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1
ACLIDINIOBack up
2
Utilización de este conjunto de diapositivas
Este conjunto de diapositivas se ha elaborado con fines educativos para la profesión médica. La información está pensada como fuente de debate o presentación en reuniones científicas
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industria local, así como las políticas de las filiales de Almirall se solicitan los permisos adecuados, en especial los permisos para reproducir
imágenes con copyright (incluidas las figuras y tablas publicadas) o el permiso de los investigadores de estudios sin publicar
3
Nerviopreganglionar
Ganglioparasimpático
Nerviopreganglionar
M3
Músculo liso de las vías aéreas
Ach
Acl
Ach
Aclidinio: antagonismo selectivo por el receptor M3
La afinidad de aclidinio por los receptores M3 conduce a una rápida aparición y a una duración prolongada de la acción2
M2
La acetilcolina (Ach) induce la contracción del músculo liso de las vías aéreas y la liberación de moco a través de los receptores muscarínicos1
Aclidinio
Aclidinio
Ach
Ach
1Belmonte, Proc Am Thorac Soc 2005 .2Gavaldà et al, J Pharmacol Exp Ther 2009
Reproduced with permission of the American Thoracic Society. Copyright © 2012 American Thoracic society. Belmonte Proc Am Thorac Soc 2005; 2: 297-304.
4
Las dosis únicas de aclidinio fueron seguras y bien toleradas en sujetos sanos
3,02,52,0
Co
nce
ntr
ació
n p
lasm
átic
a m
edia
(n
g/m
l)
Tiempo (horas)
0,0
1,0
0,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,5 1,0 1,5
600 µg1.200 µg1.800 µg2.400 µg3.000 µg3.600 µg4.200 µg4.800 µg5.400 µg6.000 µg
Dosis de aclidinio
Jansat et al, Int J Clin Pharmacol Ther 2009
Reproduced with permission of Dustri-Verlag
5
400
Aclidinio: Absorción y distribución
0
200
300
Co
nce
ntr
ació
n p
lasm
átic
a m
edia
en
el d
ía 7
(p
g/m
l)
0 4 8 121062
Tiempo (horas)
100
400 µg 12–24 h
800 µg 12–24 h
400 µg 0–12 h
800 µg 0–12 h
200 µg 0–12 h200 µg 12–24 h
Dosis de aclidinio
Lasseter et al, Pulm Pharmacol Ther 2012
6
6048362412
Aclidinio: Metabolismo y eliminación%
res
tan
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e co
mp
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Tiempo (minutos)
0
20
40
60
80
100
120
0
Aclidinio
Ipratropio
Tiotropio
Semivida de aclidinio2,4 minutos
Sentellas et al, Eur J Pharm Sci 2010
7
Estudio (n) Diseño Objetivo principal Tratamiento Publicación
LAS08(n=24)
Estudio de fase I, abierto, aleatorizado, de una sola dosis, unicéntrico, en voluntarios sanos con diversos grados de insuficiencia renal crónica
• Perfil FC• Seguridad y tolerabilidad
Bromuro de aclidinio 400 μg mediante Genuair®
Schmid K et al. Clin Ther 2010; 32: 1798–1812
LAS09(n=24)
Estudio de fase I, en dos períodos, abierto, aleatorizado, de múltiples dosis, multicéntrico, en pacientes dentro de un amplio rango de edades con EPOC de moderada a grave
• Perfil FC (dosis única, estado estacionario, efecto de la edad)
• Seguridad y tolerabilidad
Bromuro de aclidinio 200, 400 μg una vez al día mediante Genuair®
de la Motte S et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2012; 50: 403–412
LAS11(n=272)
Estudio de fase I, controlado con placebo (doble ciego) y con control activo (abierto), aleatorizado, de múltiples dosis, unicéntrico, en voluntarios sanos
• Efectos sobre el QTc• Seguridad cardiovascular• Exposición sistémica
frente a cambios en el ECG
• Seguridad y tolerabilidad
Bromuro de aclidinio 200, 800 μg una vez al día mediante Genuair®
Lasseter KC et al. J Clin Pharmacol 2011; 51: 923–932
