EDITORIALCongreso Americano de Trasplante, Seattle, Washington, U.S.A.Marta Lidia Monteverde y Rubén Schiavelli.

y Transplantes Renales

ARTíCULOS ORIGINALESRespuesta renal a la carga aguda de proteínas en embarazadas hipertensas.Ricardo M. Heguilen, Alicia M. Lapidus, Carmen B. Paz, Osear B. Mulki, Angel D. Bellusci, Liliana S. Voto,y Amelia R. Bernasconi, con la asistencia de Claudia Sciurano y Nelida Correa.

ir:Q.)~~eQ.)

~ eno: il)...,Q.) .-4-J <~ en~ O

~ ele, il)

o: ;J

~ ~~ C'd

b en U.•.....il) bJJ~ 'O>. ¿ ,.......,

Oso C/) Jj.......; O il)u: el Z;..:::4 il),~ ;J el. ......;

~ 'OQ .•.....il) U'"'d C'd

Q.)••.....

C'd U""d .~ O

U en~ el <~ .~~

:> OO UO ~ ~. ......; p..¡ ,~

bJJ;>-..;....¡

elQ.) ~ il)

~C'd .~~ U

e il) ,.......,'"'d C'dil) .~'O ~ U

<.) ~'V.......;

'V U ~ O'" C'd'V ~v .;....¡a . ......; ••.....

Oo e,'-< U ele,C'de O C'd-c U'ü bJJee o:u ...,

'"~

C)...o O:l '"'de,

La n-acetilcisteína disminuye los niveles de malondialdehído plasmático en los pacientes enhemodiálisis crónica. Impacto sobre el estrés oxidativo. Un estudio piloto.Hernán Trimarchi, Mariano Forrester, Juan Schropp, Horacio Pereyra y Emilio Freixas. 57

Estudio comparativo de la medición de la tensión arterial y de los erroresrelacionados con el incumplimiento de las normas vigentes en pacientes en hemodiálisis.Norma Albarellos, Cintia N. Galli, Mirta López, Marcelo Risk, Hugo Beresan y Alicia Elbert. 63

ARTíCULO DE ACTUALlZACIONCampath l-H: Historia y desarrollo de la droga. Actualización sobre su uso.en trasplantes de órganos sólidos.Luis Re y Domingo Casadei

CAsuíSTICANefropatía lúpica en una paciente HIV positiva.Ana Malvar, Fernando Follis, Bernarda Fazzini, Martha Paz, Paola Piruccio,Alejandra Smuclir, Bruno Lococo, Alberto Allievi y Roberto lotti.

HISTORIAHistoria de la Nefrología.Daniel Manzor.

Summary

EDITORIALAmerican Transplant Congress, Seattle, Washington, U.S.A.Marta Lidia Monteverde, Rubén Schiavelli.

ORIGINAL ARTICLESRenal response to an acute protein load in hypertensive pregnant women.Ricardo M. Heguilen, Alicia M. Lapidus, Carmen B. Paz, Osear B. Mulki, Angel D. Bellusci, Liliana S. Voto

and Amelia R. Bernasconi, with the assistance 01 Claudia Sciurano and Nélida Correa.

N-acetylcysteine decreases plasmatic malondialdehyde levels in patients in chronic hemodialysis.Its impact on oxidative stress. A pilo! Study.Hernán Trimarchi, Mariano Forrester, Juan Schropp, Horacio Pereyra, Emilio Freixas .

Comparative study of blood pressure measuremenls and its errors relatedto the non fulfillment of present standards in hemodialysis patients.Norma Albarellos, Cintia N. Galli, Mirta López, Marcelo Risk, Hugo Beresan, Alicia Elbert.

STATE OF THE ART ARTICLECampath l-H: History and development of a drug. Its present use in solid organ transplantation .Luis Re, Domingo Casadei. 67

CASE REPORTLupus Nephritis in an HIV positive patient.Ana Malvar, Fernando Follis, Bernarda Fazzini, Martha Paz, Paola Piruccio,Alejandra Smuclir, Bruno Lococo, Alberto Allievi, Roberto lotti.

HISTORYHistory of nephrology .Daniel Manzor.

49

51

67

79

83

49

51

57

63

79

83

revista denefrología, diálisis y trasplante

publicación propiedad deAsociación Regional de Diálisis y Transplantes Renales de Capital Federal y Provincia de Buenos Aires

Órgano Oficial Científico Asociación Nefrológica Buenos AiresDirectorDr. José PetrolitoSubdirectoraDra. Elvira ArrizurietaSecretarioDr. Juan Manuel Sagardoy ArceComitéEjecutivoI EditorDra. Ana María CusumanoDr. Felipe InserraDr. Carlos LavoratoDr. Armando NegriDr. Rubén SchiavelliMetodologíay EstadísticaDr. Gaspar TiscorniaProducciónGeneralSra. Nélida Pecoraro

Dr. Alfredo Casal ibaDr. Daniel ManzorDr. Miguel FernándezDr. Miguel DerDr. Eduardo CosteDr. Roberto GregalioDr. Fulvio RainoldiDr. Alfredo SpagnoloDr. Héctor AmalfiDr. Jorge GazzanigaDr. Néstor Chávez

Comité Consultor.NefrologíaClínicaDr. Fulvio Rainoldi, Dr. Guillermo Alemano.NefrologiaCriticaDr. Miguel Raño, Dr. Ricardo Martínez.HemodiálisisDr. Jaime Pérez Loredo, Dr. Osvaldo Hermida.DiálisisPeritonealDra. Nora Marcheta, Dr. Roberto Barone.NefrologiaExperimentalDr. Jorge Tobbli, Dr. Fernando Ibarra.TransplanteDr. Rubén Schiavelli, Dr. César Agost Carreño.MetabolismoFosfocálcicoDr. Roberto Spivacow, Dra. Irene Pinduli.Historiade la NefrologiaDr. Daniel Manzor.BioéticaDr. Eduardo Tanus.NefropediatríaDra. Graciela Vallejo, Dr. Ramón Exeni.NefropatíaDiabéticaDra. Alicia Elbert, María Rosa Achranowicz.HipertensiónArterialDr. Alfredo Wassermann, Dra. Liliana Briones.InfectologíaDra. Nora Grinberg, Dra. María Noemí Pissano

Asociación Regional de Diálisis yTransplantes Renales de Capital Federaly Provincia de Buenos AiresComisión DirectivaPresidenteVicepresidenteSecretarioTesoreroVocalesTitulares

Vocales Suplentes

Dr. Carlos LavoratoDr. Vito Mezzina

ComitéAsesor NacionalDra. María E. Bianchi (Resistencia)Dr. Jorge Brukman (Mar del Plata)Dr. Luis Gaite (Santa Fe)Dr. Gustavo Greloni (Buenos Aires)Dr. Alfredo Introzzi (Mar del Plata)Dr. Alberto Locatelli (Buenos Aires)Dr. Luis de Benedetti (Buenos AiresDr. Rodolfo Martín (Buenos Aires)Dr. Antonio Vilches (Buenos Aires)Dr. Carlos Najún Zarazaga (Buenos Aires)Dr. Eduardo Coste (Mar del Plata)Dra. María Rosa Scuteri (Buenos Aires)Dr. Dennis Bueno (Jujuy)Dra. Miriam Del Amo (La Plata)Dr. Ricardo Heguilen (Buenos Aires)Dra. Cristina Di Gioia (Buenos Aires)

Dra. OIga RománDr. José M. LercariDr. Daniel Lascano

Organo de Fiscalización Dr. Guillermo Alemano

Comisión Directiva ANBAPresidenteSecretarioSecretario de ActasTesoreraPro-TesoreraVocales

Dr. Roberto BaroneDr. Jorge Lobo

Dra. Graciela VallejoDra. Delma Verón

Dra. Telma DomínguezDr. Miguel Angel FernándezDra. Fernando IbarraDr. Bruno LococoDr. Gustavo MorettaDr. Armando NegriDr. Pedro QuietoDr. Carlos VavichDr. Alfredo ZucchiniDr. Noemí PissanoDr. Luis Sintado

ComitéAsesor en el ExteriorDr. Carlos Vaamonde (EE.UU)Dr. Horacio Adrogué (EE.UU)Dr. Juan Carlos Ayus (EE.UU)Dr. Leopoldo Raij (EE.UU)Dr. Manuel Martínez Maldonado (EE. UU)Dr. Eduardo Slatopolski (EE.UU)Dr. Jorge Cannata (España)Dr. León Ferder (EE.UU)

revista denefrología, diálisis y trasplante

volumen 25 - n° 2 - 2005

Sumarío

EDITORIALCongreso Americano de Trasplante, Seattle, Washington, U.S.A.Marta Lidia Monteverde y Rubén Schiavelli. 49

ARTíCULOS ORIGINALESRespuesta renal a la carga aguda de proteínas en embarazadas hipertensas.Ricardo M. Heguilen, Alicia M. Lapidus, Carmen B. Paz, Osear B. Mulki, Angel D. Bellusci, Liliana S. Voto,y Amelia R. Bernasconi, con la asistencia de Claudia Sciurano y Nelida Correa. 51

La n-acetilcisteína disminuye los niveles de malondialdehído plasmático en los pacientes enhemodiálisis crónica. Impacto sobre el estrés oxidativo. Un estudio piloto.Hernán Trimarchi, Mariano Forresler, Juan Schropp, Horacio Pereyra y Emilio Freixas. 57

Estudio comparativo de la medición de la tensión arterial y de los erroresrelacionados con el incumplimiento de las normas vigentes en pacientes en hemodiálisis.Norma Albarellos, Cinlia N. Galli, Mirta López, Marcelo Risk, Hugo Beresan y Alicia Elbert. 63

ARTíCULO DE ACTUALlZACIONCampath l-H: Historia y desarrollo de la droga. Actualización sobre su uso.en trasplantes de órganos sólidos.Luis Re y Domingo Casadei 67

CAsuíSTICANefropatía lúpica en una paciente HIV positiva.Ana Malvar, Fernando Follis, Bemarda Fazzini, Martha Paz, Paola Piruccio,Alejandra Smuclir, Bruno Lococo, Alberto Allievi y Roberto lolli. 79

HISTORIAHistoria de la Nefrología.Daniel Manzor. 83

Surnmary

EDITORIALAmerican Transplant Congress, Seattle, Washington, U.S.A.Marta Lidia Monleverde, Rubén Schiavelli. 49

ORIGINAL ARTIClESRenal response to an acute protein load in hypertensive pregnant women.Ricardo M. Heguilen, Alicia M. Lapidus, Carmen B. Paz, Osear B. Mulki, Angel D. Bellusci, Liliana S. Voloand Amelia R. Bernasconi, wilh Ihe assislance of Claudia Sciurano and Nélida Correa. 51

N-acetylcysteine decreases plasmatic malondialdehyde levels in patients in chronic hemodialysis.Its impact on oxidative stress. A pilot Study.Hernán Trimarchi, Mariano Forresler, Juan Schropp, Horacio Pereyra, Emilio Freixas. 57

Comparative study of blood pressure measurements and its errors relatedto the non fulfillment of present standards in hemodialysis patients.Norma Albarellos, Cinlia N. Galli, Mirta López, Marcelo Risk, Hugo Beresan, Alicia Elbert. 63

STATE OF THE ART ARTIClE

Campath I-H: History and development of a drug. Its present use in solid organ transplantation.Luis Re, Domingo Casadei. 67

CASE REPORTLupus Nephritis in an HIV positive patient.Ana Malvar, Fernando Follis, Bernarda Fazzini, Martha Paz, Paola Piruccio,Alejandra Smuclir, Bruno Lococo, Alberto Allievi, Roberto lotti. 79

HISTORYHistory of nephrology.Daniel Manzor. 83

revista de nefrología, diálisis)" trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

Congreso Americano de Trasplante, Seattle, Washington, U.S.A.

Marta Lidia Monteverde y Rubén Schiavelli

Hospital de Pediatría Juan P. Garraham y Hospital C. Argerich. Buenos Aires. Argentina

Entre los días 22 y 25 de mayo del corriente se desarrollóen la ciudad de Seattle el sexto congreso anual de laSociedad Americana de Cirujanos de Trasplante y de laSociedad Americana de Trasplante. Previo a dichocongreso hubo varios simposios pre-congreso, entre losque se destacaron: "Trasplante Renal en el paciente sensi-bilizado" y "Estado actual del conocimiento deinfecciones asociadas al trasplante de órganos sólidos".En la primera charla se concluyó que el rechazo mediadopor anticuerpos "de novo" puede ser tratado efectivamentecon plasmaféresis e inmunoglobulina específica paraCMV; en los casos de resistencia a esta estrategia, o conhistología que sugiera pérdida del injerto, los anticuerposanti CD20, ylo la esplenectomía pueden aumentar la efica-cia del tratamiento primario. En el segundo simposio sedestacó la asociación entre la infección por Citome-galovirus con: 1) Infecciones oportunistas: cofactor parainfección por virus de Ebstein Barr (EBV) en desórdeneslinfo- proliferativos (PTLD) en órganos sólidos; 2)Rechazo agudo o crónico; 3) Vanishing bile -ductsyndrome (trasplante hepático); 4) Co-factor parabronquiolitis obliteran te (trasplante pulmonar);5) Aterogénesis acelerada (trasplante cardíaco).Se destacó la utilidad de profilaxis con Ganciclovir y Valgan-ciclovir en la prevención de CMV enfermedad en trasplantede órgano sólido y de Valganciclovir además en la prevenciónde Rechazo celular agudo (RCA) en algunas series.Ya dentro del programa del congreso, una de las confe-rencias plenarias versó sobre los nuevos usos de una drogaconocida: Rituximab. Se mencionó la utilidad de este anti-cuerpo monoclonal dirigido contra el receptor CD20 delinfocitos B en:1) Terapia de inducción para disminuir título de anticuerpospreformados en el paciente altamente sensibilizado.2) Empleo de dicha droga como tratamiento anti-rechazoagudo (con depósito de C4d en capilar peri tubular).3) Tratamiento en desórdenes linfoproliferativos conmarcación positiva para CD 20 en poblaciones linfocitarias.En las sesiones de inmunosupresión se introdujo alBELATACEPT, bloqueante de la vía co-estimulatoria(anticuerpo monoclonal contra CTLA4, de la familiaCD28). En un estudio clínico en fase 2 se comparó su utili-zación a alta (10 mg/kg/48 hs) y baja dosis (5 mg/kg/48 hs)como terapia conjunta con anticuerpo anti CD25,esteroides y Micofenolato Mofetil (MMF) contra Ciclos-

porinaA (Cya) en pacientes adultos transplantados renales.La incidencia de RCA (objetivo l° del estudio) fue simi-lar en ambos grupos a 6 meses: Belatacept: 6.8% y 6.6%,Cya: 6.2%. La sobrevida del injerto y del paciente a 12meses fue similar con ambas drogas; los pacientes tratadoscon Belatacept tuvieron mejor filtrado glomerular ehistología a 12 meses. Se menciona su utilización comouna alternativa a futuro como reemplazo a los inhibidoresde calcineurina.En la sesión de nuevas drogas inmunosupresoras se pre-sentaron tres trabajos con alemtuzumab (Campath), dosde ellos a tres años. En el primero sobre 15 pacientes conDV se demostraron resultados comparables con respectoa función renal y pérdida del injerto tanto en esquema dealemtuzumab solo como con alemtuzumab + infliximabo alemtuzumab seguido de monoterapia con sirolimus.En el segundo se informó buena evolución con excelentesobrevida de paciente e injerto a tres años sin evidenciade rechazo crónico en 29 pacientes con donante cadavéricoy vivo no idéntico.El tercer trabajo fue de un solo centro, randomizado, en 90pacientes y se describió que con tratamiento de induccióncon alemtuzumab más un esquema con FK y MMF y librede esteroides se obtuvieron resultados al año comparablesa la utilización de daclizumab y timoglobulina.Con respecto al efecto de la ciclosporina en el retardo dela función del injerto, se observó, en un estudio rando-mizado y realizado en 114 pacientes que recibieron Txrenal con inducción con basiliximab, que posponer laintroducción de la ciclosporina (7 días post Tx) enpacientes con alto riesgo de sufrir retraso de la funcióndel injerto, no demostró ser útil en la disminución de lamisma, obteniendo mayor porcentaje de rechazos cuandose lo comparó con ciclosporina de inicio.Otro estudio relevante fue el realizado en forma rnulti-céntrica (75 centros en 17 países) con una inclusión de752 pacientes, en el que se demostró que el tacrolimus'Combinado con 2 mg de sirolimus registró menos rechazosque la combinación de éste con MMF o con SRL a dosisde 0,5 mg. Aunque los efectos adversos fueron mayores.Un análisis preliminar de un estudio de trasplante renalcon DV multicéntrico, randomizado y comparativo bajoun régimen de inducción de timoglobulina + tacrolimusy MMF con suspensión temprana de esteroides vs. tripleterapia STD sin inducción en un seguimiento a 6 meses

49

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

mostró resultados comparables en cuanto a rechazo agudo,CMV, PTLD y riesgo cardiovascular.En la sesión de minimización de inmunosupresión se pusieronde relevancia los estudios de disminución de tacrolimus yciclosporina tales como el estudio piloto randomizado de unCentro con 87 pacientes que divide en dos grupos (G 1):sirolimus, tacrolimus y esteroides vs. (02) suspensión detacrolimus a 3 meses y demostraron que con la suspensióndel tacrolimus se obtiene una mejora de la función renal y dela TAcon menor proteinuria, a expensas de una hiperlipidemialeve y controlada con estatinas.Por otro lado en un estudio internacional multicéntrico en 89pacientes tratados con micofenolato sódico en combinacióncon Basiliximab, esteroides, y divididos en dos grupos; unocon dosis total y el otro con dosis reducida de CyAy moni-toreados por C2; no demostró diferencias, lo que indicaefectividad y seguridad en la reducción de la ciclosporina.En el caso de pacientes trasplantados con donantes concriterios expandidos se presentó un trabajo que tenía porobjetivo: evaluar la evolución a 1 año de un grupo de 74pacientes mayores de 70 años trasplantados con estosdonantes y se los distribuyó en tres protocolos de inrnuno-supresión: 1) dosis bajas de ciclosporina o 2) dosis bajasde tacrolimus y 3) dosis bajas de sirolimus. Los 3 gruposutilizaron daclizumab, MMF y prednisona. Se observó unaalta incidencia de retraso de la función en los 3 gruposcon incidencia similar de rechazo agudos, pero con másuso de metilprednisolona en el grupo de sirolimus, lafunción renal y la sobrevida de los pacientes fue similar,pero hubo una tendencia a una menor sobrevida del injertoen el grupo de sirolimus .En otro estudio multicéntrico (13 centros de España) detrasplante renal de donantes mayores de 55 años areceptores con edad promedio de 61 años se demostró quela introducción tardía de tacrolimus (día 7) en un régimencon Daclizumab, MMF y esteroides fue segura y eficazcon una buena función renal al año.En la sesión de Inmunosupresores se destacaron lossiguientes trabajos: El desarrollo de un formulación deliberación modificada de tacrolimus usada una vez pordía demostró en estudios de fase 1 y 2 buena correlacióncon el tacrolimus clásico en AUC, Cmax, niveles residualesy eficacia.En un estudio multicéntrico el micofenolato sódico encombinación con Simulect y Neoral demostró ser seguro

Recibido en su forma original: 30 de mayo de 2005En su forma corregida: 03 de junio de 2005Aceptación Final: 04 de junio de 2005Dr. Rubén SchiavelliServicio de Nefrología, Diálisis y Trasplante Renaldel Hospital C. ArgerichBuenos Aires - Argentina

y eficaz en pacientes de riesgo (negros, >60años, donantes>55años, ~4 HLA mismatches, trasplante previo, NHBDy PRA>35%) con una baja tasa de rechazos. Otro estudioprospectivo, multicéntrico y randomizado el MYFORTIC másciclosporina con suspensión de esteroides vs. mantenirnentode esteroides demostró una tasa de rechazo agudo similar a losdescriptos previamente en otros estudios, con buena funciónrenal y excelente perfil de seguridad gastrointestinal.El Myfortic en combinación con Neoral, en un estudio pros-pectivo a 12 meses realizado en 140 trasplantados renales deen 11centros en 4 países de Europa. Demostró buena eficaciay tolerabilidad con muy bajos rangos de disminución osuspensión por efectos gastrointestinales (6.4%).Un estudio multicéntrico realizado en Japón con segui-miento a 5 años describió la eficacia del tacrolimus en 1500pacientes, incluyendo ABO incompatibles (1281 DV y 261NHBD), en 59 instituciones. La sobrevida del injerto fuedel 90.5%, y la Creatinina de 1.36 mg/d a 5 años. La mediade rechazo agudo fue de 30% a tres mesesEn las sesiones pediátricas tuvo importancia la presentacióndel estudio de eficacia y seguridad de un protocolo de inmu-nosupresión libre de esteroides con 4 años de seguimientode la Universidad de Stanford, por el Dr. Salvatierra ycolaboradores: incluyeron en dicho estudio 300 pacientes.La inmunosupresión primaria consistió en la utilización deinducción don Daclizumab durante los 6 primeros mesespos trasplante, junto con Tacrolimus y MMF o Tacrolimusy Sirolimus. La sobreviva del injerto en este grupo sin trata-miento esteroide fue mayor: 97.4% vs. 71% en regímenescon esteroides (pacientes trasplantados en la misma insti-tución), la incidencia de RCA a 12m fue menor en el grupolibre de esteroides: 8% vs. 30%, y también la incidencia dehipertensión arterial: 45% vs. 60%. Los niños menores de8 años de edad al trasplante que no recibieron corticoidescrecieron más. Finalmente, con respecto a la farmacocinéticadel Sirolimus en pacientes pediátricos trasplantados renalesrecibiendo simultáneamente inhibidores de ca1cineurina semencionó que la vida media terminal del Sirolirnus es menores niños menores 5 años: de 20 a 25 horas, y sin inhibidoresde 10.8 horas. (en los adultos es apróximadamente de 62horas). El clearence de dicha droga es edad dependiente.Los niños, principalmente los menores de 5 años requierensu administración vía oral cada12 horas y monitoreo ensangre frecuente.

50

revistade nefrología,diálisisy trasplante volumen25 - n°2 - 2005

Respuesta renal a la carga aguda de proteínas en embarazadas hipertensas

Ricardo M. Heguilén', Alicia M. Lapidus", Carmen B. Paz", Osear B. Mulki-, Ángel D. Bellusci',Liliana S. Voto? y Amelía R. Bernasconi'. Con la asistencia de Claudia Sciurano y Nélida Correa.

Unidad de Nefrología', Obstetricia? y Laboratorio",Hospital Juan A. Fernández. Universidad de Buenos Aires. Argentina.

RESUMENIntroducción: A pesar que el filtrado glomerular (TFG) yel flujo plasmático renal (FPR) aumentan a lo largo delembarazo normal, la reserva funcional renal (RR), tras unacarga oral de proteínas (CP) o la infusión de aminoácidos,se halla presente en embarazadas sanas (NT) Hasta el presenteningún estudio ha abordado este tópico en embarazadashipertensas.El objetivo de este estudio fue evaluar la respuesta renal aCP en NT y embarazadas portadoras de hipertensiónlimítrofe (HT).Métodos: Se evaluaron 6 NT Y9 HT. Luego de un ayunonocturno de 12 horas las participantes recibieron una cargaoral de agua (20 ml/kg) y el volumen urinario se reemplazóhorariamente con iguales volúmenes de agua. Luego deefectuar 2 períodos de clearance de 30 minutos se admi-nistró CP de 80 gramos. Se determinaron c1earance decreatinina (Cer) y calcularon parámetros de función tubu-lar cada 30 minutos desde 1 hora antes y por 4 horasposteriores a CP. Las participantes permanecieron enreposo durante el estudio y el vaciado vesical fue evaluadopor ecografía inmediatamente después de cada micción.Se asumió Cer basal al promedio de los 2 Ccr efectuadosantes de CP y TFG pico como el máximo Cer registradode allí en más.Resultados: Ambos grupos eran similares en edad, peso,y tiempo gestacional. El Cer basal (126,2 ± 5,6 [NT] y126,7 ± 7,6 mi min' [HT] p= NS) aumentó luego de CP a230,0 ± 10,5 [NT] Y 184,0'± 13,0 ml min' [HT] (p-e 0,05)La diferencia Cerpico - basal fue de 104,0 ± 10,6 y 57,8 ±15,8 ml min' en NT y HT respectivamente (p< 0,05). Nohubo diferencias en el tiempo transcurrido hasta laobtención del Ccr pico (P3) La reabsorción fraccionalproximal de sodio (FPRNa) al momento del Cer pico fuesimilar en ambos grupos (0,8 ± 0,03 vs. 0,8 ± 0,01 HT YNT respectivamente -p: NS) así como también la entregadistal de sodio (DDNa) (5,4 ± 2,0 vs. 5,4 ± 0,6 meq min'-p: NS). La excreción fraccional de urea aumentó de80,7 ± 8,0 a 101,1 ± 9,4 y de 90,6 ± 4,6 a 105,0± 7,6 % enHT y NT respectivamente (p: NS) Se observaron nivelesmás elevados de creatininemia en el post parto alejado enHT [p< 0,05] Similarmente, hubo una tendencia aevolución materno fetal más pobre en este grupo.

Conclusiones: La RR se halla reducida en HT a mitad deembarazo en comparación con NT, sugiriendo que lasensibilidad renal a un estímulo vasodilatador adicional seencuentra disminuida. Esto debería inducir a un controlestricto de estos embarazos debido a la posibilidad de riesgomaterno-fetal o de daño renal materno permanente futuro.

ABSTRACTBackground: Despite glomerular filtration rate (GFR)and renal plasma flow (RPF) increase progressivelythroughout normal pregnancy, the renal functional reserve(RR), as ses sed after an oral protein challenge or theintravenous administration of amino acids, is still presentin healthy pregnant women (NT). To our knowledge, nostudies have addressed this issue in hypertensive pregnants,so the aim of this trial was to evaluate the renal responseto an acute protein load (CP) in NT and in pregnant womensuffering from borderline hypertension (HT).Methods: 6 NT and 9 HT were evaluated. After fastíngovernight a water diuresis was induced by the oraladministration of 20 ml of water per kg BW, and theurinary output was replaced half-hourly with equalvolumes of water. After two 30-min periods, an 80-g CPwas provided. Creatinine clearance (Cer) and severalparameters of tubular function were measured every 30 minofrom 1 h before and for 4 h following CP. The participantsremained recumbent along the study. Bladder emptinesswas assessed by ultrasound monitoring immediately aftereach micturition. Baseline Cer was taken as the average oftwo 30-min periods before CP and peak Cer as the maxi-mal Cer recorded thereafter.Results: Both groups were similar with regard to age,weight, or gestation age. Baseline Cer (126.2 ± 5.6 [NT]and 126.7 ± 7.6 ml min' [HT] p= NS) increased after CPto 230 ± 10.5 [NT] and to 184 ± 13 ml min' [HT] p< 0.05.RRwas 104 ± 10.6 and 57.8 ± 15.8 ml min' for NT andHT respectively (p< 0.05) There were not differences withregard to the time to peak Cer (P3 in both groups). Thefractional proximal reabsorption of sodium (FPRNa) atpeak Cer was similar in both groups (0.80 ± 0.03 vs. 0.75± 0.01 HT and NT respectively -p: NS) as well as the distaldelivery of sodium (DDNa) (5.43 ± 2 vs. 5.37 ± 0.61 meq

51

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

min' -p: NS). Fractional excretion ofurea increased from80.7±8.0to 101.1 ±9.4 andfrom90.6±4.6to 105±7.6 %in HT and NT respectively (p: NS) Higher levels in latepost-delivery serum creatinine were observed in HT[p< 0.05]. Similarly, there was a trend for poorer maternaland fetal outcomes in this group.Conclusions: RR is significantly reduced in mid-term HTsuggesting a blunted sensitivity ofthe kidney to additionalvasodilator stimuli. This fact should encourage to the closemonitoring of these pregnancies due to the possible riskof maternal or fetal complications or prospective permanentrenal damage.

INTRonUCCIONEl consumo de proteínas o la infusión de aminoácidos (AA)incrementa entre un 25 y 60%, el filtrado glomerular (TFG)y el flujo plasmático renal (FPR) tanto en animales comoen humanos.t'" Este aumento temporario de TFG y delFPR luego de una carga proteica (CP) o de AA refleja lacapacidad de los riñones de incrementar su función anteun estímulo apropiado e indica la magnitud de la reservarenal en términos funcionales (reserva funcional renal- RR).La utilización permanente de esta reserva a modo dehiperfiltración sostenida llevaría a daño renal irreversible.Esta es la vía común por la que muchas nefropatíasprogresan a estadios terminales a pesar de que la causaque les diera origen hubiese sido erradícada+". La pérdidade RR se considera marcador de hiperfiltración y CP oAA se ha usado para desenmascarar este fenómeno.Dado que existe gran variabilidad en la respuesta normala CP y a la demostración que pacientes con insuficienciarenal avanzada conservan una RR intacta, este conceptose halla en revisión. (R.9)

El embarazo se asocia con una prominente vasodilataciónrenal y aumento, cercano al 50%, de TFG y del FPR. ElVLEC se expande, se modifican la excreción absoluta yfraccional de solutos, el balance de agua y el equilibrioácido-base. Estos cambios se inician tempranamente,alcanzan su máxima expresión al promediar la gestacióny perduran hasta fin de la misma, y si bien podría suponerseque el aumento de la perfusión renal agota temporaria-mente la RR, la misma se halla conservada en embarazadassin evidencias de enfermedad renal. (10, 11)

Ronco y cols (JO) estudiaron la RR tras CP en mujeres endistintos estadios del embarazo y en no embarazadas yconcluyeron que la RR es función de la masa renalfuncionante disponible. La RR se atenúa progresivamentea lo largo de la gestación debido al progresivo aumentode TFG basal y su reducción es máxima hacia el 3ertrimestre. Nosotros (Heguilen R y cols J Am Soc Nephrol12: A1076, 208A, 2001 abs; Bernasconi y cols. J Am SocNephrol12: A0079, ISA, 2001 abs) estudiando la respuestarenal a una CP en mujeres a mitad de embarazo y en noembarazadas también observamos que la reserva renal seconserva en embarazadas'. Su pérdida podría indicar la

presencia de una nefropatía incipiente o anticipar una malaevolución materna y/o fetal, en especial en embarazadasde riesgo.El objetivo de este estudio fue determinar las diferenciasen la respuesta renal a una carga oral de proteínas enembarazadas portadoras de hipertensión limítrofe (HT) yen embarazadas sanas (NT)

MATERIAL Y METOnOSEl estudio fue aprobado por el Comité de Docencia,Investigación y Etica del Hospital Juan A. Fernández(CODE!) y las participantes firmaron un consentimientoprevio a su incorporación. Fueron admitidas mujeres de 18 a40 años a quienes se las asignó a uno de los siguientes grupos:NT: Embarazadas sanas (n: 6)HT: Embarazadas portadoras de hipertensión limítrofe (n: 9)

Criterios de InclusiónSe incluyeron mujeres embarazadas con función renalnormal [creatininemias pre gestación s 106 umol.l!o :::;70 umol.l' al momento del estudio y/o TFG normaldeterminada por clearance de creatinina (Cc,)], ycrecimiento fetal normal. Se excluyeron aquellas que pre-sentaban enfermedades asociadas o referían ingesta defármacos incluyendo antihipertensivos.Se consideró hipertensión limítrofe a registros reiteradosde presión arterial de reposo de 130-135 mmHg (sistólica)y 80-85 mmHg (diastólica) en tres visitas consecutivasprevias a la admisión al estudio

MétodosLa semana previa al estudio se determinó el Cer (24h-Cer)

para estimar la función renal. El test de RR se efectuócomo lo describieran Bosch y cols. (3) Luego de un ayunonocturno de 12 horas las participantes vaciaron su vejigay recibieron una carga oral de agua (20 rnl/kg) durante unperíodo de 45 minutos. Se insertó una aguja butterfly de18-G en una vena del antebrazo a fin de extraer muestrasde sangre. Luego de cada extracción la línea se purgó con1ml de solución salina normal y 0,25 mI de heparina sódicaen solución salina 1:10 (v/v) Este acceso a la circulaciónse conservó hasta el fin del experimento reemplazándoloen caso de oclusión o extravasación.Se efectuaron 2 períodos de recolección de orina de 30minutos y a mitad de cada uno se extrajeron 5ml de sangrepara determinar Cer y demás parámetros basales. Estosdatos se calcularon promediando los 2 períodos. Se admi-nistró una carga oral de 80 g de proteínas en forma de carneroja magra asada (400 g de hamburguesas) que fueronconsumidas en no más de 30 minutos. Luego de completarla CP las participantes vaciaron su vejiga y se realizaron 8períodos de clearance de 30 minutos. Se asumió al máximoCer obtenido como TFG pico. En todos los períodos semidió el flujo urinario y se reemplazó horariamente, conigual cantidad de agua.

