0028_faiglf_gyogyszerek

Szerkesztette:

FAIGL FERENC

rta:

FAIGL FERENC, SZEGHY LAJOS, KOVCS ERVIN, MTRAVLGYI BLA

Lektorlta:

HERMECZ ISTVN

GYGYSZEREK Egyetemi tananyag

2011

Budapesti Mszaki s Gazdasgtudomnyi Egyetem Vegyszmrnki s Biomrnki Kar Szerves Kmia s Technolgia Tanszk

COPYRIGHT: 2011-2016, Dr. Faigl Ferenc, Dr. Szeghy Lajos, Kovcs Ervin, BME Vegyszmrnki s

Biomrnki Kar Szerves Kmia s Technolgia Tanszk; Mtravlgyi Bla, MTA Szerves Kmiai

Technolgia Tanszki Kutatcsoport

LEKTORLTA: Dr. Hermecz Istvn, Chinoin/sanofi-aventis Zrt.

Creative Commons NonCommercial-NoDerivs 3.0 (CC BY-NC-ND 3.0)

A szerz nevnek feltntetse mellett nem kereskedelmi cllal szabadon msolhat, terjeszthet, megjelentethet s eladhat, de nem mdosthat.

TMOGATS:

Kszlt a TMOP-4.1.2-08/2/A/KMR-2009-0028 szm, Multidiszciplinris, modulrendszer, digitlis

tananyagfejleszts a vegyszmrnki, biomrnki s vegysz alapkpzsben cm projekt keretben.

KSZLT: a Typotex Kiad gondozsban

FELELS VEZET: Votisky Zsuzsa

AZ ELEKTRONIKUS KIADST ELKSZTETTE: Farag Andrea

ISBN 978-963-279-476-1

KULCSSZAVAK:

gygyszer, gygyszerkmia, biomolekulk, dzis, gygyszer klcsnhatsok, farmakokinetika,

metabolizmus, gygyszerek hatsmdjai, gygyszerek rlse, gygyszerkutats mdszerei,

gyulladscskkentk, fjdalom csillaptk, antibakterilis szerek, gombaellenes gygyszerek.

SSZEFOGLALS:

A Gygyszerek cm elektronikus knyv clja, a BSc kpzsben tanul vegysz- s vegyszmrnk

hallgatkat megismertesse a rendkvl innovci ignyes s haznkban jelents gyrt s

fejlesztkapacitssal rendelkez gygyszeripar sajtossgait ad klnleges termkkel, a gygyszerrel. A

knyv a gygyszergyrtssal, a gygyszeripari kutat- s fejlesztmunkval kapcsolatos elvrsok mellett

bemutatja a gygyszerkmiai kutatsokhoz kapcsold alapvet fogalmakat, farmakokinetikai aspektusokat,

valamint a biolgiailag aktv anyagok hatsmdjait, gyakorlati fontossg biolgiailag aktv vegyletek

szerkezetfgg hatsvltozsainak pldival.

A gygyszerekkel kapcsolatos alapismeretek knnyebb elsajttst a mondanivalt tbb, mint 200 bra s

20 interaktv animci illusztrlja. A jegyzet vgn egy kissztr tallhat, amelyben a tmakrben

leggyakrabban hasznlt szakkifejezsek magyarzatt tallhatjk meg az olvask.

Elsz 3

Faigl Ferenc, BME www.tankonyvtar.hu

ELSZ

A Gygyszerek cm trgy feladata, hogy az alapkpzsben rszt vev vegyszmrnk-hallgatkat megismertesse a rendkvl innovciignyes s haznkban jelents gyrt- s fejlesztkapacitssal rendelkez gygyszeripar sajtossgait ad klnleges termkkel, a gygyszerrel. Clunk, hogy a gygyszergyrtssal, a gygyszeripari kutat- s fejlesztmunkval kapcsolatos elvrsok mellett bemutassuk a gygyszerkmiai kutatsokhoz kapcsold alapvet fogalmakat, farmakokinetikai aspektusokat, valamint a biolgiailag aktv anyagok hatsmdjait, gyakorlati fontossg farmakonok szerkezetfgg hatsvltozsainak pldival.

Az eladsok a mintatanterv szerint a BSc kpzs 2. vfolyamn kerlnek sorra, amikor a hallgatk mr rendelkeznek alapvet szerves kmiai ismeretekkel. A trgy keretben arra is rmutatunk, hogy a gygyszer- s finomkmiai iparok irnt rdekld hallgatknak milyen tovbbi ismeretek elsajttsra van lehetsge akkor, ha ezen a terleten kvnnak szakirny ismereteket szerezni.

A jegyzetben szmos gygyszerhatanyag szerepel pldaknt. Ezeket minden esetben az angolszsz rsmdnak megfelel INN nven emltjk (International Nonproprietary Name: nemzet-kzi szabadnv), de a htkznapi ismeretekhez val jobb ktds rdekben sok esetben az INN nv utn zrjelben megadjuk az adott hatanyagot tartalmaz hazai forgalm gygyszerksztmny mrkanevt is.

A jegyzet vgre egy kissztrt is szerkesztettnk, amelyben a tmakrben leggyakrabban hasznlt szakkifejezsek magyarzatt tallhatjk meg az olvask.

4 Gygyszerek


TARTALOM

ELSZ ................................................................................................................................................... 3 TARTALOM ............................................................................................................................................ 4 1. BEVEZETS .................................................................................................................................... 6

1.2. A gygyszer (farmakon) fogalma .................................................................................................. 8 1.3. A gygyszerkmia (farmakokmia) ............................................................................................ 10 1.4. Trtneti ttekints ...................................................................................................................... 10 1.5. A mai gygyszerkutats idignye s kltsge ........................................................................... 15 Irodalom ............................................................................................................................................. 18

2. AZ EMBERI SZERVEZETET FELPT BIOMOLEKULK F CSOPORTJAI .................... 19 2.1. Aminosavak, peptidek, proteinek ................................................................................................ 19 2.2. Sznhidrtok ................................................................................................................................ 23 2.3. Lipidek ........................................................................................................................................ 25 2.4. Nukleinsavak ............................................................................................................................... 29 Irodalom ............................................................................................................................................. 35

3. A GYGYSZEREK SZERVEZETBE JUTTATSNAK MDJAI ........................................... 36 3.1. A gygyszeradagols helyei ........................................................................................................ 36 3.2. Gygyszerformk ........................................................................................................................ 39 Irodalom ............................................................................................................................................. 46

4. A GYGYSZEREZS DZISHATS S DZISID SSZEFGGSEI ........................... 47 4.1. Dzishats sszefggsek vizsglata ........................................................................................ 47 4.2. Dzisid sszefggsek vizsglata ............................................................................................ 51 4.3. A biolgiailag aktv anyagok szelektivitsa ................................................................................ 55 Irodalom ............................................................................................................................................. 61

5. A GYGYSZERHATS-VLTOZS JELENSGEI, KOMBINATV GYGYSZERHATSOK ............................................................................................................. 62

5.1. Gygyszer-tolerancia, megszoks, hozzszoks ......................................................................... 62 5.2. Gygyszer-tlrzkenysg, gygyszerallergia ............................................................................ 63 5.3. Kombinatv gygyszerhatsok .................................................................................................... 65 Irodalom ............................................................................................................................................. 70

6. GYGYSZEREK FELSZVDSA S ELOSZLSA ............................................................... 71 6.1. A biolgiai membrnok szerkezete ............................................................................................. 71 6.2. Felszvdsi mechanizmusok ...................................................................................................... 83 6.3. A gygyszerfelszvds helyei .................................................................................................... 89 6.4 A felszvdott hatanyagok eloszlsa a szervezetben .................................................................. 93 6.5. A biolgiailag aktv anyagok mozgst akadlyoz gtak a szervezetben ................................. 96 Irodalom ........................................................................................................................................... 101

7. A GYGYSZEREK HATSMDJAI ........................................................................................ 102 7.1. Fizikai, fizikokmiai hatson alapul gygyszerek ................................................................... 102 7.2. Gygyszerhats kmiai reakcival ............................................................................................ 103 Irodalom ........................................................................................................................................... 112

8. GYGYSZEREK METABOLIZMUSA ......................................................................................... 113 8.1. A metabolizmus enzimrendszerei .............................................................................................. 113 8.2. A gygyszer-metabolizmus els fzis reakcii ....................................................................... 116 8.3. A gygyszer-metabolizmus konjugcis reakcii ..................................................................... 129 8.4. A gygyszer-metabolizmust befolysol tnyezk ................................................................... 141 8.5. A gygyszerek hatsa a gygyszer-metabolizmusra ................................................................. 143 8.6. A metabolizmus ismeretnek alkalmazsa a hatanyag-tervezsben ........................................ 144 Irodalom ........................................................................................................................................... 146

9. GYGYSZEREK S METABOLITOK RLSE ...................................................................... 147 9.1. rls a vesn keresztl ............................................................................................................ 147 9.2. rls a mjon, illetve a blcsatornn keresztl ....................................................................... 153

Tartalom 5


9.3. Gygyszerek kirlse a tdn keresztl .................................................................................. 153 9.4. Gygyszerek rlse egyb vladkokkal ................................................................................. 154

10. A GYGYSZERKUTATS MDSZEREI ................................................................................. 155 10.1. Biolgiai clpont kivlasztsa ................................................................................................. 155 10.2. A vezrmolekulk keresse ..................................................................................................... 157 10.3. Szmtgpes gygyszertervezs ............................................................................................ 168 10.4. Nagy tagszm vegyletcsaldok szintzisre s biolgiai tesztelsre alkalmas mdszerek 171 Irodalom ........................................................................................................................................... 174

11. KLNBZ HATSTANI TERLETEKEN ALKALMAZHAT GYGYSZEREK, PLDK ....................................................................................................................................... 175

11.1. Lzcskkent s gyulladscskkent fjdalomcsillaptk ...................................................... 175 11.2. Opioid analgetikumok ............................................................................................................. 198 11.3. Antibakterilis szerek .............................................................................................................. 205 11.4. Gombaellenes szerek ............................................................................................................... 217 Irodalom ........................................................................................................................................... 221

AJNLOTT IRODALOM ................................................................................................................... 222 GYGYSZEREK JEGYZET, KISSZTR ...................................................................................... 223 BRK, TBLZATOK JEGYZKE .............................................................................................. 242

brk ................................................................................................................................................ 242 Tblzatok ........................................................................................................................................ 246

6 Gygyszerek


1. BEVEZETS

A gygyszerek klnleges termkek. Mikzben egy rendkvl nagy rbevtellel rendelkez iparg szerepli lltjk el ezeket az rukat, a gygyszerek mgsem a klasszikus rtelemben vett fogyasztsi cikkek. Adott esetekben emberi letek megmentshez szksgesek, mskor betegsgek meg-elzshez, meggygytshoz, az letminsg javtshoz hasznljk fel ket. Jellemzjk, hogy ltalban igen kis mennyisgben adagolva is jelents biolgiai hatst vlthatnak ki embereken, de ugyanakkor jelents mellkhatsokat is okozhatnak.

A gygyszer irnti igny nem kzvetlenl a fogyaszt, a beteg oldalrl jelentkezik, hanem a betegsget megllapt orvos rja fel, s a kltsgek tlnyom rszt, a gygyszer rt, a biztost fizeti. Emiatt ha egy gygyszert az adott orszg egszsgbiztostja nem dotl, csekly piaci sikerre szmthat.

Ha az rtkestett gygyszerek tmeghez viszonytjuk az ezekkel elrt rbevtelt, valamint a kifejlesztskre fordtott szellemi potencilt s kutatsi idt, egyrtelmen kijelenthet, hogy a gygyszerek nem klasszikus rtelemben vett ruk, hanem szellemi termkek: egy-egy gygy-szerksztmnyben rengeteg emberi tuds halmozdik fel [1]. Szmos szakma kpviselinek hossz vekig tart sszehangolt munkjra van szksg ahhoz, hogy pldul a nhny milligramm hatanyagot tartalmaz tabletta bevtele utn helyrelljon a beteg vrnyomsa, elmljon fjdalma stb.

ppen azrt, mert a gygyszereket emberi szervezetbe juttatjk s ott a pozitv hats mellett esetleg nem kvnt mellkhatsokat is okozhatnak, a rendkvl szigor tisztasgi elrsok mellett olyan kvetelmnyeknek is meg kell felelnik, mint a folyamatosan, lland minsgben trtn gyrts biztostsa s a gygyszerksztmny stabilitsnak garantlsa meghatrozott idtartamra.

Ezeknek a kvetelmnyeknek a teljeslst ma mr egyetlen llamban sem bzzk a gygyszer-gyrtk jszndkra, hanem kln trvnyekben szablyozzk a gygyszerek kutatsval, azok ellltsval, forgalomba helyezsvel, forgalmazsval kapcsolatos tevkenysgek minden mozzanatt. Ezeknek a trvnyeknek a betartst szigoran ellenrzik, s a szablyok thgsa rendkvl slyos bntetsekkel, esetleg az adott cg mkdsi engedlynek visszavonsval is jrhatnak.