LAS24(n=115)
Estudio de fase II, cruzado, controlado con placebo y con control activo, en 3 periodos, a doble ciego, con doble simulación, aleatorizado, de dosis única, multicéntrico, en pacientes con EPOC
• Inicio de la acción (broncodilatación)
• Seguridad y tolerabilidad
Bromuro de aclidinio 200 μg una vez al día frente a placebo frente a tiotropio 18 μg una vez al día mediante inhalador de polvo seco (Genuair®, HandiHaler®)
Vestbo J et al. COPD 2010; 7: 331–336
LAS26(n=181)
Estudio de fase III, controlado con placebo, de grupos paralelos, a doble ciego, aleatorizado, multicéntrico, de 6 semanas de duración, en pacientes con EPOC de moderada a grave
• Resistencia al ejercicio• Hiperinflación pulmonar
dinámica y en reposo• Seguridad y tolerabilidad
Bromuro de aclidinio 200 μg una vez al día frente a placebo mediante Genuair®
Maltais F et al. Respir Med 2011; 105: 580–587
Resumen de los ensayos clínicos de aclidinio: una dosis diaria
8
Estudios de fase III de aclidinio
ACCORD COPD I1
Un estudio en fase III de 12 semanas de duración para evaluar la eficacia y seguridad de aclidinio 200 µg y 400 µg dos veces al día frente a placebo (n=561)
ACCORD COPD II2
Estudio de fase III de 12 semanas de duración para evaluar la eficacia y seguridad de aclidinio 200 µg y 400 µg dos veces al día frente a placebo, seguido de una ampliación de seguridad de 9 meses con aclidinio 400 µg (n=544)
ATTAIN3
Estudio de fase III de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y seguridad de aclidinio 200 µg y 400 µg dos veces al día frente a placebo (n=828)
1Kerwin et al, COPD 2012; 2Almirall, data on file; 3Jones et al, Eur Respir J 2012
9
ACCORD COPD I: diseño del estudio
Estudio a doble ciego, de 12 semanas de duración, en pacientes (n=561) con EPOC de moderada a grave
Criterio de valoración principal: cambio respecto al momento basal en el FEV1 (valle) previo a la dosis de la mañana
Otros criterios de valoración: cambio respecto al momento basal en el FEV1 máximo, estado de salud, disnea, síntomas nocturnos, síntomas a primera hora de la mañana
Aclidinio 200 µg dos veces al día
Aclidinio 400 µg dos veces al día
Placebo dos veces al día
Periodo depreinclusión
Periodo deseguimiento
Periodo de tratamiento
V1Selección
- 2 semanas V2Aleatorización / momento basal
Semana 0
V3Semana 1
V4Semana 4
V5Semana 8
V6Semana 12 Criterio de valoración principal
Llamada telefónica /visita de contacto
Semana 14
Kerwin et al, COPD 2012
10
ACCORD COPD II: diseño del estudio
Estudio de 12 semanas de duración, a doble ciego en pacientes (n=544) con EPOC de moderada a grave
Criterio de valoración principal: cambio respecto al momento basal en el FEV1 (valle) previo a la dosis de la mañana
Criterio de valoración secundario: cambio respecto al momento inicial en el FEV1 máximo
Aclidinio 200 µg dos veces al día
Aclidinio 400 µg dos veces al día
Placebo dos veces al día
Periodo depreinclusión
Periodo deseguimiento
Periodo de tratamiento
V1Selección
- 2 semanasV2
Aleatorización / momento basalSemana 0
V3Semana 1
V4Semana 4
V5Semana 8
V6Semana 12 Criterio de valoración principal
Llamada telefónica /visita de contacto
Semana 14
Almirall, data on file
11
Estudio a doble ciego, de 24 semanas de duración, en pacientes (n=828) con EPOC de moderada a grave
Criterio de valoración principal: cambio respecto al momento basal del FEV1 (valle) previo a la dosis de la mañana
Otros criterios de valoración: cambio respecto al momento inicial en el FEV1 máximo, SGRQ, TDI, síntomas, rescate.