52

revistade nefrología,diálisisy trasplante volumen25 - n°2 - 2005

A fin de evitar cambios en la hemodinamia renal y el flujourinario por efecto posicional, las participantespermanecieron en decúbito lateral a lo largo del estudio.El vaciado vesical se determinó por ecografía inme-diatamente después de cada micción. Se usó un ecógrafoLogic a-lOO (General Electric) acoplado a un transductorconvexo de 3,5 MHz con curvatura de 50 mm. El volumenvesical se calculó como:

V: 4/3 1t a. b. c.

No hubo diferencias entre los grupos en relación con edad,peso, y talla. La edad gesta-cional fue de 21,8 ± 1,1semanas (NT) y 18,3 ± 2,2 (HT) [p: NS] Tampoco seobservaron diferencias significativas en la creatininemiabasal ni al momento del pico de TFG entre HT y NT.La excreción urinaria de creatinina (UcY) luego de CPaumentó desde un basal de 240,7 ± 14,5 a un máximo de356,3 ± 26,8 umol/período (HT) y de 222,0 ± 18,1 a 379,9± 26,4 umol/período (NT) (p-e 0,01 en ambos casos), y larelación UcrVpicolbasalfue 1,73 ± 0,1 (NT) Y 1,50 ± 0,1(HT) [p: NS) El 24h-Ccr (121,5 ± 9,1 mi min'),determinado la semana previa se correlacionó con el CCrbasal (126,7 ± 7,6 mI. mirr r: 0,90; p< 0,05)En la tabla 2 se muestran los resultados de las variablesanalizadas.

Donde a, b, y e corresponden a los radios longitudinal,transversal y antero-posterior respectivamente.

Determinaciones de LaboratorioSe dosaron, creatinina, urea, Na, K, Cl, y osmolalidad ensangre y orina por los métodos habituales (creatinina yurea con autoanalizador, Na, K, y Cl por electrodo ionselectivo, y osmolalidad con osmómetro de presión devapor -Vapro 5520. Wescor Inc. Logan, Utah, USA). Losclearances de creatinina, urea, Na, K, CI, osmolal y deagua libre se calcularon como es usual La reabsorciónfraccional proximal de sodio (FPRNa), la reabsorciónfraccional distal de sodio (FDRNa) y la entrega distal desodio (DDNa) fueron calculadas por el método del clear-ance de agua libre luego de excluir las muestras de orinacuya Uosm fue> 100 mas mIL [12] FPRNa se calculócomo l-[(Cna + K + CH20)/GFR];FDRNa como [CH2a'(CH20+ CCI)];DDNa como [Carga filtrada de sodio (FLNa) -(FLNa x FPRNa)], donde FLNa = GFR x PNa+ X 10.3; y lareabsorción absoluta distal de sodio (ADRNa) como[DDNa - UNa+ V]. Todas las muestras se procesaronpor duplicado y el promedio de las2 determinaciones se tomó como valor ImnWIfinal.

Análisis EstadísticoAsumiendo una diferencia Ccrpico - basalde 40 ml mirr con un desvío estándarde 25 ml min', un error alfa de 0,05 y unpoder de 0,8, el número de pacientes areclutar debía ser al menos 6 por grupo.Los datos se expresan como media ±error estándar (EE). La respuesta renal aCP se evaluó mediante ANOVA demedidas repetidas. El test "t", la corre-lación de Pearson, el test de Mann-Whitney y el test exacto de Fisher seusaron cuando fue apropiado. Un valorde p ::; 0,05 se aceptó como estadísti-camente significativo.

RESULTADOSLos datos demográficos de las partici-pantes se observan en la tabla l.

Isne"NT (n: 6) HT (n: 9) p

Edad,aflos 26,8:1: 1,8 31,6:1:2,7 NSPeso, Kg 60,3:1: 2,1 65,9:1:3,8 NSAltura, cm 158,7:1: 2,0 161,6:1:1,4 NSTA,mmHg 102:1: 0,9/65:1: 1,0 133:1: 1,0/83:1: 0,9 <0,05

Edadgestacional, 21,8:1: 1,11 18,3:1: 2,2 NSsemanas

Datos demográficos de las embarazadas normales (NT) y lashipertensa limitrofes (HT).TA: presión arterial. Los datos se expresan como media ± EE.

NT (n: 6) HT (n: 9) P

Po- basal, pmol.I-' 61,9:t:5 67,2 :1:4,4 NSPo- al pico de TFG, pmol. 1-' 60,1 :t:4,4 69,8 :1:3,5 NSPCr(picolbasal) 0,97:1:0,03 1,06 :1:0,05 NSUerV(picolbasal) 1,87:1: 0,1 1,59:1:0,5 NSUva!al pico de TFG, mi min -, 18,4:1: 1,2 14,6 :1:2,0 NSTFG basal, mi min" 1.73 m " 126,2 :1:5,6 126,7:t: 7,6 NSTFG pico, mi min" 1.73 m " 230,0:1: 10,5 184,0:1: 13,0 < 0,05

RR, mi min .11.73 m-2 104,0 :1:10,6 57,8:t: 15,8 < 0,05

Tlempo hasta el TFG pico, Perlodo * P3 P3 NSJ vol. % administrado 93,3 :1:4,2 83,7 :1:3,65 NSCH20 al pico de TFG, mi min -, 14,1:1: 0,86 10,9:1: 1,8 NSFPNaR al pico TFG 0,75:1:0,01 0,80:1: 0,03 NSDONa al pico de TFG, meq min " 5,37:1: 0,61 5,43:1: 2 NSFONaR al pico de TFG 0,88 ± 0,03 O,84± 0,03 NSADRNa meqlmin 5,16:1:0,62 5,26 ± 1,99 NSFEUbasal, % 90,6 ±4,6 80,7 ±8,O NSFEU pico, % 105:1: 7,6 101,1:1: 9,4 NS

Resultados de las principales variables estudiadas en mujeres embarazadas normales (NT) yen embarazadas portadoras de hipertensión limltrofe (HT) Los datos se expresan como media:1: EE o mediana (* Test de la suma de rangos de Mann-Whitney)Ver texto principal para el código de abreviaturas.

53

revistade nefrología,diálisisy trasplante volumen25 - n°2 - 2005

WI'ifi'"0

220

180":"i1: 160

:r" 140

120

100

P-2 p-, P1 P2 P3 p" P5 P6 P7 P8

Periodo

Modificaciones del clearance de creatinina, (mi miní], antes ydespués de una carga oral aguda de 80-g de proteínas enembarazadasnormales (NT) y en embarazadas con hipertensiónlimítrofe (HT) P: Período (30-minutos cada uno desde -60minutos (P-2) hasta + 240 minutos (P8)* p < 0,05 vs. basal. Y p< 0,05 vs. NT

En lafigura 1se muestra la evolución del Cc, a lo largodel estudio en NT yen HT. El Cc, basal aumentó de 126,2± 5,6 a 230,0 ± 10,5 mI. min' en NT y de 126,7 ± 7,6 a184,0 ± 13,0 mI min' en HT. [pe 0,05] La diferencia Cc,pico basal fue mayor en NT que en HT (104,0 ± 10,6 y57,8 ± 15,8 ml.mirr! respectivamente) [p< 0,05] (verfigura2). No hubo diferencias en el tiempo hasta el Cc,pico (P3).La excreción absoluta y fraccional basal de electrolitosfueron similares en ambos grupos así como la FPRNa almomento del máximo TFG (0,8 ± 0,03 vs 0,75 ± 0,01 HTy NT respectivamente-p: NS) y el DDNa (5,43 ± 2,0 vs.5,37 ± 0,61 meq min' -p: ~S) Similarmente ADRNa (meqmin') al momento del máximo TFG fue 5,3 ± 2,0 en HTy5,2 ± 0,6 en NT (p: NS).La excreción fraccional de urea (FEU) aumentó de 80,7 ±8,Oa 101,1 ±9,4 % y de90,6±4,6 a 105,0±7,6 % en HTy NT respectivamente (p: NS entre los grupos)Los resultados de la evolución materna y fetal durante elembarazo y el período perinatal se muestran en la Tabla 3.Aunque no se hallaron diferencias significativas se observótendencia a menor peso fetal al nacimiento y mayor tasade complicaciones maternas (empeoramiento de lahipertensión, necesidad de mayor dosis o numero de drogaspara controlar la tensión arterial y complicaciones fetales)en HT. A 3 meses del parto, la relación creatininemiapostparto / creatininemia pre-embarazo fue mayor en HTque en NT (1,15 ± 0,05 vs. 1,02 ± 0,01- p: 0,05).

DISCUSIONEl concepto RR define la capacidad del nnon deincrementar su función ante un estímulo apropiado (CP,AA, etc.)La respuesta renal a CP o AA ha sido extensamenteestudiada en animales y en humanos sanos o con diversas

'O~I250

200'Y¡:

f2 150•..:s;E 100E(!lu. 501-

oNP

DRFR

IIIBasal TFG

- p:0.05-

HPClearance de creatinina basal (barras rellenas) y estimulado(barras abiertas) en embarazadas sanas (NT) y embarazadashipertensas limítrofes (HT). (p: 0.05 para la diferencia en lareserva funcional y p: 0.026 para el TFG pico entre los grupos;p: NS para el TFG basal).

morbilidades, pero se dispone de pocos datos acerca delas características de la misma en embarazadas. Losresultados de este estudio muestran que CP incrementa laTFG tanto en embarazadas sanas como hipertensaslimítrofe. Tal aumento, mucho más atenuado en las últimas,no se asoció con diferencias en las variables de funcióntubular estudiadas. Estos resultados concuerdan con losque hemos obtenido previamente (Heguilén RM y col. JAm Soc NephroI. 12: A 1076, 20SA, 2001 abst.) y con losde otros autores que demostraron la presencia de RR du-rante el embarazo normal en humanos (11,13)

La magnitud de esta respuesta varía con la edad gestacionaldebido a que la TFG basal aumenta progresivamente du-rante el embarazo. Ronco y cols estudiaron la respuestarenal a CP en mujeres en diferentes etapas de gestación ydemostraron una caída progresiva de la RR más notablecerca del parto. (lO)Similarmente, al comparar la respuestarenal a CP en embarazadas a mitad de gestación y enmujeres no embarazadas de edad y peso similar, obser-vamos que la capacidad de responder a la misma se haIlaconservada (Heguilén RM y col. J Am Soc NephroI. 12:A1076, 20SA, 2001 abst.).Una RR intacta durante el embarazo sugeriría que elaumento de la perfusión renal inducida por el estímuloproteico responde a mecanismos diferentes del de lagestación. (13)

Mientras en el embarazo caen paralelamente la resistenciaaferente y eferente, la CP produce una caída relativamentemayor de la resistencia de la arteriola aferente con elconsiguiente aumento de la presión intraglomerular'!",La hipertensión glomerular es un factor patogénico rele-vante en la progresión de muchas nefropatías.v"La inocuidad de la hiperperfusión del riñón durante el emba-razo se demostró en ratas a las que se preñó repetida-mente(l6.17);y explicaría por qué el embarazo no afecta

54

revistade nefrología,diálisisy trasplante volumen25 - n°2 - 2005

1FG, es capaz de discriminar entre riñonessanos y enfermos. El aumento de laexcreción de creatinina tras CP secorrelaciona con la 1FG] (30.31).El aumentoUcrV, independientemente si es pro-ducto de la secreción tubular o de lacarga filtrada, indicaría indemnidad deestos mecanismos funcionales, lo con-trario sería indicativo de alteración.Los datos del presente estudio demues-tran que las HT presentan una respuestaatenuada a la CP.Aún no se ha dilucidado cual es el

mediador responsable de la respuesta aCP pero hay evidencias que ciertosfactores relacionados con el transportetubular de aminoácidos o sodio y másprecisamente el mecanismo de retroali-mentación tubuloglomerular (FBTG)

iniciarían los cambios funcionales tras CP o AA(l· 32.39).La función tubular segmentaria, determinada por el métododel clearance de agua, fue similar en ambos grupos sugi-riendo que modificaciones en el manejo del sodio (y pro-bablemente del FBTG) no serían responsables de las dife-rencias de respuesta a CP en nuestro estudio en NT y HT.Es digno de mencionar también que a pesar de no habersedetectado diferencias en el manejo renal de la urea, la FEUse incrementó en ambos grupos, pasando de reabsorcióna secreción neta. Esta observación concordaría con expe-rimentos que muestran que ciertos segmentos del nefrónse hallarían dotados de mecanismos capaces de secretaractivamente urea bajo diversas condiciones. (40.41)

Finalmente, si bien no hallamos diferencias estadística-mente significativas en la evolución materna y fetal, hubouna tendencia a menor peso del feto y mayor tasa decomplicaciones maternas y fetales en HT. Tres mesesluego del parto la relación creatininemia post parto/creatininemia pre-embarazo permanecía significativa-mente más elevada en HT. Esto reflejaría una pérdidapermanente de masa renal en este grupo de alto riesgo.En conclusión, la RR evaluada a mitad del embarazo sehalla atenuada en HT. A pesar que la determinación de laRR no se usa rutinariamente durante la gestación, ella seríauna herramienta útil para establecer pronóstico deevolución. El hallazgo de una RR reducida en estas cir-cunstancias debería inducir a efectuar un estricto controlde estos embarazos debido al posible riesgo de compli-caciones en el binomio madre-feto o la posibilidad de dañorenal materno futuro permanente.

.NT(n: 6) HT (n: 9) P

Edad del embarazo * 38,3:1: 1,0 37,0:1: 1,4 NSPeso fetal (g) * 3167:1: 334 2784:1:251,6 NSNacimiento (CN) _ 214 6/3 NSAPGAR a 1 minuto * 9:1:0 8:1:0,6 NSAPGAR a los 5 minutos * 10:1:O 9,4:1:0,2 NSEvolución materna (n) Irrelevante (6) Empeoramiento de la -

hipertensión (3)

Evolución fetal (n) Irrelevante (6) Retardo de crecimiento (1) -Ictericia neonatal (2)

UTI (n/total) 0/6 1/9 -Creatininemla Post-parto/

pre- embarazo, mg/dl* 1,02:1: 0,01 1,15:1:0,047 <0,05

Evolución materna y fetal en embarazadas normales (NT) y embarazadas con hipertensiónlimltrofe (HT). 'Los datos se expresan como media :1:EE. _ C: Cesárea. V: parto vaginal.UTI: recién nacido con requerimiento de cuidados intensivos.

negativamente la función renal en mujeres sanas ni, en ciertascircunstancias, empeora la evolución de muchas enferme-dades renales ya presentes antes de la gestación' ]8.25).El aumento de la TFG observado tras PL en nuestrosexperimentos en NT (y aún en HT) excede al reportadopor otros autores. Sturgiss y cols demostraron que esteaumento varía entre ellO y 18%(11)mientras otros no hanobservado aumentos significativosv", La mayoría de esosestudios fueron efectuados en el último trimestre delembarazo; en ese momento la TFG basal es máxima porlo que RR podría hallarse drásticamente atenuada. Elloexplicaría las diferencias entre nuestros resultados y losreportados en la literatura.Por otro lado, el uso del cIearance de creatinina comosustituto de un marcador independiente de TFG (pejInulina, iodotalamato, etc.) pudo justificar estas discre-pancias. El Ccr es un método simple para la estimación dela función renal en la práctica clínica pero no es unmarcador preciso de la TFG especialmente luego de unaCE (27) La secreción tubular de creatinina (y por lo tantoUcY) aumenta luego del consumo de carne asada, y elverdadero aumento de la TFG luego de CP puede ser 20-30% menor que el estimado por CC/2B) En este estudio,UcrV aumentó significativamente en NT y en HT, nopudiéndose cuantificar la contribución de la secreción tu-bular a la eliminación urinaria de la misma y en cuanto laTFG así estimada, se desvía de la verdadera TFG.A pesar de estos inconvenientes, numerosos estudiospublicados han estudiado la respuesta renal a CP utilizandoel Ccr como marcador de la TFG(1O.29).Más aún, la función renal depende de la integridad de losmecanismos que controlan la hemodinamia glomerular y lafunción tubular; y es evidente la participación del dañotubulointersticial en la progresión a la insuficiencia renalterminal. La secreción de creatinina por el túbulo proximaldepende de la masa tubular funcionante y se demostró que lacapacidad de incrementar la secreción tubular, más que la

Resultados preliminares de este estudio se presentaronen el XVI International Congress of Nephrology, SanFrancisco, California, USA, Octubre de 2001 y fueronpublicados en forma de resumen en J Am Soc Nephrol.12: A2501, 484A; 2001.

55

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

BIBLIOGRAFIAl. Woods LL, Smith BE, De Young DR. Regulation of renal

hemodynamics after protein feeding: effects of proximal anddistal diuretics. Am. 1. Physiol. 1993; 264 (2): R337-R344

2. Premen Al, Hall lE, Smith MI. Postprandial regulation of renalhemodynamics: role of pancreatic glucagon. Am. 1. Physiol.1985;248:F656-F662

3. Bosh lP, SaccaggiA, Lauer A, Ronco e, Belledonne N, GlabmanS. Renal functional reserve in humans. Effect of protein intakeon glomerular filtration rateo Am 1 Med. 1983; 75 (6): 943-950

4. Brenner BM, Meyer TW, Hostetter TH. Dietary protein intakeand the progressive nature of kidney disease: the role ofhemodynamically mediated glomerular injury in the pathogenesisof progressive glomerular sclerosis in aging, renal ablation andintrinsic renal disease. N Engl. 1 Med. 1982; 307 (11): 652-659

5. Hostetter TH, Olson Jl., Rennke HG, Venkatachalam MA,Brenner BM. Hyperfiltration in remnant nephron. A potentiallyadverse response to renal ablation. Am 1 Physiol1981; 241 (1):F85-F93

6. Hostetter TH, Renke HG, Brenner BM. The case of intrarenalhypertension in the initiation and progression of diabetic andother glomerulopathies. Am 1 Med 1982; 72 (3): 375-380

7. Brenner BM. Hemodynamically mediated glomerular injury andthe progressive nature ofkidney disease. Kidney Int. 1983; 23(4): 647-65.

8. Chan AYM; Cheng ML; Keil LC; Myers BD. Functionalreserve ofhealthy and diseased glomeruli to a large, protein richmeal. J Clin Invest 1988; 8'1 (1): 245-254

9. Krishna G; Kapoor SC. Preservation of renal reserve in chronicrenal disease. Am J Kidney Dis 1991; 17 (1): 18-24

10. Ronco C, Brendolan A, Bragantini L, Chiaramonte S, Fabris A,Feriani M, Dell Aquila R, Milan M, Mentasti P, La Greca Gl.Renal functional reserve in pregnancy. Nephrol Dial Transplant.1988; 3 (2): 157-161

11. Sturgiss SN, Wilkinson R, Davidson JM. Renal reserve duringhuman pregnancy. Am J Physiol1996; 271 (1): F16-F20

12. Hannedouche T, Delgado A, Gnionsahe A, Lacour B, GrunfeldJP. Influence of captopril on renal hemodynamics and segmentaltubular reabsorption of sodium in humans. J CardiovascPharmacol 1989; 13 (1): 84-89

13. Gaboury CL, Woods RL. Renal reserve in pregnancy. SeminNephrol. 1995; 15 (5): 449-453

14. Milne JEC, Lindheimer MD, Davidson 1M. Glomerularheteroporous membrane modeling in third trimester and postpartum before and during amino acid infusion. Am J Physiol2002; 282 (1): F170-F175

15. Deen WM, Maddox DA, Robertson CR, Brenner BM. Dynamicsof glomerular ultrafiltration in the rat. VII. Response to reducedrenal mass. Am 1 Physiol1974; 27 (3): 556-562

16. Baylis C, Reckehoff JF. Renal hemodynamics in normal andhypertensive pregnancy: Lessons from micropuncture. Am 1 KidneyDis. 1991; 17 (2): 98-104

17. Baylis C, Rennke HG. Renal hemodynamics and glomerularmorphology in repetitively pregnant aging rats. Kidney Int 1985;28 (2): 140-145

18. Katz AL, Lindheimer MD. Does pregnancy aggravate primaryglomerular disease? Am 1 Kid Dis.1985; 6 (4): 261-265

19. Baylis C. Renal disease in gravid animal models. Am 1 KidneyDis.1987; 9 (4): 350-353

Recibido en su forma original: 19 de mayo de 2005En su forma corregida: 26 de mayo de 2005Acetación Final: 02 de junio de 2005Dr. Ricardo HeguilenUnidad de Nefrología - Hospital Juan A. FernándezUniversidad de Buenos AiresCerviño 3356(1425) Buenos Aires - ArgentinaTel: (5411) 4801-7770e-mai\: rheguilen@hotmail.com

20. lungers P, Houillier P, Forget D, Labrunie M, Skhiri H, Giatras1, Descamps-Latscha Bl. Lancet 1995; 346 (8983): 1122-1124

21. Hou S. Pregnancy in chronic renal insufficiency and end stagerenal disease. Am 1 Kidney Dis 1999; 33 (2): 235-252

22. Hayslett lP. Interactions ofkidney disease and pregnancy. KidneyInt. 1984; 25 (3): 579-587

23. Surian M, Imbasciati E, Cosci P. Glomerular disease and pregnancy:A study of 123 pregnancies in patients with primary andsecondary glomerular diseases. Nephron 1984; 36 (2): 101-105

24. Bar 1, Ben-Rafael Z, Padoa AA, Orvieto R, Boner G, Hod M.Prediction of pregnancy outcome in subgroups of women withrenal disease. Clin Nephrol 2000; 53 (6): 437-444

25. Hou S. Pregnancy in women with chronic renal disease. N Engl1 Med 1985; 312 (13): 836-839

26. Barron WM, Lindheimer MD. Effect of oral protein loading onrenal hemodynamics in human pregnancy. Am 1 Physiol 1995;269: R888-R895

27. Shemesh O, Golbetz H, Kriss lP, Myers BD. Limitations ofcreatinine as a filtration marker in glomerulopathic patients. KidneyInt 1985; 28 (5): 830-838

28. Bosch lP, Lewis S, Glabman S, Lauer A. Renal hemodynamicchanges in humans. Response to protein loading in normal anddiseased kidneys. Am 1 Med 1986; 81 (5): 809-815

29. Antón Gamero M, Menéndez Cuervo S, Orejas Rodriguez-Arango G, Málaga Guerrero S. Función renal y reserva funcionalrenal en jóvenes que padecieron síndrome nefrótico a cambiosmínimos en la infancia. An Esp Pediatr 1999; 50 (5): 455-458

30. Herrera 1, Rodríguez-Iturbe B. Stimulation of tubular secretionof creatinine in health and in conditions associated with reducednephron mass. Evidence for a tubular functional reserve. NephrolDial Transplant 1998; 13 (3): 623-629

31. Rodríguez-Iturbe B, Herrera 1, Marín C, Mañalich R Tubularstress test detects subclinical reduction in renal functioning mass.Kidney Int 2001; 59 (3): 1094-1102

32. Woods LL, Mizelle HL, Montani lP, Hall JE. Mechanismscontrolling renal hemodynamics and electrolyte excretionduring amino acids. Am 1 Physiol1986; 251 (2): F303-F312

33. Hirschberg RR, Zipser RO, Slomowitz LA, Koepple JO. Glucagonand prostaglandins are the mediators of aminoacid-induced risein renal hemodynamics. Kidney Int 1988; 33 (6): 1147-1155

34. Wada L, Don BR, Schambelan M. Hormonal mediators of aminoacid-induced glomerular hyperfiltration in humans. Am 1 Physiol1991; 260 (6): F787-F792

35. Woods LL. Intrarenal mechanisms of renal reserve. SeminNephrol1995; 15 (5): 386-395

36. Woods LL, De Young DR, Smith BE. Regulation of renalhemodynamics after protein feeding: effect of loop diuretics.Am 1 Physiol. 1991; 261 (5): F815-F823

37. Thomas DM, Coles GA, Williams ID. What does the renal reservemean? Kidney Int. 1994; 45 (2): 411-416

38. Ando A, Kawata T, Hara Y, Yaegashi M, Arai 1, Sugino N. Effectsof dietary protein intake on renal function in humans. KidneyInt 1989; 36 (Suppl 27): S64-S67

39. De Santo NG, Cirillo M, Anastasio P, Spitali L, Capasso G.Renal response to an acute oral protein load in healthy humansand in patients with renal disease or liver cirrhosis. Semin inNephrol. 1995; 15 (5): 433-448

40. Kato A, Sands 1M. Evidence for sodium-dependent active ureasecretion in the deepest subsegment of the rat inner medullarycollecting duct. 1 Clin Invest 1998; 101 (2): 423-428

41. Kleinman LI, Radford EP, Torelli G. Urea and inulin. c!earencein undisturbed unanesthetized rats. Am 1 Physiol 1965; 208:578-584

56

revistade nefrología,diálisisy trasplante volumen25 - n°2 - 2005

La n-acetilcisteína disminuye los niveles de malondialdehído plasmáticoen los pacientes en hemodiálisis crónica. Impacto sobre el estrés oxidativo.

Un estudio piloto.

Hernán Trimarchi, Mariano Forrester, Juan Schropp, Horacio Pereyra, Emilio Freixas

Servicio de Nefrología, Hospital Británico de Buenos Aires, Argentina

Este trabajo recibió el premio Víctor Miatello al mejortrabajo de Nefrología Clínica en el XII Congreso Argentinode Nefrología, San Miguel de Tucumán, abril de 2003.

RESUMENIntroducción: El estrés oxidativo ha sido señalado comoun factor determinante en el desarrollo del daño endotelialen los pacientes en hemodiálisis (HD). Nosotros hemosevaluado los efectos de la N-aceti1cisteína (NAC), uncompuesto con actividad antioxidante, sobre el malondial-dehído (MDA), un marcador de estrés oxidativo sobre laperoxidación lipídica.Métodos: Estudio prospectivo en el cual 24 pacientes enHD crónica fueron distribuídos en dos grupos de acuerdoal sexo, edad, tiempo en HD y causa de insuficiencia renal.El grupo NAC (n=12) recibió 600 mg de NAC dos vecespor día por 30 días; el resto de los pacientes constituyeronel grupo control (n=12); los niveles de MDA fuerondosados pre- y post-diálisis al comienzo del estudio (ba-sales) y en el día 30 (finales). Se compararon luego losniveles de MDA basales y finales (día 30) entre el grupoNAC y el grupo control en tiempos pre- y post-diálisis ylas variaciones intragrupo.Resultados: Los niveles basales pre- y post-diálisis deMDA no fueron estadísticamente diferentes entre ambosgrupos y estaban por sobre los valores normales dereferencia; se observó un descenso significativo de MDAen el grupo NAC cuando tanto los niveles de MDA deldía 30 pre- o post-diálisis se compararon a los corres-pondientes del grupo control (pre-diálisis NAC vs grupocontrol 3.01±0.6 vs 4.5±O.73 umol/l, P<O.OOOI); (post-diálisis NAC vs grupo controI2.76±O.5 vs 4.39±0.7 umol/l,P<O.OOOI). Sólo en el grupo NAC, los niveles finales(día 30) de MDA pre-diálisis fueron estadísticamentediferentes de los niveles basales pre-diálisis (3.0I±O.6 vs5.07±1.6 umol/l, P<0.002), mientras que los niveles fi-nales de MDA post-diálisis fueron significativamente másbajos que los niveles basales de MDA post-diálisis(2.76±O.5 vs 4.32±O.7 umol/l, P<0.002) y que los nivelesfinales de MDA pre-diálisis (2.76±O.5 vs 3.01±0.6 umol/l,P<O.OII).

Conclusiones: Los niveles de MDA están elevados en lospacientes en HD crónica y no disminuyen significativamentecon la HD. La NAC reduce significativamente los nivelesde MDA en los pacientes en HD crónica.

Palabras clave: N-acetilcisteína, stress oxidativo,hemodiálisis, malondialdehído, insuficiencia renalcrónica, glutation, aterosclerosis

ABSTRACTBackground: Oxidative stress has been incriminated inthe development of endothelial damage in hemodialysis(HD). We have asses sed the effects of N-acety1cysteine(NAC), a compound with antioxidant effects, onmalondialdehyde (MDA), a marker of oxidative stress onlipid peroxidation.Methods: Clinical trial in which twenty-four chronic HDpatients were distributed into two groups according togender, age, time on HD and cause of renal failure. NACgroup (n=12) received 600 mg ofNAC twice a day for 30days; the remanining patients constituted the control group(n=12) was the control group; MDA levels weremeasured pre- and post-dialysis at the beginning of thestudy (baseline) and on day thirty (30 days).Results. Baseline Pre- and Post-dialysis MDA levels werenon-different between both groups and were aboyenormal values; a significant decrease was found in NACgroup when either pre- or post-dialysis MDA levels werecompared to the corresponding control group levels onday 30 (pre-dialysis NAC vs control group 3.0I±O.6 vs4.5±O.73 umol/l, P<O.OOOI); (post-dialysis NAC vscontrol group 2.76±O.5 vs 4.39±O.7 umol/l, P<O.OOOl).Only in NAC group, pre-dialysis MDA 30 days levels weredifferent from pre-dialysis baseline levels (3.01±O.6 vs5.07±1.6 umol/l, P<O.002); post-dialysis MDA 30 daysconcentrations were significantly lower than post-dialysisMDA baseline levels (2.76±0.5 vs 4.32±0.7 umol/l,P<0.OO2) and pre-dialysis MDA 30 days measurements(2.76±O.5 vs 3.01±O.6 umol/l, P<O.OIl).Conclusions: MDA leve1sare elevated in chronic HD patientsand are not significantly reduced by HD. NAC significantlyreduces malondialdehyde levels in chronic HD patients.

