Le  sindromi  ipereosinofiliche  

Eros  Di  Bona  UOC  Ematologia    Vicenza  

VII  Giornate  Ematologiche  Vicen9ne  Vicenza,  10-­‐12  o?obre  2016    

1846:1°  osservaziione  Wharton  Jones  

1879:  1°  definizione  P.  Erlich  

1968:  HES  

1979:  criteri  per  HES  (Chusid)  

1994:  1°  descr.  L-­‐HES  

1998:  ident.gene    FGR1  

2001:  criteri  WHO  HES  

2001-­‐02:  IM  empirico  

2002:  car.  PDGFRa1  

2003:  id.  FIP1L1-­‐PDGFRa  

2008:  WHO  classifica9on  of  myeloid  malignancies  (1)  

2011:  Working  Conference  on  Eosinophil  Disorders  and  Syndromes  (2)    

 HE  subtypes  were  divided  into  a  hereditary  (familial)  variant  (HEFA),  HE  of  undetermined  significance  (HEUS),  primary  (clonal/neoplasCc)  HE  produced  by  clonal/neoplasCc  eosinophils  (HEN),  and  secondary  (reacCve)  HE  (HER).  HEUS  was  introduced  as  a  novel  term  in  lieu  of  “idiopathic  HE.”  

1)  Bain  BJ  et  al;  World  Health  Organiza9on  Classifica9on  of  Tumours.  Pathology  and  Gene9cs  of  Tumours  of  Haematopoie9c  and  Lymphoid  Tissues.  Lyon,  France:  IARC  Press;2008.  pp  68–73  2)  Valent  P  et  al;  J  Allergy  Clin  Immunol  2012;130:  607–612.    

Che  cos’è  un  eosinofilo?  Eosinophil  major  basic  protein  (eMBP)  Eosinphil  ca9on  protein  (ECP)  Perossidasi  Neurotossina  a  derivazione  eosinofila  

• Rece?ori  per:    Ig,  complemento,  citochine  (IL2,  3,  5,  GM-­‐CSF)  Steroidi,  istamina,  b-­‐adrenergico,  PAF,  LTB4,  ECF-­‐A  HLA  clI,  cl  II,  CD4  • Molecole  di  adesione        

Chemiotassi  Aevità  pro-­‐infiammatoria  Aevità  rimodellamento  tess.  Adesione  all’endotelio  Aevazione  coagulazione  Aevazione  fibroblas9  

Mediatori  lipidici  Leucotriene  Fa?ore  aevazione  piastrinico    

IL-­‐3  IL-­‐5  

GM-­‐CSF  

Produzione  

4-­‐5  giorni  

Rothenberg  ME.  N  Engl  J  Med  1998;338:1592-­‐1600.  

Distribuzione  degli  eosinofili  

100                                      1  eotassina1  

2-­‐5  gg        8-­‐18  ore  

Definizioni  

•  Eosinofilia:  >500/mmc  – Lieve:  >500-­‐1500/mmc  – Moderata:  1500-­‐5000/mmc  – Severa:    >5000/mmc  

•  Sindrome  ipereosinofilia  (Chusid  MJ,  1975;  Valent  P,  2012)  – >1500/mmc  in  2  separa9  controlli  – Danno  d’organo  – Esclusione  di  cause  secondarie  

Definizioni    Infiltrazione  tessutale  • >20%  eosinofili  nel  midollo  • Estesa  infiltrazione  nei  tessu9  • Dimostrazione  di  mediatori  di  provenienza  eosinofila  

Danno  d’organo  • Estesa  infiltrazione  nei  tessu9  • Dimostrazione  di  mediatori  di  provenienza  eosinofila  

1  Fibrosi  Trombosi  (+/-­‐TE)  Cute/mucose  Neuropa9a  centrale  o  periferica  

• Miocardite,  insufficienza  cardiaca  cronica,  insufficienza  mitralica  e  tricuspidale,  trombosi  endocardica  e  valvolare,  cardiomiopa9a  restrieva  • Fibrosi  polmonare,  polmonite  eosinofila,  versamento  pleurico,  embolia  polmonare,  broncospasmo  • Confusione,  atassia,  perdita  di  memoria,  neuropa9a  periferica  sensi9va  e  motoria,  ischemia  cerebrale  da  TE  