A gygyszeripar sajtossga teht az is, hogy fentiek miatt rendkvl szigor jogszablyi kr-nyezetben kell tevkenykedni, amely szablyok garantlni szndkoznak a tiszta, lland minsg, a kedvez hatst mutat hatanyagot tartalmaz ksztmnyek biztonsgos, a vele dolgozkra s a krnyezetre lehetleg veszlytelen ipari mret ellltst. A szablyozs kiterjed a gygyszer-fejleszts szinte valamennyi fzisra, valamint a gyrtshoz felhasznlt nyersanyagok, intermedierek minsgre, a technolgia llandsgra, a termkek lland minsgnek (hatanyag-tartalom, szennyez profil, eltarthatsg stb.) garantlsra.

A legjabb kutatsi eredmnyek (gntrkpek, gnmanipulci, klnozs) nem csak a gygy-szerkutats eszkztrt bvtik, hanem slyos etikai krdseket is felvetnek. Etikai vitkon tlmenen azonban trvnyek is szablyozzk a legjabb biotechnolgiai vvmnyok kutatsban, illetve gyrtsban trtn alkalmazsnak kritriumait.

A biotechnolgiai eredmnyeknek is ksznheten a terpiban napjainkban alkalmazott gygyszerek ngy f tpust klnbztetjk meg:

kis molekulatmeg gygyszerhatanyagok (mltmeg < 500600 DA), biologikumok (tbbnyire polipeptidek, fehrjk), vakcink, diagnosztikumok.

Ezeknek a gygyszercsoportoknak a kutatsa-fejlesztse, a ne rts elvnek egyntet betartsa mellett sok szempontbl klnbzik egymstl. A jegyzet s a kapcsold eladsok keretben csak a kis molekulatmeg gygyszerhatanyagokkal foglalkozunk.

1. Bevezets 7


A kis molekulatmeg hatanyagok kutatsban a biztonsgra trekvs egyre jabb s jabb fejlesztsi lpcsk, farmakolgiai, toxikolgiai vizsglatok fejlesztsbe iktatst kveteli meg. Ilyen intzkedsekre esetenknt csak a mr forgalomba kerlt gygyszerksztmnyek ltal okozott slyos mellkhatsok napvilgra jutsa utn kerlt sor.

Egy ilyen eset volt a Contergan-botrny Nmetorszgban. A gygyszert (thalidomide hat-anyaggal) nyugtat, szorongsold szerknt hoztk forgalomba terhes nk vagy kismamk rszre 1957 vgn (1.1. bra). Nhny v mlva kiderlt, hogy a szert szed terhes nk egy rsze vgtag-fejldsi rendellenessgekkel hozta vilgra magzatt. Emiatt a szert 1961-ben betiltottk. A ksbbi kutatsok kidertettk, hogy a magzatkrost (teratogn) hatsrt a vegylet egyik optikai izomerje a felels, a msik optikai izomer a j (nyugtat) hatst hordozta. Ha az izomereket sztvlasztottk volna, s csak a megfelel enantiomert hozzk forgalomba, lehetsges, hogy elkerlhet lett volna magzatok krosodsa, br jabb vizsglatok szerint a thalidomide kpes racemizldni az emberi szervezetben. Ez az eset ismt rirnytotta a figyelmet arra, hogy minden hatanyagot, ami tbb sztereoizomer formban is ltezhet, izomerjeire kell bontani s mindegyik izomert kln-kln vizsglatoknak kell alvetni, mieltt egy izomer-keverk forgalmazst engedlyezik.

1.1. bra: A thalidomide szerkezete (a nyugtat hats R izomer)

A Contergan-sztori napjainkban is tart. Japn kutatk [2] ksrleti ton igazoltk, hogy a thalidomide kpes blokkolni a celebron nev fehrje mkdst, amely a vrerek kialakulst inicilja pldul daganatos szvetekben. gy lehetsg nylhat az egyszer betiltott szer daganatos betegsgek terpijban trtn alkalmazsra. (Trpusi orszgokban egybknt ma is hasznljk a hatanyagot lepra ellen.)

Az optikai izomerek lehetsges klnbz biolgiai hatsnak vizsglata teht ma mr ktelez. Ennek is ksznhet az, hogy az elmlt harminc vben nagysgrenddel ntt az enantiomer-tiszta llapotban forgalmazott gygyszerhatanyagok arnya az akirlis s racm termkekhez kpest (1.1. tblzat).

1.1. tblzat: A forgalomba kerlt akirlis s kirlis gygyszerhatanyagok megoszlsa az 19832000 kztti idszakban

v Akirlis Racm Enantiomer-tiszta

1983: 60% 35% 5%

1987: 50% 30% 20%

2000: 25% 15% 60%

Az egyre bonyolultabb vizsglatok miatt egy j hatanyag forgalomba kerlsnek ideje a hats felfedezstl szmtva 1012 v, s az ekzben rfordtott kutatsi kltsg meghaladja az egymillird USA dollrt. A rendkvli tkeigny s a hossz megtrlsi id miatt a gygyszeriparban kiemelten fontos az iparjogvdelem. Napjainkban a f hangsly az j hatanyag s a kapcsold hatsterleten hat ksztmny szabadalmaztatsn van, a gyrt eljrsok szabadalmi vdelme az origintor monopolhelyzetnek meghosszabbtsa s a generikumok ellltinak versengse szempontjbl lehet rdekes. Itt esetleg a fggetlen elllt mdszer bizonytst szolglhatja, de igazn gazdasgos eljrsokat (know-how) sokszor nem szabadalmaztatnak, hanem titokban tartjk a gyrtk. A gygyszerekkel foglalkoz iparg teht ebben is sajtossgokat mutat.

Az egy-egy originlis ksztmny kifejlesztsre fordtott 1,01,5 millird US $ rfordts eredmnyekppen piacra kerlt, egyre hatkonyabb ksztmnyeknek egyre magasabb az ruk. Ugyanakkor a legtbb orszgban az llami s/vagy magnbiztostk lljk a betegek kezelsi klts-

8 Gygyszerek


geinek jelents hnyadt, belertve a gygyszerekre fordtott kiadsokat is. Az egszsggyi hat-sgok, Magyarorszgon pldul az Orszgos Egszsgbiztostsi Pnztr (OEP), megkvetelik a minl olcsbb gygyszerek forgalmazst. gy eltrbe kerlhetnek az gynevezett generikus ksztmnyek, amelyeket az eredeti ksztmnyre engedlyezett szabadalom lejratt (kb. 20 v) kveten hozhatnak forgalomba az gynevezett generikus gyrtk.

A generikus ksztmnyek hatanyaga azonos az eredetivel, st bioekvivalencia-vizsglatokkal kell igazolnia a generikus ksztmny ellltjnak, hogy a szer az eredetivel azonos mdon s minsgben hat. A generikus ksztmnyek alacsonyabb ra abbl addik, hogy ezek kifejlesztse lnyegesen rvidebb idt s sokkal kevesebb tkt ignyel, mint az originlis szerek. Emellett nem egy-kt, hanem egyszerre tbb generikus gyrt is megjelenik a piacon, gy rverseny alakulhat ki, ami lefel mozdtja a ksztmny rt.

Fentiek alapjn rthet, mirt kezeli klns figyelemmel minden llam a gygyszerekkel kap-csolatos kutat-, gyrt- s kereskedelmi tevkenysgeket, mirt hoz trvnyeket ezekre vonatkozan. A kvetkezkben a gygyszerekre s ezek ellltsra vonatkoz magyar jogszablyokat tekintjk t rviden.

1.2. A gygyszer (farmakon) fogalma

A jelenleg rvnyben lv 2005. vi XCV. trvny Az emberi alkalmazsra kerl gygyszerekrl s egyb, a gygyszerpiacot szablyoz trvnyek mdostsrl rendelkezik.

Ennek a trvnynek az 1. 1. pontja definilja a gygyszer fogalmt. Eszerint gygyszernek minsl brmely anyag vagy anyagok keverke, amelyet

a) emberi betegsgek megelzsre vagy kezelsre lltanak el, vagy b) amelyek farmakolgiai, immunolgiai vagy metabolikus hatsok kivltsa rvn az ember

valamely lettani funkcijnak helyrelltsa, javtsa vagy mdostsa, illetve az orvosi diagnzis fellltsa rdekben alkalmazhatk.

Kln nevesti a trvny tbbek kztt a magisztrlis gygyszert (a gygyszersz ltal a gygyszertrban a Magyar, illetve Eurpai Gygyszerknyv vagy a Szabvnyos Vnyminta Gyj-temny (Fo-No) rendelkezsei alapjn, orvosi elrsra vagy a Gygyszerknyv szerint sajt kezdem-nyezsre elksztett gygyszer) s a homeoptis gygyszert (a Gygyszerknyvben lert homeo-ptis gyrtsi eljrsnak megfelelen kszlt gygyszer, amely tbb alkotelemet is tartalmazhat).

Az idzett trvny hatlya az emberi felhasznlsra kerl gygyszer gyrtsra, ellltsra, forgalomba hozatalra, forgalmazsra, ismertetsre s alkalmazsra, valamint a vizsglati kszt-mnyek klinikai vizsglatra s alkalmazsra terjed ki (2. . (1) bekezds).

A trvny kln rendelkezik a klinikai vizsglatok engedlyezsrl s a gygyszer forgalomba hozatalnak engedlyezsrl. Az 5. . rtelmben gygyszer (a magisztrlis gygyszerek kivtelvel) csak akkor hozhat forgalomba, ha forgalomba hozatalt az OGYI (Orszgos Gygyszerszeti Intzet) vagy a 726/2004/EK eurpai parlamenti s EU tancsi rendelet alapjn az Eurpai Uni Bizottsga engedlyezte. Az OGYI a gygyszer forgalomba hozatali engedlyt akkor adja ki, ha

gygyszer minsge, mennyisgi sszettele idertve a gyrts krlmnyeit is ismert s meghatrozott, terpis hatsossga klinikailag is bizonytott, elny/kockzat arnya kedvez.

Jogi rtelemben teht gygyszer az a ksztmny, amit az illet orszg erre hivatott hatsgai (haznkban az OGYI, az USA-ban pldul az FDA: Food and Drug Administration) a hozzjuk benyjtott farmakolgiai s klinikai vizsglati dokumentumok alapjn gygyszernek ismernek el. Fontos, hogy a gygyszert egy adott hatsterleten, adott formkban trtn alkalmazsra enge-dlyezik. jabb hatsterletre vagy jabb formulk bevezetsre csak jabb engedlyezsi eljrs utn kerlhet sor.

rdemes megjegyezni, hogy a trvny a lakossgi gygyszerelltsra vonatkozan ktele-zettsgeket r el a gygyszerkereskedelem rsztvevinek (nagy- s kiskereskedelmi szinten egyarnt),

1. Bevezets 9


teht nem tetszleges vlasztkkal, nem tetszleges ron s nyitvatartsi idben rusthatjk a gygyszereket. A 13. (4) bekezdse szerint pldul a gygyszertr a kln jogszablyban meg-hatrozott szolglati idben kteles a lakossg gygyszerelltst biztostani.

Gygyszernek nem minsl gygyhats ksztmnyek

A gygyszerek mellett a korbbi jogszablyok megklnbztettk a gygyszernek nem minsl, de kedvez biolgiai hatssal rendelkez egyb ksztmnyeket. Ezeket gygyhats szerek nven tartottk nyilvn. Ilyen termkek voltak pldul a klnbz gygytek, szrtott gygynvnyek, roborl szerek, homeoptis ksztmnyek stb.

Az elbbiekben idzett trvny a gygyhats szerek kategrijt az eurpai unis csatlakozs miatti jogharmonizci keretben egy tmeneti rendelkezssel megsznteti. A 32. (6) bekezdse szerint a trvny hatlybalpst kveten j, gygyszernek nem minsl gygyhats ksztmny nyilvntartsba vtelre s a forgalomba hozatalnak engedlyezsre eljrs nem indthat. A korbbi, 10/1987. EM rendelet alapjn gygyhats anyagknt vagy ksztmnyknt nyilvntartsba vett termkek gyrti, illetve forgalmazi 2011. mrcius 31-ig krhetik, megfelel dokumentci alapjn, ksztmnyeik gygyszerr vagy ms termkk val tminstst. Azok a gygyhats termkek, amelyeket nem minstettek t gygyszerr, 2011. prilis 1-jtl gygyhatsra val hivat-kozssal nem hozhatk forgalomba.

Mg korbban a gygyszernek nem minsl gygyhats szereknl a hatkonysgot nem kellett bizonytani, csak az rtalmatlansgot, addig a gygyszerr trtn tminsts felttele az elzekben mr emltett ksrleti adatok, farmakolgiai vizsglati anyagok elksztse a szer hatsossgnak bizonytsra.

Egy msik, a gygyszernek nem minsl gygyhats ksztmnyek kategrijhoz kzelll termkkr a tpllkkiegsztk kre. A tpllkkiegsztk (vagy trendkiegsztk) engedlyezst az Orszgos lelmezsgyi s Tpllkozstudomnyi Intzet (OTI) vgzi. Az ilyen termkek forgalmazsa bejelentshez kttt, de az eljrs nem kveteli meg olyan szakmai dokumentci, vizsglati eredmnyek benyjtst, a kedvez lettani hats bizonytst, mint a gygyszerhat-anyagoknl. Az trendkiegsztk ellenrzst az NTSZ (llami Npegszsggyi s Tisztiorvosi Szolglat) s az OTI vgzik, de hatskrrel rendelkezik a Fogyasztvdelmi Hatsg, valamint a Gazdasgi Versenyhivatal is. Ez lehet az a kr, ahov a gygyszernek nem minsthet, korbban gygyhats szernek tartott termkeket besorolhatjk (pl. gygytek, svd csepp, Unicum stb.).