57

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

Key wo rds: N-acetylcysteine, oxidative stress,hemodialysis, malondialdehyde, chronic renalfailure, glu-tathione, atherosclerosis

INTRODUCCIÓNLa enfermedad cardiovascular es la principal causa demuerte en la población general. La prevalencia, morbilidady mortalidad de enfermedad cardiovascular son aún máselevadas en la insuficiencia renal crónica y particularmenteen la HD, siendo fundamentalmente secundarias aarritmias, cardiomiopatías, hipertensión y enfermedadcoronaria, todas entidades en relación directa con la ateros-clerosis (1,2).Varios factores pueden influir en el desarrolloo agravar el fenómeno aterosclerótico: La dislipidemia (50a 75% de los pacientes en HD presentan hipertriglice-ridemia), la hipertensión arterial, padecida por el 80 a 90%de los hemodializados, la diabetes mellitus (la principalcausa de enfermedad renal crónica terminal en la poblaciónadultar-'?', la hiperfibrinogenemia, la lipoproteína(a) y porúltimo la hiperhomocisteinemia, todas éstas consideradascomo importantes moléculas pro-trombótices'".En este contexto, ha nacido un concepto multifactorial dedaño endotelial y por consiguiente de aterogénesis: el estrésoxidativo. Así pues, últimamente se ha prestado unaatención cada vez más marcada al rol del proceso inflama-torio en la aterogénesis'?', y la intervención en este mismofenómeno inflamatorio de radicales libres derivados delmetabolismo del oxígeno y generados por macrófagosactivados en la pared del vaso sangufneo'v". En particu-lar, el daño oxidativo a ios Jípidos, las proteínas y elendotelio se considera de suma importancia en el desarrollode las estrías grasas, la lesión más temprana en la génesisde la aterosclerosis''?',En la HD, un número considerable de marcadores de estrésoxidativo ha sido identificado, incluyendo productos deperoxidación proteica, desoxirribosómica y lipídica en loscuales el circuito de sangre extracorpóreo juega un papelimportante en la generación de derivados de los radicaleslibres'!'!". En la HD y en la insuficiencia renal crónica, lamayor fuente de oxidantes está dada por los polimorfo-nucleares neutrófilos y los monocitos, cuando son activa-dos por las toxinas urémicas o por las membranas de diálisis,principalmente las no bio-compatibles.Por mucho tiempo se ha involucrado al estrés oxidativoen la patología relacionada a la HD, en particular la artro-patía amiloide secundaria a la ~2-microglobulina(13) y enla aterosclerosis acelerada responsable en gran medida dela morbilidad y mortalidad de la población en diálisis.En el afán de identificar y caracterizar la fisiopatologíadel estrés oxidativo relacionado con la diálisis, se descri-bieron en primera instancia proteínas plasmáticas modi-ficadas por la oxidación. Estos compuestos fuerondesignados productos proteicos de oxidación avanzada(advanced oxidative protein products-AOPP), en analogíacon los hallados en la diabetes mellitus, los productos

finales de glicosilación avanzada (advanced glycosilatedend-products-AGEs), con los que los AOPP parecen estarestructuralmente relacionados'!",Nosotros hemos decidido investigar los efectos de laN-acetilcisteína, conocida como una molécula secues-tradora o neutralizadora de radicales libres que aumentalos niveles de glutationv"!" sobre el malondialdehído, unaldehído que proviene de la oxidación de ácidos grasospoliinsaturados'P!" y que se determina por el dosaje desustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (thiobarbituricacid reactive substances) (TBARSs) en el plasma?",

METODOSPacientesVeinticuatro pacientes en HD crónica HD fueron apareadosindividualmente en dos grupos de acuerdo a edad, sexo,tiempo en HD y causa de insuficiencia renal. Ambosgrupos no eran diferentes con respecto a la edad, sexo,tiempo en HD, KTN, enfermedad causante de la insu-ficiencia renal (Tabla 1) y dieta. Nosotros incluímospacientes entre 41 y 85 años de edad, con una historia deHD crónica no menor a los 3 meses; los criterios deexclusión fueron infección aguda, historia de malignidado eventos isquémicos agudos. Los pacientes del grupoNAC recibieron NAC (Acemuk®, betapharm Ausburg,Alemania) a razón de 600 mg vía oral dos veces por díapor 30 días consecutivos.

Recolección de sangre y su procesamientoMalondialdehído: La sangre fue procesada como fueradescripto previamente?". Brevemente, las TBARS fueroncuantificadas utilizando un método fluorescente modi-ficado. A 0.2 ml de plasma, se le agregaron 0.05 ml dehidroxitolueno butilado al 4% (w/v) y 0.2 ml de sodiododecil sulfato al 3% (w/v). Luego de la mezcla, seadicionaron a la solución 2 ml de ácido clorhídrico 0.1 N,

'mM'11 Características de los pacientes

Grupo NAC n=12 Grupo control n=12

Edad (al'los) 63. 17±14.41 65.50±13.17Tiempo en HD (meses) 20.33±18.35 20.83±22.30Mujeres 4 (33%) 5 (41.7%)taN 1.2±0.3 1.2±0.3Diabéticos .3~~~L~_. 3 (25%)"._ ..~---- -_.._ ..__ .~- .. _--_.~-Poliquistosis 4 (33.5%) 4 (33.5%)Glomérulonefritis 4 (33.5%) 4 (33.5%)Nefropatla Isquémica 1 (8%) 1 (8%)Albúmina (g/di) 3.3 ±0.3 3.2 ± 0.4Creatlnlna (mg/dl) 6.8 ± 1.9 7.2 ± 1.4

Colesterol (mg/dl) 245 ± 21 238± 37Hematocrito (%) 34.1 ±3 32.9 ±4

Nola: Resultados expresados como la media ± desviación standard.Abreviaturas: HD hemodiálisis.SImbo/os: % por c/anto.

58

revistade nefrología,diálisisy trasplante volumen25 - n°2 - 2005

0.3 mI de ácido fosfotungsténico 10% (w/v), y 1 ml deácido 2-tiobarbitúrico al 0.7% (w/v). La mezcla fue luegocalentada por 45 minutos en agua hirviendo, y las TBARSsfueron extraídas y vertidas en 5 ml de n-butanol, Despuésde una breve centrifugación, la fluorescencia de la capade butanol fue medida a 515 nm de excitación y 555 nmde emisión. Los valores fueron expresados como nmolesTBARS (equivalentes de MDA) por ml de plasma. Losestándares de MDA se prepararon del 1,1,3,3-tetrame-toxipropano (normal: 2-3.5 umol/l).

Diseño del estudioEs este un estudio piloto en el cual la NAC, un compuestocon probadas propiedades reductoras de radicales libres (15.17),

fue evaluado por primera vez en un reducido número depacientes en HD crónica clínicamente estables (n = 24)como un agente antioxidante y por un corto período detiempo (30 días) en un protocolo de investigación clínica.Este estudio piloto fue llevado a cabo para conocer elnúmero de pacientes necesario para luego evaluar losefectos del NAC y el estrés oxidativo en la HD ya que,según nuestro conocimiento, no hay datos concluyentespositivos en la literatura que nos permitan calcular eltamaño necesario de la muestra. Debido a las carac-terísticas de las tabletas de NAC (tabletas efrevescentescon sabor frutado), no fue posible conseguir en el mercadolocal un placebo con similares características como paraconducir lo que fuera ideal, es decir, un estudio doble ciegocontrolado con placebo.El apareamiento fue realizado individualmente de lasiguiente manera: Se conformaron duplas de pacientes enlas cuales el sexo, la edad, la causa de insuficiencia renaly el tiempo en HD eran similares y los nombres de lospacientes fueron sustituídos por números. Cuando las 12duplas fueron determinadas, cada componente del par fuedistribuído en forma randomizada a uno de los dos grupos.Las extracciones de sangre fueron realizadas inmedia-tamente antes del inicio de la sesión de HD al comienzodel estudio luego de 12 horas de ayuno (día O), y fueronconsideradas como determinaciones pre-diálisis basales;al final de aquella primera sesión otro volumen de sangrefue extraído y conformó las determinaciones post-diálisisbasales. Desde aquel día .en adelante, los pacientes delgrupo NAC comenzaron a recibir tabletas de NAC de 600mg cada 12 horas por 30 días consecutivos como fueradescripto previamente. Un mes después, la extracción desangre se realizó nuevamente en forma inmediatamenteanterior a la iniciación de la sesión de HD al finalizar elestudio (día 30), y las determinaciones fueron rotuladascomo las correspondientes a las del día 30 pre-diálisis ofinales pre-diálisis; por último, al finalizar dicha sesión seobtuvo otro set de determinaciones, que conformaron lasdel día 30 post-diálisis o finales post-diálisis.

Tópicos relacionados con la hemodiálisisLas sesiones de HD fueron realizadas en forma trisemanal

con alto flujo utilizando membranas biocompatibles detriacetato de celulosa (CTI90G®, Baxter, McGraw Park,Illinois, USA); cada sesión tuvo un QB promedio (tasa deflujo sanguíneo) de 380±20 mI/minuto, un QD (tasa deflujo del líquido de diálisis) de 500 ml/minuto y unaduración promedio de cada sesión de HD sesión de 3.5±O.5horas. Todos los pacientes recibieron eritropoyetina a razónde 2000 U a 4000 U subcutáneas dos a tres veces por semana,dependiendo principalmente del peso del paciente y delhematocrito; 2 pacientes de cada grupo debieron recibir100 mg de hierro sacarato intravenoso dos veces por mespostdiálisis para llegar a una saturación de transferrinaentre 20 y 50%. Con respecto a la administración de vita-minas, todos los pacientes estuvieron con ácido fólico víaoral a razón de 10 mg/día y metilcobalamina intravenosa500 ug semanales; los pacientes no estaban tomando otrossuplementos vitamínicos.

Aspectos éticosTodos los pacientes hubieron de leer y firmar unconsentimiento por escrito antes de entrar al estudio, elcual había sido aprobado con anterioridad por el Comitéde Docencia e Investigación del Hospital Británico. Lastabletas de 600 mg de NAC fueron provistas en formagratuita para todos los pacientes por el laboratorio Hexal-Pharma Argentina SAo

Análisis estadísticoLos resultados están expresados como la media ± el desvíoestándar (SD). La prueba Wilcoxon Signed Ranks test fueempleada para evaluar las diferencias inter e intra grupo.Los valores de P < 0.05 fueron considerados significativos.

RESULTADOSTodos los resultados se detallan en la Tabla 2 y en la Tabla3. Los niveles basales prediálisis de MDA estaban elevadosen ambos grupos (grupo NAC: 5.07±1.6 vs grupo con-trol: 4.67±0.6 umol/l, Pens) y la HD de alto flujo no fuesuficiente para remover los niveles de MDA en formasignificativa cuando los niveles basales post-hemodiálisisfueron comparados a los correspondientes pre-hemodiálisis de cada grupo (Tabla 2 y Tabla 3).No hubo pacientes que abandonaron el estudio. La NACfue bien tolerada por todos los pacientes, y sólo se reportaronefectos secundarios menores: náuseas en dos pacientes,malestar abdominal en dos, y tos seca transitoria y mareosen uno, que no obligaron a la suspensión del tratamiento.Cuatro pacientes (2 de cada grupo) estaban a su vez entratamiento intravenoso con hierro sacarato. En estospacientes los niveles basales de MDA no eran diferentesde los del resto de los pacientes (5.01 y 4.81 urnol/l vs4.72 y 4.96Ilmol/l). A su vez, las mediciones a los 30 díasde MDA post-hemodiálisis eran más bajos en los dospacientes del grupo NAC que los de los dos pacientes delgrupo control (3.42 y 3.23Ilmol/l vs 4.27 y 4.74Ilmol/I).

59

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

1~~EfIMediciones de malondialdehídoen ambos grupos

MOA BASALES (2-3.5 IImo1n) 30 OlAS MOA (2-3.5 IImolll)PREHO POSTHO PREHO POSTHO

GRUPONAC 5.07:1:1.64. 32:1:0.7 3.01:1:0.6 2.76:1:0.5_ •.."--- ----.- 1-------- /--GROUPCONTROL 4.67:1:0.6 4.62:1:0.9 4.5:1:0.73 4.39:1:0.7

------- - - ------ - -

< 0.001P Ns Ns < 0.001

Resultados expf&sados como la media ± desviación standardAbf&v/a/uras: MOA, malondia/deh/do; PRE HO, pre-hemodil1/lsJs; POST HO, post-hemod/alys/sNs; no-significativo.

DISCUSIONEste estudio piloto demuestra que los pacientes en HDcrónica presentan niveles elevados en sangre de MDA yque la HD por sí sola no es capaz de remover el MDA nieficiente ni suficientemente. Cuando se realizaron las com-paraciones de MDA a nivel intergrupo, los pacientes delgrupo NAC demostraron reducciones significativas en laperoxidación lipídica comparados con los del grupo con-trol (3.01±O.6 vs 4.5±O.73 umol/l, P<O.OOI(Tabla 2). Conrespecto a las comparaciones de NAC a nivel intragrupo,los pacientes que recibían NAC tuvieron un descensosignificativo de los valores de MDA a los 30 días post-hemodiálisis cuando se compararon con sus niveles ba-sales tanto pre- como post-diálisis como de los 30 díaspre-diálisis (Tabla 3).Si bien la HD tuvo un impacto no significativo sobre laremoción de MDA (Tabla 2 y Tabla 3), la administraciónde NAC tuvo un efecto aditivo significativo como sedemuestra con la comparación entre los niveles post-hemodiálisis a los 30 días de los grupos NAC y control(2.76 ±0.5 umol/l vs 4.39 ± 0.7 umol/l, P < 0.001). Además,una disminución significativa se observó en los pacientescon NAC cuando las concentraciones de MDA de los 30días pre-hemodiálisis fueron comparadas con las basalesde inicio pre-hemodiálisis (3.01 ± 0.6 vs 5.07 ± 1.6 umol/l,P<0.002), las cuales fueron aún mayores comparadas conlas registradas después de la HD (Tabla 2 y Tabla 3),sugiriendo que los niveles de MDA fueron reducidosprincipalmente por medio de la acción protectora de laNAC contra la peroxidación Iipídica.El estrés oxidativo se define como la ruptura del equilibrioexistente entre la generación de oxidantes y la actividadde los sistemas antioxidantes (antioxidantes biológicosenzimáticos como la superóxido dismutasa endógena, lacatalasa y la glutation peroxidasa, y antioxidantesbiológicos no-enzimáticos llamados secuestradores olimpiadores tales como el glutation, el e-tocoferol o lavitamina E, y el ácido ascórbico o vitamina C)'!".Como fuera mencionado previamente, el estrés oxidativoha sido reportado en pacientes en HD principalmentedebido a la activación de los polimorfonucleares neutró-filos y de los monocitos por las toxinas urémicas y por elcontacto de la sangre con las membranas dializadoras ofiltros(21-23)durante una sesión dialítica. En consecuencia,se generan importantes cantidades de especies altamente

Isne"IDiferenCias significativasintragrupo en el grupo NAC

Comparaciones de Malondialdehldo Z P(·)Basales post-hemodiálisis vs

Basales pre-hemodiálisis -1.647 ns

30 días post-hemodiálisis vs30 dias pre-hemodiálisis -2.536 < 0.011

30 dias post-hemodiálisis vsBasales post-hemodiálisis -3.059 < 0.002

30 dias pre-hemodiálisis vsBasales pre-hemodiálisis -3.059 < 0.002

(*) Comparaciones de media, Wilcoxon Signed Ranks testAbraviaturas: ns, no-significativo.

reactivas al oxígeno.La extensión o el alcance del estrés oxidativo se veexacerbado no sólo por la generación de especies reactivasal oxígeno sino también por una eficiencia disminuída delos sistemas antioxidantes. Profundas deficiencias en laactividad del sistema del glutation han sido reportadas enlos pacientes en HD(23.24).También se demostró que laactividad de la glutation peroxidasa está significati vamentealterada en un estadío inicial de la insuficiencia renal,decreciendo en este sentido los niveles de glutation redu-cido paralelamente con la progresión de la uremia, y quese reduce críticamente en los pacientes en HD en los cualesse asocia con niveles notablemente reducidos de glutationy del grado de capacidad de antioxidación'P?", Si bienlos niveles de vitamina C están disminuídos en la HD,debido a la restricción en la ingesta de vegetales y frutaspara disminuir el riesgo de hiperkalemia, su efecto pro-oxidante=" o anti-oxidantev'? es una cuestión aún noresuelta. Si bien los niveles de vitamina E están normalesen los pacientes en HD(27),las membranas modificadas enbase a la vitamina E protegen contra el estrés oxidativo (28).En este contexto, la NAC que ha sido reportada que incre-menta las concentraciones de glutation al proveer uno desus precursores biosintéticos, la cisteína.!":'?' podríaaumentar la actividad de la enzima glutation peroxidasa,disminuyendo así la peroxidación de ciertos lípidos comoel MDA por aumentar la capacidad protectora del glutationreducidO<29.30).Aunque nosotros no hemos podido medirlos niveles del glutation tanto oxidado como reducido,existe suficiente evidencia en la literatura como parasostener nuestra hipótesis en relación a los presenteshallazgosv=" 31).

La NAC, un agente mucolítico con probadas propiedadesantioxidantes entre otras acciones, fue bien tolerado pornuestros pacientes en la dosis de 1200 mg/día y sólo efectossecundarios menores fueron notificados, como fueramencionado previamente. Si bien la NAC actúa sobre losleucocitos, carece de efectos inhibitorios sobre la fago-citosis y la muerte intracelularv'<", por lo que el riesgo deinfección no se ve incrementado. En este sentido, no seregistraron episodios infecciosos relacionados a la NACdurante el presente estudio.

60

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n" 2 - 2005

El MDA no es un indicador de oxidación de un lípido enparticular a nivel plasmático; es un producto final deperoxidación de diferentes ácidos grasos poliinsaturadosoriginados por radicales libres que actúan sobre lasmembranas celulares. No obstante, el MDA ha sido emplea-do en numerosos estudios como un fiel marcador de laperoxidación lipídica in vivo y consecuentemente del dañodel estrés oxidativo sobre varias células, principalmentesobre los eritrocitos y los leucocitos (18.19).Interactúa conresiduos de lisina en la apoB, el componente proteico delas lipoproteínas de baja de~sidad o LDU22);estos agregadosproteicos se encuentran en estas lipoproteínas oxidadas ytambién en lesiones aterosclerótícas'!", Los compuestos oxi-dativamente modificados entran al espacio vascularsubendotelial causando injuria local a la célula endotelial yal músculo liso, especialmente en las situaciones en las queexisten defensas antioxidantes disminuídas (34,35).En la insuficiencia renal crónica y en consonancia con nues-tros resultados, los niveles de MDA están aumentados (36,37),en contraposición con algunos estudios previos (38,39).Sinembargo, no ha habido ninguna demostración clara a lafecha de que las lesiones ateroscleróticas en la insuficienciarenal crónica contengan moléculas oxidadas de lipopro-teínas de baja densidad o LDUI2), como sí ha sido demos-trado en la población generalv'?'.Con respecto al tratamiento con hierro intravenoso y elestrés oxidativo, la modificación oxidativa de las molé-culas de LDL in vitro requiere de la presencia de altasconcentraciones de cationes libres de metales como el cobreo el hierro, que no están fácilmente disponibles in vivodebido a la presencia de quelantes o sistemas bio-pro-tectores fisiológicosv'", Por otro lado, estudios recienteshan demostrado que la terapia con hierro parenteralaumenta los marcadores de estrés oxidativo-?', No obs-tante, en nuestros cuatro pacientes bajo prescripción dehierro este fenómeno no ocurrió. Si bien el número depacientes es demasiado pequeño como para obtenerconclusiones significativas de estos resultados, podríaexplicarse por la baja dosis de hierro prescripto en relacióna la citada por la literatura.Finalmente, con respecto a una relación directa entre elMDA y la NAC, ha sido recientemente demostrado in vitroque el MDA induce la expresión genética de la enzimaaldehído reductasa, sobreestimulando la producción deperóxidos lipídicos; a su vez, la NAC inhibe estaestimulación genética indu~ida por el MDA(30).De acuerdoa nuestros conocimientos, no hay reportes que documentenlas acciones de la NAC sobre el MDA en los pacientes enHD. Los compuestos aldehídicos que resultan de laperoxidación de los lípidos de membrana juegan un rolsignificativo no sólo en la aterosclerosis, sino también enel envejecimiento, en la toxicidad por drogas y el cancer (30).

CONCLUSIONESEste es un estudio piloto y como tal, debido al reducido

número de pacientes que contiene, las conclusiones debenser tomadas con precaución. Teniendo este conceptopresente, y de acuerdo a estos resultados preliminares,nosotros creemos que la NAC es una droga bien tolerada yque puede ser útil para proteger a la población en HD con-tra un factor del estrés oxidativo como es la peroxidaciónlipídica, debido a una disminución significativa en losniveles de MDA. Este agente podría ser empleado parareducir la carga del estrés oxidativo y el riesgo ateros-clerótico en el cual viven estos pacientes. La aterosclerosises un protagonista determinante en la patogénesis de laenferemdad cardiovascular, principal causa de óbito de estapoblación, cuya prevalencia está en constante aumento.En la Argentina hay aproximadamente 17000 pacientesen HD crónica, de los cuales 5700 (edad 43±12 años) estánen lista de espera para recibir un riñón cadavérico[Comunicación personal Bisigniano L, INCUCAI, 2002].Uno de los motivos más importantes por los cuales los11300 pacientes restantes no están incluídos, es por lagravedad del estado cardiovascular en el que se encuentran.Además, en el año 2000 ingresaron en lista de espera 1062pacientes, mientras que en el año 2001 fueron 1938, cifraque año tras año irá en aumento, por el mal control de lasprincipales causas de insuficiencia renal que fuerancomentadas al comienzo del trabajo (disli pemia,hipertensión arterial, diabetes mellitus, hiperfibri-nogenemia, hiperlipoproteinemia (a), hiperhomocis-teinemia, entre las más importantes). En estas entidades,es el estrés oxidativo un camino fisiopatológicodeterminante en el que se desenvuelve el daño ateroscle-rótico de la patología cardiovascular.Para evaluar los resultados de este estudio piloto, se debenrealizar trabajos con objetivos finales clínicamentesignificativos, en los cuales se consideren la morbilidad yla mortalidad como metas a determinar, antes de que eluso de la NAC sea recomendado para los pacientes enHD crónica. Deberá efectuarse un estudio prospectivorandomizado que incluya un mayor número de pacientes.Sería importante poder realizarlo a nivel nacional comoforma de comienzo para relacionar y unir los diferentescentros de HD de toda la Argentina.

BIBLIOGRAFIAl. Raine AE, Margreiter R, Brunner FP. Report on management of

renal failure in Europe, XXII, 1991. Nephrol Dial Transplant1992;7 (SuppI2):7-35

2. Levey AS, Beto JA, Coronado BE. Controlling the epidemic ofcardiovascular disease in chronic renal failure: What do weknow? What do we need to learn? Where do we go from here?Am J Kidney Dis 1998;32:853-906

3. Cheung AK, Sarnak MJ, Yan G. Atherosclerotic cardiovasculardisease risks in chronic hemodialysis patients. Kidney Int2000;58:353-362

4. Lindner A, Charra B, Sherrard DJ, Scribner BH. Acceleratedatherosclerosis in prolonged maintenance hemodialysis. N EnglJ Med 1974;290:697-701

5. Wheeler DC. Cardiovascular disease in patients with chronicrenal failure. Lancet 1997;348:1673-1674

61

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

6. Bostom AG, Shemin O, Lapane KL. Hyperhomocysteinemia,hyperfibrinogenemia, and lipoprotein (a) excess in maintenancedialysis patients:A matched case-control study. AtheroscIerosis1996;125:91-101

7. Ross R. Atherosclerosis: An inflammatory disease. N Engl J Med1999;340:115-126

8. Heinecke JW. Atherosclerosis: Cell biology and lipoproteins.Curr Opin LipidoI1996;7:Ul31-Ul36

9. Sies H. Oxidative stress: Oxidants and antioxidants. Exp Physiol1997;82:291-295

10. Steinberg O, Parthasarathy S, Carew TE, Khoo JC, Witztum JL.Beyond cholesterol modifications of low-densíty lipoprotein thatincrease its atherogenicity. N Engl J Med 1989;320:916-924

11. Deschamps-Latscha B, Witko-Sarsat V. Importance of oxidativelymodified proteins in chronic renal failure. Kidney Int 2001 ;59(Suppl 78): 108-113

12. Drüeke TB, Nguyen Khoa T, Massy Z, Witko-Sarsat V, LacourB, Deschamps-Latscha B. Role of oxidized low-densitylipoprotein in the atheroscIerosis of uremia. Kidney Int 200 1;59(SuppI78):114-1I9

13. Loughrey CM, Young IS, Lightbody JH, McMaster D, McNameePT, Trimble ER. Oxidative stress in haemodialysis. Q J Med;1994;87: 679-683

14. Witko-Sarsat V, Friedlander M, Capeillere-Blandin C, Nguyen-Khoa T, Nguyen AT, Zingraff J, Jungers P, Descarnps-LatschaB. Advanced oxidation protein products as a novel marker ofoxidative stress in uremia. Kidney Int 1996;49:1304-1313

15. Afaq F, Abidi P, Rahman Q. N-acetyl L-cysteine attenuatesoxidant-mediated toxicity induced by chrysotile fibers. ToxicolLett 2000; 117 :53-60

16. Vendemiale G, Grattagliano 1,Caruso ML, Serviddio O, ValentiniAM, Pirrelli M, Altomare E. Increased oxidative stress indimethylnitrosamine-induced liver fibrosis in the rat: effect ofN-acetylcysteine and interpheron alpha. Toxicol Appl Pharmacol2001 ;175:130-139

17. Arouma 01, HalIiwelI B, Hoey BM, ButIer J. The antioxidantaction of N-acetylcysteine: its reaction with hydrogen peroxide,hydroxyl radical, superoxide, and hyplochlorus acid. Free RadieBiol Med 1989;6:593-597

18. Janero DR. Malondialdehyde and thiobarbituric acid-reactivityas diagnostic indices of lipid peroxidation and peroxidativetissue injury. Free Radic Biol Med 1990;9:515-540

19. Nielsen F, Mikkelsen BB, Nielsen 18, Andersen HR, Grand-Jean P. Plasma malondialdehyde as biomarker for oxidativestress: Reference interval and effects of life-style factors. ClinChem 1997;43:1209-1214

20. Bird RP, Draper HH. Comparative studies on different methodsof malonaldehyde determination. Methods Enzymol 1984;105:299-305

21. Westhuyzen J, Adams CE, Fleming SJ. Evidence for oxidativestress during in vitro dialysis. Nephron 1995; 70:49-54

22. Luciak M, Trznadel K. Free oxygen species metabolism duringhaemodialysis with different membranes. Nephrol Dial Transplant1991 ;6:66-70

23. Ceballos-Picot 1, Witko-Sarsat V, Merad-Boudia M, NguyenAT,Thevenin M, Jaudon MC, Zingraff J, Jungers P, Descarnps-Latscha B. O lutathione system as a marker of uremia progressionand oxidative stress in chronic renal failure. Free Radie BiolMed 1996;21 :845-863

Recibido en su forma original: 03 de mayo de 2005En su forma corregido: 12 de mayo de 2005Aceptación Final: 01 de junio de 2005Dr. Hernán TrimarchiServicio de Nefrología - Hospital Británico de Buenos AiresPerdriel74(1280) Buenos Aires - ArgentinaTel: (54 11) 4309-6400e-rnail: htrimarchi@hotmail.com

24. Ross EA, Koo LC, Moberly 18 Low whole blood and erythrocytelevels of glutathione in hemodialysis and peritoneal dialysispatients. Am J Kidney Dis 1997;30:489-494

25. Podmore ID, Griffiths HR, Herbert KE, Mistry N, Mistry P, LunecJ. Vitamin C exhibits pro-oxidant properties. Nature 1998;392:559

26. Levine M, Daruwala RC, Park 18, Rumsey SC, Wang y Doesvitamin C have a pro-oxidant effect? Nature 1998;395:231

27. Peuchant E, Delmas-Beauvieux MC, Dubourg L, Thomas MJ,Perromat A, Aparicio M. Antioxidant effects of a supplementedvery low protein diet in chronic renal failure Free Radie BiolMed 1997;22:313-320

28. Oalli F, Rovidati S, Chiarantini L, Campus O, Canestrari F,Buoncristiani U. Bioreactivity and biocompatibility of a vitamin-Emodified multi-layer hemodiaIysis filter. Kidney Int 1998;54:580-589

29.Cereser C, Boget S, Parvaz P, Revol A. Thir am-inducedcytotoxicity is accompanied by a rapid and drastic oxidation ofreduced glutathione with consecutive lipid peroxidation and ceIldeath. Toxicology 2001;163:153-162

30. Koh YH, Park YS, Takahasi M, Suzuki K, Taniguchi N Aldehydereductase gene expression by lipid peroxidation end products,MDA and HNE. Free Radie Res 2000;33 :739-746

31. Urban T, Akerlund B, Jarstrand C, Lindeke B. Neutrophil functionand glutathione-peroxidase (OSH-px) activity in heaIthyindividuals after treatment with N-acetyl L-cysteine. BiomedPharmacother 1997;51:388-390

32. Paulsen 0, Forsgren A. Effects of N -acetylcysteine on humanpolymorphonucIear leukocytes. APMIS 1989;97: 115-119

33. De La Fuente M, Victor VM. Ascorbie acid and N-acetylcysteineimprove in vitro the function of Iymphocytes from mice withendotoxin-induced oxidative stress. Free Radie Res 2001 ;35:73-84

34. Navab M, Hamalevy S, Valenten BJ, Fonarow OC, CardinezOC, CasteIlani LW, Brennan ML, Lusis AJ, Fogelman AM Mildlyoxidized LDL induces an increased apolipoprotein J/paraxonaseratio. J Clin Invest 1997;99:2005-2019

35.Steinberg O. Low density lipoprotein oxidation and itspathobiological significance. J Biol Chem 1997;272:20963-20966

36. Oaschner M, Lenhartz H, Botticher O, Schaefer F, Woll-SchagerM, Mehls 0, Leichsenring M. Influence of dialysis on plasmalipid peroxidation products and antioxidant levels. Kidney Int1996;50: 1268-1272

37. Hultqvist M, Hegbrant J, Nilsson- ThoreIl C, Lindholm T NilssonP. Plasma concentrations of vitamin C, vitamin E and/ormalondialdehyde as markers of oxygen free radical productionduring hemodialysis. Clin NephroI1997;47:37-46

38. Taccone-OaIlucci M, Lubrano R, Belli A, Citti O, Morosetti M,Meloni C, ElIi C, Casciani CU. Lack of oxidative damage inserum polyunsaturated fatty acids before and after dialysis inchronic uremic patients. Int J Artif Organs 1989;12:515-518

39.Schulz T, Schifel H. Preserved antioxidative defense oflipoproteins in renal failure and during hemodiaIysis. Am J KidneyOis 1995; 25:564-571

40. Salonen JT, Yla-Herttuala S, Yamamoto R, Butler S, Korpela H,Salonen R, Witzum JL. Autoantibody against oxidised LOL andprogression of carotid atheroscIerosis. Lancet 1992;339:883-887.

41. Heinecke JW, Rosen H, Chait A. Iron and copper promotemodification of low-density lipoprotein by human arterial smoothmuscIe cells in culture. J Clin Invest 1984; 74: 1890-1894

42.Zager R, Johnson A, Hanson S, Wasse H. Parentcral ironformulations: A comparative toxicologic analysis and mechanismsof ceIl injury. Am J Kidney Ois 2002; 40: 90-103.

62

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n" 2 - 2005

Estudio comparativo de la medición de la tensión arterial y de los erroresrelacionados con el incumplimiento de las normas

vigentes en pacientes en hemodiálisis

Norma Albarellos', Cintia N. Galli-, Mirta López', Marcelo Risk", Rugo Beresan' y Alicia Elbert'.

'Centro de Enfermedades Renales e Hipertensión Arterial, Buenos Aires, Argentina.2Centro de Procesamiento de Señales e Imágenes, Facultad Regional Buenos Aires

Universidad Tecnológica Nacional, Buenos Aires, Argentina.

RESUMENEn un grupo de 61 pacientes en Hemodiálisis se comparólas determinaciones tensión arterial realizadas por personaltécnico de enfermería y por profesional médico especia-lizado en hipertensión arterial, se evaluó además el proce-dimiento habitual de medición realizado por enfermería,tomando como parámetros de errores frecuentes elincumplimiento de las norma vigentes para la misma. Lasvariables de error incluidas fueron: 1) manguito malcolocado; 2) estetoscopio mal colocado; 3) medición sobrela ropa; 4) insufla mas de una vez; 5) compresión delmanguito mientras mide.Como resultado observamos: a) una tendencia a la sobre-estimación en las mediciones de la tensión arterial sistólicacomo de la tensión arterial diastólica por parte del per-sonal técnico de enfermería de 9.6 mmHg. y 8.4 mmHg.respectivamente; b) en la mayoría de los casos (90%)incumplimiento de las normas vigentes para la mediciónde tensión arterial de parte del personal de enfermería;e) únicamente el 10% de las mediciones fueron sin error.Estos resultados sugieren la necesidad de evaluar lasituación en cada lugar de trabajo y planificar estrategiasdocentes a fin de reforzar el conocimiento de la actualnormativa. Por otro lado no se han encontrado normas parael mencionado procedimiento estandarizadas para pacienteen Hemodiálisis siendo esto un desafió propuesto a futuropara los equipos de salud que desarrollan esta especialidad.

