北京大学基础医学院药理学系Zhyh@bjmu.edu.cn

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張永鶴

抗菌素的滥用抗菌素的滥用Abuse of Antimicrobials

抗生素的发现—— 震惊一时的辉煌

1935 年 :染料百浪多息—磺胺类药 ( 德国 ) 面世多马克— 1939 年的诺贝尔奖

青霉素1945 年，弗莱明、弗洛里、钱恩三人因为发现青霉素及

其治疗感染性疾病的功效，而共享诺贝尔生理医学奖的殊荣

肺结核—绝症1952 年—瓦克斯曼发现链霉素—诺贝尔奖

氯霉素（ 1947 年）、新霉素（ 1949 年）、土霉素（ 1950 年）、红霉素（ 1952 年）、四环素（ 1953 年）、奎诺酮类（ 1980 年）……

抗生素迅速崛起，对人体的安全性不断提高—药物发展的神话

美国医事总署

1979 年发表一项重要声明说：我们对传染

病的研究总算可以告一段落了。现在最重

要的事就是好好地研究癌症和心血管疾病

人类自大

2000 年，医学杂志《 Ann Intern Med 》报告：抗生素 : 美国— 150 亿美元 / 每年510 万上感、支气管炎等病毒性疾病患者50 ％－ 66 ％处方中含有抗生素1800 万张—儿童2002 年诺丁汉大学调查 :

25000 名儿童及其母亲孕期使用过抗生素—孩子患枯草热、风湿热及湿疹等过敏性疾病的几率比未使用组要高

以美国为例消耗的 70 ％－ 80 ％抗生素的使用—非必要亚特兰大流行病学家 Benjamin Schwartz 统计：每年医生开出 5000 万张抗生素的处方对治疗无效，占所有处方的 1 ／ 3

1990 年代初—“警惕抗生素滥用”

用量、销量前 15 位： 10 种是抗菌药物 住院病人抗菌药物的费用占总费用的 50 ％

以上（国外一般在 15 ％－ 30 ％） WHO— 国内住院患者的抗生素使用率高

达 80 ％，其中使用广谱抗生素和联合使用的占 58 ％，远远高于 30 ％的国际水平。

中国是抗生素使用大国

11 、药源性疾病、药源性疾病

22 、“二重感染”、“二重感染”

33 、耐药菌的产生、耐药菌的产生

滥用带来的问题

国内每年有 20万人死于药品不良反应，其中又有 40%死于抗生素滥用

世界住院病人药物不良反应发生率为 10-20%

5% 出现致残、致畸、致死、住院时间延长 住院死亡人数 : 3.6%-25% 药源性致死 国内住院病人药源致死 : 20% 以上。

问题 1 药源性疾病

儿童是滥用抗生素最大受害者

肺炎链球菌对青霉素耐药调查

广州 17% ，高于国内 15% 的平均水平

广州儿童耐药率更高达 50%

肝脏功能的损害氨基糖苷类—耳聋和肾损害喹诺酮类—儿童软骨 氯霉素—骨髓抑制和儿童灰色综合征正常菌群的破坏—降低儿童机体抵抗力—二

重感染增加引起人体过敏的机会—儿童哮喘病的增

多

儿童是滥用抗生素最大受害者

问题问题 2 “2 “ 二重感染”二重感染”

所谓二重感染是指人首先有细菌或者病毒感染，经大量使用抗生素以后，出现真菌感染，如鹅口疮、念珠菌肠炎等。

耐药细菌—新的面目《时代》杂志 1994 年 9月封面故事《细菌复仇记》（ venge of the Killer Microbes ）：具有抗药性的细菌和变种病毒即将抹煞人类在人菌大战中的一度胜利。人类曾经以为能够有效地控制甚至彻底毁灭地球上的所有微生物，但医学界指出，由于自身的失误，在对抗微生物的战争中，我们已经渐落下风

问题 问题 3 3 产生耐药菌产生耐药菌

1943 年—青霉素大规模上市第四年—耐药菌：金黄色葡萄球菌。

1950 年代—欧美发生耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染—世界大流行— 5000 万人感染—死亡 50 多万

美国每年—一种新抗生素耐药菌—肺炎— 50 多万人— 2 万人死亡加拿大—各种不同的细菌或病毒性肺炎—每年 6000 人死亡。

2001 年—加州 链球菌性肺炎的痰液进行细菌敏感性试验—抵抗

青霉素细菌达到 30 ％ —有病例的 1 ／ 3— 耐药菌群中的 30 ％为高度耐药

传统首选的第一线高效抗链球菌药物青霉素—对三个该病患者中的至少一个根本无效

继续使用—患者病灶处细菌将繁殖并蔓延扩散至全身各器官—败血症—死亡

青霉素耐药： 1994 年— 6.6 ％的患者对青霉素治疗完全没有反应； 1992 年— 13300 人死于耐抗生素菌株的感染。

链球菌青霉素

Staphylococcul aureus resistant to penicillin (minimum inhibitory concentration 8 mg/l) on the left and sensitive to vancomycin (minimum inhibitory concentration 1.0 mg/l) on the right as demonstrated by a commercial strip test.

