mois puis basse si on poursuivait
• CFA idem
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Bilan en cours de grossesse ?
• E2 très élevé
• FSH basse
• AMH normale
• CFA normal
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Insuffisance ovarienne
• FSh élévée E2 bas
• AMH basse CFA bas
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SOPK
• E2 normal / haut FSH normale
• AMH élevée
• CFA élevé
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Chez l’homme
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GnRH
Activin B
LH/FSH
E2/P4
E2/P4
Inhibin A/B
Brain
Pituitary
Follistatin
Ovary
FSHLH
INH B
Testo
Chez l’homme
SertoliLeydig
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Chez l’homme• Hypogonadisme : partiel ou complet
•Baisse de l’andrisme
•Altération de la spermatogénèse
•Exploration hormonale FSH
LH
InhB
testo
testiculaire
Hypothalamo hypophysaire
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La Prolactine• Produite par ?
• les cellules lactotropes de l’antehypophyse
• Contrôle ?
• négatif par la dopamine d’origine hypothalamique
• Structure et récepteur ?
• Peptide Monomère de 23 kD env 50% homologie structure avec GH,
• Récepteur
Membranaire
tyrKinase
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• Sécrétion physiologique ?
• Grossesse
• Stress, estrogènes
• Pourquoi la montée laiteuse ne survient elle qu’en post partum?
• Progestérone effet antagoniste sur la fonction lactogène mammaire
• Niveaux de PRL pendant la lactation ?
• PRL constamment élévée au début puis uniquement par pics au cours des têtées
La Prolactine