Palabras Clave: Tensión Arterial, Hemodiálisis.

ABSTRACTWe compared the blood pressure determinations taken bytechnical and nurse personnel with that obtained by medicaldoctors specialized in arterial hypertension in a group of61 patients in hemodialysis. We also evaluated the usualprocedure of measurement performed by nurses taking asparameters the most frequent mistakes made not fulfillingpresent standard procedures for its determination. The failurevariables included were: 1) pressure cuff wrong placed;2) stethoscope placed in the wrong place; 3) measurementover the clothes; 4) more than one insufflations;5) compression of the cuff while measuring. Results:

we observed: a) a tendency to over estimate systolicand diastolic blood ressure measurements by technicaland nurse personnel in 9.6 mmHg. and 8.4 mmHg.respectively; b) in the majority of the cases (90%) nonfulfillment of present standard procedures for bloodpressure measurement by nurse personnel; e) only 10%of the determinations were without errors. Conclusions:Our results suggest a need to evaluate the situation in eachplace of work and to plan learning strategies with the aimto enhance the knowledge of the present standards. Wehave not found standards for blood pressure measurementspecially for hemodialyzed patients, which is a defeat for thefuture for the medical teams that develop this speciality.

Key Words: Blood pressure measurement - Hemodialysis-nurses.

INTRODUCCIÓNLa determinación de la tensión arterial (TA) en pacientesen hemodiálisis (HD) crónica ha sido motivos decontroversias debido a las dificultades en su estanda-rización'", Un reciente informe de U.S. Renal Data Systemestima que el 75% de los pacientes en HD en EstadosUnidos son hipertensos'". Esta alta prevalencia dehipertensión genera la urgente necesidad de minimizar losfactores o fuentes de error en la medición de la TA en lassalas de hemodiálisis.El lograr una correcta medición de la presión arterial enlos pacientes renales crónicos en hemodiálisisprobablemente disminuiría las complicaciones generadaspor los efectos nocivos de niveles tensionales elevados obajos no diagnosticados y su repercusión sobre lamorbimortalidad cardiovascular'v 4).

Entre las fuentes de error existen las dependientes de latécnica utilizada, del personal a cargo de la medición ydel desconocimiento de las normas vigentes para mediciónde tensión arterial?'.La forma estándar de controlar la presión arterial se des-cribe resumidamente a continuación: 1) método auscul-tatorio siguiendo las fases de los ruidos de Korotkoff'",2) con un aparato adecuadamente calibrado, 3) el pacientedebe estar tranquilamente sentado durante 5 minutos con

63

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

los pies en el suelo y el brazo desnudo apoyado a la alturadel corazón, 4) no haber ingerido café, té u similar ni haberfumado media hora antes de la consulta, 5) se debe utilizarun manguito de tamaño adecuado para el perímetro delbrazo, 6) deben hacerse al menos dos mediciones, 7) lacámara debe rodear como mínimo dos terceras partes delbrazo en el adulto y el brazo entero en el niño, 8) el este-toscopio debe ser aplicado por fuera del manguito y nodemasiado apretado contra la fosa antecubital, 9) regularel inflado y desinflado del manguito, 10) el personalsanitario debe proporcionar al paciente las cifras exactasde la medición y los objetivos a alcanzar, tanto verbalmentecomo por escrito'".Es preciso tener en cuenta que estas normas son de apli-cación para población general y que no existen normasespecíficas para los pacientes en dialisis'". Habiendotomado conocimiento que existen trabajos'" en los quemuestran los inconvenientes para el cumplimiento de lasnormas de medición de la presión arterial en las unidadesde diálisis, se decidió realizar un relevamiento en el métodode toma de la presión arterial, para evaluar el cumplimientode las normas en grupo de pacientes en Hemodiálisiscrónica.Los objetivos de este trabajo fueron:1) Comparar las determinaciones de TA realizadas porpersonal de enfermería técnico en diálisis (t) con respectoa las adquiridas por un profesional médico nefrólogoespecializado en Hipertensión Arterial (p)2) Observar y enumerar los errores más frecuentescometidos por (t) y relacionarlos con el incumplimientode las normas mencionadas anteriormente durante elprocedimiento de medición de la TA.

MATERIALES Y MÉTODOSSe tomaron en forma aleatoria una población de 61pacientes con Insuficiencia Renal Crónica (IRC) entratamiento de hemodiálisis trisemanal. De ambos sexos(mujeres: 30; hombres: 31), con edades en rango de 26-80 años. Se realizó la medición de la tensión arterial através del método auscultatorio de acuerdo a la técnica deKorotkoff, con un esfingomanómetro de columna demercurio graduado, previamente calibrado. En todos loscasos, la toma de presión arterial se realizó previa a laconexión del paciente a la sesión de hemodiálisis. Lospacientes se encontraban sentados, con los pies apoyadosen el piso, el brazo a la altura del corazón y la espaldacorrectamente apoyados en sillón de dialisisv'.Primero la medición era tomada por (t) seguida de unamedición realizada por (p), en forma secuencial. Los datosy la observación de los errores más frecuentes eran volcadosen una planilla confeccionada para el protocolo.Las variables analizadas fueron: Tensión Arterial Sistólica(TAS), Tensión Arterial Diastólica (TAD), se calculótambién la Presión Diferencial (PD) [PD=TAS-TAD], yla Presión Arterial Media (PAM) [PAM= (TAS+ 2xTAD)/3].

Se enumeraron los errores cometidos por (t) en lasmediciones por incumplimiento de las normas en: 1)Manguito mal colocado; 2) Estetoscopio mal colocado;3) Estetoscopio sobre la ropa; 4) Insufla más de una vez;5) Compresión del manguito mientras mide la TA.

Método Estadístico: Se calcularon medias y desvíosestándar de las variables mencionadas. Para comparar lasdiferencias entre las medias se utilizó el test de Studentspara muestras pareadas, considerando diferenciasestadísticas significativas p<0.05. La concordancia entrelas mediciones de t y P se evaluó a través del análisis deBland y Altman (Bland Altman plot), para TAS y TAD,calculándose la desviación media y su intervalo deconfianza del 95% para cada tipo de tensión evaluada.Para la evaluación de errores se utilizó una escala demedición de variables clasificando a las mismas comonominales cualitativas; se confeccionaron tablas defrecuencia, la información obtenida se representográficamente con diagrama de barras y gráfico de sectorespara la expresión de valores porcentuales.

RESULTADOSLos valores obtenidos de TAS, TAD, PD Y PAM por (t) y(p) se describen en la Tabla 1.Se observó una diferencia significativa entre las mediasde TAS (p =0.04) y TAD (p< 0.01) según fueron medidaspor (t) o por (p).El análisis de Bland Altman mostró que (t) realiza unasobreestimación sistemática de los niveles tensionalestanto para TAS como para TAD. Esta sobreestimación esde 9.6 mmHg para TAS y 8.4 mmHg para la TAD.El 96.8 % de las mediciones de TAS están dentro de losdos desvíos estándares de las diferencias, y el 95.2 % enel caso TAD. El gráfico de Bland Altman muestra unaamplia dispersión de las diferencias, pero no superan losdos desvíos estándar de las diferencias en ninguno de losdos casos. (Figuras 1y 2).Con respecto a los errores por incumplimiento de normasse advirtió que en todas las variables analizadas el mayornúmero de errores se cometió en la variable "estetoscopiomal colocado" (n32) y luego en orden decreciente "compresióndel manguito mientras mide la TA". (n22), "sobre la ropa"(n 17), "insufla mas de una vez" (n 16), "manguito mal

-mM'1TAS TAO PO PAM

medla:l: OS medla:l: OS medla:l: OS medla:l: OS

t 134.35 ± 30.21 n.66 ± 16.89 56.69 ± 18.83 96.56 ±20.38

P 124.76 ± 27.90 69.27 ± 16.51 55.49 ± 16.51 87.77 ± 19.51

Valores de Tensión Arterial Sistólica (TAS).Tensión Arterial Diastólica (TAO), Presión Diferencial (PO) yPresión Arterial Media (PAM) expresados en promedios ydesvlos estándar

64

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

mWfi'lconcordancia de la TAS medidapor t y p. p=ns

~ _ _--_._-------------_._.-.----------------

o<¡ .•...•••.... - •...•.•••••••••••••.•....•...•.••••......•.•....•....••..•

80 100 120 140 160 180 200

Media (mmHg)

Qt!!ilfij IConcordancia de la TAO medidalpor t y p. p=ns

.--------------------------------------------------------------.--------

~o--f--<>-------+--------------IE.slO"ge.!!o

so 90 10050 60 7040

Media (mmHII)

colocado" (n6), con este análisis llegamos a un total deerrores de n93, infiriendo que, sobre una población totalde 61 pacientes se ha cometido errores múltiplesrelacionados con cada medición de TA realizadas por (t),Figura 3.Realizando un estudio de simultaneidad de erroresconfirmamos que el porcentaje sin error fue del 10%diferenciándose del 90% restante dentro del cual seencuentra una distribución de uno, dos, tres, o más errorespor paciente. (Figura 4)

IDISCUSIÓNSe ha corroborado en otros estudios, similitudes, enrelación a los errores cometidos por el personal técnico acargo de los pacientes en diálisis, como así tambiéndiferencias en los valores de tensión arterial tanto sistólicacomo diastólica, al igual que se constató por nuestrogrupo'" 8, 9.10.11).

En este trabajo se observó una tendencia a la sobre-estimación en las mediciones de la TAS como de la TADpor parte de u). En cuanto a los errores cometidos fueronvarios, repetitivos y en más de una oportunidad más de unerror por medición de (t), solo encontrando que un 10 %de las mediciones se realizaban en la forma correcta.Es de suma importancia para realizar la prevención delriesgo cardiovascular, conocer los registros reales de TAen los pacientes en hemodiálisis y así poder clasificarloscorrectamente de acuerdo a los valores reales. En los pa-cientes renales crónicos con hipertensión también es

I

Simultaneidad de errores realizadospor (t)

Sin error (n 6)10 %

2 errores (n 24)39%

1 error (n 23)38%

Qt!i'lffl Relación entre N° y tipo de erroresrealizados por (t)

..o! 4Ij:111--------i.t--a.S -; ;l5L _e-a r-.!e~~ :1)1------¡-=¡~ E 15f-------SO!• e!:10f---------i.. .•~ ~'::10ze

Manguito Estetoscop;o EstelD8c:opiO Insulla més Comprime elmal colocado mal colocado sobra la ropa de una vez manguito

mientras midelaTA

65

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

importante para el seguimiento farmacológico, evitandolas complicaciones que acompañan al mismo, por ejemplola hipotensión arterial'!".Estas consideraciones expresan la necesidad de realizarun diagnóstico de situación en cada Centro de Hemodiálisisy la planificación de estrategias de docencia en el servicioa fin de reforzar el conocimiento de las normas vigentesde presión arterial para que puedan ser aplicadas.Como conclusión se puede inferir que es de suma impor-tancia lograr una estandarización de normas para el controlde la TA en los pacientes en hemodiálisis crónica, a travésde la creación de protocolos normalizados y de aplicaciónuniversal.Además de contar con la idoneidad del personal sanitarioa cargo de las mediciones. Por 10 que deberían ser correc-tamente capacitados en el conocimiento de la técnica y dela importancia del cumplimiento de los protocolos quepuedan crearse a tal fin, todo esto en beneficio del paciente.

AGRADECIMIENTOSAgradecemos por el desinteresado asesoramiento ycolaboración en este trabajo a la Lic. Cecilia Cornelio yal Lic. Luis Ángel Martino.

BIBLIOGRAFIAl. Reaman M., Griffin v., Chumar A.., Manzoor F., Smith MC.: A

comparison of standardized versus "usual" blood pressuremeasurements in hemodialysis patients. Am J Kidney ; 2002;39:1226-1230

Recibido en su forma original: 26 de mayo de 2005En su forma corregida: 31 de mayo de 2005Aceptación Final: 02 de junio de 2005Lic. Norma AlbarellosCentro de Enfermedades Renales e Hipertensión ArterialCasazza 47/49(1872) Avellaneda - Prov. de Buenos Aires - ArgentinaTel: (5411) 4217-0963e-mail: normabalbarellos@yahoo.com.ar

2. U.S. Data System; USRDS 2002: Annual Data Report Atlas ofEnd Stage Renal Disease in the United States. Bethesda, MD.National Institute of Health. National Institute of Diabetes andDigestive and Kidney Discase; 2002.

3. Parfrey PS .. Cardiac Disease in Dialysis Patients: Diagnosis,Burden ofDisease, Prognosis, Risk Factors and Management.Nephrol Dial Transpl; 2000; 15(5): 58-68.

4. London G.. Cardiovascular Disease in Chronic Renal Failure:Pathophysiologic Aspects. Seminars in Dialysis; 2003; 16(2):85-94.

5. Joint Nacional Comité VI - VII: Sexto y Séptimo informe delJNC sobre Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento dela Hipertensión Arterial;" Medidas correctas de la PresiónArterial en consulta"; 1996-1999.

6. Ramos F., Baglivo H., Ramírez A., Sánchez R., Villamil A.. ElMonitoreo Ambulatorio de Presión Arterial y otras técnicas demedición de la presión en investigación clínica y en investigación;Medición convencional de la Presión Arterial; 1999: 23.

7. Turner MJ, Baker AB, Kam PC. Efectos de los erroressistemáticos en la medida de la presión arterial en el diagnósticode Hipertensión arterial. Blood Press Monit. 2004; 9 (5): 249-253.

8. Lynch JJ.; Long JM.; Thomas SA.. Malinow KL.; Hatcher A 11:The effects of talking on the blood pressure of hypertensi ve andnormotensive individuals. Psychosom Med; 1981: 43; 25-33.

9. Robertson D.; Frolich JC.; Carr RK. Effect of caffeine on PRA,catecholamines and blood pressure. N Engl J Med; 1978; 298:181-186.

10. Freestone S.; Ramsey LE.. Effect of coffee and cigarette smokingon the blood pressure ofhypertensive patients. Am J Med; 1978;73: 348-353.

11. LarbiEB.; Cooper RS.; Stamler 1.. Alcohol and hypertension.Arch Internl ; 1983; 43: 28-29.'

12. Lazar AE.; Smiht MC.; Rahman M.: B100dPressure Measurementin Haemodialysis Patients. Seminars in Dialysis 2004; 17 (4):250-254

66

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

Campath l-H: Historia y desarrollo de la droga.Actualización sobre su uso en trasplantes de órganos sólidos.

Luis Re y Domingo Casadei

INTRODUCCIÓNEn los últimos 20 años se han producido importantesavances en la terapia inmunosupresora aplicada altrasplante de órganos. El uso de combinaciones de drogas,con diferentes mecanismos de acción, ha permitidoprolongar la sobrevida del injerto, si bien también se haprolongado la cantidad de tiempo que los pacientes estánexpuestos a los efectos de los inmunosupresores, aumen-tando la incidencia de eventos adversos asociados a losmismos. Por esto, los principales objetivos en el trasplanteson reducir la inmunosupresión y reprogramar el sistemainmune de manera tal que se pueda producir el proceso detolerancia inmunológica'!',

HISTORIA Y DESARROLLO DE LA DROGAEn 1975 Milstein y Kohler, en el Laboratorio de BiologíaMolecular de Cambridge (Inglaterra) describen la técnicadel hibridoma, con la cual es posible producir anticuerposmonocJonales a partir de una única línea celular'". Estemétodo se adoptó universalmente y estos anticuerpos seutilizan actualmente en la investigación de laboratorio,diagnóstico y tratamiento de enfermedades. En 1984recibieron el Premio Nobel de Medicina por este trabajo.Hermann Waldmann se entrenó con Milstein en la técnicade producción de anticuerpos monoclonales, y fue uno delos primeros investigadores en el mundo en aplicarlos ala producción de anticuerpos contra células humanas.En 1979, Waldmann inmunizó una rata con linfocitoshumanos, obteniéndose una respuesta de diversos anti-cuerpos capaces de lisar células T mediante el comple-mento humano. Se descubrió que todos los anticuerposlíticos reconocían el mismo antígeno, el cual se conocecomo CD52. La mayoría de los anticuerpos anti CD52resultaron ser IgM, y muy pocos IgG. Uno de estosanticuerpos IgM (llamado luego Campath 1M) fueoriginalmente elegido debido a que activaba el comple-mento en forma más eficiente, provocando depleciónprácticamente total de células T in vitro.Fue utilizado en humanos por primera vez en el tratamientode un paciente con linfoma no Hodgkin, no obteniéndosebuena respuesta desde el punto de vista de la enfermedadpero fue bien tolerado.En 1982, el Campath 1M fue utilizado por Waldmann para

Instituto deNefrología Buenos Aires. Buenos Aires, Argentina

prevenir la enfermedad injerto versus huésped en un tras-plante de médula ósea. Desde entonces se utilizó amplia-mente para tratamiento ex vivo de la médula ósea del donante,para eliminar las células T que causan esta entidad. Sinembargo no eliminó células tumorales in vivo cuando seutilizó para tratar pacientes con leucemia linfocítica crónica(LLC) o linfoma no Hodgkin (LNH). El Campath 1M fueutilizado como agente de inducción en trasplantadosrenalesv', junto con dosis elevadas de ciclosporina (17 mglkg), en un trabajo realizado por Calne en Cambridge. Lospacientes recibieron 10 días de Campath 1M como trata-miento de inducción. Los que recibieron la droga mostraronuna incidencia muy baja de rechazo agudo comparado conlos que recibieron ciclosporina sola, pero los pacientes querecibieron el Campath 1M experimentaron una tasa deinfecciones severas muchas más altas que el grupo con-trol, lo cual se tradujo en que no se obtuvieran beneficiosdesde el punto de vista de la sobrevida del injerto.Posteriormente en estudios en rata se demostró que losanticuerpos IgG subclase 2b eran más efectivos en deple-cionar de células T lo cual llevó al desarrollo del Campath1G (IgG2b). Campath 1G ha sido utilizado en el mundoentero para la prevención del rechazo y de la enfermedadinjerto versus huésped en trasplantes de médula ósea, perono se pudo obtener un mayor avance en el tratamiento dela leucemia linfocítica crónica (LLC) porque se observóque algunos pacientes desarrollaron anticuerpos neutra-lizantes (antiglobulina).Para disminuir el riesgo de esta respuesta antiglobulina ypara optimizar aún más la función efectora, Campath lG,fue reconfigurado introduciendo las 6 regiones hiperva-riables del anticuerpo de rata en una estructura de IgG 1humana. La reestructuración exitosa del Campath 1G diocomo resultado el desarrollo del anticuerpo humanizadoque se llamó inicialmente Campath lH (alemtuzumab).El primer paciente tratado con Campath IH fue una mujerque sufría un linfoma no Hodgkin leucemizado, a la cualse le administraron pequeñas dosis de la droga (1-20 mg)durante un mes alcanzándose una remisión importante dela enfermedad.Posteriormente se procedió a comparar la respuestaantiglobulina inducida por Carvath 1G versus CampathlH (4) en un estudio donde se trataron 17 pacientes conCampath 1G 5-10 mg/día por 6-10 días (4 por primer

67

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

episodio de rechazo de riñón, 8 por rechazo esteroideresistente de riñón y 5 por rechazo de hígado). 12 pacientesfueron tratados con Campath 1H por primer episodio derechazo de riñón (6 con 1Qmg por 6 días, 6 con 6 mg por5 días). La inmunosupresión basal de los grupos fue lamisma, consistiendo en un triple esquema de ciclosporina,azatioprina y esteroides. Se recolectó suero del receptor alos 7 y 47 días post trasplante. El exámen de detección deantiglobulina se realizó por ELISA. Se detectaronrespuestas de antiglobulina en 15/17 pacientes tratadoscon Campath l G, yen 0/12 tratados con Campath lHhabiéndose utilizado técnicas muy sensibles. Esto esespecialmente importante si se piensa en volver a utilizarla droga, ya que al no haber repuesta antiglobulina no seneutralizará al anticuerpo. Además la respuesta deantiglobulina puede ocasionar una reacción anafiláctica.

ESTRUCTURA Y CARACTERÍSTICASDEL CAMPATH 1HEl CAMPATH lH es un anticuerpo monoclonal Ig G 1kappa, humanizado, obtenido por ingeniería genética elcual es específico para una 21-28 kD glucoproteína CD52que se expresa primariamente en la superficie de linfocitosT y B, células NK y en menor grado en monocitos ymacrófagos normales y malignos. Su peso molecular esde aproximadamente 150 kD. El anticuerpo se ha halladotambién en un pequeño porcentaje de los granulocitos«5%), pero no en eritrocitos ni plaquetas. El alemtuzumabno parece dañar a las células precursoras hemopoyéticasni células progenitoras.Los mecanismos de acción postulados para el alemtuzumabincluyen: citólisis mediada por el complemento y cito-toxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos.También actúa como agonista, evocando liberación decitoquinas por parte de las células T activadas yapoptosismediada por anticuerpos en células'", Este anticuerpo antiCD52 es extremadamente efectivo en matar linfocitos tantoin vitro como in vivo.Los efectos adversos más frecuentemente reportados conla infusión de Campath 1H incluyen: rigidez en un 89%de los pacientes, fiebre 83%, náuseas 47%, vómitos 33%e hipotensión arterial 15%.Otros efectos adversos frecuentemente reportados por lainfusión incluyen: rash en un 30% de los pacientes, fatiga22%, urticaria 22%, disnea 17%, prurito 14%, cefalea 13%y diarrea 13%.

EL ANTÍGENO CD52El CD 52 representa a una familia de glucoproteínas demembrana. Consiste en un pequeño péptido (12 ami-noácidos en el humano) unido a un residuo de glucosil-fosfatidilinositol'", La estructura del carbohidrato pareceser sumamente flexible, pudiendo contribuir a la carga dela membrana de las células CD52+. Es un antígeno

extremadamente abundante, existiendo aproximadamente5 x lOS moléculas por linfocito. Se expresa específica-mente en linfocitos, monocitos, eosinófilos y en el siste-ma reproductor masculino (células epiteliales del epidí-dimo, vesículas seminales y esperma). Su alta densidaden la célula y la proximidad del sitio de unión del anti-cuerpo a la superficie de la membrana celular contribuyena la eficiencia de la lisis mediada por complemento, ha-ciendo de este antígeno un buen objetivo para la des-trucción de los linfocitos.Si bien los anticuerpos anti CD52 aglutinan e inactivan alesperma in vitro, no se han reportado complicacionesreproductivas asociadas al uso de Campath 1H, proba-blemente porque las Ig no alcanzan el líquido seminal enconcentraciones importantes

Funciones del antígeno CD52No es del todo clara. Dado que tanto los linfocitos comolos espermatozoides son células móviles que no necesitanrealizar interacciones célula-célula, puede ser que un rolimportante del CD52 sea mantener una carga de superficieque tienda a oponerse al contacto con otras células (7).

INDICACIÓN TERAPÉUTICAEs el primer anticuerpo monoclonal autorizado por la FDApara el tratamiento de pacientes con LLc que han sidotratados con agentes alquilantes y que no han logrado unarespuesta completa o parcial o han alcanzado solo una cortaremisión (menor de 6 meses) después del tratamiento confosfato de fludarabina''",También se ha utilizado en el tratamiento del LNH, artritisreumatoidea, neutropenia autoinmune severa resistente,púrpura trombocitopénica autoinmune refractaria, leuce-mia prolinfocítica de células T, escleroderma cutáneo,esclerosis múltiple, enfermedad ocular inflamatoriarefrac-taria y como inmunosupresor en trasplantes de médulaósea y órganos sólidos. Ninguna de estas indicaciones hansido aprobadas por la FDA.

RAZONES PARA EL USO DE CAMPATH 1H EN ELTRASPLANTE DE ÓRGANOS SÓLIDOSDesde hace más de 50 años muchos investigadores handesarrollado varias líneas de trabajo en busca de latolerancia inmunológica.Actualmente el tratamiento en el trasplante de órganos seasocia a una serie de complicaciones derivadas del uso demedicamentos inmunosupresores en forma crónica,especialmente las infecciones y las neoplasias; y a pesarde este tratamiento, la disfunción crónica del injerto,llamada nefropatía crónica del trasplante en el caso delaloimplante renal continúa siendo una causa significativade pérdida del injerto y retorno del paciente a diálisis.Por último, la pérdida de función del trasplante renal seasocia a un incremento del riesgo de muerte de los

68

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

pacientes. Por todo lo antepuesto se desprende que unobjetivo clave de la Trasplantología es lograr el buenfuncionamiento del órgano trasplantado en formaindefinida, sin el uso de terapia inmunosupresora demantenimiento (= tolerancia inmunológica).Por estos motivos, la estrategia inmunosupresora actual-mente está dirigida hacia dos objetivos fundamentales:

a) La inducción de tolerancia órgano específica.b) La minimización en el uso de drogas

inmunosupresoras hasta que se cumpla elprimer objetivo enunciado.

Con respecto a la primera, existen distintos objetivos detratamiento, que clásicamente se dividen en mecanismosde tolerancia centrales y periféricos:1. Tolerancia central:

a) Macroquimerismo:(infusión de células del donante )(9)

Sin precondicionamiento.Con precondicionamiento:

- Irradiación linfoidea total (ILT)- Anticuerpos deplecionantes (Timoglobulina,

CAMPATH -IH, Inmunotoxina)- Drogas (Busulfán, Ciclofosfamida).

b) Microquimerismo: depleción linfocitaria sólo conlas células presentadoras de antígeno que lleva elórgano trasplantado (=leucocitos pasajeros).

2. Tolerancia periférica:a) Bloqueo de la señal coestimulatoria.v'"b) Células inmunorregulatorias (ll): (CD4+CD25+,

células dendríticas, células NK).

3. Mixto:a) STEALTH (lnmunotoxina anti CD3 más

Desoxypergualina en modelos de primatesno humanos) (12)

b) Otras estrategias: trasplante de lóbulo tímico'!",heparánsulfato, bloqueo de quemokinas (14).

ESTUDIOS REALIZADOS CON CAMPATH 1H ENTRASPLANTE DE ÓRGANOS SÓLIDOSExiste evidencia que indica:que la depleción de linfocitos Ten forma agresiva en el perioperatorio del trasplantedisminuye y en algunos casos elimina el riesgo de rechazo,llevando a un estado de tolerancia o ignorancia inmunológica.Como vemos muchos métodos de depleción linfocitariahan sido utilizados para inducir tolerancia en primates nohumanos, (irradiación linfoidea total, inmunotoxina antiCD3, etc) todas técnicas que inducen una prolongadalinfopenia a nivel central y periférico. Presumiblemente,cuando se regeneran las células T injerto específicas, éstasse vuelven anérgicas.Knechtle y colaboradores han producido un estado detolerancia en un modelo de monos Rhesus (15) usando un

anticuerpo monoclonal anti CD3, unido a una inmuno-toxina modificada de la difteria. El tratamiento duró 1semana y produjo tolerancia en la mayoría de los animalesque recibieron un riñón con missmatches.Si bien los estudios animales soportan la hipótesis de ladepleción, el uso de agentes deplecionantes en humanosha sido limitado por la posibilidad de efectos adversosserios, especialmente infecciones y tumores. Los anti-cuerpos generalmente se usan en dosis limitadas y nosuelen alcanzar depleción periférica o nodal prolongadas.El alemtuzumab (Campath 1H) depleciona en formatransitoria pero profunda de células T maduras, y en unmenor grado de células B y monocitos con una magnitudy duración similar a la alcanzada en los protocolos detolerancia de primates no humanos. Los neutrófilos y lascélulas madre hematopoyéticas no son afectadas. Lascélulas deplecionadas reemergen gradualmente en unperíodo de aproximadamente 6 meses pero no suelenretornar a los niveles basales. Se cree que, a consecuenciade esto, se impide la respuesta linfocitaria agresiva en elpost trasplante se produce una acomodación gradual delsistema inmune del huésped, alcanzando un estado de"casi" tolerancia'!", El uso de altas dosis de inmunosu-presores durante este período podría prevenir la apariciónde este fenómeno de acomodación del sistema inmune,previniendo la emergencia del estado de tolerancia. Sepensó que las estrategias para establecer toleranciaprobablemente requerirán el uso inicial de agentesinmunosupresores, como terapia de inducción parapreparar al sistema inmune para la aceptación activa delinjerto y luego un mantenimiento con bajas dosis deinmunosupresión para proteger contra el rechazo agudo.Basándose en toda esta evidencia, el primer trabajo queutilizó el Campath lH con el objeto de deplecionar delinfocitos T y B en humanos fue diseñado Calne y sugrupo en Cambridge, quienes diseñaron un estudiov" enel cual participaron 31 pacientes, no trasplantados previa-mente que recibieron riñones provenientes de donantecadavérico. El 18/06/97 fue la primera vez que el Campath1H fue utilizado como agente de inducción en un pacienteque iba a recibir un trasplante renal. Los receptoresrecibieron dos dosis de 20 mg de CAMPATH lH por víaendovenosa; la primer dosis en el perioperatorio y lasegunda dosis en las 24 horas posteriores. Se hipotetizóque en ausencia de una respuesta agresiva de células T, elencaje entre células provenientes del donante y del receptorpodría ser beneficioso e incluso necesario para establecerla tolerancia. Se necesitaría una ventana de tiempo(WOFIE) para que se produzca el encaje, por tal razóntodos los pacientes fueron dejados sin inmunosupresiónpor 48 horas y posteriormente se inició tratamiento conciclosporina microemulsión para mantener un nivel resi-dual entre 75 y 125 ng/ml. Se administraron 500 mg demetilprednisolona 30 minutos antes de la primer dosis deCampath para minimizar las reacciones asociadas con laliberación de citoquinas.

