contenido ¿por que broncodilatar? broncodilatadores guias de tratamiento epoc un nuevo lama:...

CONTENIDO

• ¿POR QUE BRONCODILATAR?

• BRONCODILATADORES GUIAS DE TRATAMIENTO EPOC

• UN NUEVO LAMA: ACLIDINIO

¿PORQUE BRONCODILATAR?

PORQUE HAY OBSTRUCCION

OBSTRUCCION “FIJA”: EPOCOBSTRUCCION “VARIABLE”:ASMA

1. REDUCE LA RESISTENCIA VIA AEREA

1. REDUCE LA HIPERINSUFLACION DINAMICA

REDUCE EL TRABAJO RESPIRATORIO

¿PORQUE BRONCODILATAR?

MEJORA DE LA FUNCION PULMONARReduccion resistencia de la via aerea

REDUCCION DE SINTOMASReduccion trabajo respiratorio

MEJORIA DE LA TOLERANCIA AL ESFUERZOReduccion de la hiperinsuflacion dinamica

REDUCCION FRECUENCIA AGUDIZACIONESReducen los fenomenos broncoconstriccion

MEJORIA DE LA CALIDAD DE VIDA

ESTRATEGIAS BRONCODILATACION

-POR SINTOMAS: EL RESCATEControlar sintomas en agudizaciones

-POR RAZONES FISIOPATOLOGICASMejorar funcion pulmonarReduccion aparicion sintomasMejora capacidad funcionalReducir y “prevenir” agudizaciones

-POR TEMPORALIDAD Broncodilatacion sostenida - ASOCIACIONES BRONCODILATADORES

ULTRA-LABALong Acting Betaadrenergic Agonists

INDACATEROL

ULTRA-LAMALong Acting antiMuscarinic Antagonist

TIOTROPIO

ACLIDINIO

ESTRATEGIA TRATAMIENTO EN EPOC: GOLD

IIII

IIIIII

IVIV

II

Sín

tom

as

y/o

CA

TS

ínto

ma

s y/

o C

AT

Actividad física regularActividad física regular VacunaciónVacunación BD-AC a demandaBD-AC a demandaAbandono tabacoAbandono tabaco ComorbilidadComorbilidad

Fenotipo mixto Fenotipo mixto EPOC-AsmaEPOC-Asma( ± agudizac.)( ± agudizac.)

Fenotipo enfisema oFenotipo enfisema obronquitis crónica, bronquitis crónica,

no agudizadorno agudizador

Fenotipo Fenotipo agudizador tipo agudizador tipo

bronquitis crónicabronquitis crónica


enfisemaenfisema

LAMA + LABALAMA + LABA

LABA + LAMA + TeofilinaLABA + LAMA + Teofilina

LAMA o LABALAMA o LABA

AA







enfisemaenfisema

BB

LABA + CsILABA + CsI

LABA + LAMA + CsILABA + LAMA + CsI

++IIII

IIIIII

IVIV

II


Sín

tom

as,

CA

T y

/o

Sín

tom

as,

CA

T y

/o

ag

ud

iza

cio

ne

sa

gu

diz

aci

on

es







enfisemaenfisema

CC

Triple combinación*Triple combinación*

Antibiótico*Antibiótico*

++

Bronquiectasias (BQ)Bronquiectasias (BQ) No BQNo BQ

IBCIBC No IBCNo IBC


++

Corticoides inh.Corticoides inh.

IIII

IIIIII

IVIV

II







enfisemaenfisema

Sín

tom

as,

CA

T y

/o

Sín

tom

as,

CA

T y

/o

ag

ud

iza

cio

ne

sa

gu

diz

aci

on

es


DD


oo Cort. inh.Cort. inh.IFD4IFD4

++ ++

Cuadruple combinación*Cuadruple combinación*

Triple combinación*Triple combinación*

Antibiótico*Antibiótico*

++

Bronquiectasias (BQ)Bronquiectasias (BQ) No BQNo BQ

IBCIBCNo No IBCIBC

IIII

IIIIII

IVIV

II








enfisemaenfisema

Sín

tom

as,

CA

T y

/o

Sín

tom

as,

CA

T y

/o

ag

ud

iza

cio

ne

sa

gu

diz

aci

on

es

EL RETO

CONSEGUIR UN INHALADOR CON LA MAYOREFICACIA EN FUNCION PULMONAR Y SINTOMAS PARA

USAR EN MONOTERAPIA ó EN ASOCIACION CON LOS MINIMOS EFECTOS SECUNDARIOS

PERSONALIZACION DEL TRATAMIENTO

Circunstancias y características clínicas del paciente

Fenotipo del paciente

Farmacodinamica

LA LITERATURA NOS DICE QUE EN LA EPOCHAY UN PREDOMINIO DEL

TONO COLINERGICO AUMENTADO

LA VIA COLINERGICA ACTUA POR MEDIO DE LOSRECEPTORES MUSCARINICOS DE LA VIA AEREA

¿CUANTOS RECEPTORES MUSCARINICOS HAYY COMO FUNCIONAN?