金黄色葡萄球菌

青霉素非敏感型肺炎链球菌（ PNSP ）

耐药率为 20%-80% — 导致头孢菌素活性

丧失— 增加了氟喹喏酮类的使用— 肺炎链

球菌对氟喹喏酮类耐药的增加

1999 年

淋球菌耐药监测结果： 78.7 ％的分离株对青

霉素耐药， 74.9 ％的分离株对环丙沙星耐药

治疗淋病有效的药物—仅限于大观霉素和三

代头孢菌素

喹诺酮类耐药率已经达 60%-70%

肺炎链球菌—青霉素、红霉素、磺胺过去敏感 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌—除万古霉素外无

药可治 大环内酯类抗菌药 : 肺炎、肺结核的死亡率降低 80%, 现今 70% 肺炎球菌耐药

临床严重感染者死亡—耐药菌感染抗生素无效

研究开发一种新抗生素时间的漫长— 10-12

年

一代耐药菌的产生— 2 年的时间

抗生素的研制速度远远赶不上耐药菌的繁殖

速度

R&DR&D

滥用的原因？

病毒引起的炎症—病毒性感

冒

麻疹、腮腺炎、伤风、流感

等

咽喉炎、上呼吸道感染者

误区一：抗生素 =消炎药

误区二：越贵的抗生素越能“杀”细菌

红霉素：军团菌和支原体感染的肺炎

碳青霉烯类和三代头孢菌素〈 红霉素

药种类越多不良反应发生率越高合用 5 种药物为 4.2%； 6-10 种为 7.4%；； 11-15 种为 24.2%；16-20 种为 40.0%； 21 种以上为45.0% 。

误区三：抗生素用的种类越多，越有效

医院：用高档抗生素“撒大网捞小鱼” 药店：卖处方药不用看处方 患者：头痛脑热都会自用抗生素 药厂：一窝蜂生产抗生素

其他原因

●抗生素使用要注意剂量适当，疗程应足够

剂量过小—容易产生耐药性

剂量过大—毒副作用

疗程过短—易使疾病复发或转为慢性

疗程过长—易产生菌群失调，继发真菌感染

使用抗生素的普遍原则

口服—打针；肌注—静注；窄谱—广谱；一种—两种以

上

使用抗生素的普遍原则

上呼吸道细菌感染时—应用青霉素类或第一代头孢类抗生素（先锋Ⅳ），不用广谱的奎诺酮类或高级头孢类

病原体确认

患者因素费用

感染部位药物的安全性

抗生素的选择

抗菌药物治疗性应用的基本原则

一、诊断为细菌性感染者，且有指征二、根据病原种类及细菌药物敏感试验结果 选用抗菌药物三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程 特点选择用药四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病 原菌种类及抗菌药物特点制订

治疗剂量范围给药药物剂量宜较大（治疗剂量范围高限）：治疗重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到的部位的感染（如中枢神经系统感染等）较小剂量（治疗剂量范围低限）：治疗单纯性下尿路感染时，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度

给药剂量：

口服：轻症感染可接受给药者，应选用口服吸收完全的抗菌药物，不必采用静脉或肌内注射给药。静脉给药：重症感染、全身性感染患者初始治疗应予，以确保药效；病情好转能口服时应及早转为口服给药。宜尽量避免局部应用：只限于少数情况

给药途径：

给药次数：应根据药代动力学和药效学相结合疗程：抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后 72～96小时，特殊情况，妥善处理。*败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。

1. 原菌尚未查明的严重感染2. 单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感

染， 2种或 2种以上病原菌感染。3. 单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。

4. 需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。

5. 由于药物协同抗菌作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少，减少其毒性反应。

6. 宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合，如青霉素类、头孢菌素类等与氨基糖苷类联合

联合应用要有明确指征：

一、肾功能减退患者1. 尽量避免使用肾毒性抗菌药物，确有应用指征时，必须调整给药方案。2. 根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏试验结果等选用无肾毒性或肾毒性低的抗菌药物。3. 根据患者肾功能减退程度以及抗菌药物在人体内排出途径调整给药剂量及方法。

抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则

二、 肝功能减退患者 抗菌药物的选用及剂量调整： 药物体内过程的影响程度 药物及其代谢物发生毒性反应的可能性三、老年患者抗菌药物的应用 四、 新生儿患者抗菌药物的应用 五 、妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的应用

抗菌药物 肾功能减退时的应用

红霉素、阿奇霉素等大环内酯类利福平克林霉素多西环素

氨苄西林阿莫西林哌拉西林美洛西林苯唑西林

头孢哌酮头孢曲松头孢噻肟头孢哌酮 /舒巴坦

氨苄西林 / 舒巴坦阿莫西林 / 克拉维酸替卡西林 / 克拉维酸哌拉西林 / 三唑巴坦

氯霉素两性霉素B异烟肼甲硝唑伊曲康唑口服液

可应用，按原治疗量或略减量

青霉素羧苄西林阿洛西林头孢唑啉头孢噻吩

头孢氨苄头孢拉定头孢呋辛头孢西丁头孢他啶

头孢唑肟头孢吡肟氨曲南亚胺培南 /西司他丁美罗培南

氧氟沙星左氧氟沙星加替沙星环丙沙星

磺胺甲噁唑甲氧苄啶氟康唑吡嗪酰胺

可应用，治疗量需减少

肾功能减退感染患者抗菌药物的应用

抗菌药物 肾功能减退时的应用

庆大霉素妥布霉素奈替米星阿米卡星卡那霉素链霉素

万古霉素去甲万古霉素替考拉宁氟胞嘧啶伊曲康唑静脉注射剂

避免使用，确有指征应用者调整给药方案 *

四环素土霉素

呋喃妥因萘啶酸

特比萘芬 不宜选用

肾功能减退感染患者抗菌药物的应用 (续 )

肝功能减退感染患者抗菌药物的应用

抗菌药物肝功能减退时的应用

青霉素头孢唑啉头孢他啶

庆大霉素妥布霉素阿米卡星等氨基糖苷类

万古霉素去甲万古霉素多粘菌素

氧氟沙星左氧氟沙星环丙沙星诺氟沙星

按原治疗量应用

哌拉西林阿洛西林美洛西林羧苄西林

头孢噻吩头孢噻肟头孢曲松头孢哌酮

红霉素克林霉素

甲硝唑氟罗沙星氟胞嘧啶伊曲康唑

严重肝病时减量慎用

林可霉素 培氟沙星 异烟肼 * 肝病时减量慎用红霉素酯化物四环素类氯霉素利福平

两性霉素B酮康唑咪康唑特比萘芬

磺胺药 肝病时避免应用

注： * 活动性肝病时避免应用。

新生儿应用抗菌药物后可能发生的不良反应

抗菌药物不良反应 发生机制

氯霉素 灰婴综合征 肝酶不足，氯霉素与其结合减少，肾排泄功能差，使血游离氯霉素浓度升高

磺胺药 脑性核黄疸 磺胺药替代胆红素与蛋白的结合位置

喹诺酮类 软骨损害 ( 动物 ) 不明四环素类 齿及骨骼发育不良，

牙齿黄染药物与钙络合沉积在牙齿和骨骼中

氨基糖苷类

肾、耳毒性 肾清除能力差，药物浓度个体差异大，致血药浓度升高

万古霉素 肾、耳毒性 同氨基糖苷类磺胺药及呋喃类

溶血性贫血 新生儿红细胞中缺乏葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶

抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类 FDA 分类A. 在孕妇中研究证实无危险性B. 动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性

青霉素类头孢菌素类青霉素类＋β内酰胺酶抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南

红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素

两性霉素 B特比萘芬利福布丁乙胺丁醇

甲硝唑呋喃妥因

C. 动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性

亚胺培南 / 西司他丁氯霉素克拉霉素万古霉素

氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶

磺胺药 / 甲氧苄啶氟喹诺酮类利奈唑胺

乙胺嘧啶利福平异烟肼吡嗪酰胺

D. 已证实对人类有危险性，但仍可能受益多 氨基糖苷类 四环素类

X. 对人类致畸，危险性大于受益

奎宁 乙硫异烟胺 利巴韦林

A 类：可安全使用； B 类：有明确指征时慎用； C 类：在确有应用指征时，充分权衡利弊； D 类：避免应用，确有应用指征受益 > 风险； X 类：禁用。

配伍用药特点：

提高疗效；降低毒性延缓或减少耐药性产生

混合感染；严重感染；耐药菌感染；病因不明而又危及生命

避免盲目组合；避免毒性相同药物组合避免多种药物组合 ( 氯霉素、红霉素）

注意：

指征：

1.深入广泛宣传危害性，提高认识2.加强医药工作者的教育学习3.加强不良反应监测4.加强监控，严格实施药品分类管理

抗生素滥用的对策