69

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

29/31 pacientes mantienen buena función renal con unseguimiento post trasplante entre 4 y 20 meses. 26 recibenmonoterapia con Ciclosporina microemulsión. Los otros3 reciben además prednisolona 10 mgldía e Imurán 100mg/día debido a que padecieron episodios de rechazo. Sereportaron sólo dos episodios de infecciones: uno de CMVy otro de TBC que requirió hemicolectomía debido aldesarrollo de un absceso. Las potenciales ventajas de esteprotocolo incluyen que es simple y barato, no se usan otrosinmunosupresores, especialmente corticoides con su perfilde efectos adversos y que es menos susceptible al nocumplimiento por parte del paciente. Tal vez algunospacientes no requieran inmunosupresión de manteni-miento, pero hasta el momento la única forma de deter-minar cuales son los pacientes que no rechazarán luegode suspendida la inmunosupresión, es suspender la misma.Posteriormente, éste grupo presentó los resultadosextendidos de esta cohorte de pacientes a 5 años, (18)

comparando a los pacientes que recibieron Campath IR(n=33) con una cohorte que recibió tratamientoinmunosupresor convencional (n=66). Los resultados sereflejan en la tabla l.Un paciente en cada grupo murió de enfermedadlinfoproliferativa post trasplante (PTLD). En el grupoalemtuzumab, además 2 pacientes fallecieron porenfermedad cardíaca isquémica (n=2) y ca1cifilaxis (n= 1).En el grupo control fallecieron 6 pacientes por enfermedadcardíaca isquémica, 1 por enfermedad cerebrovascular, 2por sepsis, 1 por tumor y 1 de causa desconocida.A pesar de la profunda depleción linfocitaria en el grupoalemtuzumab, los recuentos totales de linfocitos fueronsimilares a los 6 meses. La función renal fue similartambién en ambos grupos. La incidencia de rechazo agudofue similar en ambos grupos, pero fue más tardío en elgrupo alemtuzumab (promedio 170 vs 16 días). Comoconclusión el régimen de alemtuzumab con bajas dosis decic1osporina es seguro y efectivo y evita el uso deesteroides. Los pacientes deben ser seguidos de cercadebido a la probabilidad de presentar episodios de rechazotardío.Tratando de responder a la pregunta de si la depleción delinfocitos T en forma agresiva, en el momento exacto

permitiría que no se use inmunosupresión de mante-nimiento, se realizó un estudio con Campath IR (19) paradeplecionar a nivel periférico y de los órganos linfoidessecundarios de células T con el objeto de desarrollartolerancia. Se administró CAMPATR IR en el periope-ratorio, sin inmunosupresión de mantenimiento en sietereceptores de riñón. Se realizó en receptores de donantevivo con cortos tiempos de isquemia fría, pensando enque se obtendrían los mejores resultados.La depleción linfocitaria se inició dentro de la primer horade administrado el alemtuzumab, y la repoblación se iniciógradualmente un mes post trasplante. La desaparición delinfocitos de los tejidos Iinfoides secundarios ocurrió alos 3-5 días. Los linfocitos B y monocitos nodales nofueron deplecionados. Tanto los linfocitos B como los Tfueron indetectables a nivel periférico durante el primermes post trasplante. El recuento de monocitos se elevó enforma aguda ante eventos clínicos como reperfusión yrechazo. El conteo de linfocitos alcanzó la normalidad alos 6 meses post trasplante. Las plaquetas y los neutrófilosno fueron afectados por el tratamiento. Todos desarrollaronepisodios de rechazo agudo dentro del primer mes posttrasplante (6 clínicos, 1 sub clínico, 3 BanffI, 1 BanffIla)que fueron predominantemente monocíticos con escasascélulas T. Todos los episodios de rechazo fueron tratadosexitosamente con esteroides (l requirió además 3 dosisde OKT3) y todos los pacientes quedaron después conmonoterapia con Sirolimus. Luego de estos episodios laevolución de los pacientes fue buena, siendo la creatininadel grupo promedio a 6 meses de 1.6 mgldl y a 1 año de1.5mg/dl.Se concluyó que la depleción linfocitaria aislada de célulasT no induce tolerancia en humanos y/o que es posible quese requiera una depleción linfocitaria más profunda. Sinembargo la depleción linfocitaria en este estudio fue tanvigorosa como la que se ha observado en otros estudioscon irradiación linfoidea total, alcanzó los órganoslinfoides secundarios y se mantuvo aproximadamente 1mes post trasplante. Este grado de depleción fue bientolerado pero grados más extremos pueden acompañarsede morbilidad para los pacientes. Los linfocitos T confenotipo de memoria se mantuvieron preservados. Los

alemtuzumab controles Pvalue

Sobrevida del 1 año 94% 83%

Injerto5aí'ios 79% 75% 0.57

Sobrevida de los 1año 97% 88% 0.13

Pacientes 5 años 88% 83% 0.28

70

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n" 2 - 2005

episodios de rechazo que se observaron en estos receptoresfueron predominantemente mediados por líneas de mono-citos y macrófagos resistentes a alemtuzumab, que respon-dieron a una pequeña población de linfocitos T memoria.Luego, los monocitos y macrófagos, liberaron citoquinasen el injerto en un intento de reclutar células T efectoras,induciendo disfunción renal. Los episodios de rechazofueron fácilmente tratados, y luego de la reversión de losmismos, el riñón trasplantado no generó una cantidadsuficiente de señales quimiotácticas como para generarun infiltrado inflamatorio ..De esto se desprende que en humanos los regímenesdeplecionantes se tendrán que acompañar de terapia coad-yuvante, que limite la expresión de citoquinas, tal vez combi-nados con terapia específica dirigida contra las células T.También se intentó construir una tolerancia específica conla terapia de inducción con CAMPATH lH junto con eluso del agente anti 1NFalfa, Infliximab (20). En este estudioparticiparon 15 pacientes que fueron tratados de lasiguiente manera: 3 dosis de Alemtuzumab (n=8), 4 dosisde Alemtuzumab (n=S), y 4 dosis de alemtuzumab másInfliximab (n=3). Un paciente falleció por enfermedadcardiovascular preexistente. Los 14 restantes están vivos,libres de rechazo. 13/14 en monoterapia con Sirolimus.11/14 tuvieron un episodio de rechazo, uno solo de loscuales fue vascular. En un seguimiento promedio de 14meses, no se han encontrado rechazos tardíos y lacreatinina promedio del grupo fue de lA mgldl. No hubodiferencias en los resultados si los pacientes recibieron ono Infliximab. De nuevo vemos que el tratamiento conCAMPATH 1H fue bien tolerado, pero que no es capaz delograr en forma aislada la tolerancia hacia el órganotrasplantado, requiriendo tratamiento inmunosupresorcoadyuvante, aunque con menores dosis y número dedrogas que el tratamiento convencional.Con iguales premisas (depleción linfocitaria más mínimainmunosupresión de mantenimiento), y con el objetivo deevitar el uso de inhibidores del calcineurín y de terapiacon esteroides de mantenimento, el grupo de Wisconsindiseñó un estudio que incluyó a 29 trasplantados de riñón,en los cuales la inmunosupresión de mantenimiento fuemonoterapia con Rapamicina dado que esta droga carecede efectos nefrotóxicos, previene la fibrosis del injerto ytal vez colabore con la inducción de tolerancia'e". Para losprimeros 24, el tratamiento consistió en 2 dosis conse-cutivas de CAMPATH lH de 20 mg en los días Oy 1 deltrasplante seguido de monoterapia con Sirolimus 2 mg ldíapara mantener un nivel residual entre 8 y 12 nglml. Loscinco pacientes restantes recibieron además una dosis de1.5 mg/kg. de Timoglobulina y un curso corto de esteroidesdurante dos semanas. De los primeros 24, seis pacientesexperimentaron episodios de rechazo agudo temprano,cuatro de los cuales fueron de tipo humoral; uno de estosperdió el injerto debido a rechazo irreversible. Los otrosdos pacientes experimentaron episodios de rechazo celular.De los cinco pacientes que recibieron además Timoglo-

bulina y esteroides, dos presentaron episodios de rechazoagudo Banff lb. De nuevo este estudio demostró que ladepleción linfocitaria con CAMPATH lH fue bien toleraday que los resultados son comparables a los que se obtienencon la terapia inmunosupresora convencional. En lospacientes que no rechazaron, que fueron el 72% del total,las biopsias de protocolo a los 6 y 12 meses no mostraronevidencias de rechazo agudo ni crónico. Los 29 pacientesestaban vivos al momento de la publicación del trabajo,28/29 con injerto funcionante (1 nefrectomía a los 2 mesespost trasplante por rechazo). No se produjeron tumores niinfecciones sistémicas. Los únicos efectos adversos repor-tados con Campath fueron rash leve y prurito relacionadoscon la infusión de la droga.La tasa de rechazo humoral fue mayor de la esperable (17%para esta cohorte vs. 10% aproximadamente la calculadapara la terapia convencional) y por esto a los últimos cincopacientes se les agregó tratamiento con Timoglobulina paraeliminar en caso que lo hubiere algún clon linfocitarioresistente al tratamiento con alemtuzumab. Sin embargoesto no redundó en una mayor protección contra el rechazo.Se confirma nuevamente lo hallado en otros trabajos deque a pesar de la profunda depleción de linfocitos Tperiféricos, el Campath IH no impide la activacióninmune. Por este motivo este protocolo será modificadoya sea con la adición de dosis bajas de inhibidores delcalcineurín, desoxypergualina o combinación de drogasinmunosupresoras (por ejemplo tacrolimus y micofenolatomofetil). El estudio concluye diciendo que claramente ladepleción linfocitaria causada por Campath lH aparececomo una estrategia útil y ofrece una oportunidad paraprobar distintos tratamientos con el objetivo de prevenirel rechazo y posiblemente inducir tolerancia.Recientemente los mismos autores han publicado unestudio en el cual, investigaron la existencia de anticuerposHLA específicos en los pacientes que habían recibido estacombinación de inmunosupresores (Campath + mono-terapia con Sirolimus) y determinaron la correlación en-tre la producción de estos anticuerpos y los niveles decreatinina sérica(22). Las técnicas de detección de anti-cuerpos utilizadas fueron ELISA y citometría de flujo.Además, en la biopsia de los pacientes con disfunción delinjerto se realizó inmunomarcación para C4d. Se testeó elsuero de 24 pacientes para la presencia de anticuerpos HLAclase I y 11.En 10/24 se detectó producción de anticuerpos.6/10 desarrollaron tanto anticuerpos donante específicoscomo no donante específicos, los otros 4 sólo desarrollaronanticuerpos no donante específicos. Dentro de los 24 mesespost trasplante 4/1O pacientes con anticuerpos anti HLApositivos desarrollaron rechazo humoral, demostrado porel depósito de C4d en la biopsia. Al momento en que elC4d era positivo (6 biopsias de 4 pacientes), se detectaronanticuerpos no donante específicos en 6/6 y anticuerposdonante específicos en 5/6 casos. En estos cuatro pacienteshubo una fuerte correlación entre el incremento en losniveles de anticuerpos y de la creatinina sérica. Este 42%

71

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

de pacientes que desarrollaron anticuerpos en el posttrasplante con la combinación Campath/Sirolimus essignificativamente mayor que la reportada en pacientestratados con inmunosupresión convencional?", lo cualindica que el uso de terapia combinada contra los linfocitosT y B en el mantenimiento como inhibidores del calci-neurín + MMF es más efectiva. Además las respuestasmediadas por células B podrían jugar un rol en el procesodel rechazo crónico, una de las mayores causas de pérdidadel injerto. Este trabajo abona a la hipótesis de utilizarterapia inmunosupresora combi-nada luego de la induccióncon Campath lH.Un centro que ha suspendido el uso de esteroides desdeseptiembre de 1998 en el trasplante, incluyó 23 pacientesconsecutivos trasplantados de riñón en un protocolo detratamiento con CAMPATM IH, tacrolimus (para mantenerun nivel residual entre 4 y 6 nglml) y micofenolato mofetilen dosis de 1 gramo por día sin episodios de rechazo conun seguimiento promedio aproximado de 8 meses'?",Ciancio y colaboradores, publicaron?", un trabajo dondese muestran los resultados preliminares de una experienciautilizando Campath lH como tratamiento de inducciónmás terapia combinada de mantenimiento (tacrolimas +micofenolato mofetil). Participaron 44 pacientes receptoresde un primer trasplante renal cadavérico o vivo no HLAidéntico, con un promedio de seguimiento de 9 meses (1-19 meses). La edad de los receptores fue de entre 16 y 69años. Se administraron dos dosis de Campath lH de 0.3mg/kg, la primera intraoperatoria (día O)y la segunda enel 40 día post operatorio. Las dosis de tacrolimus ymicofenolato fueron minimizadas a aproximadamente el50% de lo que se utiliza normalmente. No se utilizaronesteroides. El Tacrolimus no se inició hasta que lacreatinina sérica fuera menor de 4 mg/dl. El nivel deTacrolimus que se buscó fue de entre 5 y 7 ng/ml. La dosisdiaria de Micofenolato que se prescribió fue de 1 gramo(o 14 mg/kg). En algunos casos el Tacrolimus fuereemplazado por Sirolimus a los 6 meses, ajustado a unnivel en sangre de entre 5 y 10 ng/ml. Todos los riñonescadavéricos fueron conservados con una máquina deperfusión renal.Cuatro pacientes presentaron episodios de rechazo agudodentro del primer año post trasplante, uno de ellos se tratóde un rechazo humoral asociado a tinción positiva paraC4d a los 2 meses post trasplante. Los otros 3 episodiosfueron rechazos celulares agudos a los 8, 9 Y9 meses posttrasplante. Uno de estos 3 episodios se asoció a no cumpli-miento con la toma de la medicación inmunosupresora.El estudio de la creatinina sérica, en los 13 pacientes quellegaron primero al año post trasplante fue en promediode 1.38 mg/dl con un clearance de creatinina de 75.9 ± 7.6ml/min, La sobrevida de injerto y pacientes a 1 año fuedel 100%. Con respecto a las complicaciones, 4 pacientesrequirieron hospitalización durante el seguimiento, unodebido a neumonía atípica (Chlamydia pneumoniae), otrocon un linfocele infectado (Pseudomona aeuruginosa),

infección por Epstein Barr y diarrea transitoria en el cuartopaciente. No se reportaron episodios de infección por CMVni tampoco de Polyoma Virus. De interés, 3 de estos 4pacientes desarrollaron un episodio de rechazo agudo.Ningún paciente desarrolló diabetes post trasplante.Con respecto al episodio de rechazo humoral, esto fuetambién observado por Knetchle (25) y podría atribuirse aque la célula plasmática (que pierde el epitope CD20 peroretiene el CDI9), no expresa el epitope CD52 en concen-traciones detectables, ya que, como vimos antes, los linfo-citos T memoria (y probablemente los B) son refractariosal Campath lH.Sin dudas un resultado positivo de este trabajo es que eluso de un potente agente inmunosupresor como elCampath lH en combinación con Tacrolimus y MMF noocasionó un incremento en los procesos infecciosos omalignos. La inducción con Campath lH fue bien tolerada,sin eventos adversos, excepto por fiebre de bajo grado.38/44 pacientes se mantuvieron libres del uso decorticoides luego de la primera semana post trasplante.La función renal fue mejorando, llegando a su mejor nivela 1 año post trasplante, probablemente relacionado con eluso de dosis bajas de Tacrolimus.Un protocolo similar al anterior fue utilizado por Leventhal (26),

quien trató a 127 trasplantados renales con inducción conCampath lH (una dosis intraoperatoria de 30 mg) encombinación con Tacrolimus y MMF. Hubo dos subgruposde pacientes en este trabajo definidos por el momento enque iniciaban la terapia con Tacrolimus (7-10 días posttrasplante en el grupo 1, y en el primer día post trasplanteen el grupo 2). El grupo 2 tuvo mejores resultados. Laincidencia de rechazo agudo fue del 7.7% y no hubo casosde rechazo humoral agudo, mientras que en el grupo 1 laincidencia de rechazo agudo fue del 24% con dos casosde rechazo humoral agudo. Por lo que se concluye que esimportante iniciar la administración de Tacrolimustempranamente, y probablemente con terapia coadyuvante(Sirolimus o MMF) en los primeros 6-12 meses posttrasplante y que este régimen inmunosupresor permiteevitar el uso de esteroides. Cuando se compararon losresultados obtenidos con este esquema (Campath 1H+FK+MMF), con una cohorte de 155 pacientes que habíanrecibido inducción con Basiliximab e igual esquema inmu-nosupresor de mantenimiento se observó lo siguiente.??'(ver tabla 2).Vemos que la sobrevida a 2 años de pacientes e injerto fuesimilar en ambos grupos. Las ventajas del Campath lHfueron: previno el rechazo agudo temprano, se utilizómenor dosis de mantenimiento de MMF, una leve menorincidencia de complicaciones infecciosas, y menor costoque el basiliximab; demostrando que Campath lH es unagente seguro y efectivo como inducción en los receptoresde trasplante renal.El grupo de Wisconsin (28) analizó los patrones de fibrosisque caracterizan al esquema inmunosupresor: CampathlH + Rapamicina + Micofenolato Mofetil + esteroides

72

revistade nefrología,diálisisy trasplante volumen25 - n°2 - 2005

(n= 15) versus un esquema que consistió en inducción conun agente anti CD25 + Ciclosporina o Tacrolimus +Micofenolato Mofetil + esteroides (n=l1) que se utilizócomo grupo control. Se analizaron sólo pacientes que nohabían presentado episodios de rechazo agudo. La biopsiase realizó a los 12±11 meses. Se halló un descenso signi-ficativo a los 6 y 12 meses en los niveles de expresión delARN m de Smad3, TGF13,y de factor de crecimiento delendotelio vascular (VEGF), en la cohorte que recibióCampath lH. También hubo un descenso significativo enla expresión del ARN m del colágeno tipo 1a los 12 mesesen las biopsias que se realizaron a los 12 meses. La tincióncon tricrómico mostró una tendencia a mayor fibrosistúbulo intersticial a los 12 meses en el grupo que utilizóinhibidores del calcineurfn.Iver cuadro 1)Los fenotipos celulares afectados por la terapia deinducción con Campath lH fueron comparados con losde pacientes que recibieron terapia de inducción conTimoglobulina o Zenapax (29). Éste fue un estudiorandomizado a 18 meses en el cual se comparó el efectocitoablativo de estas tres drogas en sangre periférica ymédula ósea de receptores de trasplante renal. El grupoCampath recibió como inmunosupresión de manteni-miento Tacrolimus en dosis bajas y Micofenolato Mofetil,los otros grupos recibieron Tacrolimus en dosisconvencionales, Micofenolato Mofetil y esteroides.Resultados:a) En sangre periférica: hubo depleción cercana al 100%en los linfocitos T, 98% en los linfocitos B, 95% en lascélulas NK, 83% en los monocitos y del 40% en las stemcells. En contraste en el grupo Timoglobulina, hubo unasimilar tasa de depleción en los linfocitos T y células NKmientras que las células B y los monocitos se vieron sólo

moderadamente afectados (20 y 45% respectivamente).Zenapax mostró solo una depleción modesta de linfocitosT, B y células NK de alrededor del 50, 72 y 62%respectivamente, sin efectos sobre los monocitos.b) En médula ósea: el Campath deplecionó aproximada-mente el 99% de los linfocitos, pero las células CD34 nofueron afectadas. Timoglobulina deplecionó al 50% de loslinfocitos y Zenapax solo tuvo un mínimo efecto.

Se concluye que el Campath lH es el agente de inducciónlinfoablativo más potente entre los que se utilizaron,permitiendo y el uso de bajas dosis de inmunosupresión.El grupo de Pittsburgh (30), diseñó un protocolo protolerogénico que involucra el pretratamiento del receptorcon Campath 1H como agente de inducción seguido demonoterapia con Tacrolimus y luego espaciamiento en laadministración de los inmunosupresores. Este protocolose basa en dos principios: el pretratamiento del receptor yel uso de mínima inmunosupresión post trasplante. Cabedestacar que este protocolo es la continuación del trabajoque se inició en el 2001 que ya fuera publicadov" en elcual la droga utilizada para inducción fue la timoglobulina,pero a partir de noviembre de 2002 fue suplantada porCampath 1H en dosis de 30 mg preoperatoria. Losresultados obtenidos en 96 receptores adultos de trasplanterenal, de los cuales 13 (13.5%) se trataba de retrasplantesy 20 (20.8%) tenían una reactividad contra panel mayordel 20%, fueron los siguientes: Hubo 59 donantescadavéricos (61.5%) y 37 donantes vivos (38.5%). Lainmunosupresión post trasplante fue Tacrolimus (ajustadoa un nivel plasmático de 10 ng/ml), con espaciamiento delas dosis de esta droga a cada 48 horas o más luego deaproximadamente 4 meses de seguimiento. Con un

Grupo Sobrevida a 2 Sobrevida a 2 Rechazo a 1 Nivel de Dosis de MMFaños paciente años injerto año/tiempo Tacrolimus a 2 años

al rechazo a 2 años

Campath 1H 96.8% 93.7% 16.3% /116 d 6.9 ± 2.7 ng/ml 1241 ± 636 mg

Simulect 99.4% 96.8% 13.5% /33.4 d 7.4 ± 2.7 ng/ml 1967 ± 713 mg

b;:¡P./.it.ilj Expresión de genes' Campath Rapa versus control-ARNm Expresión Expresión Valor de P a los Expresión Valor de P a

relativa en relativa en 6 meses vs relativa en los 12 mesesgrupo control Campath grupo control Campath vs control

a 6 meses a 12 meses

Smad 3 11.5 ± 3.4 1.2 ± 1.3 P< 0.0001 1.2 ± 1.0 P < 0.0001

TGFb 3.8 ± 1.5 1.8 ± 1.4 P= 0.006 1.3 ± 1.1 P= 0.0008

VEGF 2.0 ± 1.0 1.0 ± 0.9 P= 0.026 0.8 ± 0.6 P= 0.008

73

revista de nefrología, diálisis yo trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

seguimiento promedio de 4.8±2.3 meses .Ia sobrevida depacientes e injerto es del 100%, con una creatininapromedio de 1.71±O.99 mg/dl. Sólo un paciente tuvo unepisodio de rechazo agudo previo al inicio delespaciamiento en las dosis de Tacrolimus. La incidenciade CMV, diabetes post trasplante y enfermedad linfo-proliferativa post trasplante fue del 0%. Un paciente tuvoinfección por virus BK. Si bien el seguimiento de lospacientes es corto se concluyó que el uso de Campath lHcomo agente de pre tratamiento mejoró significativamentela eficacia del protocolo tolerogénico de este centro.También en Asia, con la colaboración de Calne, se estállevando a cabo un trabajo randomizado donde secomparan los resultados obtenidos con el tratamiento deinducción con Campath 1H, seguido de ciclosporina conun tratamiento convencional basado en ciclosporina sintratamiento de inducción (32). El estudio incluyó 30pacientes de los cuales 20 fueron randomizados al grupoCampath, y recibieron dos dosis de Campath de 20 mg,una el día del trasplante y otra el día posterior al mismo,luego de lo cual recibieron como tratamiento de mante-nimiento monoterapia con ciclosporina ajustado a un nivelde 90-110 ng/ml. En el grupo estándar los pacientesrecibieron triple esquema inmunosupresor que incluyó eluso de ciclosporina para alcanzar niveles de entre 180 y225 ng/ml con azatioprina y esteroides. La depleciónlinfocitaria alcanzada fue profunda y se mantuvo hastalos 5 meses post trasplante. Los resultados a 6 meses deseguimiento fueron los siguientes:

Estándar Campath

Rechazo agudo (%) 22.2 27.8

R esteroide resistente (%) 11.1 16.7

Rechazo recurrente (%) O 5.6

Creatinina sérica (umoI/L) 131 ± 33 126 ± 26

Sobrevida de pacientes (%) 100 94.6

Falla de tratamiento (%) 11.1 27.8

Infección por CMV (%) 14.3 O

Tumores malignos (%) O O

Eventos adversos serios (%) 22.2 33.3

Niveles valle de CsA * 179 ± 39 116 ± 32

% de pacientes con esteroides * 100 22.2

Dosis de prednisona (mg/d) * 9.4 ±3 1.2 ± 3.3

* P < 0.001

Estos resultados sugieren que Campath lH es un efectivoagente inmunosupresor que permite terapias inmuno-supresoras de mantenimiento libres de esteroides.En la misma línea de los trabajos nombrados Potdar et al (33)

reportan los resultados obtenidos realizando tratamiento

de inducción con Campath lH (30 mg intraoperatorio),seguido de monoterapia con Tacrolimus ajustado a un nivelresidual de 10 ng/ml o MMF 1 gramo cada 12 horas. Eltotal de pacientes reportados fue de 20; todos receptoresde donante cadavérico. El MMF se utilizó en casos dedonantes con criterios expandidos, donantes a corazónparado o más de 24 horas de isquemia fría. Con unseguimiento de 40-240 días, la sobrevida de pacientes einjerto es del 100%. La creatinina promedio de 1.36 mg/dl.Ocurrió sólo un episodio de rechazo agudo Banff la(detectado en una biopsia de protocolo), que fuepredominantemente monocítico. 11 pacientes se encuen-tran en monoterapla con Tacrolimus y 9 con MME Si bienel seguimiento fue corto los resultados son muy alentadorescon una incidencia de rechazo agudo del 5%. Este mismogrupo reporta en el seguimiento a 7 meses (34), la incidenciade 3 episodios de rechazo agudo (dos subclínicos). En labiopsia del paciente con rechazo clínico, el 95% de lascélulas fueron CD68+, y tan solo e15% CD3+. En los dosrechazos subclínicos aproximadamente el 80% de lascélulas fueron CD68+ y 20% CD3+. Es interesantedestacar que en todas las biopsias de riñón trasplantadode esta serie (22/22), la marcación para CD3 fue positivaen los túbulos pero no en los glomérulos. Los túbulosrenales también fueron positivos para CD68 (11/12). Estehallazgo de tinción positiva para CD3 y CD68 sugiere quelos túbulos renales comparten antígenos similares conmonocitos y linfocitos, lo cual explicaría porque el rechazoagudo se presenta predominantemente en los túbulosrenales más que en los glomérulos.

Mecanismos de rechazo en los pacientes deplecionadoscon CAMPATH 1HDada la importante depleción linfocitaria ocasionada porel Campath lH, y los reportes de infiltrado predominan-temente monocítico en las biopsias de pacientes quepresentaron episodios de rechazo agudo, ha sido el objetivode los investigadores intentar caracterizar de forma másprecisa los mecanismos subyacentes de rechazo enpacientes que recibieron esta droga. Hoffmann et alestudiaron los fenotipos celulares periféricos de pacientestrasplantados renales post depleción con Alemtuzumab (35).

Observaron que post depleción las células T remanentespertenecían a un fenotipo de memoria (CD3+CD4+CD45RACD62L-Ml), que se expandía durante el primermes post trasplante y que eran abundantes al momentodel rechazo. In vitro estas células fueron resistentes a losesteroides, desoxypergualina y sirolimus. Los episodiosde rechazo agudo de los receptores fueron reversibles y sedieron dentro del primer mes post trasplante. Las biopsiasde estos pacientes se caracterizaron por un importante in-cremento en el número de moléculas coestimulatorias(CD80, CD86 y CD 154), citoquinas proinflamatorias(1110, interferón gamma, TNF alfa y TGF beta) yquemokinas y factores de crecimiento (MIPla, RANTES,MIG, GM-CSF). Estos datos demuestran que una

74

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

población limitada de células de memoria resultan de ladepleción ocasionada por Alemtuzumab, migran al injertoy median el rechazo agudo. Debido a esto, concluyen, seríanecesario considerar el diseño de estrategias para restringirla actividad de las poblaciones de células T resurgentesluego de la depleción linfocitaria ocasionada por CampathlH y es uno de los motivos por los cuales debe continuarsecon inmunosupresión de mantenimiento luego del trata-miento con esta droga.Estos resultados llevaron a 'los investigadores de este grupoa buscar alternativas para tratar de controlar a este clon delinfocitos T memoria resistentes (36), hallándose que lasmismas son sensibles a Tacrolimus, con significativadisminución en la transcripción de marcadorescoestimulatorios (CD80, CD86, CD154, ICOS), productosde transcripción de células T citotóxicos /interferón gamma,FasL) y quemokinas (RANTES, IPlO, MIG). Por otro ladoteniendo en cuenta que el Sirolimus disminuye latranscripción de marcadores profibróticos (Smad 3, TGFbeta, VEGF y colágeno tipo 1)a 6 y 12 meses post trasplantecomparado con Tacrolimus, este grupo concluye que lacombinación de ambas drogas, una para limitar la activaciónlinfocitaria temprana (Tacrolimus) y otra para disminuir loseventos relacionados con la nefropatía crónica del trasplante(Sirolimus), sea probablemente útil en los pacientes quehan sido deplecionados con Alemtuzumab.Otro grupo se encargó de realizar el análisis inmuno-fenotípico del infiltrado célular en pacientes con rechazoagudo que habían recibido tratamiento de inducción conCampath lH (37). La dosis de Campath lH fue de 30 mgpreoperatoria. La terapia inmunosupresora de mante-nimiento consistió en tacrolimus y MMF (sin corticoides).Al momento del episodio de rechazo agudo se estudiaronen la biopsia los siguientes marcadores: CD3, CD68 yCD20. Se observó que a pesar de la profunda depleciónde células T inducida por Campath lH, los pacientes quedesarrollan rechazo agudo poseen células T infiltrantesen el injerto que correlacionan con el porcentaje de linfocitosperiféricos. En este estudio el porcentaje de monocitosdurante el rechazo agudo no difirió en los pacientes tratadoscon Campath con respecto a un grupo control.

Campath lH en los pacientes con retardo en la funcióndel injertoSe ha comparado el tratamiento con Campath lH enpacientes que experimentaron retardo en la función delinjerto con otros tratamientos (anti CD25, ATG, OKT3 Yno inducción). En este trabajo (38) 23 trasplantados renalescon retardo en la función del injerto tratados con dos dosisde 30 mg de Campath lH fueron comparados con losresultados obtenidos en 195 trasplantados que tambiénexperimentaron retardo en la función pero que recibieroninducción con: anti CD25 (n=127), Timoglobulina(n=41),ATG (n=18), OKT3 (n=4) u otro (n=27) y no inducción(n=5). Todos los pacientes recibieron inmunosupresión conun inhibidor del ca1cineurín, MMF y esteroides. El segui-

miento mínimo fue de 6 meses. No hubo diferencias en laincidencia de retardo en la función con los distintosesquemas inmunosupresores, siendo en promedio del 15%.A 3 meses de seguimiento la incidencia de rechazo agudofue del 12.5% en el grupo Campath lH, del 35% en elgrupo antiCD25, 36% en el grupo Timoglobulina y 61 %en el "otro" grupo. La sobrevida del injerto fue tambiénsignificativamente mejor en el grupo Campath, conninguna pérdida del injerto hasta la fecha de publicaciónNo hubo diferencias significativas en la sobrevida depacientes, incidencia de infecciones o tumores malignosentre los grupos. Los autores concluyen que el CampathlH provee un beneficio significativo comparado con otrasterapias con anticuerpos en trasplantados renales queexperimentan retardo en la función del injerto. Por otrolado, el retardo en la función del injerto se asocia a unaelevada incidencia de rechazo agudo con los regímenesinmunosupresores convencionales, pero la profundadepleción linfocitaria asociada al Campath lH reduce elriesgo de rechazo a un grado tal que la sobre vida del injertotambién es mejorada. Estos datos avalan su uso entrasplantes de donante cadavérico con criterios expandidoso en riesgo de retardo en la función.Con respecto a los efectos adversos observados relacio-nados con la utilización de Campath l H, un trabajoretrospectivov'" comparó el tratamiento de inducción conCampath l H, 30 mg en el perioperatorio, seguido detratamiento de mantenimiento con Tacrolimus + Mico-fenolato Mofetil, sin esteroides (n=16): 9 receptores detrasplante renal con donante cadavérico, 5 de donante vivo,un trasplante simultáneo de riñón y páncreas y un trasplantede páncreas en un trasplantado previo de riñón versus untratamiento de inducción con rATG en días alternos +Tacrolimus, MMF y esteroides, (n=18). 5 pacientes en elgrupo Campath desarrollaron neutropenia « 1000 mrrr')requiriendo reducción en la dosis de MMF o valgancicloviry administración de factores estimulantes de colonias,comparado con 2 pacientes en el grupo control (P=NS).Los corticoides fueron administrados en forma temporalen 2 pacientes en el grupo Campath, mientras se suspendióel MMF por neutropenia. Cinco (5) pacientes experi-mentaron trombocitopenia « 75000 mm') en cada grupo.El recuento linfocitario a los 3 meses fue de 341 ± 2oo/mm3

y 887 ± 544 mm! en los grupos Campath y rATG respec-tivamente (p= 0.001). No hubo diferencias en la incidenciade infecciones entre los grupos. La creatinina sérica a los3 meses fue de 1.3 mg/dl y 1.5 mg/dl en los gruposCampath y rATG respectivamente (P=NS). La sobrevidade paciente e injerto fue similar con ambos esquemasinmunosupresores. Concluyen que los resultados con elesquema de inducción de Campath con rápida eliminaciónde esteroides son favorables. La incidencia de trombo-citopenia fue similar a la inducción con rATG, y que laleucopenia y neutropenia fueron efectos adversosfrecuentes y difíciles de manejar en ausencia de uso deesteroides. (ver tabla 3)

75

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

.Grupo Campath Grupo control

ParámetroNadir Oras al nadir Nadir Días al nadir

hemato/6gicoRecuento de GB 2400 ± 1000* 56.6 ± 28.7 3600 ± 1800 67.0 ± 56.8

Recuento de1800 ± 1100 58.1 ± 28.0 2500 ± 1500 64.1 ± 57.2

neutr6filos I mm3

Recuento de107000 ± 49000 3.4 ± 1.7* 109000 ± 41000 7.2 ± 7.0

plaquetas I mm3

Hb (g/di) 9.8 ± 1.0* 26.3 ± 23.6* 8.8 ± 1.1 11.4 ± 9.6

* P<O.05

Campath lH como opción de tratamiento en el rechazoagudoTambién ha sido reportado el uso de Campath lH comoagente de tratamiento anti rechazov'?', en un estudiorealizado por el grupo de Pittsburgh, donde 32 pacientesfueron tratados con una dosis de 30 mg de Campath lHante el diagnóstico de rechazo esteroide resistente probadopor biopsia o rechazos de igual intensidad o superior aBanff lb. Todos los pacientes habían recibido terapia depreacondicionamiento (30 con Timoglobulina, 2 conCampath lH) y estaban en monoterapia con Tacrolimus.El seguimiento promedio fue de 252 días. 17 pacientesrecibieron dos dosis de Campath 1H, 1 paciente recibió 4dosis. 12 pacientes tuvieron rechazo recurrente en labiopsia de seguimiento, que se trató con una dosis adicionalde Campath lH. 24 pacientes mantienen el injertofuncionante. Ningún paciente falleció y no se observó desa-rrollo de tumores malignos. 10 pacientes (31 %) tuvieroncomplicaciones infecciosas. Las conclusiones de este trabajoson que el Campath lH es un agente efectivo contra elrechazo esteroide resistente y Banff lb o mayor, con 100%de sobrevida de pacientes y 75% de sobrevida del injerto.Sugieren que el número de dosis de 30 mg no sea mayorde dos debido al incremento en la incidencia de compli-caciones infecciosas.Cabe destacar que en la esfera del trasplante de órganossólidos se están realizando experiencias con esta droga nosolo en riñón, sino también en trasplantes de intestino ymultivisceralesv'!', pulmonar'?', hepáticoe", pancreático="e incluso de miembros superioresv'",

CONCLUSIONESDe acuerdo a la evidencia existente con el uso dealemtuzumab (CAMPATH l H) en el tratamiento deinducción de pacientes trasplantados de riñón, podemosconcluir que esta droga es especialmente efectiva para

deplecionar de linfocitos a los receptores de trasplante yes bien tolerada. Se observan buenos resultados conseguimientos de hasta 5 años. Si bien no ha demostradoser capaz de inducir tolerancia órgano específica, sí sereporta que permite minimizar el uso de inmunosupresores.Todos los protocolos fueron capaces de reducir las dosis yel número de drogas inmunosupresoras en el manteni-miento, con resultados al menos similares y en algunoscasos incluso mejores que el tratamiento inmunosupresorconvencional.Se han observado mejores resultados en pacientes conretardo en la función del injerto con esta droga comparadocon la terapia convencional, como así también bajas tasade rechazo agudo cuando se lo combinó con más de uninmunosupresor. Si bien también se encontraron buenosresultados con monoterapia de mantenimiento.Resulta de notable interés para la comunidad trasplanto-lógica el llevar adelante estudios que involucren eltratamiento de pacientes receptores de órganos sólidos conesta droga, dado que se presenta como una importanteoportunidad de al menos reducir la cantidad de terapiainmunosupresora con excelentes resultados desde el puntode vista de sobrevida del injerto y eventualmente, en el fu-turo, de colaborar con el logro de la tolerancia inmunológica.