Napjainkban a biztonsg rdekben az engedlyezsi irathalmaz magban foglalja az ellltsi technolgit is azrt, hogy a termk lland minsge, szennyezsprofilja garantlt legyen. A gyrt eljrs vltoztatsa esetn a cgnek mrsi adatokkal kell bizonytania, hogy az j mdszerrel ellltott anyag legalbb olyan tiszta vagy tisztbb, mint az eredeti eljrssal kapott termk s semmilyen j szennyez nincs a termkben. Emiatt az apr jtsok kora lejrt, a hatanyag szin-tzisben 510% hozamnvekedst eredmnyez vltoztatsokat sokszor nem ri meg bevezetni (az engedlyezs rendkvl magas kltsgei miatt).

A fentiekben jogi oldalrl bemutatott gygyszer kmiai rtelemben vve nem egyfajta anyag, hanem ltalban tbb anyagbl ll ksztmny, amelyben a hatanyag csak egy komponens. A ksztmny tbbi alkotja rszben a gygyszerforma (tabletta, kp, kencs, injekci stb.) kialaktst segti el (oldszer, ktanyag, tltanyag stb.), msrszt befolysolja a hatanyag felszvdsnak sebessgt s helyt (pldul gyomornedvben vagy blnedvben oldd bevonatok), ezltal jelentsen mdosthatja a gygyszer hatsossgt, a hats kialakulsnak idejt s idtartamt. Ezrt teht a ksztmnyek engedlyezsekor a hatanyag mellett a gygyszerformt is definilni kell, meg kell adni a felhasznlt sszes segdanyagot s a gyrts sorn ezek lland minsgt s a ksztmny lland sszettelt is garantlni kell.

A gygyszerksztmnyek ltrehozsa, klnbz gygyszerformk kifejlesztse a gygyszerszet (farmcia) feladata. A trgy keretben a tovbbiakban nem a ksztmnyekkel, hanem csak a bennk lv hatanyagokkal, azok szervezetbeni sorsval (farmakokinetika) s nhny hatanyagnak a

10 Gygyszerek


szervezetre kifejtett hatsval (farmakodinmia) fogunk rszletesebben foglalkozni. A hatanyagok tudatos keressvel foglalkoz tudomnyterlet a gygyszerkmia, amelynek mvelsben nagy feladatok hrulnak a vegyszekre, vegyszmrnkkre.

1.3. A gygyszerkmia (farmakokmia)

Az egyik nagy nemzetkzi kmikus szervezet (International Union of Pure and Applied Chemistry: IUPAC) 1974-ben megfogalmazott defincija szerint a gygyszerkmia a biolgiailag aktv vegyletek felfedezsvel, azonostsval, kifejlesztsvel s hatsmechanizmusnak tisztzsval foglalkoz tudomny. Trgya a termszetes eredet s a szintetikusan ellltott, gygytsban felhasz-nlt vegyletek szerkezetnek vizsglata, ellltsuk kidolgozsa s a szervezetben trtn tala-kulsuk kutatsa.

Fentiek miatt a gygyszerek, illetve hatanyagaik ellltsval foglalkozknak jratosnak kell lennik a kmia s biolgia szmos gban. Az ellltott termkek s ksrleti anyagok biolgiai hatsval, hatsmdjaival tisztban kell lennik a gyrt zemben dolgozknak ppgy, mint a fejlesztknek s kutatknak, mert a napjainkban forgalomba kerl legtbb gygyszer egyben veszlyes anyag, mert igen kis mennyisgben (mikrogramm, milligramm) is jelents biolgiai hatst vlthat ki a vele dolgoz emberekbl.

A gygyszerkmia tbb ms tudomnyterlettel egytt szolglja a betegsgek megelzsvel s lekzdskkel kapcsolatos erfesztseket. A gygyszertan (farmakolgia) sszefoglal nven az l rendszerek s a mkdsket befolysol anyagok klcsnhatsaival foglalkoz tudomnyt rtik. A gygyszerkmiai ismeretek mellett a farmakolgia rszt kpezi a korbban emltett farmakodinmia, a farmakokinetika, valamint a gygyszerterpia s a gygyszerszet.

A farmakodinmia azokat az esemnyeket vizsglja, amelyeket a gygyszer indt a szervezetben: gygyszer hatsai, hatsmechanizmusa. A farmakokinetika a szervezet gygyszerekre kifejtett hatsait vizsglja: felszvds, eloszls, metabolizmus, kirls, (idegen szavakkal Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion = ADME). A gygyszerterpia az adott hatanyag gygyt adagjainak megllaptsval, mellkhatsok vizsglatval foglalkoz terlet. Vgl a gygyszerszet (farmcia), a hatanyag ksztmnny formlst, a ksztmny stabilitsvizsglatt, ellenrzst vgz szakterlet.

A farmakolgia-tanknyvek rszt kpezi ltalban a mregtan (toxikolgia) is. A biolgiailag aktv anyagokat teht kt nagy csoportra oszthatjuk. A gygyszerhatanyagok

(farmakonok) olyan anyagok, amelyeknek gygyts szempontjbl pozitv tulajdonsgaik vannak. A mrgek ezzel szemben olyan anyagok, amelyeknek az emberi szervezetre nzve csak negatv tulaj-donsgaik vannak. A kt kategria kztti tmenet sokszor csak mennyisg krdse (pl. gygyszer-mrgezs, kgymreg gygyszerknt trtn alkalmazsa stb.).

1.4. Trtneti ttekints

Az 1.3. pontban idzett IUPAC-definci a gygyszerhatanyagok tudatos, tudomnyos igny keressrl szl. A betegsgek lekzdsnek ignye azonban sokkal korbbi idkre nylik vissza, s a gygyszerkutats s -gyrts mai helyzete, fejldsi irnyai taln knnyebben megrthetk a trt-nelmi elzmnyek ismeretben.

A gygyszeres terpia kezdetei az emberisg trtnelmnek legsibb idejre tehetk. Az sember srlsei, betegsgei kezelsre klnbz bogykat, gykereket, virgokat, ksbb llati vagy svnyi eredet anyagokat is kiprblt, s gy, tapasztalati ton jhetett r ezek nmelyiknek kedvez vagy mrgez hatsra. Az ismeretek szjhagyomny tjn terjedtek a csaldokon, trzseken bell. Trtnszek szerint ksbb a gygytssal kapcsolatos ismeretek birtokosai egyre inkbb a varzslk, trzsfk lettek, akik a tapasztalati tuds hinyossgait misztikus elemekkel kiegsztve vltk ptolni. A klnbz gygyt tevkenysgekhez egyre tbb vallsi, termszetfltti kpzet is trsult, ezrt sokszor nehz kihmozni a rgmlt hagyatkaibl azt, hogy pontosan milyen anyagokkal rtek el vals hatst. Az si gygytsi mdszerek feltrsban tmpontot a kutatknak az adott, amikor XX. szzad elejn tbb kontinensen is tallkoztak az eurpai utazk olyan termszeti npekkel, akik az skori llapotokhoz hasonl viszonyok kztt ltek [3].

Az korban az orvostudomny s a gygyszerezs fejldsnek majdnem minden kontinensen gtat szabtak azok a vallsi elrsok, amelyek tiltottk a boncolst, s gy akadlyoztk az emberi test

1. Bevezets 11


felptsnek, a bels szervek mkdsnek a pontos megismerst. Ennek ellenre sok hasznos tapasztalat gylt ssze, amit Knban mr tbb mint 5000 vvel ezeltt rsban is rgztettek. Az iratok szerint ismertk a mandragra, az pium s a hasis hatsait, s alkalmaztk ezeket a gygytsban. Indiban a Charaka-vda s a Susruta-vda tartalmazzk a szubkontinensen az i.e. VIIIIX. szzadig sszegylt tapasztalatokat. A kltemnyekben tbb mint 700-fle gygyszert rtak le. Kiemelend ezek kzl a ma is hashajtknt hasznlt ricinusolaj. A babiloni kultra orvostudomnyi ismereteit Hammurapi (Babilnia kirlya, i.e. 17921750) trvnyoszlopa alapjn tlhetjk meg, ahol szem- s fogmttek lersa s az ezekrt fizetend orvosi honorrium is rgztsre kerlt.

A gygyszeres terpia fejldsnek jelents llomsa volt az kori Egyiptom, ahol az orvosi ismeretek fleg a papsg kezben voltak. A papirusztekercseken sok szz gygyszer elksztsnek receptrjt talltk meg. Ma mr tudjuk, hogy ezek az egyiptomi ismeretek voltak a grgknl ksbb kibontakoz kimagasl orvostudomny alapjai. Ennek legismertebb kpviselje a 2400 vvel ezeltt mkd Hippokratsz (i.e. 460370) volt. Tantsait kveti foglaltk ssze halla utn a Corpus Hippocratium cm mben. Gygytsi elve a nil nocere (ne rts!), valamint a fjdalom lehetsg szerinti csillaptsa volt. A vgz orvostanhallgatk ma is a hippokratszi eskt teszik le hivatsuk gyakorlsnak megkezdse eltt. A grgk ltal ismert gygyszerek fleg nvnyi eredetek voltak, de hasznltk vrzs csillaptsra a timst, alkalmaztak klnbz cink-, lom-, vasvegyleteket is.

Az kori Rma gygyti kzl rdemes megemlteni Claudius Galenus (i.sz. 131200) nevt, aki az I. szzadban lt s dolgozott. Sokat foglalkozott anatmival, felismerte az artrik s a vnk kztti funkcionlis klnbsget, az idegrendszer szerept s a pulzust. sszegyjttte az eldk fellelhet ismereteit, igyekezett egzaktabb tenni a gygyszerezst. Tudatosan trekedett az ltala ksztett gygyszerek egyenl hatserssgnek biztostsra, az eljrsok standardizlsra. A gygyszertri laboratriumokban ksztett gygyszereket tiszteletre ma is galenikumoknak (ma-gisztrlis ksztmnyek) nevezik. Tanainak kritika nlkli tisztelete ksbb bizonyos fokig akadlya lett az orvostudomny fejldsnek.

A kzpkor elejn az eurpai orvostudomny s gygyszerszet fejldse megtorpant, az arab birodalomban azonban igen magas szinten mveltk ezeket a tudomnyokat. k vezettk be pldul a gygyszerek kz a szennalevl-kivonatot s az alot. (Ma is hasznljk ezeket a termszetes eredet hatanyagokat pldul a Tisasen A+B hashajtban.)

Az eurpai kzpkor hres orvosdoktora volt a svjci szlets Paracelsus (14931541). F rdemei kztt emlthet az, hogy az alkmia rtelmt az aranycsinls helyett az orvossgok ksztsben hatrozta meg (iatrokmia). Emellett a gyakorlat s a tapasztalat fontossgt emelte ki a misztikus kpzetek helyett. j gygyszerei voltak pldul az antimonvegyletek (antimon-pentaszulfid: khgs ellen, antimon-tartart: hnytat, sk: blfreg ellen), nhny higanyvegylet (a vrbaj ellen). Felismerte, hogy a mennyisg teszi a mrget, s ezzel megvetette a toxikolgia alapjait.

Az munkssgt kveten terjedt el Eurpban az alloptis gygymd, melynek lnyege a betegsg tneteinek minden ron val elnyomsa volt. Sajnos slyos kvetkezmnyekkel jrt ez a mdszer: sokszor hallos kimenetel higany- vagy arznmrgezsek kvetkeztek be, rvgsok, purglsok miatti elgyengls, kros vrszegnysg lpett fel.

Az alloptis kezelsek ellentteknt a XIX. szzadban kezdett elterjedni S. Hahnemann (17551841) tantsa, amit ma sszefoglal nven homeoptis gygymdknt emlegetnek. Hahnemann szerint

a farmakolgiai hatsokat elszr egszsges emberen kell megfigyelni, ugyanaz az anyag, ami nagy adagban rt, kis adagban gygyt, a gygyszer gygyt ereje immaterilis, teht minimlis koncentrci elg belle a hats kivltshoz. Az elmlet kvetkezmnye az lett, hogy vgtelen nagy hgtsban alkalmaztak anyagokat,

elssorban nvnyi kivonatokat, amely oldatoknak, labdacsoknak hatanyagtartalma gy gyakorlatilag nem volt. Ennek a tves szemlletnek volt pozitv hatsa is. Kmletes mdszereinek ksznheten a homeoptis gygymd kiszortotta a gyakorlatbl a korbbi brutlis gygymdokat [3].

12 Gygyszerek


A farmakolgia tudomnyos alapjait Claude Bernard (18131878) teremtette meg, aki 1850-ben a kurre (nylmreg) hatsmdjt vizsglta jl dokumentlt s reproduklhat ksrletekben.

[Megjegyzend, hogy az elzekben emltett szemlyekrl kpek, rvid letrajzok az interneten megtallhatk.]

A XIX. szzad msodik feltl kezdve a farmakolgia s a kapcsold trstudomnyok fejldse felgyorsult. A betegsgek gygyszeres kezelssel trtn lekzdsnek lehetsgei rendkvli mrtkben kiszlesedtek, s a tudomnyos felismersek gyakorlati alkalmazsnak ksznheten egyre nagyobb temben fejldtt az ipari gygyszergyrts.