ATTAIN: diseño del estudio
Aclidinio 200 µg dos veces al día
Aclidinio 400 µg dos veces al día
Placebo dos veces al día
Periodo depreinclusión
V1- 2 semanas
Selección V2Semana 0
Aleatorización / momento basal
V4Semana 4
V8Semana 24 Criterio de valoración principal
V6Semana 12
Periodo de lavadoprevio a la selección
Seguimiento
V9Visita de
seguimiento
Jones et al, Eur Respir J 2012
12
Aclidinio mejora el FEV1 máximo: ATTAIN
***p<0,001 en comparación con placebo
300
200
150
100
50
0
4 2412 16
Semana de tratamiento
2080
PlaceboAclidinio 400 µg dos veces al día
209 ml
Cam
bio
res
pec
to a
l mo
men
to b
asal
en e
l FE
V1
máx
imo
(m
l)
250***
*********
***
Jones et al, Eur Respir J 2012
Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Eur Respir J 2012; 40 (4): 830-836;published ahead of print March 22, 2012, doi:10.1183/09031936.00225511
13
Aclidinio mejora el FEV1 valle: ACCORD COPD I
***p<0,001 en comparación con placebo
****** *** ***
150
100
50
0
-50
-100
4 12
Semana de tratamiento
80
Placebo dos veces al díaAclidinio 400 µg dos veces al día
124 ml
Cam
bio
res
pec
to a
l mo
men
to b
asal
en
el F
EV
1 (m
l) v
alle
Kerwin et al, COPD 2012
Reproduced with permission of Informa Healthcare
14
Aclidinio mejora el FEV1 máximo: ACCORD COPD I
***p<0,001 en comparación con placebo
300
200
150
100
50
0
Semana de tratamiento
0
Placebo dos veces al díaAclidinio 400 µg dos veces al día
192 ml
Cam
bio
res
pec
to a
l mo
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to b
asal
en e
l FE
V1
valle
(m
l)
250
*** ************
4 128
Kerwin et al, COPD 2012
Reproduced with permission of Informa Healthcare
15
Aclidinio mejora los síntomas de EPOC en el día 15
15
Disnea Tos Esputo Síntomasnocturnos
*
*
*
Cam
bio
res
pec
to a
l mo
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asal
en
la p
un
tuac
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de
los
sín
tom
as
Empeoramiento
Mejoría
*p<0,05 en comparación con placebo Fuhr et al, Chest 2012
Reproduced with permission of the American College of Chest Physicians
16
Aclidinio mejora la disnea del paciente: ACCORD COPD I
*p<0,05, **p<0,01 en comparación con placeboMCID, diferencia mínima clínicamente importante
2,5
1,5
1,0
0,5
0,0
Semana de tratamiento
0
1 unidad
diferenciaclínicamente
relevante
Cam
bio
med
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esp
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b
asal
en
la p
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DI
2,0
4 128
MCID
***
**
Placebo dos veces al díaAclidinio 400 µg dos veces al día
Kerwin et al, COPD 2012
Reproduced with permission of Informa Healthcare
17
Aclidinio mejora los síntomas nocturnos: ACCORD COPD I
0,2
0,0
-0,6
Cam
bio
res
pec
to a
l mo
men
to
bas
al e
n la
sem
ana
12
Aclidinio 400 µg dos veces al díaPlacebo
-0,2
-0,4
Disnea Tos Producción de esputo
Sibilancias
**
*** ***
***
**p<0,01, ***p<0,001 en comparación con placeboLa frecuencia de cada una de las variables se ha calificado diariamente de la manera siguiente: 0 = Nunca, 1 = 1-2 veces, 2 = 3-4 veces, 3 = 5-6 veces, 4 = 7 veces; se analizaron los promedios semanales
Kerwin et al, COPD 2012