BIBLIOGRAFÍAl. Calne RY.The future of organ transplantation: from the laboratory

to the clinic. The Royal Society. Philosophical transactions:Biological Sciences. Vol 356. N° 1409. May 29, 2001.

2. Kohler H, Milstein C el al. Continuous cultures of fused cellssecreting antibody ofpredefined specifity. Nature 1975,256:495-97.

3. Hale G, Calne RY. Campath 1M prophylactic use after kidneytransp1antation. A randomized controlled c1inical tria!.Transplantation 1989 Aug; 48 (2): 248-53.

4. Rebello P, Waldmann H el al. Antiglobulin responses to rat andhumanizedCampath 1H monoclonalantibodyused to treat transplantrejection. Transplantation. Vol68 (9) November 151999.1417-19

76

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n" 2 - 2005

5. Expert Report in Toxico-Pharmacological documentation forCampath Concentrate for solution for infusion IOmg/ml.Guildford, England: M&I UK Ltd. March 15,2000.

6. Treumann A, Lifely M et al. Primary structure of CD52. TheJournal of Biochemical Chemistry. Vol 270, N° 11, Issue ofMarch 17, pp6088-99. 1995.

7. Hale G. CD52 (Campath 1H). J Biol Regul Homeostat Agents2001;15:386-91.

8. Página Web de la FDA, 4 de octubre de 2004.9. De Paw L, Toungouz M, Goldman M. Infusion of donor derived

hematopoietic stems cells in organ transplantation: clinical data.Transplantation 2003. May 15.75 (9 Suppl) 465-495.

10. Birsan T, Hausen P, Higgins JP. Treatment with humanizedmonoclonal antibody against CD 80 and CD 86 combined withsirolimus prolongs renal allograft survival in cynomolgous monkeys.Transplantation 2003. Jun 27; 75 (12). 2106-13.

11. Karim M, Bustall AR,Wood KJ. Regulatory T cells intransplantation. Current Opinion in Inmunology 2002. Oct 14(5). 584-91.

12.Hutchings A, Hubbard WJ, Thomas JM. STEALTH intransplantation tolerance. Irimunology Research 2002. 26 (1-3)143-52. Review.

13. Yamada K, Vagefi PA, Utsuzi R. Thyrnic transplantation in miniatureswine: III. Induction of tolerance by transplantation of compositethymo-kidneys across fully major histocompatibility complexmissmatched baniers. Transplantation. 2003. Aug 15.76 (3).530-36.

14. Haskell CA, Ribeiro S, Horuk R. Chemokines in transplantrejection. Current Opinion in Investigational Drugs. Mar 3 (3).399-405. Review.

15. Knechtle S el al. FN 18-CRM9 inmunotoxin promotes tolerancein primate renal allografts. Transplantation 1997. Vol 63. 1-6

16. Calne R. "Almost tolerance" in the Clinic. TransplantationProceedings, 30, 3846-48.1998.

17. Calne R, Moffatt SD, Friend PJ el al. CAMPATH IH allowslow dose cyclosporine monotherapy in 31 cadaveric renalallograft recipients. Transplantation 1999; 68: 1613-16.

18. Watson C, Calne RY. Campath 1H (alemtuzumab) in renaltransplantation: 5- year comparative follow up. AmericanTransplant Congress. May 14-19, 2004. Boston MA. Abstract ( 900.

19. Kirk AD, Hale AD, Mannon RB et al. Results from a humanrenal allograft tolerance tri al evaluating the humanized CD52-specific monoclonal antibody alemtuzumab (CAMPATH IH).Transplantation Vol 76,120-129 WI, July 15,2003.

20. Kirk AD, Hale DA, Hoffmann SC. Results from a humantolerance trial using CAMPATH I H with and without infliximab.American Transplant Congress. April26-May I 2002. Abstraet #958.

21. Knechtle SJ, Pirsch JD, Fechner JH. Campath induction plusRapamycin monotherapy for renal transplantation: Results of aPilot Study. American Joumal ofTransplantation. 2003; 3: 722-30.

22. Cai J, Terasaki P, Knechtle S el al. Correlation between Humanleukocyte antigen antibody production and serum creatinine inpatients receiving sirolimus monotherapy after Campath IHinduction. Transplantation 2004;78:919-24

23. Terasaki PJ, Ozawa M el al. Predicting kidney graft failure byHLA antibodies: a prospective trial. American Journal ofTransplantation 2004; 4:438.

24. Stuart FP, Leventhal JR, Kaufman DB. Alemtuzumab facilitatesprednisone free inmunosupression in kidney transplant recipientswith no early rejection. American Transplant Congress. April26- May 1 2002. Abstract #1030

25. Ciancio G, Burke G el al. The use ofCampath IH as inductiontherapy in renal transplantation: Preliminary results. Transplantation.Vol 78, number 3 Aug 15,2004.

26. Leventhal JR, Gallon L, 'Kaufman D el al. Alemtuzumab(Campath IH) facilitates prednisone-free inmunosupresión inkidney transplant recipients (abstract). Am J Transpl 2003;3 (suppl 5): 310.

27. Kaufman D,. Leventhal J el al. Campath IH induction therapyin kidney transplantation: 2 years resuIts. Congreso de laSociedad Internacional de Trasplante. Viena, Austria. Septiembrede 2004. Abstraet #0141

28. Hoffmann S, Lynn M et al. Distinct fibrosis patterns charaeterizeCampath lH plus Rapamycin versus traditional therapy withcalcineurin inhibition. American Transplant Congress. May 14-

19, 2004. Boston MA. Abstract # 1.29. Carreno M, Ciancio G et al. Celular phenotypes affected by

induction therapy with Campath I H vs Thymoglobulin vsZenapax in kidney allograft recipients. American TransplantCongress. May 14-19, 2004. Boston MA. Abstract # 904.

30. Shapiro R, Tan H el al. Carnpath IH preconditioning andTacrolimus monotherapy with subsequent weaning in renaltransplants recipients. American Transplant Congress. May 14-19,2004. Boston MA. Abstract (906

31. Starzl TE, Murase N el al. Tolerogenic inmunosupresión fororgan transplantation. The Lancet, 2003, May 3; 361 (9368):1502-10.

32. Vathsala A, Enrique T el al. CAMPASIA: A pilot randomisedcontrolled trial of the effectiveness of Campath lH(MabCampath) as an induction agent for prevention of graftrejection and preservation of renal function in patients receivingkidney transplants. American Transplant Congress. May 14-19,2004. Boston MA. Abstract # 908.

33. Potdar S, Malek S el al. Intraoperative Campath IH inductionwith tacrolimus or Mycophenolate mofetil based maintenanceinrnunosupression in adult cadaveric kidney transplantation.American Transplant Congress. May 14-19,2004. Boston MA.Abstract # 907.

34. Ping Z, Malek S et al. Monocytes are dominant inflarnmatorycells for acute renal rejection after combined treatment withpreoperative Campath IH and post operativelyinmunosupression. American Transplant Congress. May 14-19,2004. Boston MA. Abstract # 903.

35. Hoffmann S, Pearl J el al. Early allograft rejection is mediatedby CD3+CD4+CD45RA-CD62L- memory cells followingAlemtuzumab depletion. American Transplant Congress. May14-19, 2004. Boston MA. Abstraet # 934.

36. Hoffmann S, Kampen R el al. The new standar of care:Alemtuzumab induction with Tacrolimus and Sirolimusmainteinance inmmunosupression to limit acute and chronicallograft rejection. American Transplant Congress. May 14-19,2004. Boston MA. Abstract # 639.

37. Gallon L, Noris m el al. Inmunophenotypic analysis of cellularinfiltrate of renal allograft biopsies in patients with acuterejection after induction with Campath IH. American TransplantCongress. May 14-19,2004. Boston MA. Abstract # 905.

38. Knetchle S, Pirsch J et al. Campath IH in patients with delayedgraft function: reduced rejection and improved graft survival.American Transplant Congress. May 14-19,2004. Boston MA.Abstract # 901.

39. Sundberg AK, Roskopf JA el al. A pilot study of rapid steroidelimination with alemtuzumab induction therapy in kidney andpancreas transplantation. XX international Congress of theTransplantation Society. 5-10 septiembre de 2004. Viena,Austria .. Abstract P765.

40. Basu A, Shapiro R et al. American Transplant Congress. May14-19, 2004. Boston MA. Abstract # 2.

41. Tzakis A, Kato T el al. Alemtuzumab (Campath IH) combinedwith Tacrolimus in intestinal and multivisceral transplantation ..Transplantation. Vol 75. 1512-17. W 9. May 15. 2003

42. Diane R, Duane D et al. Treatment of acute rejection in a lungtransplant recipient with Campath IH. Transplantation. Vol 74(6). September 27,2002. 903-4.

43. Koffron A, Caicedo J et al. Campath IH (alemtuzumab) inductionin Iiver transplantation. A single center experience. American

77

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

Transplant Congress. May 14-19,2004. Boston MA. Abstraet# 397.

44. Gruessner R, Sutherland D et al. Conversion to a ealcineurininhibitor and steroid free regimen after panereas transplantation.American Transplant Congress. May 14-19,2004. Boston MA.Abstraet # 1471.

Recibido en su forma original: 24 de mayo de 2005En su forma corregida: 31 de mayo de 2005Aceptación Final: 09 de junio de 2005Dr. Luis ReInstituto de Nefrología Buenos AiresCabello 3889(1425) Buenos Aires - ArgentinaTel: (54-11)4082-3985e-mail: luis_sJe@yahoo.com.ar

45. Schneeberg S, Kreezy A et al. Steroid and ATG- ResistantRejection after double forearm transplantation responds toCampath IH. American Journal ofTransplantation, Vol 4 Issue8. August 2004. 1372-74.

78

revistade nefrología, diálisisy trasplante volumen25 - n°2 - 2005

Nefropatía lúpica en una paciente HIV positiva

Ana Malvar, Fernando Follis, Bernarda Fazzini, Martha Paz, Paola Piruccio,Alejandra Smuc1ir, Bruno Lococo, Alberto Allievi, Roberto Iotti.

RESUMENEn el Lupus Eritematoso Sistémico (LES), una enfermedad

autoinmune multisistémica que predomina en mujeresjóvenes, y cuya afectación orgánica más frecuente es la

nefritis lupica (39%). Por otro lado la infección por virus

del SIDA es altamente prevalente en la población.

La coexistencia de LES en pacientes positivos para HIV

es poco frecuente. Se presenta aquí el caso de una pacientede 36 años de sexo femenino con antedecentes de HIV

diagnosticada en el año 1998, sin enfermedades marca-

doras ni tratamiento retro virales, que en el año 2004, se lediagnostica un Lupus eritematoso sistémico con síndrome

nefrótico y deterioro leve de la función renal. En la biopsia

Renal presentó una nefropatía Lúpica proliferativa difusay global con semilunas epiteliales en mas del 80% de los

glomérulos con un índice de actividad de +++/4 e índice

de cronicidad de +-/4.Se le efectuó tratamiento con

Ciclofosfamida en Pulsos IV de 19r por mes durante seis

meses y tratamiento Antirretroviral con D4T, 3TC,

Lopinavir y Ritonavir. Luego de 3 meses de tratamiento

presentó función renal normal, con negativización de la

proteinuria. En la rebiopsia se halló una esclerosos focal

y segmentaria.

SUMMARYSystemic lupus eritematosus (SLE), is multisystemic

autoimmune disease that predominates in young women,

in which the most frequent organic compromise is lupus

nephritis (39%). From other side, the infection by the HIV

virus is highly prevalent in the population. The coexistence

of SLE in patients positive for HIV very infrequent. We

present the case of a 36 year old female diagnosed as HIV

positive in 1998, without signaling disease and no

Hospital Femández. Ciudad de Buenos Aires. Argentina.

retroviral treatments that inthe year 2004 was diagnosed

Systemic lupus eritematosus with nephritic syndrome with

slight decrease in renal function. The renal biopsy showeddiffuse global proliferative lupus nephritis with epithelial

crescents in more than 80% of the glomeruli with an

activity index of +++/4 and a chronicity index of +-/4.

She received treatment with IV pulses of 1 gcyclphosphamide per month during six monthsantiretroviral treatment with D4T, 3TC, Lopinavir and

Ritonavir. After 3 months of treatment she presentednormal renal function, with negativization of the proteinuria.

Focal and segmental glomerulosclerosis was found in

rebiopsy.

INTRODUCCIÓNMás de 42 millones de personas en todo el mundo se han

visto infectados por el HIV. Han surgida varias lesiones

glomerulares y en la que sobresale sin dudar la Esclerosis

glomerular tipo esclerosan te, con una predilección por la

raza negra sobre la blanca de 12:1, llamada Nefropatíapor HIV (NAVIH). Una serie que incluyó mas de 100biopsias de pacientes con HIV el 73%, correspondio a laNAVIH clásica, 10% a la Glomerulonefritis Membrano-proliferativa, 6% enfermedad de cambios mínimos, 3%

Amiloidosis y Nefritis lupica, 2% Nefropatía membranosay Aguda postinfecciosa, un 1% Esclerosis focal y segmen-

taria clásica, Microangiopatía trombótica, Nefropatía por

IgA e Inmunotactoidea.

La coexistencia de HIV y LES es poco frecuente. El primer

reporte fue en el año 1988 y desde ese entonces hasta el

2002 fueron descrito 29 casos, asumiendo que la patogenia

de esta dos enfermedades pueden ser fenómenos inde-

pendientes aunque pueden compartir características79

revista de nefrología, diálisis Y.trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

clínicas y serológicas similares. Por lo cual solamente enEstados Unidos se estima que 400 pacientes podrían ser

identificados con la misma enfermedad.Se presenta una enferma de 36 años con diagnóstico de

HIV de 6 años de evolución sin marcadores de enfermedadprevia y sin tratamiento antirretroviral, que desarrolla un

Lupus eritematoso Sistémico con compromiso renal

Caso clínicoPaciente de 36 años de edad que ingresa a clínica médicaenjulio del 2004, por fiebre, rash malar, artralgias, edemas

de miembros inferiores e hipertensión arterial.

Comenzó con la enfermedad actual diez días previos a la

internación con tos, fiebre y disnea por lo cual fue medicadaen esa oportunidad con Claritromicina. Dada la tórpidaevolución del cuadro decide consultar a este Hospital.

Como antecedentes de relevancia es HIV conocida desdeel año 1996, sin enfermedades marcadoras previas y sintratamiento antirretroviral. Al ingreso se encontraba lúcida,

hipertensa (TA 2001120mmHg), taquicárdica, edemas de

miembros inferiores simétricos 2/6, con semilogía dederrame pleural bilateral y frote pericárdico. El Laboratorio

de ingreso mostraba: Glóbulos blancos de 4690 mm '(Linfocitos 28%), Hto de 28%, Hemoglobina de 9.9g/dl,

VCM de 8.16 fl, Plaquetas de 296.000 mm", creatinina de1.39 mg/dl, Urea de 69 mg7dl, Hepatograma normal, LDHde 639 UIl, Na: de 135 meq/I , K: 3.3meq/l, Glucemianormal, Proteínas totales de 5.05 g/dl, Albumina de 1.9g1

di, VSG de 90 mm/h, CD4 de 248 mm ', Serologías para

Hepatitis B y C negativas. Adjuntaba FAN positivo 1/320,proteinuria de 7.18 gramos en 24 hs, microhematuria 100%

dismórfica y Coombs positiva (++++). Radiografía deTórax derrame pleural bilateral. Se realiza toracocentesis,

que resultó compatible con exudado. Se le realizó unEcocardiograma que informa: Derrame pericárdico severo

con colapso de aurícula y ventrículo derecho. Inicia

tratamiento con Enalapril 10 mg por día.

Ante el cuadro de la paciente, la persistencia de registrosfebriles (cultivos negativos), se decide realización de tres

pulsos endovenosos de metilprednisolona de 500 mg, paraluego continuar con meprednisona 60 mg por día vía oral.

Posteriormente evolucionó con un episodio de convulsióntónico-clónico, en contexto de hipertensión arterial con

Resonancia Magnética Nuclear que informa Leucoence-

falopatía posterior reversible.Se recibe nuevo laboratorio inmunológico: Anti-Smi+,Anti-Histonas+, Anti-Pribosomalr+, Anti-SCL 70:+, Anti

Jo 1 negativo, Anti-SSNRo: negativo, Anti-SSNLa:

negativo, Anti-RNPm: negativo, IgG Anti-Cardiolipina:negativo, IgM Anti-Cardiolipina:+ a bajo título, Inhibidor

Lúpico negativo y Crioglobulinas.s-.Se le realiza una biopsia Renal que informa una Nefropatía

Lúpica proliferativa difusa y global con semilunas

epiteliales en mas del 80 % de los glomérulos con un índice

de actividad de +++/4 e índice de cronicidad de +-/4.Se decide el inicio de Ciclofosfamida en Pulso Ev 19r por

mes durante seis meses y tratamiento Antirretroviral con

D4T, 3TC, Lopinavir y Ritonavir. Luego de 3 meses detratamiento con ciclofosfamida, presentó función renal

normal, con negativizacción de la proteinuria y un conteode CD4 > a 600. Luego del6to. pulso, se decidió rebiopsiar

a la paciente. El informe de la histopatología mostró unaglomerulopatía con esclerosis focal y segmentaria

vinculable al tratamiento instituido y que se interpretó

como lesiones residuales de activad lúpica.

DISCUSIÓNAunque en LES se han descripto numerosas alteracionesinmunológicas, no está claro que factores guardan relación

directa con la propia patogenia de la enfermedad y cuálesconstituyen epifenómenos. El LES es un trastorno en el

que las alteraciones de la regulación inmunitaria conducen

a una pérdida de autotolerancia y a las posteriores

respuestas de autoinmunidad. Se ha asociado el LES a

una disminución del número de linfocitos T citotóxico y

supresores, a un mayor número de linfocitos T colabo-

radores (CD4+), a la activación policlonal de linfocitosB, a una tolerancia deficiente de los linfocitos B, a una

disfunción en la trasmisión de señales de los linfocitos B

ya una producción anómalas de citoquinas Thl y Th2.

Mas allá de estas alteraciones inmunológicas, los factores

genéticos, hormonales y ambientales influyen claramente

sobre la evolución y gravedad de la enfermedad.

La combinación de una disfunción immune en pacientes

con HIV y SIDA y la evolución en forma concomitante

con una enfermedad autoimmune es en la fecha unasituación con más preguntas que respuestas. A partir de

que la terapia retroviral es múltiple y variada en los

80

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

pacientes con SIDA, con aumento de la sobrevida yrestauración de la respuesta inmune en muchos casos, la

asociación COnlas enfermedades autoinmune pueden estar

presentes. Gisele Zandman propone cuatro estadios de

manifestaciones de enfemiedad autoinmune y HIV/SIDA.

Estadio 1: Infección reciente de HIV y un sistema inmune

intacto, en este estadio puede haber enfermedadesautoimmune.

Estadio 2: Hay declinación del CD4 a valores normales o

bajo, indicativo de algun tipo de inmunosupresión, lasenfermedades autoinmune no están presentes.Estadio 3: El CD4 esta bajo, sin embargo enfermedades

donde las celulas T subtipos CD8 predominan como la

psoriasis and Síndrome de Sjogren like), pueden estarpresentes aun con manifestaciones del Sida.

Estadio 4: Hay recuperación del sistema inmune, luego

de un tratamiento con terapia anti-retroviral, donde una

enfermedad autoinmune asociada pueder resurgir. (verTabla 1)Por lo cual un paciente HIV tiene muchas mas posibili-dades de desarrollar una enfermedad autoinmune en el

Estadio 1 al inicio de la enfermedad y en el Estadio 4

cuando fue tratado con terapia antirretroviral y el sistemainmune esta mejorado, por el contrario cuando el paciente

está en plena imnudeficiencia COnCD4 bajo las posibi-

lidades serían casi nulas.Fox y Isenberg, describio una mujer con LES que se infectó

con HIV y esto le produjo una mejora de su cuadro clínicoy desaparición de la producción de anticuerpos. Y en la

otra mano Diri et al. Describe un paciente infectado con

HIV que evoluciono a un LES después de la iniciación de

la terapia anti-retroviral,

La paciente que se presenta presentó un CD4 entre nor-mal y bajo (248 mm"), carga viral baja, sin tratamiento

antiretroviral ni enfermedades marcadoras previas, condiagnóstico de LES reciente por parámetros de laboratorio

(FAN, Anti-Sm: positivos), clínicos (Síndrome nefrótico,

microhematuria dismórfica, anemia hemolitica) y ana-

tomos patológicos (Nefropatía Lúpica tipo IV con 80%de sernilunas epiteliales), se decidio realizar tratamiento

inmunosupresor con Ciclofosfamida en Pulso y tratamien-

to antiretroviral con DAT, 3TC, Lopanavir y Ritonavir,

con buena respuesta. A los 6 meses se decide realizar unanueva biopsia renal donde las anteriores semilunas queda-

ron como lesión residual con esclerosis focal y segmentaríavinculables probablemente al tratamiento instituido.La paciente actualmente presenta función renal normal,con proteinuria negativa y CD4: con valor normal y carga

viral baja. La indicación de rebiopsiarla a los seis meses

fue basado en los trabajos de Hill, G.S, donde aconsejanrealizar dicho procedemiento, como indicador de

pronóstico y tratamiento ya que la evolución clínica y

anatomopatológico de la Nefropatía Lípica no van siempre

de la misma mano.

BIBLIOGRAFÍA1. Steinber AD: Insights into the basis of systemic lupus, J

Autoimmun 8:771, 1995.2. Klimman DM, Steinberg AD: Inquiry into murine and human

lupus, Immunol Rev 144: 155, 1995.3. Mo C, Datta SK: Lupus Key pathogenic mechanisms and

contributing factors, CHnImmunol Immunopathol77:209, 1995.4. Gisele Zandrnan- Goddard, Yehuda Shoenfeled, HIV and

autoimmunity, Autoimmue Reviews 1 329:337, 2002.5. Fox RA, Isemberg DA. Human immunodeficiency virus infection

and systemic lupus erythematosus, Arthritis Rheum, 10: 1168-72, 1997.

6. Diri E, Lipsky PE, Berggren RE. Emergence of systemic lupuserythematosus after initiation of highly active antiretroviraltherapy for human immunodeficiency virus infection, JRheumatol, 27: 2711-14,2000.

.Estadio Descripción de los estadios CD4 recuento Carga Viral SIDA AUTOINMUNIDAD

1 Latencia cllnica Alta (500) Alta No Enfermedad autoinmunes

2 Respuesta celular Normal/bajo Alta No Complejos inmunes, vasculitis(200499)

3 Deficiencia Inmune Bajo(200) Alta Si Espondiloartropatias

4 Recuperación immune Alto (500) Baja Controlada Enfermedades autoinmunes

81

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

7. Palacios R, Santos J, Valdivieso P, Márquez M: Human

irnmunodeficiency virus infection and systemic lupus erythematosus.

An unusual case and a review of the literature, Lupus, 11:60-63,

2002.

8. Waldman M, Madaio Mp, Pathogenic autoantibodies in lupus

nephritis, Lupus, 14: 19-24,2005.

Recibido en su forma original: 30 de mayo de 2005En su forma corregida: 06 de junio de 2005Aceptación Final: 13 de junio de 2005Dra. Ana MalvarHospital FernándezCerviño 3356(1425) Buenos Aires - ArgentinaTel: (54 11) 4801-7770e-mail: bruno1@fibertel.com.ar

9. Hills G.S, Delahousse M,Nochy D, Thervet E, Vrtovsnik F,

Remy P, Glotz D, Bariety J, Outocome of relapse in lupus

nephritis: Roles of reversal fibrosis and response of inflarnmation

to therapy, Kidney International, 61:2176-86, 2002.

10. Brenner y Rector, The Kidney, séptima edición, 2005.

82

revistade nefrología, diálisisy trasplante volumen25 - n°2 - 2005

Daniel N. Manzor

Entrevista al Doctor Félix Cantarovich realizada porel Doctor Daniel N. Manzor.

Doctor Daniel N. Manzor: Félix, tu inclinación por lanefrologia, cuándo empezó y qué influyó en esa elección?

Doctor Félix Cantarovich: Yo creo que mi inclinación porla Medicina empezó cuando tenía 7 años, abonada por untío querido que era médico.En realidad la nefrología es una manifestación de lamedicina interna, nunca pensé ser cirujano, siempre penséser internista. Siendo Practicante Menor y Mayor delInstituto General San Martín de La Plata, tenía másvocación hacia los enferm~s graves, hacíamos una "terapiaintensiva like", todavía no era médico, sino que aún erapracticante.Me ocupé de los grandes quemados, que atendíamos conel Doctor Carlos Zingano, cirujano especialista enquemados y jefe de la guardia de los viernes. En esa época,los quemados más graves, se clasificaban de tercer grado.Recuerdo siete u ocho casos, quemados con kerosene o nafta,predominantemente mujeres jóvenes. Les hacía hiberna-ción artificial. Dos años después que Laborit y Huguenardhabían descrito el método. Lo usé no sólo en grandes que-mados, sino en pancreatitis aguda, shock séptico, episodiosvásculo-encefálicos hipertensivos. Este método les prolongóla vida a muchos, pacientes que en esa época se morían muyrápidamente; muchos se salvaron, pero no los quemados.Fue interesante el uso del sulfato de sodio isotónicoendovenoso, que es un hiperosmótico que provocabapoliuria en estos pacientes, generalmente oligo-anúricos.Cuando dí la última materia, que fue Clínica Médica,estaba en la tercera sala de Clínica Médica del ProfesorEgidio Mazzei y el Jefe era el Doctor SalomónZabludovich. El tema de mi examen final tuvo que vercon mi futuro: La Insuficiencia Renal Aguda.

D.N.M.: Yen que época de tu carrera venís a Es. As.?

Historia de la Nefrología

F.e.: Vine a Buenos Aires para ser médico residente en elHospital Militar Central. Dejé La Plata apenas recibido,pues gané el concurso a dicha residencia. Recuerdosiempre cuando llegué ese primer día al Hospital, desdeLa Plata en tren y luego en el 60. No conocía mucho esaparte de Buenos Aires, y cuando vi el Hospital Militar,casi me desmayo; era imponente su estructura edilicia.

D.N.M.: En qué año es esto y cómo continua tu carrera?

F.C.: Estamos en el año 1956.Venía con muy buenaformación de La Plata como internista y con experienciade guardia. En mi nuevo Hospital el jefe de la guardia erageneralmente un médico especializado (ORL, Oftalmó-logos, Diabetólogos o en general cirujanos), es decir queel residente que coordinaba a los practicantes tenía unimportante rol. Inicialmente, yo no tenía la menor ideadel estilo de trabajo en un medio hospitalario militar.En mi primera guardia, a la noche llega un señor añosocon una hemorragia cerebral hipertensiva, era un Coronelretirado. Siguiendo mi experiencia platense, resolví hiber-narlo, con un cóctel lítico con ampliactil, fenergan, sulfatode magnesio, etc .. Resultó que el paciente era suegro deljefe del Departamento de Clínica Médica. A la media nochellegó el director del Hospital, el General Médico NéstorRotger, una persona admirable por sus principios éticosmorales y su formación médica, y el jefe del Servicio deNeurocirugía que era, quien fue después un querido amigoel Doctor Raúl Matera.A la mañana siguiente, me llamó el Director, me felicitó yme preguntó mis antecedentes y formación médica. Laconsecuencia de éste episodio fue que me asignaron aintegrar el equipo clínico del Prcfesor Miguel C. Lascalea,persona de prestigio y de gran e apacidad. Al poco tiempo,el Doctor Miguel C. Lascalea me llamó y me pidió queorganizara el estudio del "medio interno" en el Hospital.Había un bioquímico competente y simpático que sellamaba Andrés Cassét. Preparamos una planilla para elseguimiento de los operados, sodio, potasio, etc. y elegí

83

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

un ayudante para que me acompañe en este trabajo (CarlosMautalen, por entonces practicante). Fue una especie deterapia intensiva móvil. En el Hospital no había una terapiaintensiva, insistí y logré generar que se hiciera. Estaactividad estaba ya en marcha cuando el Doctor Lascaleame ofreció hacerme cargo de un riñón Kolff Brigham. Paraformar un equipo hablé primero con José e. Fernández(practicante de hemoterapia por entonces) y con AlbertoLocatelli (nuevo practicante) recomendado por Mautalen,ya médico, que partía a trabajar a Detroit. Después se sumócomo ayudante el conscripto Carlos Amoretti y Luis CastroVecchio, traído por Fernández, Este grupo, más losenfermeros Julio Ocampo y el sub-oficial Miguel Waidattconcurrió para formarse al ahora Instituto Lanari, dondeaprendimos la diálisis en agudos. En lo personal hice unagran relación con el Profesor Lanari, a quien mucho apreciéy admiré. Fue un gran investigador.