• Angioedema,  or9caria,  papule  eritematose,  rash,  noduli,  ulcere  mucose  • Splenomegalia,  epatomegalia,  diarrea,  dolore,  nausea,  vomito,  gastrite,  ulcerazione,  colite,  colangite  

Danno  d’organo  

Prevalenza    

SEER:  2010    •   0.3-­‐6.3  casi/100.000  persone/anno  •   52  aa  età  mediana  • M>F  

Classificazione    

HES  

Forma  Mieloprolifera9va  

(M-­‐HES)  

Forma  der.  linfocitaria  (L-­‐HES)  

Indefinita  (U-­‐HES)  

Forma  familiare  (F-­‐HES)  

overlapping   associata  

CELnos   PDGFRa/b-­‐FGFR1  

Clonalità  T  cell  

Aevazione  linfocitaria  

senza  clonalità  T  

cell  

Benigne  asintoma9che   ciclica   sintoma9ca  

Diagnosi    

secondarie  

clonali   idiopaCche  15%  

20%  

>50%  

Lombardi  C,  Passalacqua  G.  Eosinophilia  and  diseases:  clinical  revisions  of  1862  cases.  Arch  Intern  Med.2003;163:1371–1373.  

Clinica    50  pazien9  (1)  

Astenia   26%  

Tosse   24%  Dispnea   16%  

Mialgie  e  angioedema  

14%  

Rash  e  febbre   12%  

Lesioni  re9niche   10%  ASINTOMATICI   12%  

1)  Fauci  et  al.  Ann  Intern  Med97:78,1982  2)  Ogbogu  PU  et  al,  J  Allergy  Clin  Immunol  2009;124:1319–1325.    

Asintoma9ci  per  anni  Sintomi  insidiosi  per  lungo  tempo  Raramente  morte  improvvisa  

6%  asintoma9ci  

(2)  

Diagnosi    Escludi  la  secondarietà  

Farmaci:      con  danno  d’organo(polmoni:  nitrofurantoina,  FANS,  sulfamidici;  fegato:  tetracicline;  muscoli:  L-­‐triptofano;  nefrite  inters9ziale:  cefalosporine;  rash  cutaneo  con  ss.  sistemici:  an9epileeci)  senza  danno  d’organo  (chinina,  cefalosporine,  quinolone)  

Infezioni:  ba?eri,  funghi,  elminC  (cis9cercosi,  echinococco,  filiariosi,  strongiloide,….)  

Allergie  Malaee  polmonari  (da  ipersensibilità,  Loeffler,  Churg  &  Strauss)  Vasculi9  e  collagenopa9e  

Cause  non  neoplasCche  

Diagnosi    Escludi  la  secondarietà  

Cause  neoplasCche  

• Linfomi  a  cellule  T  (inclusa  micosi  fungoide  e  Sezary)  • Linfoma  di  Hodgkin  • Leucemia  linfoblas9ca  • Mastocitosi  • Leucemia  mieloide  cronica  Ph/BCR-­‐ABL  posi9va  • Leucemie  mieloidi  acute  con  inv(16),  t(6;16)  • Altre  malaee  mieloprolifera9ve  croniche  (PV,  TE,  MF)  • Sindromi  mielodisplas9che  

Ricerca  della  clonalità  

Diagnosi    

M-­‐HES/CELnos  

PDGFRa   Aumento  triptasi  e  mastcellule  midollari  

Del  crip9ca  4q12  FIP1L1-­‐PDGFRa  Almeno  altri  66  geni  partner  

PDGFRb    

monocitosi   T(5;12)(p13.2;q32)  ETV-­‐PDGFRb  altri  22  gene  partner  

FGFR1   T-­‐ALL  o  AML   T  8p11.2  vari  geni  partner  

PCM1/JAK2   Aumento  eritroide  spostato  a  sinistra;  aggrega9  linfoidi  

T(8;9)(p22;q24.1)  