Reproduced with permission of Informa Healthcare
18
Aclidinio reduce la intensidad y el impacto de la disnea de las primeras horas de la mañana: ACCORD COPD I
0,0
-0,4 Aclidinio 400 µg dos veces al díaPlacebo
-0,1
-0,2
-0,3
Cam
bio
res
pec
to a
l mo
men
to
bas
al e
n la
sem
ana
12
Gravedad en la primera hora al levantarse por la mañana†
Impacto en lasactividades matutinas‡
***
***
***p<0,001 en comparación con placebo; †La gravedad de la disnea se clasificó de 0 (ninguna) a 4 (síntomas graves que interfieren con las actividades normales); ‡El impacto de la dificultad respiratoria se clasificó de 0 (ninguno) a 4 (síntomas graves que interfieren mucho con las actividades matutinas)
Kerwin et al, COPD 2012
Reproduced with permission of Informa Healthcare
19
-1,5 puffs*
Aclidinio reduce el uso de medicación de rescate(semana 12): ACCORD COPD I
0,0
-2,5
-1,0
-1,5
-2,0
Cam
bio
res
pec
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l mo
men
to
inic
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n e
l uso
to
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e m
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scat
e (p
uff
s/d
ía)
-0,5
Placebo dos veces al día
Aclidinio 400 µg dos veces al día
-0,9 puffs
*p<0,05 en comparación con placebo Kerwin et al, COPD 2012
20
Aclidinio mejora la tolerancia al ejercicio en comparación con placebo
Cambio respecto al momento basal 3 horas después de la dosis (segundos)
155 segundos***
129 segundos**
13segs.
**p<0,01; ***p<0,001 en comparación con placebo
116 segundos más de ejercicio en comparación con placebo
143 segundos más de ejercicio en comparación con placebo
12segs.
Maltais et al, Respir Med 2011
Reproduced with permission of Elsevier
21
Aclidinio mejora el estado de salud del paciente: ACCORD COPD I
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 en comparación con placebo
0
-3
-4
-5
-6
Semana de tratamiento
0
2,5 unidades
Cam
bio
res
pec
to a
l mo
men
to b
asal
en la
pu
ntu
ació
n t
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l de
SG
RQ
-2
4 128
MCID
Placebo dos veces al díaAclidinio 400 µg dos veces al día
-1
***
******
Kerwin et al, COPD 2012
Reproduced with permission of Informa Healthcare
22
Aclidinio tiene un perfil de seguridad favorable: ACCORD COPD I
Acontecimientos adversos (AA)
Placebo(n=186)
Aclidinio 200 µg (n=184)
Aclidinio 400 µg (n=190)
Cualquiera 97 (52,2) 93 (50,5) 85 (44,7)
AA graves 4 (2,2) 8 (4,3) 6 (3,2)
Acontecimientos mortales 0 0 1 (0,5)*
AA producidos en >3% de los pacientes
Exacerbación de la EPOC 23 (12,4) 17 (9,2) 14 (7,4)
Cefalea 4 (2,2) 6 (3,3) 3 (1,6)
Rinofaringitis 2 (1,1) 6 (3,3) 3 (1,6)
Disnea 6 (3,2) 4 (2,2) 5 (2,6 )
Datos notificados como n (%); *cáncer de pulmón metastásico Kerwin et al, COPD 2012
Reproduced with permission of Informa Healthcare
23
Aclidinio tiene un perfil de seguridad favorable: ATTAIN
AAPlacebo(n=273)
Aclidinio 200 µg dos veces al día
(n=277)
Aclidinio 400 µg dos veces al día
(n=269)
Cualquiera 156 (57,1) 151 (54,5) 144 (53,5)
AA graves 15 (5,5) 12 (4,3) 15 (5,6)
Acontecimientos mortales
1 (0,4) 1 (0,4) 1 (0,4)
AA producidos en >3% de los pacientes