D.N.M.: Amoretti una persona muy especial y de apreciar,lo conocí ya que llegó a trabajar en mi empresa NefrologíaArgentina, esto después de haber decollado en la indus-tria de la hemodiálisis con su marca registrada Nefrón.En que año llegó al hospital Militar uno de los tresprimeros riñones Kolff Brigham que ingresaron al país?

F.C.: El primero que había llegado a la Argentina fuedonado a Lanari y después llega éste, en 1959, del cual yome hago cargo. Concurro al Instituto, donde estabanAlfonso Ruiz Guiñazú y Jaime Coelho, quien después sefue a EE.UU. Bueno, y ahí aprendimos.

D.N.M.: Ya en esa época Manuel Arce estaba en elInstituto?

F.C.: Estaba Manuel Arce, y también estaba el Dr. AlbertoAgrest.En un momento dado nos pidieron que transitoriamente,durante nuestra rotación, nos hiciéramos cargo de eseequipo por ausencia de sus responsables. En esosmomentos ya en el Hospital Militar habíamos empezadoa dializar.En esos "tiempos" con Lascalea, integramos el grupofundador de la Sociedad Argentina de Nefrología siendoyo uno de los primeros secretarios durante la presidenciadel Doctor Víctor Raúl Miatello en 1963.En ese año viajo con Miatello al congreso de Nefrologíade Praga, y después me quedo durante cuatro meses enEuropa, que fue mi primera estadía en el Necker, en Paris.Para entonces ya sabía bastante de insuficiencia renalaguda. Preconizamos, tema que fue controvertido entonces,la histerectomía precoz. Esto, en razón de los casos quehabían pasado desapercibidos a los estudios ginecológicos

y las pacientes terminaban muriendo después con unabomba adentro. Me acuerdo que en el año 1966 cuandoingresó al equipo el Doctor Jaime Pérez Loredo, hicimosoperar una mujer que tenía un útero como un globo(fisómetra) lleno de gas por su infección a anaerobios.

D.N.M.: Sí, realmente, durante mi residencia y poste-riormente a cargo de la jefatura de la Sección de Agudosde la Terapia Intensiva del hospital Argerich fue unapatología muy frecuente y llegué a ver ya dializar variosde esos Síndrome tricolor o de Mondar que realmente,eran de libro, con ictericia, anemia importante, necrosisde las falanges, etc. que hoy no he visto más, no sé si porel cambio de las patologías o por mi alejamiento de laactividad hospitalaria.

F.e.: Es cierto que a veces operamos mujeres con úterosno gravemente infectados, que no tenían, tal vez, necesidadde llegar a la histerectomía, pero recordemos que no habíalos antibióticos que hay ahora; estoy hablando de la décadadel '60.Bueno en el '65 "inventamos la furosemida en la IRA".La utilicé por primera vez en la esposa de un TenienteCoronel traída de urgencia del sur, post colecistectomía,con una i~suficiencia renal aguda post -pancreatitis. "Estees un cuadro grave, tengo idea que nunca se usó la furose-mida, pero creo que no le va a hacer mal", le dije al esposode la paciente. "Doctor, yo tengo los pies en la tierra, estábien". Fue la primer persona en el mundo que recibió unaalta dosis de Lasix; recibió 30 ampollas endovenosas.Comprobé luego que esas dosis actúan fundamentalmenteen las insuficiencias renales agudas no establecidas.En 1974 cuando el Ejército me manda con toda mi fa-milia a Francia y trabajo un año en el Necker, aprendo loque es el mecanismo de procuración y distribución entrasplantes de riñón, estando además en contacto conEurotrasplant, que se acababa de generar en Holanda.Vuelvo en 1975 y en 1977 me invitan a formar parte de lacomisión que generó la ley de Trasplantes 21.541, juntocon Víctor Raúl Miatello, Jorge Rodo, Margarita Vitaco yotros. Mi idea era que los trasplantes en la Argentina fuerancomo en Francia; es decir sólo en los hospitales públicos.Por esta razón formé parte de la comisión sóloinicialmente. En 1977 se promulgó la ley y en 1978, mellaman del Ministerio de Salud Pública de la Nación, paraofrecerme ser Director de lo que existía solamente en unartículo de la ley que decía: "créase el Centro ÚnicoCoordinador de Ablación e Implantes", CUCA!.Organizamos este programa a partir de nada. Colaborómucho Pérez Loredo ("ad honorem"). Fuimos al Ministeriode Bienestar Social donde había dos ingenieros (Calzón yRaya) y una antigua y enorme computadora, trabajábamos

84

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

en contacto con el Ministerio, hicimos el programa parapoder buscar la dupla donante receptor básicamente através de la compatibilidad HLA y así se empezó con "Lalista de espera". El primer trasplante con riñón cadavéricobajo la ley de trasplante 21.141, era el día de mi cumpleaños,lo efectuamos, en el Hospital Posadas donde se habíaorganizado un centro de trasplante renal.

D.N.M.: En qué año ya en el CUCA! participaste en elprimer trasplante?

EC.: 6 de diciembre de 1979.

D.N.M.: En J 977 cursando la segunda camada del CursoSuperior de Nefrología es que vamos a rotar con CarlosNajún Zalazaga al servicio del Hospital Militar, que estabaa cargo del Doctor Alberto Locatelli, ya que vos estabasen París y regresaste en nuestra última semana en elservicio. Fue donde llegué a conocer un poco más aLocatelli y a apreciarlo. Por lo visto, ya viajabas frecuen-temente a Paris.

Ee.: Yo no estaba en Argentina, recién llegaba de Paris.Mis estadías más largas en Francia hasta el año 1991,fueron en 1963, 1974 Y desde 1984 a 1986.

D.N.M.: Cuáles fueron los que vos consideras tusmaestros?

EC.: Mis primeros maestros pertenecen al Instituto Gene-ral San Martín de La Plata. Si bien voy a hablar de losprofesores, también lo voy a hacer de mi carrera médica.Como clínico el Profesor Egidio Mazzei, Titular de la Cáte-dra de Clínica médica, en la que comencé en La Plata, fuemi maestro en su cátedra llegué a ser ayudante. Otro Maes-tro fue el Jefe del sector de la sala I1I, donde yo estaba, yse llamaba Salomón Zaludovich, buena persona, meapreciaba, buen médico clínico. Recuerdo que leía asidua-mente la Revista JAMA. Me decía que por mi personalidadimpetuosa debía aprender de un compañero, mayor queyo, de esos estudiantes crónicos que no habían dado laultima materia por vergüenza dado que todo el mundopensaba que era médico. Tal estudiante era un tipofantástico, distinguido, elegante y pintón, y sabía mucho.Entonces "Zabludo" (que así lo nombrábamos al Jefe) medecía, "tenes que ser como él, mirálo ahí va caminando,se para, da vuelta despacio, espera un segundo y cruza lapuerta"; siempre me acuerdo de eso. Eduardo, que es elestudiante de quien te cuento, dio su última materia y traba-jaba mucho con el Jefe de la otra sala, el Doctor FidelShaposnick, que fue un gran clínico argentino, tenía unaformación y metodología muy norteamericana, de aspecto

duro. Era un hombre que había trabajado como telefonistamientras hizo su carrera, era realmente un tipo paraadmirar. Shaposnick fue indirectamente otro de mis maes-tros. Tuve el placer que muchos años después, el ProfesorShaposnick me invitó a dar una conferencia en La Plata.Mi formación Clínica la tengo de la escuela de Mazzei.Fue un gran maestro. No le gustaba salir de noche y tuveel honor y el privilegio que en un curso nocturno que orga-nicé en el Hospital Militar, vino y me expresó que habíavenido "únicamente porque lo daba yo".Como cirujano también tuve maestros, porque si bienestaba en la Sala de Clínica Médica, y nunca en mi vidapensé hacer cirugía; posteriormente fui conociendo esagente al dedicarme al medio interno. En la Argentina ungran cirujano de cáncer, que se llamaba Gualterio Cristiani,me decía que yo, por mi estilo y temperamento, tendríaque haber sido cirujano. Además, sin ninguna modestia,creo que no fui un mal cirujano en la Guardia en la cualfui menor y mayor. Durante tres o cuatro años aprendícirugía con maestros de la escuela de Cristman y Mainetti.Con el Doctor Zingano aprendí el tratamiento de que-mados, que después apliqué; hice hibernación artificialen medicina interna en muchos quemados totales. Los jefesde guardia cuando practicante eran Zingano, Pérez, Núñez,grandes cirujanos. Con ellos aprendí cirugía y luego fuipracticante Mayor con Daneri y Mezzadri. Llegué a operarmuchos abdómenes agudos, embarazos ectópicos, hernias yhasta suturas cardíacas.Me recibo de médico y leo que había un concurso pararesidentes en el Hospital Militar Central. Le pregunto ami tío José, médico urólogo, maestro en otras cosas, quienme enseñó a bailar tango cuando tenía 15 años, un tipobárbaro del que me llevé muchas cosas, no de medicina, aquien le leía mis poesías junto a mi tía, las que había escritoa los 12 años. Estaba muy cerca de ellos, siempre en sucasa. Tío José había sido practicante del viejo HospitalMilitar Central, y me sugirió que me presentara. Entré entrelos primeros seis residentes. Como ya expresé, recuerdoen forma muy clara, que baje del colectivo 60 que habíatomado en Constitución, y cuando vi el Hospital MilitarCentral en Diciembre de 1956, no lo podía creer, penséque estaba en Washington, ese enorme edificio blanco ....Esa zona de Buenos Aires no la conocía, sólo conocía elcentro de Buenos Aires, imaginate llegar de La Plata a unlugar desconocido, lleno de guardapolvos blancos, demédicos del Hospital que también se presentaban.Comencé en el Militar, conocí gente que sabía, comoLascalea, pero quien me enseñó y al que respeté muchocomo maestro, fue al Profesor Alfredo Lanari, a quienconocí cuando fui a prepararme para hacer diálisis. Losque me enseñaron diálisis fueron dos individuos que sabíanmucho y eran fantásticos: Jaime Coelho y Alfonso Ruiz

85

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

Guiñazú. Jaime Coehlo se fue a EE.UU. A Lanari lorespetaba como un maestro, y cuando a lo largo de mivida fui conociendo a diversos maestros, vi que él lo erarealmente.Bueno, después empecé mis itinerarios en Francia, dondetuve grandes maestros, empezando por Jean Hamburger,Jules Traeger, de quien fui profesor agregado durante dosaños (1984-86, consecuencia de haber ganado un concursointernacional en dos oportunidades). Con Jules Traeger yDubernard aprendí trasplante pancreático y en el mismoservicio con JL Touraine trasplante de células hepáticasfetales, para los casos de inmunodeficiencias congénitas.Con Traeger en 1989 editamos "Present day concepts inthe treatment of chronic renal failure" (Edit. Karger:Contributions to Nephrology).Particularmente en Francia debo destacar mi relación du-rante 25 años con Henri Kreis.Además quiero mencionar en forma muy especial a FélixRappaport, verdadero pope mundial de los trasplantesquien fue un maestro para mi en conducta ética y un granconsejero durante mi vida profesional.

Present-Day Concepts in theTreatment of Chronic RenalFailure

Dr. Jorge Rodo, Dr. Félix Cantarovichy Dr. Félix Rappaport

D.N.M.: En qué año conoces aJean Hamburger yaHenri Kreis?

F.e.: En 1963, fecha de mi primera estadía en el HospitalNecker de Paris, conocí a los Profesores Jean Hamburgery Jean Crosnier. Me acuerdo que les llevé no sólo el temade la furosemida, sino también un invento, que compartíacon Hugo Mercado cirujano vascular. En 1961, fecha queScribner había publicado el shunt, publicamos en unarevista Argentina junto con el Doctor Lucas, un trabajoque titulé "La arteriostomia y venostomia humeral parala insuficiencia renal aguda". No existía la diálisis en lCR,no había riñones con ultrafiltrado, y el invento consistióen poner un tubito de dacron cerrado a la arteria y venahumeral, dejarlo bajo la piel y cada vez que había queusarlo, abrir y meter el tubo dentro; después la dejamospor encima de la piel con una cápsula estéril para mante-nerla aséptica. Si hubiéramos continuado, podríamos haberllegado a la fístula arteriovenosa, faltó que uniéramos losdos cabos. Hablé de esto en el Hospital Necker, y loconsultaron con los cirujanos, quienes no lo aceptaron"porque era muy riesgoso para los pacientes". A HenriKreis lo conozco de vista ya en 1971, pero nuestra granamistad nace en 1974, cuando hago una estadía en elHospital de Necker de un año. Voy a Francia a hacertrasplante y trabajo con él, es una amistad que sigue invicta.

D.N.M.: Cómo era lean Hamburger?

Iean Hamburger

F.C.: Jean Hamburger hasido, sin duda alguna, unade las figura del siglo XX.Era un individuo inteli-gente, creativo, un granescritor, miembro de laAcademia de Letras deFrancia; además le gus-taban los coches sport.Te voy a contar una anéc-dota, un día en 1963, en elhotel donde yo estabahabía muchos suecos, yuna guía sueca. Un díasalimos, voy por la callecon ella, quien era muy

atractiva, y me encuentro con Hamburger. Hasta esemomento teníamos una relación distante. Me paré asaludarlo y le presenté mi amiga. Vos sabes que al díasiguiente me llama y me pregunta sonriendo, qué haciacon esa "belle blonde" en mi "quartier", Siempre recuerdoese encuentro con el maestro con una sonrisa.

86

revistade nefrología,diálisisy trasplante volumen25 - n°2 - 2005

D.N.M.: Y Henri Kreis?

F.C.: La relación conKreis es distinta, pues esno sólo de amistad, sinotambién de competición.Siempre discutiendo al-gunas de sus ideas, y él,lo que yo hacía. Me cri-ticaba diciéndome quetenía que tener más meto-dología y autocrítica. Yole replicaba que él teniademasiada metodología ydemasiada crítica.Esa era la discusión,

porque su metodología cartesiana, extrema, a mi entenderlimita el poder creativo. Actualmente, ya retirado yactuando como consultor, la discusión continúa en losmismos términos. Henry representa y respeta a ultranzauna metodología pragmática donde lo probable carece depeso científico. Creo que es una postura correcta peropersonalmente considero que agregando un impulsocreador, llegamos a lo ideal. Bueno Henri es un sersumamente inteligente, brillante, a quien respetoprofundamente. He aprendido mucho de él y compartoprácticamente todas sus ideas. Asimismo tenemos losmismos conceptos éticos morales y sociales respecto a lamedicina y su ejercicio. En Francia un profesor titular yjefe de servicio es el único que puede en el consultorio delhospital tener pacientes privados. Kreis nunca ha tenidoesa actividad privada. El es así y yo comparto su estilo.

HenriKreis

D.N.M.: Yen la Argentina Félix, además de Coehlo y Rui:Guiñazú, quien consideras que te hayan enseñado?

EC.: Carlos Reussi, era un hombre que sabía en serio.Recuerdo una vez que, me presenté a profesor adjunto,que por supuesto no salí pues siempre tenía probablemente"graves fallas" en la entrevista personal, donde nuncasuperé los 10 puntos sobre 20, el único que me calificópara profesor fue Agrest, a quien siempre también respeté.

D.N.M.: Yo lo conocí y lo traté en el Sanatorio Güemes,un médico muy completo.

EC.: Después de la entrevista personal, venía la prueba.Te daban 24 horas para prepararla. Mi tema fue "Leucemiacrónica". Reussi era una persona que se acostaba a las 4 ó5 de la mañana, ya que leía hasta esa hora. Vivía en unedificio de departamentos de nueve pisos, en la calle Vene-zuela. Ocupaba todos los departamentos, era como un

museo con una pinacoteca inmensa y miles de objetosdiversos. Le pedí entrevistarlo para que me orientara, yme autorizó a que fuera a las 9 de la mañana. Me tenía ungran afecto, me quería. Lamentablemente nunca lo tuvecomo Profesor, aunque iba muy esporádicamente a LaPlata con Mazzei. Lo recuerdo que daba radiología gastro-enterológica, lo estoy viendo ahí parado, mucho mas joven.Salíamos a comer, tenía unos lugares espectaculares, noimporta en que barrio de la ciudad de Buenos Aires. Vossalías con él, te debías olvidar de elegir, comías lo que élquería que comieras, era divino, con Silvia, mi mujer, dis-frutábamos su compañía y el afecto de una persona excep-cional. La muerte de ese hombre fue realmente muy tristepara mí.Sigo con el relato, en uno de los pisos aparentemente bi-blioteca y archivos, empieza a sacar decenas de diapo-sitivas del tema "leucemia", mientras hablábamos dedistintos temas médicos. Me acuerdo que tocó el tema dela muerte clínica, lo sabía todo, hasta el nombre de losneurocirujanos franceses que describieron por primera vezel "coma depassé", yo me acuerdo que le dije, "CarlosUsted sabe en serio". Siempre pensé que el saber real yvasto, es patrimonio de pocos.Recuerdo, hace muchos años, en el Hospital un maestrode la medicina argentina dió una clase de inmunología,conferencia bien preparada y brillantemente expuesta, peropor alguien que nunca había trabajado en esa complejamateria. Creo que la experiencia debe estar unida indiso-lublemente al conocimiento. Tampoco la experiencia solaes suficiente, (se lo dije a los alumnos en nuestro curso).Entre los años 40 Y 60 la experiencia podría servir, puesun médico con 20 años en una especialidad, tenía muchamas solidez que un médico con una antigüedad de 5 años.Pero ello no ocurre actualmente, pues en la época citada,las cosas cambiaban en años, y hoy cambian cada 15 días;simplemente quiero decir, que hoy la experiencia no essuficiente si no se actualizan los conocimientos.Carlos Reussi era un hombre con experiencia que vivíaestudiando todos los temas, tenía una capacidad extraor-dinaria, con un físico imponente, y una firma como nuncavi, tan grandilocuente como era él.No se si tengo mas nombres para decirte, respetando aquienes no menciono por no haberlo conocido enprofundidad.

D.N.M.: Y Víctor Raúl Miatello?

EC.: Estaba pensando justamente en él. Tuve una granrelación con Miatello, fui secretario de la sociedad deNefrología cuando él era su Presidente. Miatello fue conquien realicé mi primer viaje a Europa (1963 al CongresoInternacional de Praga), el Hospital me pagó los gastos de

87

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

éste, mi primer viaje. Alquilamos un auto, y viajamosjuntos como dos jóvenes amigos. Era una personaevidentemente importante, fue un creador libre, meacuerdo que Hamburger dijo de él "coloso de la biopsiarenal", sumamente inteligente, emprendedor. No trabajécon él, pero hizo escuela. Creo que su figura es más fuerteque otras figuras que estaban aparentemente en compe-tencia con él en ese momento; era un hombre que estabaen la trinchera. Tengo de Miatello muy buen recuerdo ymuchas anécdotas. Buena persona, constructor, capaz,inteligente y afectivo.

D.N.M.: Que 5 hitos científicos importantes podríasdecirme de la historia de la Nefrología mundial yargentina?

EC.: El primer hito simbólico de la Nefrología Argentina,es la creación de la Sociedad de Nefrología. En actividadnefrológica, lo primero para mi, es el Instituto de Inves-tigaciones Médicas del Profesor Lanari, con su conoci-miento y experiencia en el tratamiento de insuficienciarenal aguda. Creo que el Hospital Militar Central, mereceuna mención, primero porque el Hospital pidió su primerriñón artificial que lo recibió y lo dio al Instituto Lanari. Anivel personal un hecho importante especialmente respectoal conocimiento de la IRA, fue que el Hospital MilitarCentral nos permitió internar gratuitamente, en la terapiaintensiva, mas de 150 abortos sépticos y otras etiologíasprovenientes de distintos lugares del Gran Buenos Aires yCapital Federal, que en gran proporción, salvaron su viday nunca pagaron un centavo, yo no sé si es un hito, peroes algo que merece ser mencionado por lo menos en mihistoria.Vinculado con la Nefrología Argentina y con el Instituto,Dr. César Milstein, que seformó acá, da lugar a todas lasposibilidades de inmunosupresión que tenemos hoy através de los anticuerpos.Creo, como observador, que actualmente es un hito, launión de los nefrodializadores argentinos en una organi-zación que no solo se ocupa de la parte administrativocontable y trata de sobrevivir a la difícil circunstancia quetiene esta especialidad en la Argentina, sino que se ocupatambién de la formación e integración educativa de laespecialidad, a través de una buena biblioteca, de congre-sos, etc. Creo que también es una cosa importante, esaestructuración que han tenido los nefrólogos argentinos.y obviamente, dentro de la nefrología, el trasplante renal,donde volvemos otra vez al Instituto Lanari, a mediadosde la década del 50, que se pone a la altura prácticamentedel resto del mundo. Asimismo, retrocediendo en eltiempo, las grandes figuras, colosos históricos y pioneros,la renina angiotensina con Braun Menéndez y sus ayu-

dantes, es otro gran hito de la historia de la Nefrología yla hipertensión arterial.A nivel internacional, tenemos que ir a la historia de latrasplantología a los grandes hitos, dejando a los visio-narios antiguos, a Claude Bernard y sus discípulos; sonellos los que generan la medicina científica y abren lapuerta de la reanimación médica con la descripción de lafisiopatología del "milieu interieur" (yo empecé mi histo-ria nefrológica como "especialista en medio interno").El comienzo de los trasplantes renales, en la década del'50. La diálisis diaria en la IRA, bastante vieja, la aprendíy la hice en Suecia en 1963. En el servicio del Prof. Alwallen Lund (uno de los padres de la nefrología que inventó elriñón modelo Gambro), veía pacientes que en mi serviciomorían todos, pero que en Lund, esos pacientes estabancon respiradores, y se dializaban todos los días y sobre-vivían muchos. Creo que las diálisis diarias en agudos,continuas o discontinuas, y la asistencia, cuando es posible,de las fallas multiorgánicas fue un importante hito en lanefrología moderna.Por supuesto no podemos dejar de mencionar a Scribner,quien crea la posibilidad de la diálisis crónica con el shuntde Scribner y después a Cimino Brescia, con la fístulaarteriovenosa.

D.N.M.: A Wilhelm Kolfflo conociste?

EC.: Nunca conocí personalmente a Kolff. Claro, él espor supuesto el creador de todo, el riñón artificial, elcorazón artificial, el pulmón artificial. Kolff, vivía en unpueblito de Holanda, ni siquiera en Ámsterdam.Debemos mencionar también la diálisis peritoneal con-tinua ambulatoria creada por Popovich y Moncrief, losconocí personalmente pues visitaron el Servicio parainteresarse por nuestros resultados cuando, trabajando enDPCA, propusimos la técnica de 3 cambios diarios.

D.N.M.: En que año, Félix?

EC.: Eso fue en 1980. En esa época también propusimoslas diálisis hiperosmóticas. Usamos dos cambios diarioscon una solución que llamamos DMS: Dextran-Manitol-Solución.

D.N.M.: Si bien ya me contaste alguna participación, cuálfue tu relación con la Sociedad Argentina, Latinoamericanae Internacional de Nefrología, en qué cosas actuaste?

F.c.: Fui uno de los miembros fundadores, y fui Secretarioen la época de Miatello. Después participé en congresosargentinos de nefrología, nunca fui presidente, postuladoni sugerido como tal.

88

revistade nefrología,diálisisy trasplante volumen25 - n°2 - 2005

D.N.M.: Por supuesto tuviste un desarrollo importanteen sociedades nacionales e internacionales de traplan-tología. Yen que participaste?

F.C.: Fui fundador y secretario de la Sociedad Latinoame-ricana de Trasplantes, secretario de la Sociedad Interna-cional de Trasplantes, fundador y miembro del Councilde la Sociedad Internacional de Procuración y Donaciónde órganos hasta la actualidad, miembro del Comité deÉtica de la Sociedad Internacional de Trasplantes, y creadory Chairman del Comité de Educación de la SociedadInternacional de Trasplantes hasta hace un año. Despuéssoy miembro de la Sociedad Internacional de Nefrología,y miembro de algunas otras sociedades internacionales.

Señoras, Dr. Félix Cantarovich, Dr. David Sutherland, Dr. EduardoS. Depin y Dr. Osear Salvatierra

Dr. Walter Duro García, Dr. Félix Cantarovich, Dr. Domingo Casadei,Dr. Toledo Pereyra, Dr. Félix Rappaport, Dr. Eduardo S. Depin yDr. Iosepb Lloveras.

D.N.M.: Qué aporte consideras más importante que hashecho en la Nefrología nacional o internacional o comoNefrólogo?

F.C.: A nivel internacional y nacional pienso que el aportemás importante que hice, fue las altas dosis de furosemidaen la insuficiencia renal aguda. Ello fue lo que me dio unaapertura internacional, pues fue la primera vez que se usabala droga y en esas dosis en la literatura mundial. Hicealgunas cosas originales a nivel internacional, como lo yamencionado, la introducción de tres baños en la DPCA.Creo además que debo mencionar el protocolo multicén-trico que desarrollé en Francia entre los años 1991 y 1998

(23 centros hospitalarios universitarios en toda Francia)para revaluar la indicación de las altas dosis de furosemidaen la IRA, cuyos resultados fueron publicados en el AmericanJournal of Kidney Diseases en septiembre 2004. Ademáscon este mismo grupo publicamos en 1998 un libro sobreIRA que ha tenido buena difusión y aceptación.

PROGRESSIN

Progress in Acute RenalFailure-1998

D.N.M.: En que año se desarrolló el plan de tres baños enla DPCA, y que podes agregarme sobre la ciclosporina?

F.C.: En 1980. Respecto a la ciclosporina, como aporteoriginal en la literatura puedo mencionar la creación deun punto en la curva farmacocinética que llamé T6. Fue laprimera vez que se describía la simplificación de una curvafarmacocinética a un solo punto representativo de lamisma, para su uso clínico. Hay varias publicaciones, lamás significativa en "Trasplantation", en 1988. El T6 -que fue el origen de la actual C2, de uso muy difundido-,lo describo cuando se utilizaba el Sandimun, derivadooleoso con mala absorción de la ciclosporina. Despuésfue reemplazado por el neoral que es un preparado deabsorción mas estable y ahí se volcó el T6 en el C2 actualque tiene mucha vigencia. Permitime mencionar que unode los promotores y pioneros del C2 fue mi hijo MarceloCantarovich.A nivel internacional y nacional, soy el primero que incluyeen el rol de Coordinadora de trasplante a la Psicóloga.Nunca se había hecho; estoy hablando del año 1981. Loscoordinadores de trasplantes que había -y no eran muchosen el mundo-, en EEUU, Inglaterra y Holanda eranmédicos o enfermeras. Cuando realizo el Curso de Coordi-nadores de Trasplante en la Argentina, genero la posibi-lidad que la psicóloga sea coordinadora.Por distintas razones creo que es la persona, quien puedecon más facilidad hacerse cargo de la familia en elmomento de la muerte del potencial donante. Pienso que

89

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

está más formada que el médico y la enfermera para esedifícil momento.Fui el primer director del CUCAI. En tal circunstanciagenero el Programa actual de trasplante. Incluso, en 1989,propicio el cambio de denominación a INCUCAI, a travésde una nueva ley que elaboramos con la Comisión de Saludde la Honorable Cámara de Diputados de la Nación.El Centro Único Coordinador de Ablación e Implantesfue uno de los primeros modelos de ese tipo a nivelInternacional, con lista única oficializada de intercambiosde órganos basados en un código perfectamente definidoque le daba transparencia y evitaba cualquier influenciano médica. La UNOS en EEUU se oficializa en 1983, elCUCAI en 1979.

D.N.M.: Cuantos años estuviste en ese cargo Félix?

EC.: Yo estuve 12 años como Director Nacional. Me fuiespontáneamente por razones que fueron ajenas a mi voluntad,o sea que estuve 12 años y me fui por decisión propia.

D.N.M.: Qué podes decirme de las leyes tanto de diálisisy de Trasplantes en la Argentina y de la Argentina conrespecto al mundo?

EC.: Participé en la génesis de la Ley de Diálisis, al igualque en la Ley de Trasplante.La Ley de Diálisis actual no la conozco en detalle, yrealmente no puedo opinar. Creo que en esa época sugeríentre otras cosas, una enfermera cada 4 puestos y unespacio relativamente grande entre las camas.

D.N.M.: Eso sigue, estamos luchando para modificarla,con los nuevos módulos de diálisis en la actualidad no esnecesario tanto personal, ya que tienen todas las alarmasy controles necesarios.

EC.: Se pedía unos espacios bastante amplios entre cama ycama, aislamiento de los enfermos infectocontagiosos, etc.Respecto a la Ley de Trasplante, cuya comisión integré,mi idea original (no aceptada) no la he cambiado. Creoque los trasplantes deberían hacerse en centros muyespeciales y restringidos a áreas vinculadas directamentecon la densidad poblacional. Debería darse prioridad a loscentros público-universitarios, con exigencias respecto ala integración de los equipos y a las estructuras hospita-larias definidas por la autoridad sanitaria nacional, las quedeberán ser similares en todo el país.Con el cargo de Director Nacional, mis primeras medidasno fueron vistas con mucha simpatía, requerí que todocentro de trasplante que solicitara habilitación, debíaclausurar una sala de operaciones la que sería exclusiva-

mente utilizada para ablación y trasplante ésta medida noera arbitraria, tenía por finalidad evitar una proliferaciónde centros que llevaría, a que tuvieran una reducidaexperiencia clínico-quirúrgica. Además quería asegurar lamáxima eficiencia institucional. Cuando en 1991 me fuide la Argentina, habían transcurridos 12 años del Programade Trasplante, solo había en el país, 12 centros de tras-plantes renales.

D.N.M.: Cuando dejas el INCUCAI, te parece hoy queactuaste bien al haber sido tan inflexible?

EC.: Dejo el CUCAI en diciembre del 90. Fui muyrestrictivo con respecto a la habilitación de otros Centros,fundamentalmente de trasplante hepático, lo que segura-mente no me dispensó mucha simpatía, pero a largo plazomi "rigidez" hizo que el trasplante hepático en la Argen-tina fuera un éxito total. Fui duro y nunca acepté habilitara nadie que no tuviera por 10 menos un año de experienciaen un centro de prestigio internacional. Bueno, creo que eléxito del Programa resultó en gran medida de tal conducta.

D.N.M.: Te voy a preguntar algo que yo sé que vos dealguna manera pensás, y es cuál sería el número detrasplante que tendría que tener un centro normal?

EC.: Siendo muy generoso, tratando de contemporizar almáximo con las realidades, creo que todo centro que nohaga por lo menos un trasplante por mes no puede serfuncional y creo que un trasplante por mes es muy poco,pero está bien. Don Quijote le decía a Sancho Panza, Hatierra que fueres algo que vieres", yo creo que uno sepuede adaptar, pero no tanto.

D.N.M.: Cual es tu experiencia con el trasplante vivo ycadavérico, donde la adquiriste, que sabés sobre el primertrasplante?

EC.: Por mi formación, siempre fui muy restrictivo conrespecto al donante vivo, porque así era la escuela francesade Necker, donde se efectuó el primer trasplante renal enel mundo, fue el caso de un joven con riñón único que 10pierde después de un accidente, recibiendo el de su madre.El donante vivo era con hermanos idénticos, luego se fueampliando de padres a hijos. En la Argentina yo nuncahice un trasplante con donante vivo. Pero, las cosas hancambiado muchísimo por la carencia de órganos y hacenque todo el mundo busque al máximo los donantes vivos.

D.N.M.: El trasplante cadavérico en el mundo y en laArgentina, cuándo comienza, y podés contarme cómo fueel desarrollo del mismo en la Argentina?