A gygyszeripar sokig elssorban a kismolekuls gygyszerek (mltmeg < 500) fejlesztsre s ipari mret ellltsra fkuszlt, br kezdetektl fogva nvnyekbl, llati szervekbl kinyert nagy molekulatmeg gygyszerek is forgalomban voltak, mint pldul az inzulin, ami egy 51 aminosavbl ll polipeptid, vagy a klnbz vdoltsok. Mgis, a biotechnolgiai eszkztr gygyszeripari alkalmazsnak nagymret elterjedse ppen napjainkban figyelhet meg, amikor a gygyszer-gyrtk egyre szlesebb kre ipari alkalmazsba veszi a rekombinns gntechnika s egyb j biotechnolgiai mdszerek ltal nyjtott lehetsgeket. Tovbbi jelents vltozsokat hozhat a gygyszerezs s gygyts terletn az emberi gnek feltrkpezsnek eredmnyeknt ma mr elmletileg megvalsthat egynre szabott terpis mdszerek alkalmazsa is.

A gygyszerkmia fejldsnek hatsa az letminsgre A trtneti visszatekints vgn rdemes sszegezni, milyen hatssal volt az emberek letmin-

sgre, a hallozsi statisztikkra s az tlagletkor vltozsra a gygyszerkmia elbbiekben vzolt fejldse.

Tudnunk kell ehhez azt is, hogy gygyszerkincsnk egy rsze nem sznteti meg a betegsgek okt, vagyis csak tneti kezelsre jk. Ilyen hatanyagok pldul a fjdalomcsillaptk, a vrnyo-mst szablyoz gygyszerek. Ezek az anyagok nem szntetik meg a fjdalom, a gyullads vagy a magas vrnyoms okt, de enyhtik a srls vagy betegsg tneteit s ezzel jelentsen javtjk az letminsget. Egy jelents srlst pldul a fjdalomcsillapt nem szntet meg, de cskkenti a vele jr fjdalmat s gy segti a gygyulst. A rgmltban hasznlt szerek jelents rsze ebbe a kate-griba tartozott.

A gygyszerek msik nagy csoportjval gynevezett oki terpia valsthat meg. Ilyenkor a gygyszerrel a betegsget kivlt okot kvnjk megszntetni. Pldul bakterilis fertzs esetn a baktriumok szaporodst gtl (bakteriosztatikus) anyagokkal vagy letmkdsket lellt (baktericid) szerekkel a krokozt puszttjk el, gy rnek el gygyulst. Az oki kezelshez sorolhatk a vdoltsok is, amelyekkel az immunrendszert ksztik fel a bakterilis, virlis fertzsek kivdsre.

A gygyszeres terpia fejldsnek eredmnyei legjobban ezeknek az oki terpit megvalst szereknek a gyakorlati alkalmazshoz kapcsold statisztikai adatokon mutathatk be. A XX. szzad elejn pldul a baktriumok ltal okozott tdgyullads jelents hallozsi ok volt. Az 1.4.1. brn az adott vben a tdgyullads, illetve kln grbn a tuberkulzis (TBC) miatt elhunyt emberek szma lthat szzezer lakosra vonatkoztatva [4].

A szulfonamidok felfedezse mintegy tdre, mg az antibiotikumok (penicillin, sztreptomicin) meg-jelense az 1900-ban regisztrlt rtk tizedre cskkentette az emltett betegsgek miatt bekvetkez elhallozst. A csecsemhalandsg radiklis cskkense, a vdoltsok s ms gygyszeres terpik elterjedse (sok ms tnyez mellett) nagyban hozzjrult ahhoz, hogy az emberek vrhat lettartama az elmlt szz vben megduplzdott haznkban is, amint ezt az 1.4.2. bra is illusztrlja [5].

1. Bevezets 13


1.4.1. bra: Az antibakterilis hats gygyszerek bevezetsnek hatsa a tdgyullads, illetve tuberkulzis miatt elhunytak szmra, szzezer lakosra vettve

(PAS: para-amino-szalicilsav, INH: izonikoinsav-hidrazid)

1.4.2. bra: A magyar nk s frfiak vrhat lettartamnak vltozsa az 19902007 idszakban

Az ipari gygyszergyrts kialakulsa A rvid trtneti ttekints alapjn lthat, hogy mai gygyszerkincsnk egy rsze az elmlt

vezredek sorn felhalmozott npi megfigyelsek, tapasztalatok s az azok rendszerezst vgz tudsok munkjnak eredmnyeknt jtt ltre. Ezen eredmnyekre alapozva az lland minsg gygyszerek irnti megnvekedett igny kielgtsre a XIX. szzad vgn szmos vegyszeti gyr (Nmetorszgban a Bayer, a Hoechst, Svjcban a Ciba) alaktotta meg gygyszeripari rszlegt.

A modern gygyszeripar fejldsnek a szerves kmihoz kapcsold egyik forrsa a korabeli textilipar szmra ksznktrnybl kinyert anilin s az ebbl ellltott sznezkek voltak. Szmos

14 Gygyszerek


sznezkrl kimutattk, hogy hatkonyan gtoljk baktriumok szaporodst. Mietzsh s Klaver 1932-ben ellltott egy azosznezk szulfonamid-szrmazkot (prontosil, 1.4.3. bra), melyrl Domagk 1935-ben kimutatta, hogy in vivo egereken gtolja a Streptococcus fertzst. A prontosilt a kvetkez vben sikeresen alkalmaztk egy ilyen fertzst szenvedett gyermek gygytsra. Ksbb kimutattk, hogy a prontosil egy prodrug, s a hatsrt az in vivo kpzd deseptyl (p-amino-benzolszulfon-savamid) a felels, amely a baktriumok folsav-szintzise sorn a p-aminobenzoesav helyre beplve gtolja a folsav-ciklus tovbbi lpseit s gy akadlyozza a baktriumok osztdst.

1.4.3. bra: A prontosil, a deseptyl, a p-amino-benzoesav s a folsav szerkezete

Az ipari gygyszergyrts msik bzisa a gygyszertrakban foly munka volt. Az orvosok ltal felrt ksztmnyeket a gygyszerszek ksztettk el, nagyrszt klnfle nvnyi s llati kivonatokbl. A XIX. szzad vgn, XX. szzad elejn az extraktumok egyre tbb alkotelemt tiszta formban is elklntettk. Pldul az piumbl izolltk a morfint, a kv nvnybl a koffeint stb. (1.4.4. bra). Az emltett alkaloidok izollsa megkvnta analitikai tisztasguk jellemzst az gy dstott hatanyagok lland minsgnek biztostsa cljbl [6].

1.4.4. bra: A morfin s a koffein szerkezete

Ebben az idszakban a tisztn izollt termszetes vegyletek szerkezett tudatosan kezdtk mdostani, s vizsgltk a szrmazkok farmakolgiai hatst, hogy a gygyts szempontjbl elnysebb szrmazkokat lltsanak el.

Az sszegylt ksrleti adatok, tudomnyos ignyessggel dokumentlt tapasztalatok tovbbi hasznostsa rdekben a kvetkez vtizedekben a gygyszerkutats fokozatosan egyre tbb tudomnyos diszciplnt vont be fegyvertrba. Ezeket az 1.4.5. bra szemllteti vzlatosan [7]. Ma a hatkony gygyszerkutats s gygyszerfejleszts az brn vzlatosan felsorolt tudomnyterletek komplex alkalmazst ignyli, belertve a genomika legjabb eredmnyeinek s mdszereinek bevetst is.

1. Bevezets 15


Termszetes anyagok alkalmazsa

tapasztalati ton

19. 20. szzad 1960-as 1970-es 1980-as 1990-es 2000-es

szzad els fele vek vek vek vek vek

Farmakolgia kialakulsa

Racionlis gygyszer tervezs

Szerkezet alap gygyszer tervezs

Tulajdonsg alap gygyszer

tervezs Komplex alkalmazs

Analitika

Biokmia

Szerves fizikokmia

Szmtgpes kmia

Biofizika

Kombinatorikus kmia

Izolls, tisztts Szerves

szintetikus kmia

Nagy teresztkpessg

vizsglatok (HTS) Molekulris biolgia

Genomika

1.4.5. bra: A gygyszerkutats egyre bvl eszkztra s a gygyszertervezs mdszereinek fejldse

Az 1.4.5. brn jelzett trendek jl mutatjk, hogy a vletlenszer felfedezsektl, az eldk ltal sszegyjttt tapasztalatokat felhasznl, ksrletes kutats hogyan vltozott a kmiai s analitikai mdszerek trhznak bvlse mellett, a szmtstechnika fejldsnek hatsra. A racionlis gygyszertervezs kezdetben a hatanyag-molekulk fizikai-kmiai tulajdonsgainak elemzse alapjn mkdtt. Ksbb a szerkezethats sszefggsek vizsglatn alapul mdszerek terjedtek el (Quantitative Structure Activity Relationships = QSAR, s ennek vltozatai) ami a nagy tereszt-kpessg in vitro tesztek s a kombinatorikus kmia trhdtsval sokszzezer vegyletet tartalmaz knyvtrak gyors vizsglatt tette lehetv, adott receptoron (clfehrjn) trtn esetleges ktdsre vonatkozan.

Ezek a mdszerek sszessgkben mindig a ligandum, a kis molekulatmeg hatanyag szerkezetnek vltoztatsa oldalrl kzeltettk meg a gygyszertervezst. A huszadik szzad utols vtizedtl fogva azonban a molekulris biolgia s nem utols sorban a fehrjevizsglati mdszerek s az ezekhez szksges informatikai httr fejldse mr lehetv tette azt, hogy az adott krkp gygytsban dnt szerepet jtsz, a szervezetnkben lv clfehrjk (receptorok, enzimek) azonostsa utn ezek aktv kthelynek modellezst vgezzk el, s az gy meghatrozott trszer-kezet kthelyhez legjobban illeszked vezrmolekulkat szmtgppel tervezzk meg. Ez a mdszer jelentsen nveli a tallati valsznsget, de termszetesen a tervezett molekulkat ekkor is el kell lltani s farmakolgiai vizsglatokkal kell igazolni a vegylet hatsossgt. A kvetkez vtizedekben vrhat, hogy a genomika fejldse fogja meghatrozni a gygyts legjabb mdjait.

A gygyszerkutats trhznak bvlse mellett a mr emltett jogi krnyezet folyamatos vltozsa, a gygyszergyrts elfogadhat feltteleinek s a gygyszerek lland minsgnek egyre szigorbb trvnyi szablyozsa s a szablyok betartsnak ellenrzse eredmnyeknt kialakult s ma mr klnll szakma a minsgmenedzsment, a gygyszergyrts s a kutats-fejleszts minsgbiztostsa (good manufacturing practice = GMP, good laboratory practice = GLP).

1.5. A mai gygyszerkutats idignye s kltsge

Ugyancsak a szigor szablyozs s az egyre rszletesebb vizsglatok eredmnyeknt ma egy originlis hatanyag kifejlesztsnek idtartama 812 v. A fejleszts llomsai mindig egy-egy dntsi ponthoz ktdve zrulnak, illetve indulnak el. A szokvnyos fejlesztsi tvonal a kvetkez smt kveti:

a) Felfedez szakasz (25 v): A gygyszerkutats kezdetn a kezelend betegsg krokozjnak vagy a betegsggel

kapcsolatosan mkd endogn anyagoknak (a terpis clpontnak, tbbnyire fehrjknek) az

16 Gygyszerek


azonostsa a feladat, majd a vrhatan ezekre az endogn makromolekulkra (vagy krokozk bizonyos enzimjeire) hat molekulkat kell tervezni, ellltani, virtulis vagy ksrleti teszteken vizsglni. Fontos a vizsglt betegsg modellezse, olyan tesztek kidolgozsa, amelyek segtsgvel a gygyszerjelltek hatsa mrhet. Ma ezeket a vizsglatokat nagy teresztkpessg tesztels (high throughput screening) segtsgvel kezdik. Az adott teszten megszlal jelzmolekula (hit) szer-kezett vltoztatva jutnak a hatkonyabb vezrmolekulkhoz.

A felfedez szakasz vgn tbb vezrmolekula (lead compounds) van a kutatk kezben, ami mr rendelkezik a kvnt helyre trtn ktdshez s a vrt hats kivltshoz szksges szerkezeti elemekkel (gygyszerjellt: drug candidate). Ez a szakasz a teljes fejlesztsi kltsgeknek ltalban 1620%-t emszti fel.

b) Preklinikai fejleszts (12 v): A preklinikai fejlesztsi szakaszban a kutatsok clja az, hogy az ezt kvet fejlesztsi szakaszban

majd a kivlasztott gygyszerjelltek kzl a legkedvezbb fizikai s kmiai tulajdonsg, legjobb farmakolgiai hatkonysg vegyletet prbljk ki az emberi szervezetben, a mellkhatsokat pedig a lehet legalacsonyabb szintre lehessen szortani. Vagyis a lehet legkevesebb kompromisszumot egyest molekult vlasztjk ki. Farmakokinetikai ksrleteket vgeznek llatokon, amelyek clja elssorban a gygyszerjellt molekulk emberi szervezetben trtn mozgsnak, kmiai tala-kulsnak, kivlasztdsnak a modellezse. Hasonl fontossg a toxikolgia, amely a vegylet mellkhatsait vizsglja. A rengeteg in vitro s llatksrlet vgs clja az emberi kiprblsra alkal-mas formula definilsa.