Epatosplenomegalia,  anemia,  piastrinopenia,  forme  immature,  ritardo  matura9vo,  B12  aumentata  

•  Eosinofilia  >  1.5  x  109/L    •  No  cromosoma  Philadelphia,  BCR-­‐ABL1,  altre  MPN  (PV,  ET,  PMF)  

o  MDS    •  No  t(5;12)  o  altri  riarrangiamne9  di  PDGFRa    •  No  FIP1L1-­‐PDGFRb  o  altri  riarrangiamen9  di  PDGFRb    •  No  riarrangiamn9  di  FGFR1    •  No  inv(16)    o  altri  indicatori  di  AML    •  Può  esserci  una  anomalia  citogene9ca  o  molecolare  non  

ricorrente  e  blas9  <2%  nel  SP  e  <20%  nel  midollo;    

Diagnosi    CEL-­‐NOS  WHO2008  

Diagnosi    

Lv-­‐HES  

CD3+CD4-­‐CD8-­‐    

Aumento  IgE,  IL5,  TARC  (Thymus  and  Ac9va9on-­‐Regulated  Chemokine)  

Profilo  Th2  

CD3-­‐CD4+    CD5+/CD7-­‐    

EBV?  

TCR  

Spesso  segni  cutanei  

Esami  per  la  diagnosi  

biopsia  osteomidollare  

agoaspirato  midollare,  citogeneCca  e  FISH,  BCR-­‐ABL,  JAK2,  FIP1L1-­‐PDGFa,  altri  studi  molecolari  

se  richiesC,  esofagogastroduodenoscopia,  pancolonscopia  

ecografia  addome,  eventuale  TAC  

ECG,  ecocardiografia,  RMN  

Rx  torace,  eventuale  TAC  

dosaggio  IgE  totale  e  specifico,  LDH,  vitamina  B12,  CPK,  aldolasi,  VES,  proteina  C  reafva,  fagore  reumatoide,  funzione  epaCca  e  renale,  anCcorpi  anC  nucleo,  anCcorpi  anC-­‐DNA,  ANCA,  triptasi,  troponina  

   ricerca  parassiC  nelle  feci  su  più  campioni,  sierologia  per  toxo,  toxocara,  stongiloide,  trichinella,  HIV  

emocromo,  formula  leucocitaria,  fosfatasi  alcaline  leucocitarie  

anamnesi  e  visita  accurata  (compresa  tuga  la  cute)  

Diagnosi:  morfologia  Criterio  u9le?  

sangue periferico sangue midollare eosinofili maturi granulazioni sparse vacuoli citoplasmatici iper/iposegmentazione del nucleo taglia aumentata neutrofilia/monocitosi basofilia blasti<2%

eosinofilia prevalente in vari stadi di maturazione blasti <5% Fibrosi (BOM)

Nella  diagnosi  differenziale  vanno  ricerca9  gli  aspee  cara?eris9ci  delle  MDS,  della  MMM  

Decorso  clinico-­‐prognosi  •  57  casi:  sopravv  mediana  9  mesi;  a  3  anni  12%  

(Chusid  MJ  Medicine1975;54:1–27).  Cardiopa9a  come  causa  principale  di  morte  

•  40  casi:  sopravv  a  5  anni  80%,  42%  a  15  anni;  fa?ori  prognos9ci  nega9vi:  eleva9  GB  ed  eos,  loc.cardiaca,  refra?arietà  a  steroide,  maschi  (Lefebvre  C,  Ann  Med  Interne  1989;140:253–257)  

•  247  casi:  23  decessi  in  19  anni  compresi  nella  revisione  (Podjasek  JC,  Leuk  Res  2013;37:392–395)  

•  CEL-­‐NOS:  10  pz,  sopravv  mediana  22  mesi  (Helbig  G,  Am  J  Hematol  2012;87:643–645.  

Quali  test  prognosCci?  

Triptasi  sierica      

Klion  A  et  al.  Blood  101:4660,  2003  

Esistono  succedanei  alla  biopsia  per  definire  il  danno  d’organo?  