90

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

Primer trasplante renal,Mario Renard

Madame Renard

p.c.: El primer trasplante cumpliendo con la Ley 21.541,se hace en 1979 en el Hospital Nacional Posadas. Eldesarrollo del trasplante cadavérico en Argentina, lo puedorelatar con conocimiento desde 1978 a 1990. Con unaestructura técnico-administrativa que nunca fue superiora 35 personas -desde el personal de mantenimiento al Di-rector Nacional-, se manejó prácticamente todo el país,contando en esos últimos años con la colaboraciónoperativa de Córdoba, Santa Fe y posteriormente BuenosAires. Con un control muy estricto, donde los médicos deguardia llamaban continuamente para ver la evolución delos pacientes trasplantados, teníamos fichas manuales,carecíamos de computadoras y sólo existía una conectadacon el Ministerio de Bienestar Social con la que se efec-tuaba la distribución de órganos. Durante mis 12 años deDirector Nacional, hasta el año '90, no tuve nunca compu-tadoras en el CUCAI, solo teníamos máquinas de escribir.De todas formas hicimos una experiencia nacional deacuerdo a nuestras normas. Fuimos estrictos para habilitarlos equipos, en consecuencia había pocos. Esto favorecióa que los profesionales habilitados hicieran una experienciaútil. No había drogas "modernas", era muy difícil tenersuero antilinfocítico u otros, pero todo esto fue la expe-riencia Argentina. Asimismo se incluyeron donantes contiempo de isquemia fría muy prolongada que proveníandel extranjero, de EE.UU. y de Francia (en forma gratuita);fue una buena experiencia. Estábamos tal vez con esosdonantes, un 15 ó 20 % por debajo del nivel internacionalde sobrevida del injerto, pero todavía existen muchos deesos trasplantados con sus riñones funcionantes.Quisiera resumir mi pensamiento respecto al trasplanterenal. Creo que debería usarse fundamentalmente donantesfallecidos y que el donante vivo debería ser excepcional.Reconozco que la realidad muestra que hoy esta posiciónraya en la utopía. La Sociedad hoy no es donante y entonceshay que recurrir al donante vivo, o los donantes cadavéricosmarginales. Creo que tiene que haber un cambio en elmensaje a la Sociedad en lo cual estoy trabajando

actualmente. Ese cambio debe fundamentarse también enla educación a todo nivel social, empezando por los niños.Insisto, no creo que sea conveniente sacarle el riñón aningún ser vivo, cuando puede usarse el de un cadáver.

D.N.M.: El Vaticano, la iglesia está interesado en el temadel trasplante, qué podés agregar?

p.e.: Pienso que está muy interesado, sobre todo a partirdel Papa Pío XII quien tuvo participación con expresiones,discursos y finalizando con Juan Pablo 11, que sin ningunaduda, tuvo participación directa, asistió a Congresos deTrasplante, en el último Congreso, en Roma, el Papa hablóa todo el mundo sobre trasplantes y donación.Al respecto he participado en una comisión asesora delPapa Juan Pablo 11, que generó una toma de posición de laiglesia católica referente al xenotrasplante. Esto fue en elaño 2002. Durante tres meses viví en el Vaticano (4 díaspor mes), fue una experiencia excepcional. Además fuihonrado a través de la Pontificia Academia per la Vita conuna carta personal de Su Santidad y la medalla pontificia.Sin ninguna duda la Iglesia Católica y todas las otras Iglesias,tienen una posición totalmente definida y de apoyo a lostrasplantes de órganos cadavéricos. El Vaticano está muyinteresado no sólo en el trasplante en general, sino en elxenotrasplante también, porque además, ha dictado normascon respecto a este último. Lo que sucede es que una cosaes el Vaticano, otra la Iglesia periférica (los responsablesde trasmitir el credo, el mensaje y las posiciones de cadareligión respecto a este tipo de temática) y otra la final ydefinitoria la de los creyentes. En este caso también esfundamental la comunicación correcta y la educación.

D.N.M.: Uno de los últimos trabajos que hiciste sobre esetema es muy original, novedoso e interesante.

p.e.: Sí, es interesante. Lo que estoy intentando es interesara los jefes de las respectivas iglesias para que actúen enforma directa, no compulsiva, pero activa sobre susmiembros, sobre todo los más periféricos. Conversaba conun Sacerdote de mucho prestigio, que siempre tengomucho interés en escuchar, y me decía, "Usted piensa quelos párrocos periféricos conocen lo que dice el Vaticano?".Es como si uno conoce lo que dice el pope de la medicinade cada especialidad, depende de uno y también de laacción directa de los medios de difusión. Es lo que sucedecon las leyes: qué podremos hacer con una ley si noestamos informados que existe, y cómo hay que actuar.

D.N.M.: Si no la conocemos, no la cumplimos. Cuántostrasplantes tienen hecho en el Necker?

91

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

Fe.: Bueno, el Necker hasta el año pasado, no era el Hos-pital que hacía más trasplantes en Francia. El Neckerdurante largos años siempre tuvo un status de unos 60trasplantes anuales, que tienen que ver con lo que hablamosrespecto a lo restrictivo que es en la aceptación del órgano.A partir de septiembre del año pasado, el Necker estáhaciendo, yo te diría un promedio de un trasplante cadatres días, eso tiene que ver con el cambio en los criteriosde aceptación. Hay una nueva política y un aumento ennúmero sumamente importante. Más que el Necker, eraen Lyon donde se hacía en Francia más trasplantes y apartir del año 1988, Nantes fue el lugar en que se hacíaese mayor número.Creo que ahora el Necker puede ser el que haga mástrasplantes en Francia, ello a partir de su cambio de políticarespecto a la aceptación de órganos.

D.N.M.: Te voy a sacar del tema trasplantes y del nivelinternacional, te voy a llevar a la Nefrología, a la primeradiálisis, que hiciste vos en la Argentina, cuándo fue, conqué aparato, primero en agudos y después en crónicos?

Fe.: Fue en agudos, en el año 1958 con el Kolff-Brigham,y lo hice en el Hospital Militar. Posteriormente, siempre enel Hospital Militar tuve el primer centro con 15 puestos dediálisis crónicas. Fue pionero no sólo en la Argentina sinoen América Latina, ya que en ese momento en Argentina ladiálisis crónica no era paga, y entonces no existían centrosimportantes de diálisis crónica en el medio privado.

D.N.M. : Quienes estuvieron con vos en esa primera épocaen el hospital?

Fe.: El primero que estuvo haciendo medio interno, todavíano estaba la terapia intensiva del Hospital Militar, fue alguienpor el cual luché para que estuviera: Carlos Mautalen, quienluego se fue a EE.UU. El me sugirió un "buen muchacho"que era Alberto J. Locatelli, quien era practicante. Se estabarecibiendo de médico José-Carlos Fernández, quien era enese momento practicante en Hemoterapia. También ingresóal grupo Carlos Amoretti, quien era soldado conscripto. Estefue el primer equipo. Después Fernández agregó un amigo,Castro Vecchio. Todos eran practicantes, y en ese momentoyo era el único médico.

D.N.M.: Y mi gran amigo, Jaime Pére; Loredo cuandoentra a formar parte del grupo de nefrología del hospital?

FC.: Sí, yo te lo iba a mencionar. Tu gran amigo y migran amigo, llega al Militar en 1966, era médico de guardiadel Pirovano y vino con una recomendación que me hacíael Doctor Sánchez Zini, cirujano del Ramos Mejía. Yo no

sé porque mecanismo me convertí en un consultor delmedio interno del Ramos Mejía, viendo los postoperatorios, también ahí conocí y hoyes un gran amigo,Enrique Beberaggi, cirujano joven de ese lugar.

D.N.M.: Cuál fue la primera vez que trabajaste con unnefrólogo, y quien fue, acá en Argentina?

Fe.: No trabajé con ninguno. Salvo cuando fui a aprenderdiálisis con Alfredo Lanari, Adolfo Ruiz Guiñazú yJaime Coelho. Nefrología la aprendí porque tenía buenaformación en clínica médica. Siempre interesado y estu-diando, en el Militar, Lascalea me pidió que comenzaracon "medio interno". Organicé una planilla de pre y postoperatorio con un gran bioquímico, que fue el padrino demi hija María Alejandra, Andrés Casett. Cuando fui aFrancia en 1963 lo aprendí, pero en la Argentina generé elequipo que ya mencioné, participé en las reuniones de lanaciente Sociedad de Nefrología. En 1958 estaban FirmatLamas, Rubianes y Lorenzino que hacían medio internocomo yo, también la escuela de Miatello, y Moledo yMorelli que hacían sobre todo estudios funcionales renales;-que eso es lo que aprendió Ami1car Challú y que puso unlaboratorio luego en el Hospital- estaba también Scorofitzy Adalberto Goñi; pero yo trabajé con el grupo que ya tecomenté, nos auto nutríamos, leíamos mucho.

D.N.M.: Qué es lo que más extrañas del tiempo de tugestión en el Hospital Militar?

Fe.: Yo no sé si extraño, pues en este momento el ritmode mi vida no ha cambiado, pero antes era otra cosa.Primero era un descubrimiento cotidiano, era el miedo dever que iba a pasar, era otro momento de la medicina, enel cual decidimos ponerle 30 ampollas de furosemida aun paciente con insuficiencia renal aguda, medicacióncontraindicada. No extraño, porque mi vida sigue siendola misma, me sigo levantando a la misma hora, sigo yendotemprano a todos lados.

D.N.M.: Y entonces cuál es tu vida hoy, Félix?

FC.: Me levanto a las 6.30 de la mañana, voy a trabajar alhospital Necker cuando estoy en París, trabajo intensa-mente, hay días que dedicó a la educación, otros, a estudiarsobre la proteinuria.En Argentina, me levanto temprano, vengo a las oficinasde Nefrología Argentina, movilizo el curso de transplan-tología junto con todo el grupo que vos conoces mejorque yo. En algún momento estuve de nuevo en elINCUCAI, donde traté de volver a hacer lo mismo quehacía cuando fue generado. En otro momento estuve como

92

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

consultor de Corchuelo Blasco en el PAMI, en que tratéde hacer cosas, iba temprano. Siempre mi idea fue tratarde ponerme a disposición del trabajo, porque me gusta yme da placer. Trato de generar cosas distintas porque creoque la Argentina está integrada por un grupo de personasque merece tener un nivel superior al que tiene en todoslos estratos, y que el desconocimiento, temor, y un pocola aceptación de las cosas que tiene un nombre,resignación, yo no me resigno jamás.

D.N.M.: Cuánto tiempo pasas en Francia?

F.c.: En un momento, pasaba muy poco acá y bastanteallá. A medida que fueron pasando los años y por razonescronológicas fui teniendo menos acción directa en elHospital. Acción directa quiere decir acción agresiva sobrelos pacientes, hacer cosas que pudiera costarle la vida aun paciente como puede ser una punción biopsia renal, yque al mismo tiempo el azar hizo coincidir con que Silvia,mi mujer tuviera una actividad en la Argentina, y empecéa aumentar mis estadías en el País. Ahora el objetivo, eneste momento en la Argentina para mí, aparte de los amigosy el placer de estar en las raíces, es el curso en la UCA.

D.N.M.: A qué Curso te referís?

F.e.: Al Curso Superior Universitario de Perfecciona-miento de médico trasplantólogo, que tenemos la suerteque la Universidad Católica nos haya brindado apoyo parapoder hacerlo y que es una cosa linda. Adecuarme a lasposibilidades para estar el máximo posible para atender"en forma directa", no porque el Curso sea imperativocon mi presencia sino porque me gusta para poder cola-borar con los colaboradores y no dejarles todo el peso dela responsabilidad que pueda generar el vacío del que eneste momento lo dirige.

D.N.M.: En algún momento de toda tu historia con laNefrología, fabricaste material?

F.C.: No, lo único que inventé fue la arteriotomía yvenotomía ... pero no fabrique ningún material.

D.N.M.: En algún momento modificaste o hiciste algúncambio en el riñón artificial?

F.C.: No, eso es de Pérez Loredo, yo no estoy dotado paracosas manuales, fundamentalmente porque me aburroenseguida de hacer una cosa manual, por eso no fuicirujano, a pesar que no me iba mal en tal especialidad.

D.N.M.: Podés contarme alguna anécdota con algúnnefrólogo argentino?

F.C.: Yo anécdotas a nivel personal y para sonreír, enrealidad con el único que he tenido fue con Miatello ennuestro viaje en 1963, después no tengo. Hay un nefrólogoque no mencioné que yo quiero mucho, y que tampocotengo anécdotas, es Nesmo Yeyati. Pero anécdotas pararecordar no tengo y sobre todo que pueda contar en unaentrevista que quede registrada.

D.N.M.: Qué dos contribuciones de dos nefrólogosargentinos, que consideres importantes podés contarme?.F.e.: Pienso que una contribución importante es VíctorMiatello con sus biopsias renales y la otra es la escuela deLanari con la Diálisis.

D.N.M.: Ya nivel internacional, Félix?

F.C.: Mencioné anteriormente varias cosas. Sin ningunaduda las construcciones de riñones pequeños deultrafiltrado, eso fue importante en el tratamiento de ladiálisis crónica. Todos los hallazgos no son leyes, pero lasdescripciones que hizo Brenner sobre la carga renal, esimportante para todo, incluso para los trasplantes. Pero estan difícil, sobre todo la última época donde las contri-buciones se multiplican.

D.N.M.: Tufamilia, tus hijos, qué hacen y dónde están?

F.e. Yo tengo tres hijos, dos son médicos, y hacen exacta-mente lo mismo que el padre, uno, Marcelo que está enMontreal, Canadá, y el otro Diego que vive en NantesFrancia, y trabajan bien, están muy bien ubicados, estánen la literatura internacional.Una hija Alejandra que no es médica y está en Lyón,Francia que tiene varios títulos, socióloga, secretaria

Dr. Marcelo Cantarovich, Dr. Félix Cantarovich, Dr. DiegoCantarovich y Dr. Iules Traeger

93

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 2 - 2005

Dr. Amilcar Challú, Dr. Félix Cantarovich y Dr. Daniel Manzor

universitaria trilingüe, especialista en formación de cuadrosuperior de bancarios. En Francia hay especialidades muyparticulares, ahora está volcada fundamentalmente a profe-sorado español y comunicación de todo lo que sea mediosde comunicación en España y en Francia, le va muy bien,está muy contenta.

D.N.M.: Sé que viajas mucho invitado a distintoscongresos y recuerdo en especial uno, donde nosencontramos, en Lima-Perú (año 2000), con un comúnamigo Amücar Challú.F.e.: Un grato recuerdo. Fue un hombre con particularescualidades, gran organizador, progresista y perseverante.Lamento mucho su ausencia.

D.N.M.: Como siempre lo hago voy a completar estaentrevista con unafoto, en el escritorio en el cual trabajasy desarrollas el Curso de Perfeccionamiento de MédicoTrasplantólogo que se dicta en la Universidad CatólicaArgentina

F.e.: Yo diría en el que trabajamos y desarrollamos juntosel Curso de la Universidad Católica Argentina.

Recibido en su forma original: 23 de mayo de 2005En su forma corregida: 01 de junio de 2005Aceptación Final: 08 de junio de 2005Dr. Daniel ManzorN efrología ArgentinaHipólito Yrigoyen 1180 piso 10(C1086AAT) Buenos Aires - Argentinae-mail: nefroargentina@nefroargentina.com.ar

94

CALENDARIO

IX Jornadas de Actualización NefrológicaEl Riñón en las Enfermedades Reumatológicas

5 - 6 -7 de Abril de 2006Círculo de Oficiales de Mar - Buenos Aires

Próximamente programa preliminar enwww.ancba.org.ar

A los Centros de Nefrología de la Provincia deBuenos Aires, la Asocíacién Nefrológica deBuenos Aires, informa:

Los Centros de Nefrología comprendidos dentro de laRegional Buenos Aires, podrán solicitar la certificaciónque otorga la ANBA.Los interesados deben cumplimentar la documentaciónnecesaria que podrán encontrar visitando nuestra páginaweb www.ancba.org.ar, (ver en la Sección ANBAReglamento para Servicios y Guía para auditar Servicios).

Comisión Evaluadora de ServiciosDr. Carlos Najún Zarazaga, Dr. Alfredo Zucchini, Dr. JuanAlanis, Dr. César San Martín.

Certificados y Recibos

Dado al costo del envío por correo, les informamos a todoslos profesionales que han participado de las diferentesactividades científicas organizadas por la RegionalBuenos Aires, y a los socios de ANBA que realizan elpago de sus cuota sociales a través de débito automático,que se encuentran a su disposición los recibos de los pagosefectuados con tarjeta de crédito.Asimismo podrán retirar los certificados de jornadas,cursos, congresos, etc.La documentación estará a su disposición en la Secretaríade lunes a viernes de 11 a 17 horas.

Título de Especialista en Nefrología

Los profesionales que residan dentro del ámbito de la re-gional Buenos Aires, interesados en realizar la certificación(Título de especialista en nefrología) a través de laSociedad Argentina de Nefrología, deberán presentar ensecretaría de ANBA:

- Ser socio de la regional, con las cuotas al día con laTesorería.

- Carta dirigida a la comisión de Títulos solicitando seevalúen sus antecedentes.

- Curriculum Vitae.- Fotocopia del título de médico.- Certificado de residencia.

DE EVENTOSNOTA: La Comisión Evaluadora de Títulos evalúa losantecedentes en los meses de mayo y septiembre, recuerdepresentar sus antecedentes antes de estas fechas.

Comisión de TítulosDr. Alberto Bonfante, Dra. Alicia Femández, Dr. HéctorMarone.

Participación en las actividades de los consejos

Los interesados en participar en de las reuniones periódicasde los distintos Consejos, deberán enviar sus datospersonales y un breve detalle de las actividades que realizaactualmente. Asimismo recibimos sus preguntas ysugerencias en ancba@ancba.org.ar

Consejo de Diálisis Peritoneal- 4° jueves 17.30hs. ANBADirector: Dr. César San Martín

Consejo de Hemodiálisis - 2° martes 16.30 hs. ANBADirector: Dr. Augusto Vallejos

Consejo de Drogas y RiñónDirectora: Dra. Diana Feler

Consejo de Trasplante - 1° jueves 12.30 hs. ANBADirector: Dr. Pablo Raffaele

Consejo de Hipertensión ArterialDirector: Dr. Roberto Serebrinsky

Consejo de Nefrogeriatría - 10Miércoles 14 Hs. ANBADirector: Dr. Carlos Fernández

Consejo de Glomerulopatías - 10Miércoles 18.00 Hs. ANBADirector: Dr. Bruno Lococo

Consejo de Fisiología - Todos los viernes 13 hs.Hospital PosadasDirector: Dr. Guillermo Alemano

Consejo de Infecciones UrinariasDirector: Dr. Eduardo Castiglione

Consejo de Litiasis Renal y Metabolismo MineralDirectora: Dra. Elisa del Valle

Consejo de NefropediatríaDirector: Dr. Jorge Ferraris

Consejo de Nefrología CríticaDirector: Dr. Ricardo Martínez

Consejo de NutriciónDirector: Dr. César San Martín

Consejo de Psicología y Trabajo social1er. Viernes de 18 a 20 hs. ANBADirectora Dra. Telma Domínguez

En su mayoría los consejos retoman sus actividades a partirde marzo.

95

Cursos Anuales

Curso de Actualización en Trasplante RenalInicio Viernes 24 de Junio 2004De 9.00 a 13.00 horasInformes e inscripción:

Secretaría de ANBAwww.ancba.org.ar

Registro Argentino de Embarazoen Diálisis (RAED)

El Consejo de Hemodiálisis de la ANBA, comenzó larecolección de datos para el Registro Argentino deEmbarazo en Diálisis.Para conocer más datos y planillas www.ancba.org.arE-mail: raed@ancba.org.ar

Agenda Comisión de Psicología y Trabajo Social

Jornada Internacional de Metabolismo Mineralen Nefrología

Jueves 25 de Agosto dt;12005 - 16 a 20 hsAula Magna, Facultad de MedicinaUniversidad del SalvadorInformes e Inscripción:

Instituto de Investigaciones MetabólicasSrta. María Laura y Claudia Te!. 5031-9725/9718E-mail: osteologíacat@idim.com.ar

Se encuentra disponible en la página www.ancba.org.arel material de las Primeras Jornadas de Psicología yTrabajo Social en Diálisis y Trasplante.

Clasificados en la Web

La Asociación Nefrológica de Buenos Aires, pone adisposición de todos los interesados, un nuevo espacio ensu página web, sección de "Clasificados".Este espacio se crea para que médicos, enfermeros,técnicos, nutricionistas, psicólogos, asistentes sociales ytodos los profesionales relacionados con el área de la saludpuedan publicar su necesidad de cubrir un puesto laboralu ofrecer sus servicios.Este servicio es gratuito para mayor informaciónwww.ancba.org.ar sección varios

Secretaría de la ANBALunes a Viernes de 11 a 17hsTel.: 4961-4437 I 4963-7123

mail: ancba@ancba.org.ar /1 online: www.ancba.org.arContacto: Sra. Isabel

96

REGLAMENTO DE PUBLICACIONES

NEFROLOGíA DIÁLISIS Y TRANSPLANTE es una publicación bimestralque acepta trabajos de nefrología, diálisis y transplante clínicos o experimentales.Los artículos a publicarse deberán ser originales e inéditos aunque también podránser aceptados aquellos que hubieran sido comunicados en sociedades científicaso publicados en forma de resúmenes. En sus indicaciones para la preparación demanuscritos, la revista se ha adecuado a los requerimientos establecidos por elIntemational Committee of Medical Joumal Editors (lCMJE) en su más recientepublicación (Ann Intem Med 1997; 126:36-47), y su actualización de mayo 2000,disponible en www.icmie.orgPresentación de manuscritos. Los manuscritos serán enviados por triplicado a laSecretaría de la revista. En la primera página debe figurar: (a) el título, informativoaunque conciso; (b) los nombres completos de los autores (primero el nombre y luegoel apellido) y de las instituciones en que se desempeñan; (e) un título abreviado paracabeza de página; (d) el nombre y dirección completa, con fax y dirección electrónica,del autor con quien se deba mantener correspondencia.La nota que acompañe el envío de un trabajo deberá estar firmada por todos losautores, con la indicación de la sección a que correspondería el manuscrito, y laaseveración de que los contenidos no han sido anteriormente publicados.Las secciones incluyen: Artículos Originales (Trabajos Completos yComunicaciones Breves), Artículos de Revisión, Casuísticas, Reuniones y

Anatomoclínicas, Editoriales, Cartas al Comité de Redacción y ComentariosBibliográficos.Para los Artículos Originales y Comunicaciones Breves podrá usarseindistintamente el castellano o el inglés.Los trabajos se prepararán en un procesador de textos (preferiblemente en una versiónreciente de Microsoft Word), en papel blanco de medidas 216 x 279 mm (carta) o 210x 297 mm (A4), con márgenes de al menos 25 mm, escritos de un solo lado, a dobleespacio, en letra de tipo Times New Roman 12, AriallO, u otra de tamaño similar.Las páginas deben numerarse en forma consecutiva comenzando con la del del título.Unidades de medida. Se emplea el sistema métrico decimal. Las medidashematológicas y de química clínica se harán en los términos del SistemaInternacional de Unidades (SI), empleando puntos para los decimales.Abreviaturas siglas y símbolos. Sólo se emplearán abreviaturas estandarizadas.Se evitará su uso en el título y en el resumen. La primera vez que se use unaabreviatura o sigla irá precedida del termino completo, salvo que se trate de unaunidad de medida estándar.Los Trabajos Originales estarán divididos en Introducción, Materiales y métodos,Resultados y Discusión, a más de un Resumen en castellano y otro en inglés (Abstraet),precedido por el correspondiente título. Cada nueva sección se iniciará en unanueva página.Ambos Resúmenes se ubicarán a continuación de la primera página, y cada uno deellos no deberá exceder las 250 palabras, evitando la mención de tablas y figuras.El Resumen es independiente del texto del artículo. El desarrollo del resumen noes estructurado; al final del mismo se precisarán 3 a 6 palabras clave en inglés yen castellano, recurriendo para su elección a los términos incluidos en la lista delIndex Medicus (Medical Subjetc Headings, MeSH). Para cada sección ocomponente del trabajo se iniciará una nueva página.En la Introducción se presentan los objetivos del trabajo, y se resumen las bases parael estudio o la observación. No deben incluirse resultados o conclusiones del trabajo.Materiales y métodos incluyen una descripción de (a) la selección de los sujetosestudiados y sus características; (b) los métodos, aparatos y procedimientos. Enestudios clínicos se informarán detalles del protocolo (población estudiada,intervenciones efectuadas, bases estadísticas); (e) guías o normas éticas seguidas(ver detalle más adelante); (d) descripción de métodos estadísticos con suficientedetalle, para permitir verificarlos.Los Resultados deben presentarse en una secuencia lógica. No deben repetirse enel texto las informaciones presentadas en Tablas o Figuras.En la Discusión se resaltan los aspectos nuevos e importantes del estudio, lasconclusiones de ellos derivadas, y su relación con los objetivos que figuran en suIntroducción. No deben repetirse informaciones que ya figuren en otras seccionesdel trabajo. Deben evitarse declaraciones de prioridad y referencias a trabajos aúnno completados.Cuando corresponda se agregarán Agradecimientos, precediendo a la bibliografía;si cabe se citarán: reconocimiento por apoyo técnico, aportes financieros,contribuciones que no lleguen a justificar autoría. En estos casos los autores seránresponsables de contar con el consentimiento escrito de las personas nombradas.La Bibliografía debe limitarse a aquellos artículos directamente relacionadoscon el trabajo mismo, evitándose las revisiones bibliográficas extensas, s610aceptables en la sección Artículos de Revisión. Se numerarán las referenciasconsecutivamente, en el orden en que se las menciona en el trabajo. Se incluirántodos los autores cuando sean seis o menos; si fueran más, el tercero será seguidode la expresión et al (et alia: y otros). Los títulos de las revistas serán abreviadossegún el estilo empleado en el Index Medicus (la lista puede obtenerse enwww.nlm.nih.gov). Los nombres de las revistas deben ir en bastardilla.En el texto de las citas serán mencionadas por sus números en superíndices. En lalista de referencias, las revistas, los libros y los capítulos de libros, actas dereuniones científicas e información disponible en WolrdWide Webdeben presentarsede acuerdo a los siguientes ejemplos:l. Schroeder JS, Hunt SAoChest pain in heart transplanted recipients. N Engl J

Med 1991; 324: 1805-7.2. Capowski JJ. Computertechniques in neuroanatomy. New York: Plenum Press,

1989.

3. Philips DJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM(eds). Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 20d ed. NewYork: Raven Press, 1995, p 465-78.

4. DuPont B. Bone marrow transplantation in severe combined immunodeficiency withan unrelated MLC compatible donar. In: White HJ, Smith R. eds. Proceedings of thethird annual meeting ofthe International Society for Experimental Hematology.Houston: International Society for Experimental Hematology; 1974: 44-6.

5. World Health Organization (WHO). The Stop TB Web Alert. (2000 December6-12, week 48, www.stoptb.org/updates/index

Las referencias de articulas a ser publicados mencionarán el nombre de la revista, ysólo podrán citarse si ya han sido aceptados para publicación (en prensa). Las comuni-caciones personales se citan en el texto.Todas las referencias deben ser verificadas por los autores sobre la base de losdocumentos originales, evitando en lo posible las citas representadas por comunica-ciones o resúmenes.Las Tablas, presentadas en hojas individuales, y numeradas con números arábigos, debenser indispensables y comprensibles por sí mismas, y poseer un título claramente explicativode su contenido. Las notas aclaratorias deben ir al pie, y no en el título. No deben emplearselíneas verticales de separación entre columnas ni líneas horizontales, salvo, en general,tres: las que separan el título de la Tabla, los encabezamientos del resto, y la que indica laterminación de la Tabla.Todas las Figuras (dibujos o fotografías en blanco y negro) han de permitir unareproducción adecuada y serán numeradas correlativamente con una inscripción al dorsoque permita identificarlas, y una leyenda explicativa en hoja aparte. En las microfo-tografías se debe indicar la escala (marcador). Además, las flechas, símbolos oletras incluidas deben presentar buen contraste con el fondo.Las Comunicaciones Breves corresponden a resultados que, si bien preliminares,por su interés justifiquen una temprana difusión. Como el manuscrito no podráexceder las ocho páginas, se prescindirá de la división en secciones, aunquemanteniendo la secuencia habitual, con hasta 15 referencias y no más de dos Tablaso Figuras. La publicación de Comunicaciones Breves se concretará en un lapso menora tres meses de su aceptación.Los Artículos de Revisión tratan tópicos cuya actualización resulte pertinente y debenfundamentarse en una buena revisión bibliográfica.Las Casuísticas corresponden a casos singulares con nueva información y observaciones.Se considerarán por su interés clínico, no sólo por su rareza. Estarán integradas porIntroducción, Caso Clínico y Discusión, en un manuscrito que no exceda las ocho páginasy que incluya hasta dos Tablas y Figuras, y no más de 15 de referencias.Las Comunicaciones Breves, los Artículos de Revisión, y las Casuísticas incluirán resú-menes en castellano y en inglés (no más de 150 palabras) y lista de palabras clave.Las Cartas al Comité de Redacción estarán referidas a comentarios de naturaleza editorial,preferentemente con relación a artículos publicados en la revista. No deben exceder lastres páginas, pudiendo incluir hasta seis referencias y una Tabla o Figura.La oportunidad y las eventuales características de los Editoriales quedan exclusivamente acriterio del Comité de Redacción.En todos los casos, cada autor de un artículo debe haber participado suficientemente en eltrabajo como para asumir responsabilidad por su contenido. Cuando se trate de estudiosmulticéntricos, los participantes deberán figurar como autores debajo del título o bien enpie de página. Cuando no corresponda ese criterio, serán mencionados enAgradecimientos.Cada manuscrito recibido es examinado por el Comité de Redacción, y habitualmentetambién por uno o dos revisores externos (que no forman parte de ese Comité). Despuésde esa revisión se notifica al autor responsable sobre la aceptación (con o sin correccionesy cambios) o sobre el rechazo del manuscrito. El Comité de Redacción se reserva el derechode introducir, con conocimiento de los autores, todos los cambios editoriales exigidos porlas normas gramaticales y las necesidades de compaginación.Se puede hacer, en el mismo o en otro idioma, una Publicación secundaria siempre que serespeten las siguientes condiciones: (1) Los editores de la segunda publicación deben recibircopia de la primera. (2) Se respetará la prioridad de la primera publicación en un período deal menos una semana (salvo que otras condicioneshayan sido aceptadaspor ambos editores).(3)En general, lapublicación secundariaes una versión resumida o simplificadade laprimera.En ella figura como nota al pie en la primera pagina la referencia de la publicación original.La versión secundaria refleja fielmente la información dada en la primera.Aspectos éticos. Debe indicarseen el artículo,cuando corresponda, que seha cumplido con elrequisitode consentimientoinformado,y con la revisióny aprobacióndel protocolodel estudio,por parte del Comité de Ética de la institución donde éste se realizó. Los artículos sobreinvestigación clínica deberán seguir las normas establecidas en la declaración de Helsinki de1975, en su más reciente revisión. No se darán los nombres ni las iniciales o números dehistorias clínicas de los pacientes, especialmente en las figuras. Para publicar fotografías depacientes se deberá contar con la autorización escrita. Cuando se informen experiencias enanimalesse indicaránlasnormas seguidaspara el cuidadoy empleode animalesde laboratorio.Nefrología Diálisis y Transplante sigue los lineamientos expuestos por el lntemationalCommitee of Medical Joumal Editors (ICMJE, www.icmje.org) sobre otros aspectos nomencionados aquí, y también en lo referente a Conflicto de intereses de revisores, autores yeditores,a lasrelacionescon laindustria,al apoyofinancierodeellarecibido,a laconfidencialidadde losmanuscritosy a las relacionesentre revistasmédicas y losmediospopularesde difusión.

~.~gConcesión N° 5379

~NFranqueo Pagado

= •...8 ~ ~ Concesión N° 4519

<~ Tarifa Reducida

Diseño:OPENGDD

www.openestudio.corn.ar

Impreso por:ICEPR1NT

4702-0250