A preklinikai fejleszts meghatroz eleme a kmiai fejleszts. Ennek fontos rszei: az eljrs-kutats, eljrsfejleszts, skivlaszts, polimorfia-szrs, kristlyosts tanulmnyozsa, biztonsgi rtkels s mretnvels. E feladatok gyors megoldsa rdekben az utbbi vekben egyre fejlettebb, miniatrizlt, automatikus vezrlssel s adatgyjtssel elltott reaktoregytteseket s optimalizl eljrsokat hasznlnak.

c) Klinikai fejleszts (68 v) A fejleszts ezen idszakt tbb rszre bontjk (Fzis I., Fzis II., Fzis III. s Fzis IV.). Ekkor

trtnik az j hatanyagok emberre gyakorolt hatsnak vizsglata. A vizsglatok sorn valamennyi fontos let- s szervfunkcit gondosan kvetik szigor nemzetkzi elrsok szerint.

Fzis I.: Egszsges nkntesek (1040 f) rszvtelvel az j ksztmny biztonsgnak a vizsglata trtnik meg. Ekkor teht nem a hatsossgot, hanem az rtalmatlansgot figyelik meg, a legmagasabb mellkhatsmentes dzist keresik.

Fzis II.: Ebben a fzisban trtnik a megclzott hats visszaigazolsa. Nhny szz pciens bevonsval (kontrollcsoportot is hasznlva) kutatjk a ksztmny hatkonysgt a megfelel betegcsoporton, valamint meghatrozzk a gygyszer optimlis adagolsi mdjait is.

Fzis III.: Egy-kt ezer beteg bevonsval vgzett tovbbi kutatsokkal olyan adatokat nyernek, amelyek altmasztjk, hogy a hatanyag javtja az adott betegsg kezelsi lehetsgeit, a betegek gygyulsi, tllsi eslyeit, letminsgt, s a mellkhatsok tekintetben felvllalhat az elnykockzat arny. Tapasztalatokat gyjtenek arrl, hogy az j ksztmny mennyiben ms, mint az adott betegsgre hasznlt ms gygyszerek, milyen esetleges mellkhatsokkal jr hosszabb idtv alkalmazsa.

d) Engedlyezs trzsknyvezs (1 v): Ha a fenti vizsglatok eredmnye pozitv, vagyis a gygyszerjellt megfelel hatst fejt ki s

jelents mellkhatsai nincsenek, akkor az sszegyjttt adatokbl elksztik az j gygyszer trzs-knyvezshez s engedlyezshez szksges dokumentcit s azt benyjtjk az illetkes hat-sgokhoz.

Az j gygyszert orszgonknt szigor vizsglatoknak vetik al a hatsgok, mieltt engedlyez-nk annak forgalmazst. Haznkban az Orszgos Gygyszerszeti Intzet (OGYI) dnt a trzskny-vezs engedlyezsrl. Az OGYI akkor jegyzi be a ksztmnyt gygyszertrzsknyvbe, s akkor adja ki a forgalomba hozatali engedlyt, ha annak minsge ismert s meghatrozott, hatsossga kli-nikailag bizonytott, s relatv rtalmatlansga igazolt. Ekkor vlik hivatalosan gygyszerr a gygy-szerjellt vegylet s ettl az idponttl kezdve forgalmazhatja a gygyszerfejleszt cg j termkt.

1. Bevezets 17


e) Utkvets a gygyszer letciklus figyelse: A forgalmazs megindtsval egyidejleg a gyrtnak meg kell szerveznie a ksztmny

hatkonysgra vonatkoz tapasztalatok folyamatos gyjtst. Ezt szoktk Fzis IV. szakasznak is nevezni. Szerencss esetben nhny v alatt tbb tz- vagy szzezer beteg fogja hasznlni a szert, gy nagy betegszmon lehet megfigyelni az esetleges tlrzkenysg, gygyszer interakcik s egyb specilis hatsok, mellkhatsok jelentkezst. Emellett a cgnek lehetsge van arra, hogy tovbb vizsglja a gygyszer egyb terpik s betegsgek esetben val alkalmazst is.

A Fzis 0 vizsglatok: A felsorolt fejlesztsi folyamat egyes szakaszainak bekerlsi kltsge ltalban gy oszlik meg,

hogy a felfedez kutats s preklinikai fejleszts finanszrozsa mindssze a teljes kltsg 2025%-t teszi ki. Jelents id- s pnzvesztesget okoz a klinikai fejleszts sorn az, hogy sok gygyszerjellt a humn toxikolgiai vizsglatokon bukik meg. Ezrt nhny ve tbb innovatv gygyszergyrt kezdemnyezte a Fzis 0 szakasz bevezetst. Ez azt jelenti, hogy mg a norml klinikai fejlesztsi szakasz megkezdse eltt a preklinikai fzisban lv szerek toxicitst az llatksrletek alapjn szmtott hatkony adag szzadrsznek beadsval nhny nkntes egszsges felnttn tesztelik. gy kltsghatkonyan jutnak olyan farmakokinetikai informcikhoz a gygyszerjelltrl, amit a hagyomnyos fejlesztsi ton csak kt-hrom v mlva ismernnek meg. Ezzel nemcsak pnzt, hanem idt s kutatsi kapacitsokat is megtakarthatnak, amit az gretesebb jelltek fejlesztsre lehet fordtani.

A gygyszerkutats kltsgei Amint azt mr korbban emltettk, a gygyszeripar sajtossgai kz tartozik az is, hogy

nemcsak hossz idbe telik egy j termk kifejlesztse, hanem ez igen sok pnzbe is kerl. A gygyszerkutats kltsgeinek rzkeltetsre tekintsk t az albbi adatokat:

1.5.1. tblzat: Egy gygyszer fejlesztsi kltsge 2001-ben (2000-es US $-ban)

Kifizetett sszeg (m US $) Tkstett sszeg (m US $)

Preklinikai fzis (felfedez kutats s preklinikai fejlesztsi kltsg)

121 335

Klinikai I, II s III vizsglatok kltsge

282 467

sszesen 403 802

A tblzatban lthat, hogy egy gygyszer kifejlesztsre tlagosan kifizetett rfordts 2001-ben 400 milli dollr feletti sszeg volt s a kutatsi kltsgek ktharmadt a klinikai vizsglatokra fordtottk. Mivel a gygyszerkutats-fejleszts 1013 ves projekt, ezrt kiszmtottk az n. tkstett sszeget is, ami tbb mint 800 milli dollrnak addott. Ez az sszeg az elmlt csaknem tz v alatt becslsek szerint legalbb 2550 %-kal ntt, ma 1,01,5 millird US dollr krl van [8].

Vizsgltk azt is, hogy az 19952005 kztti idszakban hogyan vltozott a hagyomnyos kis molekulkkal operl gygyszerkutats kltsge s a biotechnolgiai ton ellltott gygyszerek fejlesztsi rfordtsa. Az 1.5.2. tblzatbl lthat, hogy az utbbi szerek fejlesztsnek kltsge jobban ntt 10 v alatt, mint a hagyomnyos gygyszerek [9].

1.5.2. tblzat: A hagyomnyos kismolekulk s a biotechnolgiai gygyszerek K+F sszkltsgei 1995-ben s 2005-ben

K+F aktivits kltsge 1995 2005 2005/1995

Kismolekula 15 mrd US $ 39 mrd US $ 160%

Biotechnolgiai termk 8 mrd US $ 20 mrd US $ 250%

A tblzat adataibl kiolvashat tendencia mutatja egyrszt a biotechnolgiai ton ellltott gygyszerek (biologikumok) kutatsnak elretrst, msrszt arra is felhvja a figyelmet, hogy ezek

18 Gygyszerek


fejlesztsi kltsgei nem lnyegesen kisebbek, mint a hagyomnyos hatanyagok kutatsra fordtott sszegek.

A dollrmillirdok, amelyeket az innovatv gygyszergyrtk a kutatsokba fektetnek, csak nagyon lassan trlnek meg. rthet teht, hogy a gygyszerkutatsban elrt eredmnyek jogi vdelme (szabadalmakkal) mirt is olyan fontos az innovatv gygyszergyrtk szmra.

A hossz s kltsges kutats-fejleszts okainak, az elbbiekben felsorolt vizsglatok lnyegnek s menetnek megrtshez ismernnk kell a gygyszer sorst az emberi szervezetben. A kvetkezkben ezrt ttekintjk a legfontosabb farmakokinetikai alapismereteket, azt, hogy milyen mdokon juttathat gygyszer az emberi szervezetbe, hogyan oszlik ott el, hogyan bomlik le s milyen mdokon rl ki. Ezutn fogjuk ttekinteni a gygyszerek hatsmdjait s mindezek ismeretben kicsit rszletesebben trgyaljuk majd a gygyszerkutats mai mdszereit.

Irodalom

1. Hermecz, I.: Vlogatott tanulmnyok a gygyszerkutats s gygyszerfejleszts terletrl, BME VBK Kihelyezett Gygyszeripari Tanszk, Budapest, 2009.

2. Ito, T., Ando, H., Suzuki, T., Ogura, T., Hotta, K., Imamura, Y., Yamaguchi, Y., Handa, H.: Science 327, 1345 (2010).

3. Kempeler, K.: A gygyszerek trtnete, 2. bvtett kiads, Gondolat Kiad, Budapest, 1984. 4. Tke, L., Szeghy, L. (szerk.): Gygyszerkmia, Tanknyvkiad, Budapest, 1992. 5. letkorkiltsok Magyarorszgon tblzatokkal, Heti Vilggazdasg 48, 8 (2008.11.29.);

http://m.hvg.hu/hvgfriss/2008.48/200848_ELETKoRKILATASoK_MAGYARoRSZAGoN_Mielott_meg

6. Hermecz, I.: Vlogatott tanulmnyok a gygyszerkutats s gygyszerfejleszts terletrl II., BME VBM Kihelyezett Gygyszeripari Tanszk, Budapest, 2010.

7. Wamerbemd, H., Smith, D. A., Beaumont, K., Walker, D.K.: J. Med. Chem. 44, 1313 (2001). 8. Dimasi, J. A., Hansen, R. W., Grabowski, H. G.: J. Health Econ. 22, 151 (2003). 9. Kessel, M., Frank, F.: Nature Biotechnology 25, 859 (2007).]

2. Az emberi szervezetet felpt biomolekulk f csoportjai 19


2. AZ EMBERI SZERVEZETET FELPT BIOMOLEKULK F CSOPORTJAI

A XIX. szzad els harmadban Friedrich Whler [1] munkssga mutatott r arra, hogy az l szervezetekben keletkez kmiai anyagok mestersgesen is elllthatk. A kmia fejldse azta lehetv tette, hogy feltrkpezzk az llnyeket alkot szerves s szervetlen vegyletek fbb csoportjait, egyre jobban megismerjk az lettani folyamatok kmiai alapjait. Mai ismereteink azt mutatjk, hogy az let: kmia, nem csak az anyagcsere-folyamatok, hanem pldul az l szerveze-teket alkot sejtek, szvetek, szervek kztti kommunikci is kmiai hrvivk (n. messengerek) segtsgvel valsul meg.

A szervezetnket alkot vegyletek s ionok (endogn anyagok) egy rsze a testnk minden rszben nagy mennyisgben megtallhat (pldul a polipeptidek, fehrjk, zsrok, sznhidrtok), mg ms anyagok csak igen kis mennyisgben, specilis helyeken (egyes szervekben, szvetekben) fordulnak el, noha jelenltk nlklzhetetlen a szervezet kiegyenslyozott mkdshez. Az endogn anyagok alapvet csoportjainak ismerete nlklzhetetlen ahhoz, hogy megrtsk a gygy-szerek hatsmdjait s a gygyszerfejleszts f szempontjait.

A kvetkezkben felsorolt vegyletcsaldok kmijnak mlyebb megismerse a szerves kmia trgykrbe esik, de a Gygyszerek eladsnak tantervi helye indokolja, hogy a tananyag elejn tmren sszefoglaljuk az emberi szervezetben elfordul biomolekulk f csoportjait s biolgiai funkciikat. Br az albbiakban csak a szerves vegyletekrl lesz sz, hangslyozni kell, hogy az letfunkcikhoz szmos szervetlen vegylet s fmion is nlklzhetetlen.

A biomolekulk gyakran egynl tbb funkcis csoportot tartalmaznak. Csoportostsuk lehetsges pldul ezen funkcis csoportok figyelembevtelvel. Az endogn anyagok egy rszre jellemez az is, hogy tbb azonos vagy strukturlisan hasonl (hasonl funkcis csoportokat tartalmaz) kisebb vegylet sszekapcsoldsval jnnek ltre. Ezeket a nagy mltmeg vegyleteket mretk szerint is csoportosthatjuk: oligomerekrl, biopolimerekrl beszlhetnk.

A szerves biomolekulkat az albbi nagy csoportokba sorolhatjuk:

Aminosavak, peptidek s proteinek Sznhidrtok Lipidek

Nukleinsavak

2.1. Aminosavak, peptidek, proteinek

2.1.1. Aminosavak

Az egyszer aminosavak a fehrjk alapvet ptelemei. A vegyletekre jellemz kt funkcis

csoport (amino- s karboxilcsoport) relatv helyzete alapjn megklnbztetnk -, -, -amino-savakat (pldkat lsd a 2.1.1.1. brn).