Exacerbación de la EPOC
56 (20,5) 44 (15,9) 38 (14,1)
Cefalea 22 (8,1) 30 (10,8) 33 (12,3)
Rinofaringitis 23 (8,4) 32 (11,6) 30 (11,2)
Rinitis 7 (2,6) 4 (1,4) 9 (3,3)
Diarrea 3 (1,1) 5 (1,8) 8 (3,0)
Hipertensión arterial
9 (3,3) 5 (1,8) 7 (2,6)
Dolor de espalda 10 (3,7) 12 (4,3) 5 (1,9)Datos notificados como n (%) de los pacientes Jones et al, Eur Respir J 2012
Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Eur Respir J 2012; 40 (4): 830-836;published ahead of print March 22, 2012, doi:10.1183/09031936.00225511
24
Inhalador Genuair®: Características
Nuevo inhalador de polvo seco multidosis activado por la respiración, con suministro para 1 mes
Dispositivo preparado para uso inmediato
No requiere limpieza y es desechable
Numerosos mecanismos de información y seguridad
Indicador de dosis Prevención inhalación vacío Prevención sobredosis
Fácil de manejar y de uso fiable
Tapa protectora
Indicador de dosis
Botón
Ventanilla de control de color
Boquilla
Chrystyn and Niederlaender, Int J Clin Pract 2012
Reproduced with permission of Elsevier
25
El inhalador Genuair®:medidas de seguridad incorporadas
Indicador de dosis Indica que el paciente se acerca a la última dosis
Sistema de prevención de inhalador vacío Una vez que se ha tomado la última dosis, el botón se bloquea y
no se puede pulsar
Sistema de prevención de sobredosis Antes de la inhalación solo se libera una dosis,
independientemente de las veces que se pulse el botón
26
16
8
0
12
4
Región pulmonar
1 62 3 4 5
Genuair®: distribución del fármaco en todas las regiones pulmonares
Central Periférico
1
23
45
6
Dep
ósi
to e
n e
l pu
lmó
n
(% d
e la
do
sis
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ida)
Newman et al, Respiration 2009
Reproduced with permission of S Karger AG, Basel
27
El éxito general del inhalador es superior con Genuair® en comparación con otros inhaladores
% d
e p
arti
cip
ante
s q
ue
lo
con
sig
uie
ron
% d
e p
arti
cip
ante
s q
ue
lo
con
sig
uie
ron
0
20
40
60
80
100
Éxito general del inhalador
Genuair® HandiHaler®* Respimat®* Diskus®
69%
35%
23%
67%
Hass et al, presented CHEST 2010
28
Los pacientes prefieren Genuair® en comparación con otros inhaladores
®
Más preferido Menos preferido
Media de cm desde 0; el máximo es 100
®
®
®
Hass et al, presented at CHEST 2010
29
Aclidinio: resumen
Aclidinio es un novedoso antagonista muscarínico de acción prolongada para el tratamiento de la EPOC
Los estudios de fase II y fase III han demostrado que aclidinio400 µg dos veces al día, en comparación con placebo, proporciona
una broncodilatación significativa durante 24 horas1 mejoras estadísticamente significativas y clínicamente relevantes en el FEV1 valle y
máximo, la disnea y el estado de salud2,3
mejoras significativas en los síntomas nocturnos y de primera hora de la mañana,1,2 y reducciones en las exacerbaciones de la EPOC3 y en la necesidad de medicación de rescate2,3
mejora significativa en la tolerancia al ejercicio 4
Aclidinio se tolera bien, con una baja incidencia de AA anticolinérgicos2,3
1Fuhr et al, Chest 2012; 2Kerwin et al, COPD 2012;3Jones et al, Eur Respir J 2012; 4Maltaise et al, Respir Med 2011