Troponina    (Sato  Y  et  al.  Internal  Medicine  39,  350,  2000)  

Approccio  terapeuCco  

•  Non  vi  sono  da9  per  definire  l’inizio  ideale  della  terapia,  perché  mancano  da9  sul  rilievo  dell’en9tà  e  della  durata  dell’eosinofilia  

•  Nella  CEL-­‐HES,  dai  da9  storici,  è  indicata  terapia  anche  in  assenza  di  danno  d’organo  

•  Per  U-­‐HE  è  possibile  il  monitoraggio  clinico  

Grading  system  Flaum  et  al.  Blood  58:  1012,  1981  

Vicenza, 1993-2015

Epidemiologia    174  casi  riferi9  per  eosinofilia  

 3  linfomi    2  sierologie  posi9ve  per  toxocara  canis    1  strongyloides    4  mielodisplasie    76  con  conta  <1500/mmc  o  reaeve  

 88  considera9  come  possibili  HES  

 34  con  screening  per  PDGFRa    9  (26%)  F/P  posi9vi      1  LAL      1  LAM  

Terapia:imaCnib  

All  fusion  transcripts  were  found  to  be  in  frame  and  involved  use  of  cryp9c  splice  sites  within  PDGFRA  exon  12  (defined  as  type  A  breakpoint)  or  within  intronic  sequence  of  FIP1L1  (type  B).  

Terapia:  ImaCnib  

• Ima9nib  è  stato  usato  in  5  pazien9  con    HES  idiopa9ca  (Gleich  et  al,  Lancet  2002)  • 4  risposte,  con  100  mg  die,  ridoe  a  200  mg/se?  

Terapia:  ImaCnib  

• 11  pt:  ima9nib  100-­‐400  mg  die    • 9    di  11  remissione  >3  mesi,  dopo    terapia  mediana  4  seemane  •     dall’analisi  di  1  pt  con  t(1;4)(q44;q12)  viene  definito  per    la  prima  volta  il  gene  di  fusione  FIP1-­‐like1  (FIP1L1),  evidenziando  la  delezione  inters9ziale  in  4q12  • 9  p?  sequenzia9:  5  avevano  il  gene  di  fusione  • 1  pt  sviluppa  resistenza  a  ima9nib:  definita  nuova  mutazione  T647I  (nella  regione  di  legame  ATP)  di  PDGFRA,  nella  stessa  posizione  di  BCR-­‐ABL  T315I  

Cools  et  al.  NEJM  2003    

VG,  66  aa,  M,  resistente  a  steroide  e  HU  

0,00

0,01

0,10

1,00

10,00

100,00

1000,00

pre-tra

tt 11 28 48

gl bianchieosinofilihbpiastrine

Terapia  con  Ima9nib  100  mg/d  

giorni  

Jovanovic  JV,  BLOOD,    2007,109,  4635  

Terapia:  f-­‐up  imaCnib    

Terapia:  ImaCnib  

68  pz    Ima9nib  100-­‐400  mg/d  

17  F/P+   43  F/P-­‐  

15  CR   2  NR   10  CR/PR   33  NR  

Ogbogu  PU  et  al,  J  Allergy  Clin  Immunol  2009;124:1319–1325  

Che  significato  dare  alla  risposta  ad  Ima9nib  in  F/P  nega9vi?  

• Sequencing  of  87  FIP1L1-­‐PDGFRA–nega9ve  HES  pa9ents  revealed  several  novel  PDGFRA  point  muta9ons  (R481G,  L507P,  I562M,  H570R,H650Q,N659S,L705P,R748G,and  Y849S)  in  7  pa9ents  

• Muta9ons  (…)  possess  transforming  poten9al  (…)  injected  into  • mice  (…)  found  that  they  induced  a  leukemia-­‐like  disease  

• Oral  ima9nib  treatment  significantly  decreased  leukemic  growth  in  vivo  and  prolonged  survival  

Elling  C,  Blood.2011;117(10):2935-­‐2943  

Terapia:  f-­‐up  ima9nib  

 Baccarani  M  et  al.  Haematologica,  2007;  92,  1173    

E’  necessario  conoscere  F/P  per  imaCnib?  