2.1.1.1. bra: Nhny egyszer aminosav

20 Gygyszerek


Az -aminosavak krben kitntetett csoport a hsz esszencilis aminosav, amelyek a fehrjk alap ptkvei. Ezekrl rszletesen szerves kmia kurzusokon tanulhatnak a hallgatk.

Az aminosavak az elbb emltetteken kvl tovbbi funkcikat is tartalmazhatnak, pldul msodik aminocsoportot (lizin) vagy msodik karboxilcsoportot (pldul aszparaginsav), esetleg egyb funkcit (pldul cisztein, 2.1.1.2. bra). Emellett az oldallncok hossza, szerkezete jelentsen befolysolja az aminosavak vzoldkonysgt. Az aminosavak sszekapcsoldsval keletkez peptidek s fehrjk hidrofb/hidrofil karaktere dnten az ezeket alkot aminosavak szerkezettl fgg.

2.1.1.2. bra: A lizin, aszparaginsav s a cisztein szerkezete

Az emberi szervezetben az aminosavak nemcsak a peptidek s fehrjk ptelemeiknt szerepel-nek, hanem pldul kmiai hrvivknt (messengerknt) is funkcionlnak. A -amino-vajsav (GABA: -aminobutyric acid, 2.1.1.1. bra) pldul rendkvl fontos hrviv a kzponti idegrendszerben. A glutaminsav s az N-metil-D-aszparaginsav pedig excittoros aminosavak, kitntetett szerepk lehet a tanulsi s emlkezsi folyamatokban. Hipoxis agyi krosods esetn (pl. agytrombzis, szvmeglls miatti oxignhiny) azonban ezek a neurotranszmitterek spontn felszabadulnak s kros kalcium-ionkoncentrci-emelkedst idzhetnek el idegsejtekben, amely sejtkrost hats (2.1.1.3. bra).

2.1.1.3. bra: A glutaminsav s az N-metil-(D)-aszparaginsav szerkezete

Az aminosavak elnevezse s jellsi mdjaik a szerves kmia trgykrbe tartoznak. Tulajdons-gaik kzl fontos megemlteni az adott vegyletben lv bzikus s savas csoportok egytthatsaknt kialakul izoelektromos pontot (pI), amely az adott aminosav vizes oldatban mrhet hidrognion-koncentrci negatv logaritmusa. Az aminosavak jelents hnyada kirlis vegylet, s az emberi szervezetben dnten az L-konfigurcij aminosavak fordulnak el. Megjegyzend, hogy az lvilgban szmos helyen tallkozhatunk D-aminosavakkal is, pldul egyes baktriumok szervezet-ben. Az optikailag aktv aminosavakbl felpl fehrjk (pl. receptorok, enzimek, ioncsatornk stb.) jelents hnyada kirlis megklnbztet kpessggel rendelkezik. Ezrt fontos a kirlis gygyszer-jellt-vegyletek sszes sztereoizomerjnek kln-kln farmakolgiai vizsglata, mert az elbb emltett fehrjkhez ktdve az izomerek eltr biolgiai vlaszokat induklhatnak.

2.1.2. A peptidek s fehrjk

Az aminosavak egymssal sszekapcsoldva rendkvl vltozatos lnchosszsg (lineris vagy elgaz) poliamidokat alkothatnak. Az egysgek teht a sk, merev szerkezet savamid-ktseken (peptidkts) keresztl kapcsoldnak egymshoz (2.1.2.1. bra).



2.1.2.1. bra: Peptidek ltalnos szerkezete

A peptidlnc konformcis mozgkonysga a savamidcsoport pillratomjaihoz egyszeres ktssel kapcsold molekularszek rotcijnak ksznhet. Az egyszer peptidek nhny aminosavat tartalmaz lncok.

Polipeptidekrl akkor beszlnk, ha a peptid molekulatmege >500 D, mg a fehrjk (proteinek) olyan polipeptidek, amelyeknek molekulatmege >2000 D.

A fehrjk nagy mltmegknek ksznheten rendkvl vltozatos felptsek. A tisztn aminosavakbl felpl egyszer fehrjken kvl lteznek olyan konjuglt proteinek is, amelyek az aminosavaktl klnbz szerkezeti egysgeket (prosztetikus csoportok) is tartalmaznak. Ezek a csoportok alapveten befolysoljk a fehrje tulajdonsgait, biolgiai szerept. A konjuglt fehrjket legtbbszr a polipeptidhez kapcsold prosztetikus csoportok alapjn klnbztetik meg.

Glikoproteinek a sznhidrt- (cukor-) egysgeket is tartalmaz fehrjk.

Lipoproteinek az apolris sznlncokat tartalmaz vegyletek.

Hemfehrjk: a porfirinvzas fmkomplexet tartalmaz proteinek. A hem (2.1.2.2. bra), amely az oxign reverzbilis megktsrt felels szerkezeti rsze a hemoglobinnak pl. Fe2+ iont tartalmaz. Az oxign megktst, illetve leadst szemllteti az interaktv animci.

Nukleoproteinek: a nukleinsavakkal kapcsolt fehrjk.

2.1.2.2. interaktv bra: A hemoglobin hem rsznek deoxi s oxi formja

A fehrjk polipeptid lnca tartalmazhat szmos elgazst s az egyenes lncszakaszok kztt is ltrejhetnek keresztktsek (pl. a cisztein-egysgek kztt diszulfid-hidak kpzdhetnek). A peptidlnc felptstl, s a fentiekben emltett keresztktsek szmtl s minsgtl fggen minden fehrje valamilyen r jellemz konformcikban ltezik, amely idszakosan vltozhat. A fehrjk biolgiai aktivitsa konformcijuktl fgg s ezt a biolgiai krnyezet befolysolja. A fehrje konformcijnak irreverzbilis megvltoz(tat)sa jelentsen megvltoztathatja, akr meg is szntetheti a makromolekula biolgiai hatkonysgt, esetleg betegsg megjelenst okozhatja (amiloid plakkok, Alzheimer-kr).

Alakjuk szerint a fehrjk lehetnek globulris vagy fibrillris proteinek. A globulris fehrjk ltalban kompakt, gombolyagszer formt vesznek fel, vzoldhatk, a

szervezetben mozgkonyak (pl. hemoglobin). A fibrillris fehrjk egyms mell rendezdtt proteinlncokbl ll szlas anyagok, vzben nem

olddnak, mechanikai szilrdsguk nagy. Legtbbszr a szervezet izom- s vzanyagait ptik fel.

22 Gygyszerek


A szervezetben betlttt szerepk szerint a fehrjk lehetnek:

receptorok a klnbz endogn hrviv anyagok s gygyszerhatanyagok kthelyei, ioncsatornk amelyek a sejtmembrnba plve szablyozzk a sejtek ionforgalmt, enzimek a szervezetben foly kmiai reakcik sebessgszablyz kataliztorai, hormonok a testi folyamatok (nvekeds, nemi rs, ciklus stb.) specifikus szablyzi, szllt fehrjk (transzporterek) ms molekulk vagy ionok mozgst (pl. sejtmembrnon trtn tjutst) szablyoz anyagok, szerkezetpt anyagok az izmok, br, vrednyek stb. felpti, trol fehrjk tpanyagtrolst biztostjk, vdelmi funkcit ellt proteinek az antitestek.

A proteinek sszetett trbeli elrendezdsnek lersra, jellemzsre a kutatk kidolgoztk a fehrjk szerkezeti besorolsnak rendszert. Ennek megfelelen megklnbztetjk a fehrjk elsdleges, msodlagos, harmadlagos s negyedleges szerkezett.

Az elsdleges szerkezet: megadja a proteint felpt aminosavak kapcsoldsi sorrendjt (aminosav-szekvencia).

A msodlagos szerkezet: a proteinen bell egyes helyeken kialakul rendezett vagy random struktrkat rja le. A szablyosan ismtld konformcis elemek lehetnek az -hlix, amely a

peptidlnc hidrognhidakkal sszetartott heliklis struktrjt jelenti, a -redzttsg, amin az egyms mell rendezdtt peptidlncok ltal kialaktott, egymssal szget bezr sk lapok sorozatt rtjk (2.1.2.3. bra).

A msodlagos szerkezet fajtja fgg a polipeptidet alkot aminosavak oldallncainak minsgtl, mrettl.

2.1.2.3. bra: A proteinek msodlagos szerkezeti elemeinek modelljei (-hlix s -red)

A harmadlagos szerkezet: a fehrje egsznek trbeli alakjt rja le. Gyakran elfordul, hogy a msodlagos szerkezeti elemek a proteinnek csak egy-egy szakaszn alakulnak ki, kzttk ren-dezetlen szakaszok is elfordulnak. A fehrjelncok hurkokat alkothatnak, amelyek csompontjait -S-S- hidak hidrogn-hidak, esetenknt hidrofb klcsnhatsok stabilizljk. A fehrjk harmadlagos szerkezetn teht a teljes polipeptid lnc konformcijt, azaz a klnbz msodlagos struktrk egymshoz val viszonyt rtjk.



A negyedleges szerkezet: tbb protein (subunit) sszekapcsoldsval ltrejtt szerkezeteket jellemzi. Az sszekapcsolds pldul ionos ktsekkel (s hd) vagy diszulfid hidakkal valsulhat meg. Egy fehrje negyedleges szerkezetn teht a klnbz polipeptid lncok egymshoz viszonytott helyzett, trbeli elrendezdst rtjk.

A fehrjk izoelektromos pontja az ket alkot aminosavak szerkezettl fgg. Vzoldhatsguk ezen a pH rtken a legkisebb. Savasabb vagy bzikusabb krnyezetben a fehrjk pozitv vagy negatv tltssel rendelkeznek s ez a tny befolysolja tulajdonsgaikat, pl. a sejtmembrnon ke-resztli transzportjukat is. Ez egyben a gygyszerhatanyagok transzportfehrjk segtsgvel trtn felszvdsban is fontos tnyez lehet.

2.2. Sznhidrtok

A sznhidrtokat legegyszerbben a molekult alkot cukoregysgek szma alapjn csoportosthatjuk. Eszerint megklnbztetjk a monoszacharidok, oligoszacharidok s poliszacharidok csoportjt. Az utbbi kt csoportot felpthetik azonos vagy klnbz sznlnc-hosszsg s szerkezet mono-szacharidok. Emiatt rendkvl nagyszm klnbz szerkezet oligo- s poliszacharid kpzdhet s ennek megfelelen igen sok lettani folyamat rsztvevi. A sznhidrtok l szervezetekben betlttt fbb funkcii az albbiak:

Tartalk tpanyagok (pl. kemnyt), Energiaforrsok (pl. ATP), Genetikai informcit hordoz makromolekulk ptkvei (DNS,RNS), Szerkezeti elemek (pl. peptidoglikn a baktriumok sejtfalban, cellulz a nvnyeknl), Glikolipidek alkotrszei (sejtmembrn), Glikoproteinek alkotrszei (sejtsejt felismers, szllts, sejtmembrn, vrcsoport), Glkuronsav konjugtumok (metabolitikus folyamatokban).

2.2.1. A mono-, oligo- s poliszacharidok fbb jellemzi

2.2.1.1. bra: Aldzok, ketzok nylt s gyrs formja s nhny gyrs cukorszrmazk szerkezete

24 Gygyszerek


A monoszacharidok szerkezetknek megfelelen az aldzok vagy ketzok lehetnek (2.2.1.1. bra). A sznhidrtok kztt szoks megemlteni az n. aminocukrokat is. Ezekben a vegyletekben az alap sznhidrt valamely hidroxilcsoportja helyett aminocsoport pl be a molekulba. Az l szervezetekben kulcsfontossgak azok a cukormolekulk is, amelyekben egy hidroxilcsoportot hidrognatom helyettest (pl. a dezoxiribz a DNS alkotja, 2.2.1.1. bra).

A monoszacharidokat a sznlncuk hossza szerint csoportostjk, elnevezsk szablyait, fizikai s kmiai tulajdonsgaikat a szerves kmia trgy keretben oktatjuk.

Biolgiai szerepeik szempontjbl fontos megjegyezni, hogy a n sznatomszm mono-szacharidok ltalban n2 kiralitscentrumot is tartalmaznak. Ennek megfelelen az azonos sznatomszm vegyletek 2(n2) sztereoizomer formban ltezhetnek. Tovbb nveli a mono-szacharidok izomerjeinek szmt az, hogy nyltlnc s gyrs formkban is megtallhatk. A piranz vagy furanz gyrk zrdsakor a glikozidos hidroxilcsoport ktfle lehetsges trllsa miatt - s

-anomerek kpzdhetnek (2.2.1.2. bra), amelyeknek fizikai s kmiai sajtsgai eltrek.

2.2.1.2. bra: A D-glkz gyrzrdsa - s -D-glkzz egyenslyi folyamatban (mutarotci)

Az oligoszacharidok 29 monoszacharid egysgbl felpl molekulk. Poliszacharidoknak ltalban a 10 monoszacharidbl vagy ennl tbb monomerbl ll polimer sznhidrtokat nevezzk.

2.2.2. A glikozidok

Szmos endogn anyag glikozidok formjban tallhat meg szervezetnkben. A glikozidok egy sznhidrt egysgbl s egy ettl eltr szerkezet molekularszbl plnek fel. A cukor rszt (ltal-nos neve glikon) a glikozidos kts kapcsolja ssze a msik molekularsszel (aglikon), gy kp-

zdhet - s -glikozid izomer. A glikozidos kts aglikon oldali pillratomja lehet oxign-, nitrogn-, kn- vagy sznatom. Az N-glikozidokra pldaknt emltjk az ATP, ADP, cAMP molekulkat, ame-lyek a cukor s N-heterociklusos rszeken kvl egy vagy tbb foszforszter-csoportot is tartalmaznak (szerkezetk a 2.4.2. brn lthat). A glikoproteinekben pldul az aglikon egy polipeptid, ami oxign- vagy nitrognatomon keresztl kapcsoldik a cukoregysghez [2].

2.2.3. Poliszacharidok

A poliszacharidok (angolul: glycans) oxign-glikozidos ktsekkel sszekapcsolt monoszacharidokbl plnek fel (2.2.3.1. bra) [3].

2.2.3.1. bra: A cellulz fragmense



Az endogn poliszacharidok sokszor tartalmaznak aminocukor-egysgeket, tovbb elgaz lncrszeket s kapcsoldhatnak nem cukor szerkezeti egysgekhez is. A baktriumok sejtfalt pt glikoproteinek j pldt mutatnak ez utbbi struktrra: a sejtfalban ugyanis pentapeptid lncok s diszacharid egysgek kapcsoldnak egymshoz, a keresztktseket (trhl) pedig pentaglicin egysgek biztostjk. A diszacharidok egybknt a C2 pozcikban acetamidocsoportot tartalmaznak. A vralvadsgtl hats heparin (2.2.3.2. bra) ugyancsak poliszacharid s ma mr szmos heparin hats szintetikus poliszacharidot is alkalmaznak a gygyszatban.

2.2.3.2. bra: A heparin oligoszacharid egysge

2.3. Lipidek

A szakknyvek szmos apolros karakter endogn vegyletcsoportot sorolnak a lipidek nagy csaldjba. ltalnossgban azt mondhatjuk, hogy a nvnyi vagy llati rszekbl apolros old-szerekkel kioldhat vegyletek nagyrszt lipidek, de van nhny olyan anyag is az extraktumban, amit apolros jellege ellenre sem sorolunk a lipidek kz. A jelen ttekintsben nhny fontos, a lipidek csaldjba tartoz vegyletcsoportot mutatunk be rviden. Ezek az albbiak: zsrsavak, gliceridek, szteroidok, terpnek, foszfolipidek s glikolipidek.

2.3.1. Zsrsavak

Az endogn zsrsavak szabad llapotban s sztereik formjban is nagy mennyisgben tallhatk az emberi szervezetben. ltalban egyenes lnc teltett vagy kettsktst is tartalmaz vegyletek. A teltetlen zsrsavakban a kettskts lehet cisz- s transz-geometrij. A sznlncok ltalban 1422 atombl llnak, pros szm sznatomot tartalmaznak. A legnagyobb mennyisgben elfordul zsr-savaknak trivilis nevk van. Nhnyat a 2.3.1.1. brn mutatunk be.

26 Gygyszerek


2.3.1.1. bra: Az arachidonsav, palmitinsav, sztearinsav, olajsav kplete

2.3.2. Gliceridek

A zsrsavak sztereik formjban nagy mennyisgben tallhatk a sejtmembrnokban. Az szterek alkoholkomponense a glicerin (2.3.2.1. bra). A hromrtk alkoholnak ktfle monosztere, ktfle disztere s trisztere is kpzdhet (2.3.2.1. bra).

2.3.2.1. bra: A glicerin egyszer zsrsavakkal alkotott ktfle mono- s di-, valamint triszterei

Az acilez zsrsavak nagy szma s a hromfle szterkpzsi lehetsg miatt a gliceridek igen vltozatos molekulaszerkezetekben fordulhatnak el. Ezek komplex keverkei a kznapi szhasz-nlatban llati zsiradknak, illetve nvnyi olajnak nevezett anyagok. Az nvnyolajok a kettskts tartalm zsrsav-komponensek okozta lazbb struktra miatt nem dermednek meg szobahfokon.



A trigliceridek elssorban energiaraktrakknt szolglnak az l szervezetben s akr nagyobb mennyisgben is lerakdhatnak klnbz testtjakon. Az energiaraktrak mozgstsakor a szervezet enzimjei elszr elhidrolizljk az szterktseket, majd a zsrsavak oxidcija indul meg, s az oxidci sorn felszabadul energit hasznostjk a sejtek.

2.3.3. Szteroidok

A szteroidok ngy kondenzlt gyrt tartalmaz alapvzban hrom ciklohexn s egy ciklopentn tallhat (2.3.3.1. bra). Nhny szteroidban a ciklohexngyrk egy-kt kettsktst tartalmazhatnak, illetve az A gyr aroms is lehet. A 2.3.3.1. brn a gyrrendszer szmozsa mellett azt is bemutatjuk, hogy a legtbbszr szk konformcij ciklohexngyrk sorozata egy elnylt apolros sznhidrogn egysget alkot.

2.3.3.1. bra: A szternvz s a gyranellcik kt vltozata

A biolgiailag aktv szteroidok legtbbje a C3 s esetleg a C17 atomokon tartalmaznak hetero-atomos helyettestket, amint azt a 2.3.3.2. brn felsorolt pldk is mutatjk.

2.3.3.2. bra: Nhny, az emberi szervezetben elfordul (endogn) szternvzas vegylet

Meg kell emlteni, hogy a koleszterin nemcsak az emberi sejtmembrnok alkotja, de rendkvl fontos kiindul vegylet a szervezetnkben ltfontossg egyb szternvzas anyagok bioszin-tzisben (pl. frfi s ni nemi hormonok: tesztoszteron, sztradiol). Ms szteroidok az anyagcsere-folyamatokat irnytjk: az ergoszterin (D2 vitamin) pldul tbbek kztt a csontplst befolysolja.

28 Gygyszerek


2.3.4. Terpnek

A terpnek nvnyekbl, llati szervekbl kinyerhet, sokszor illkony olajok, melyek sznvza izoprn egysgekbl pl fel. Emiatt a terpnek sszegkpletben a sznvzat alkot atomok szma mindig az 5 tbbszrse (2.3.4.1. bra). Az izoprn egysgeken tl a terpnek tartalmazhatnak nhny funkcis csoportot is (lehetnek alkoholok, terek, szterek, ketonok stb.). Csoportostskor az ket felpt izoprn egysgek szmt vesszk alapul. A monoterpnek 2, szeszkviterpnek 3, diterpnek 4, triterpnek 6 s a tetraterpnek 8 monomer egysget tartalmaznak.

2.3.4.1. bra: A geraniol, a (+)-limonn, a kmfor, a mentol s a -karotin

A geraniol egy monoterpn alkohol, a glyaorrflkben (pldul a Geraniumban), citromban fordul el. A mhek illatmirigyeiben is megtallhat, a mhek nektr tartalm nvnyek lokali-zcijra s a kaptr bejratnak jellsre hasznljk. A limonnt a citrom s ms citrusflk nagy mennyisgben tartalmazzk. Kirlis molekula, a (+)-limonn (D-limonn) a narancsolaj f alkot-rsze. A kmfor ttetsz, szilrd kristlyos anyag, melynek ers, that aroms illata van. Az zsiban term Cinnamomum camphora nvny fjban tallhat. A gygyszatban ferttlentszerek gyrtsnl s helyi keringsfokozknt kencskben alkalmazzk. A mentol rzstelent, pangs-cskkent, fertzsmegelz hats vegylet, vezredek ta alkalmazzk a gygynvny alap (borsmenta) npgygyszatban.

A terpnek teht nemcsak illatanyagknt, az egyes llnyek kztti kommunikciban fontosak. Sok egyb hatsuk mellett antioxidnsknt gtoljk a kros oxidatv metabolitok feldsulst a szer-

vezetben. A srgarpban tallhat antioxidns -karotin pldul 8 izoprnegysgbl felpl szim-metrikus molekula, a kt -jonongyr a molekula kt vgn tallhat. A gyrk kzti sznlnc csupa transz trlls konjuglt kettsktst tartalmaz. A -karotin a karotinz enzim hatsra kt molekula retinoll, A-vitaminn bomlik. A retinol nlklzhetetlen vitamin a sejtek nvekedshez, a ltshoz, az immunrendszer normlis mkdshez. Hinya tbbek kztt szrkleti vaksgot okozhat [4].

2.3.5. Foszfolipidek

A foszfolipidek legtbbje olyan foszforsav diszter (2.3.5.1. bra), amelyekben az egyik szerves helyettest (R1) valamilyen glicerinszrmazk: diglicerid (foszfatidil lipidek), ter- s sztercsoportot is tartalmaz glicerin egysg (ter-foszfolipidek s plazmalognek), acilaminocsoportot is tartalmaz glicerinszrmazk (szfingomielinek). A foszforsav-diszter msik szerves csoportja (R2) lehet pldul kolin (2-hidroxietil- N,N,N-trimetil-ammnium-klorid) vagy szerin (2.3.5.1. bra). A sejtmembrnban is megtallhatk.



2.3.5.1. bra: A foszfolipidek ltalnos kplete s a foszfatidil kolin

2.3.6. Glikolipidek

Cukoregysgbl (ltalban galaktz, glkz vagy inozitol) s hossz sznlncot tartalmaz apolros aglikonbl (glicerin- vagy szfingozin-maradkbl) plnek fel. Egyes vltozatai szulftsztert is tar-talmaznak. A glikolipidek a kzponti idegrendszerben fordulnak el, membrnok alkoti, s felt-telezik rluk, hogy egyes toxinok (kolera-, tetanusztoxin) specilis receptoraiknt is mkdnek [3].

2.4. Nukleinsavak

2.4.1. bra: Lehetsges bzisok, nukleotid egysg, a DNS- s RNS-molekulk vzlatos felptse

30 Gygyszerek


A nukleinsavak a genetikai informcik hordozi. Ezek felelsek az informcik trolsrt, tvi-telrt az j sejtekbe. Utastsokat tartalmaznak a sejtek nvekedsre, funkcijra, reprodukcijra vonatkozan [5].

A nukleinsavak kt f csoportja a dezoxiribonukleinsavak (DNS) s a ribonukleinsavak (RNS). A kt tpus kztti nevkben is jelzett szerkezeti klnbsget a cukoregysgek okozzk (a dezoxi-ribz s ribz kplete a 2.2.1.1. brn lthat), valamint a bzisok szerkezetben is eltrs mutatkozik: a DNS-ben tallhat timin helyett az RNS-ben uracil szerepel. A genetikai informci ramlsa

ltalban a DNS RNS fehrje irnyban megy, de kivteles esetekben RNS DNS irny infor-mcitads is trtnhet.

A DNS s RNS ltalban nagy tagszm polimerek, amelyeknek ismtld egysgeit nukleotidok-nak nevezzk (2.4.1. bra).

2.4.2. bra: Az ATP, ADP, AMP s cAMP szerkezete

A nukleotidokban valamelyik purin- vagy pirimidinvzas bzis (2.4.1. bra) a cukormolekula C1 atomjhoz kapcsoldik, s ez a bzis-cukor pr (nukleozid) egy foszforsavszter egysget kt meg a C5 sznatomon. A nukleotidokban teht egy bzis (vltoz), egy cukor s egy foszforszter kapcso-ldik ssze, s a polimer gy pl fel, hogy a foszforszter egysg egy msik nukleotid cukor rsznek C3 pontjval hoz ltre ktst (2.4.1. bra). A DNS-lncon, illetve RNS-lncon bell teht a vltoz szerkezeti egysg a bzis, s a polimerlncban tallhat bzisok sorrendje tulajdonkppen a genetikai informci hordozja. ltalnosan elfogadott konvenci szerint a nukleinsavak bzissorrendjt a fosz-forsavval szterestett hidroxilcsoportot tartalmaz C5 vgtl kezdden a szabad hidroxilcsoportot tartalmaz C3 vgig soroljk fel.



Megjegyzend, hogy a nukleotidok nll molekulkknt is funkcionlnak az l szervezetekben. Pldul az adenozin-monofoszft (AMP), valamint di- (ADP) s trifoszft (ATP) szrmazkai jl ismertek a klnbz biokmiai talakulsok energiaignynek fedezst biztost reakcikbl (ATP

ADP), vagy pldul a ciklikus adenozin-monofoszft (cAMP, 2.4.2. bra) msodik hrvivknt mkdik sok esetben a sejten belli informcik tovbbtsban (szignl transzdukci).

2.4.1. A DNS tulajdonsgai

A DNS kevs kivteltl eltekintve nem egyszl polimerknt fordul el, hanem kt ellenttes irnyultsg polinukleotid lncbl ltrejv ketts spirlt (hlix) alkot. Az ellenttes irnyultsg (komplementer) lncok a leggyakrabban elfordul, n. B formban jobbmenetes csavart alkotnak (2.4.1.1. bra).