 Intermesoli  T,  2009,  Br  Journal  Haematol,  147,  681–685  

 With  the  excep9on  of  T  cell  variants  and  selected  benign  cases,  a  short  low-­‐dose  IM  trial  (100  mg/d  for  2  weeks)  can  be  recommended  to  rapidly  confirm  the  diagnosis  of  IM-­‐sensi9ve  hypereosinophilia.    Gene9c  screening  for  IM-­‐sensi9ve  rearrangements  should  not  greatly  affect  this  decision  because  many  of  these  rearrangements  would  remain  undetected,  whereas  an  early  clinical  response  is  an  unequivocal  indicator  of  drug  sensi9vity.  

 Primary  endpoint:  defini9on  of  the  dose-­‐response  rela9onship  over  9me.  

Ima9nib  100  mg/d,  weekly  reassessment  for  step-­‐up  dosing  (100  mg/d  per  week,  up  to  400  mg/d)  for  subop9mal  response  (stable  disease  or  less)  25  pa9ents.  CR  rate  42%  in  HES  (5/12),  67%  in  CEL  (4/6)  and  40%  in  CIH  (2/5)  100%  in  pts  FIP1L1  pos  (6/6)  vs  29%  in  FIP1L1  neg  (5/17)  (P  =0.0006).    CR  rate  100%  in  PDGFRA-­‐associated  HES  (6/6),  60%  in  CEL  (3/5),  33%  in  HES  complex  (2/6)  and  0%  in  benign  HES  (0/2)  and  the  lymphocy9c  variant  (0/4).    

Esiste  resistenza  a  ImaCnib?  

•  In  13  anni  circa  di  esperienza  pochi  singoli  casi  di  resistenza  acquisita  riguardante  la  mutazione  T674I  

•  1  caso  riportato  di  resistenza  primaria  con  mutazione  S601P  e  L629P  

Approccio  terapeuCco  

Ogbogu  PU  et  al,  J  Allergy  Clin  Immunol  2009;124:1319–1325  

HES:  algoritmi  terapeuCci  KLION  AD,  BLOOD,  2015,  126,  1069  

U-­‐HES  Elbig  G,  Med  Oncol  (2014)  31:815  

12  pazien9  iniziano  steroide,  asintoma9ci,  per  un  valore  alto  di  eosinofili.    Buona  riduzione,  terapia  dipendente,  necessità  di  dosi  rido?e  con9nua9ve    Quale  il  livello  di  eosinofili  a  cui  tra?are?  Per  impedire  le  complicanze  d’organo?  

U-­‐HES  

Il  tra?amento  di  U-­‐HES  consiste  in  steroide    se  non  responsivo  o  troppo  prolungato  (evidenze  di  grado  2b)    

 breve  tenta9vo  con  ima9nib  (4-­‐6  seemane)    

 interferone  a,  ciclosporina,  aza9oprina  (come  nelle  L-­‐HES)      

 idrossiurea    (nelle  forme  con  leucocitosi  marcata)    

 mepolizumab  (nelle  forme  con  interessamento  d’organo  grave/refra?ario)    

 alentuzumab  (forme  con  danno  cardiaco  o  neurologico)  

Altri  approcci  terapeuCci  

Terapia:  mepolizumab  End  point  primario  la  riduzione  di  prednisone  a  10  mg  o  meno  per  >8  seemane  consecu9ve  

Rothenberg  et  al.  NEJM  2008  

CONCLUSIONI  

•  Sindromi  eosinofiliche:  gruppo  eterogeneo  di  malaee  – maggiore  studio  nelle  forme  US-­‐HES  – necessità  di  raccolta  da9  clinici  

•  Ima9nib:  controllo  clinico  e  molecolare  (15%?  dei  pazien9)    

•  Altri  inibitori  TK?  •  An9  -­‐L5:  controllo  dell’espressione  clinica