2.4.1.1. bra: A DNS ketts spirl

32 Gygyszerek


A ketts spirl kls rszn helyezkedik el a foszftegysgekbl s dezoxiribzbl ll vz, mg a purin s pirimidin bzisok a hlix bels oldaln a spirl tengelyre gyakorlatilag merleges skba llva tallhatk. A B formban egy csavarfordulat 10 nukleotid egysgbl ll. A DNS-ben a kt lncot a komplementer bzisprok (A-T, G-C) kztti hidrognhd-ktsek tartjk ssze. Ugyanez a komple-mentarits szablyozza az informci megrzst s pontos tadst akkor is, amikor DNS s RNS vagy kt RNS-lnc tallkozsrl van sz. (Amint korbban mr emltettk, az RNS-ben uracil van a timin helyett.)

A DNS ketts spirl kls felsznre jellemz kt, ugyancsak heliklis alkat rok (a nagy rok s a kis rok). Ezeken a helyeken tudnak bizonyos, a DNS-hez kapcsold fehrjk megktdni s kapcsolatot kialaktani a lnc belsejben lv bzisokkal.

Megjegyzend, hogy a DNS ketts spirl hajlkony szerkezet s a krlmnyektl fggen tovb-bi, msodlagos (harmadlagos s negyedleges) struktrkat vehet fel (lineris, cirkulris, szupertekercs formk), amely formk kialakulst enzimek vezrlik s a sejtciklus klnbz szakaszaiban ms s ms forma dominl.

A DNS replikcija rendkvl sokoldalan kontrolllt folyamat. A replikci sorn az j DNS-molekulnak pontosan ugyanazt az informcit kell tartalmaznia (ugyanazon bzissorrendet), mint az eredeti molekulban, s ezt nem csak a replikci lpcszetes volta biztostja, hanem klnbz ellenrz s javt folyamatok is segtik a genetikai informci pontos tovbbadst. Ennek ellenre mutcik (pontmutci), hibk elfordulhatnak. Ezen mutcik lehetnek felelsek az evolcis fejl-dsrt, de gnhibk okozhatnak slyos betegsgeket is. A humngenom-program (az emberi gnllo-mny feltrkpezse s megfejtse), amely az 1990-es vek kzepn indult nemzetkzi sszefogssal, pont azt clozza, hogy a genetikai kdok megfejtsvel s az egyes betegsgeket okoz gnhibk feldertsvel s kijavtsval lekzdhetk legyenek az ilyen tpus betegsgek. Ez a gygytsi md egy teljesen j irnyt adhat az orvostudomnynak s a gygyszerkutatsnak is.

A DNS-replikci a ketts hlix szlainak sztvlsval indul. Ez megkezddhet a lncok vgein is, de sokszor a lnc kzepn, esetleg egyszerre tbb helyen is megindul a folyamat. Az j lnc nuk-leotid egysgei a szabadd vlt rszekhez kapcsoldnak a komplementarits szablyai szerint, s a szintzis a szl ketts spirl tovbbi kitekeredse kzben addig folytatdik, mg ltrejn az eredeti szllal komplementer j DNS-lnc. Megfigyeltk, hogy a replikci fenti menetben a szttekered szli DNS-szlak kzl a C3 vggel indt szl esetben halad folyamatosan a szintzis, ez lesz a vezet szl. A komplementer C5 vg szlon indul replikci ms temben halad (ksleked szl) s itt kisebb DNS-fragmensek kpzdhetnek, amelyek egy tovbbi lpsben kapcsoldnak ssze teljes DNS-lncc. Az eukarita sejtekben zajl DNS-replikcira jellemz, hogy a hossz lineris ketts spirlokon egyszerre tbb helyen indul meg a szintzis replikcis buborkok kpzdse kzben. Msik jellegzetessg az, hogy a DNS-szlak C3 vgn n. telomer szakaszok tallhatk, amelyek vdik a kromoszma vgt a ksleked lnc-replikci sorn bekvetkez rvidlstl. Felntt emberi sejtekben a telomerz enzim mr nem mkdik, ezrt felttelezik, hogy a felnttkorig megszin-tetizldott telomerszakaszok hossza meghatrozhatja az adott sejtek replikciinak maximlis szmt. Megfigyeltk azt is, hogy a sejtek rosszindulat daganatsejtt vlsakor a telomerz-aktivits jra megjelenik.

Mg az egyszerbb szervezetekben a genetikai informcikat hordoz bzisszekvencik sznet nlkl kvetik egymst a DNS-lncban, addig a magasabb rend szervezetekben a DNS informcit hordoz szakaszai (exonok) kztt genetikai informcit nem hordoz res szakaszokat (intronok) talltak.

Azta szmos elmlet szletett arrl, mirt van sokszoros mennyisg nem fehrjt kdol res szakasz az eukarita gnekben. A kutatsok azt tmasztjk al, hogy az resnek vlt szakaszoknak is van informcitartalmuk. Walter Gilbert elmlete szerint ezek a szakaszok elsegtenek olyan folya-matokat, amelyek rvn ugyanarrl a gnrl tbbfle fehrje keletkezhet. [6]. Ms elmletek szerint a fehrjeszintzist irnyt mRNS mellett nhny rvid lnc (mikro) miRNS is keletkezik a sejtmagban s tbbek kztt ezek, s sok ms, manapsg felismert nem fehrjekdol RNS szekvencijrt lehet-nek felelsek esetleg az intronok. A miRNS-ek az mRNS mkdst befolysolhatjk (2.4.1.2. bra). rdekes felismers volt az is, hogy a csimpnz s az emberi genom fehrjekdol DNS szakaszainak



bzissorrendjben csak 0,1% eltrs van. Negyvenszer akkora (4%) a klnbsg a nemkdol (intron) rgiban s az eltrsek jelents rszt a magatartst szablyoz gnek krnykn talltk [7].

2.4.1.2. bra: A gnmkds szablyozsnak kt szintje: a DNS-hez transzkripcis faktorok (TF), az mRNS-hez miRNS-ek kapcsoldnak

DNS nem csak a sejtmagban tallhat, hanem az eukarita sejtekre jellemz sejtszervecskk kzl a mitokondriumban is van DNS [8].

2.4.2. Az RNS

A ribonukleinsav (RNS) rendkvl fontos szerepet tlt be a sejtosztdsok folyamathoz kapcsold fehrjeszintzisben. Minden RNS-molekula DNS-rl msoldik, bzissorrendje a DNS-sel komple-menter, kivve, hogy az RNS-ben timin helyett mindig uracil szerepel. (2.4.2.1. bra) Az RNS-ek szintzist (trs = transcriptio) az RNS polimerz enzimek vgzik. Az RNS-molekulk megtall-hatk a sejtmagban s a citoplazmban is. A citoplazmban lv RNS dnten a riboszmkban tall-hat.

34 Gygyszerek


2.5.2.1. bra: Az RNS-ben tallhat adenin-uracil bzispr s az RNS hurkok (loopok)

Az RNS fbb tpusai:

Hrviv RNS (mRNS, messenger RNS): vltoz hosszsg rismolekula. A DNS-ben kdolt genetikai informcit szlltja a riboszmkhoz a fehrjk szintzisnek helyre.

Transzfer-RNS (tRNS): Szerepe a fehrjk ptegysgeinek, az aminosavak riboszmkhoz trtn szlltsa. A 20-fle, fehrjkben elfordul aminosav mindegyiknek legalbb egy specifikus tRNS felel meg. A tRNS felismeri az mRNS azon helyt, ahova az adott aminosavat szlltania kell. Ezt a helyet az anticodon nven emlegetett az mRNS megfelel bzistridjnak megfelel konszekutv bzistrid ismeri fel.



Riboszomlis RNS (rRNS): az sszes RNS tmegnek 85%-t e tpus adja. A riboszmk felptsben vesznek rszt (a fehrjk mellett). Hrom tpusuk van, amelyeket lepedsi egytt-hatjuk utn 23S, 16S s 5S rRNS-nek hvnak. Az S a Svedberg rvidtse. Centrifugls kzben az egyes alkotrszek mretktl fggen eltr magassgban rtegzdnek. Ezt a pozcit jellemzik a Svedberg-rtkek.

Egyb RNS-csoportok: pldul az snRNS (kis sejtmagi vagy small nuclear RNS), amely az RNS-tszabsban (splicing) jtszik szerepet, a miRNS (mikro-RNS), amely mg nem teljesen tisztzott mdon szablyozza pldul az mRNS-ek mkdst stb.

A DNS-rl trdott mRNS gynevezett rsi folyamaton megy keresztl, amikor kivgdnak belle a DNS intron szakaszainak megfelel rszek, s csak a fehrjekdol szakaszok lncolata marad meg. Ezutn diffundl ki a sejtmagbl s jut el a riboszmkhoz, ahol az ltala vitt inform-ciknak megfelel fehrjemolekula szintetizldik. A mRNS-ben hrom nukleotid kdol egy amino-savat. Ezt a hromtag nukleotid egysget kodonnak nevezzk. A fehrjeszintzis lelltst stop ko-don vgzi.

Irodalom

1. Keen, R.: "Friedrich Whler" In Dictionary of Scientific Biography, Vol. 14, Charles Scribner's Sons, New York, 1972.

2. Thomas, G.: Fundamentals of Medicinal Chemistry, J. Wiley and Sons, Chichester, 2003, p. 16. 3. Thomas, G.: Fundamentals of Medicinal Chemistry, J. Wiley and Sons, Chichester, 2003, pp. 1725. 4. Tth, L.: Gygynvnyek, drogok, fitoterpia, Kossuth Egyetemi Kiad, Debrecen, 2005. 5. dm, V.: Orvosi Biokmia, Medicina Knyvkiad, Budapest, 2006. 6. Gilbert, W.: Nature 271, 501 (1978). 7. Falus, A., Molnr, V.: Magyar Tudomny 2010, 04 (http://www.matud.iif.hu/2010/04/04.htm) 8. Venetianer, P.: Termszet Vilga 129, 486488 (1998).

36 Gygyszerek


3. A GYGYSZEREK SZERVEZETBE JUTTATSNAK MDJAI

3.1. A gygyszeradagols helyei

A gygyszerek szervezetbe juttatsnak mdja nagyon vltozatos lehet. Gyakran a gygyszer helyi hatst kvnjuk kihasznlni. Ekkor elvrhat, hogy a gygyszer ne terjedjen szt a szervezetben, hanem csak az adott helyen (br vagy nylkahrtya), esetleg egy jl krlrt anatmiai kpletben (pl.: fog, szem stb.) fejtse ki a hatst.

Ms esetekben a gygyszereknek a szervezet tbb rszbe kell eljutni (pl.: baktriumellenes szerek, idegrendszerre hat szerek), hogy a kvnt hatst elrjk. Ezt nevezzk szisztms gygyszer-adagolsnak.

A szisztms gygyszeradagols lehetsges helye lehet a tpcsatornn keresztl trtn adagols (enterlis adagols). A tpcsatornn keresztl trtn adagols trtnhet a szjon keresztl (perorlis, rvidtve: per os). A hatanyag ebben az esetben akr mr a szjbl is felszvdhat. A ksztmnyt lenyelve a hatanyag a gyomorbl s a bltraktus klnbz helyeirl szvdhat fel.

A nyelv al helyezett gygyszer hatanyagnak felszvdsa a nyelvgykrl megtrtnik (per lingulis). Az elszopogatott ksztmny hatanyaga felszvdhat a szj nylkahrtyjn keresztl is, mikzben helyi (pl. ferttlent hats) is rvnyesl. A nyelvgyk vnibl felszvd hatanyag elkerlve a mjat, kzvetlenl a szv ereibe jut. A per lingulis adagols ezrt elnys bizonyos szvre hat szerek, pldul koszorr-tgtk alkalmazsnl. Ilyen esetben a farmakon hatsa nagyon gyorsan rvnyesl. Ilyen gygyszerek pldul a nitroglicerint tartalmaz szublingulis tablettk. Ko-szorrgrcs esetn ezek a gygyszerek nagyon rvid id alatt, egy percen bell knnyen adagolha-tan kifejtik a hatsukat.

A lenyelt gygyszerek a tpcsatorna alsbb szakaszaibl szvdnak fel. A gygyszerekbl felszabadul farmakonok esetleges helyi hatsuktl eltekintve csak viszonylag hosszabb id elteltvel hatnak. A vegyleteknek tbb membrnon kell tjutni, amg a hats helyig eljutnak. A tpcsatorna alsbb szakaszaibl felszvd anyagok els tja a mjba vezet, ahol egy rszk kmiai talaku-lsokon (metabolizmuson) mehet keresztl. Az talakul anyagok gygyt hatsa gy esetleg elvsz.

Vgblen keresztl trtn adagolsnl (per rectum) a hatanyag a vgblbl szvdik fel, s a mj megkerlsvel oszlik el a szervezetben. Rektlis gygyszerbejuttatst ltalban akkor alkalmaz-nak, ha a gygyszer ze kellemetlen, az z nem fedhet, illetve a beteg egyttmkdsre kptelen (pl. csecsem, aki a perorlis ksztmnyt nem tudja lenyelni, vagy a beteg pszichs llapota nem teszi lehetv a perorlis adagolst).

A parenterlis (nem tpcsatornn keresztl) adagols egyik mdja az injekcis gygyszer-bejuttats. Az injektls a szervezet legklnbzbb helyeire trtnhet. A leggyakrabban hasznlt befecskendezsi helyek: artrik (intraarterial), izmokba (intramuscular), szvbe (intracardial),

0028_faiglf_gyogyszerek

Documents