Nerviopreganglionar

Ganglioparasimpático

Nerviopostganglionar

M3

Músculo liso de las vías aéreas

Ach

Acl

Ach

RECEPTORES MUSCARINICOS

• La afinidad de aclidinio por los receptores M3 conduce a una rápida aparición y a una duración prolongada de la acción2

M2

La acetilcolina (Ach) induce la contracción del músculo liso de las vías aéreas y la liberación de moco a través de los receptores muscarínicos1

Aclidinio

Aclidinio

Ach

Ach

1Belmonte, Proc Am Thorac Soc 2005 .2Gavaldà et al, J Pharmacol Exp Ther 2009

Reproduced with permission of the American Thoracic Society. Copyright © 2012 American Thoracic society. Belmonte Proc Am Thorac Soc 2005; 2: 297-304.

M1

ACLIDINIO

Perfil preclínico y farmacocinético

Aclidinio: Perfil preclínico y farmacocinético

• Antagonista M31 de gran potencia con residencia prolongada en el receptor M3

1

• Acción in vivo de duración prolongada 1

• Hidrólisis rápida en el plasma humano a dos metabolitos inactivos2

• Exposición sistémica baja1

HO

S

SN

O

O

Br O

1Gavaldà et al, J Pharmacol Exp Ther 2009 2Sentellas et al, Eur J Pharm Sci 2010

Aclidinio: Perfil preclínico y farmacocinético

• Antagonista MAntagonista M3311 de gran potencia de gran potencia con residencia prolongada en el receptor M3

1

• Acción in vivo de duración prolongada 1

• Hidrólisis rápida en el plasma Hidrólisis rápida en el plasma humano a dos metabolitos inactivos2

• Exposición sistémica baja1

HO

S

SN

O

O

Br O

1Gavaldà et al, J Pharmacol Exp Ther 2009 2Sentellas et al, Eur J Pharm Sci 2010

Aclidinio: Disociación receptores M2 / M3

Compuestot½ de la

disociación de M2

(h)

t½ de la disociación de M3

(h)Relación M3 / M2

Aclidinio 4,7 29,2 6,2

Tiotropio 15,1 62,2 4,1

Ipratropio 0,08 0,47 5,9

La disociación del receptor M3 fue aproximadamente 6 veces más prolongada que la disociación del receptor M2

Gavaldà et al, J Pharmacol Exp Ther 2009

Reproduced with permission of the American Society for Pharmacology &

Experimental Therapeutics.

6048362412

ACLIDINIO: Metabolismo y eliminación

% r

esta

nte

de

com

pu

esto

Tiempo (minutos)

0

20

40

60

80

100

120

0

Aclidinio

Ipratropio

Tiotropio

Semivida de aclidinio2,4 minutos

Sentellas et al, Eur J Pharm Sci 2010

ACLIDINIO

Perfil de eficacia

Aclidinio: Perfil de eficacia

• Función pulmonar

• Sintomatología

– Disnea

– Síntomas diarios EPOC

– Síntomas nocturnos y matutinos

• Estado de salud específico de enfermedad

• Exacerbaciones

• Medicación de rescate

Aclidinio: Ensayos clínicos relevantes

LAS01(n=16)

Estudio de fase I, controlado con placebo, a simple ciego, aleatorizado, con dosis única ascendente (voluntarios sanos)

• Seguridad y tolerabilidad • Dosis máxima tolerada• Perfil FC

Bromuro de aclidinio 600–6000 μg frente a placebo mediante Cyclohaler®

Jansat JM et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2009; 47: 460–468

FC12(n=30)

Estudio de fase I, a simple ciego aleatorizado, de múltiples dosis, de 1 semana de duración (voluntarios sanos)

• Seguridad y tolerabilidad• Perfil FC

Bromuro de aclidinio 200, 400, 800 μg dos veces al día frente a placebo mediante Genuair®

Lasseter K et al. Pulm Pharmacol Ther 2012; 25: 193–199

LAS23(n=30)

Estudio de fase IIa, cruzado ,a doble ciego, aleatorizado, de múltiples dosis, de 2 semanas de duración (EPOC de moderada a grave)

• Eficacia• Seguridad y tolerabilidad

Bromuro de aclidinio 400 μg dos veces al día frente a placebo mediante Genuair® frente a bromuro de tiotropio 18 µg una vez al día mediante HandiHaler®

Fuhr R et al.Chest 2012; 141:745–752

LAS29(n=79)

Estudio de fase IIb, cruzado ,a doble ciego, aleatorizado, de múltiples dosis, de 1 semana de duración (EPOC de moderada a grave)

• Eficacia• Seguridad y tolerabilidad

Bromuro de aclidinio 100, 200, 400 μg dos veces al día frente a placebo mediante Genuair® frente a formoterol 12 µg dos veces al día mediante Aerolizer®

Singh D et al. Pulm Pharmacol Ther 2012; 25: 248–253

LAS33(n=561)

Estudio de fase III, a doble ciego, aleatorizado, de múltiples dosis, de 12 semanas de duración en pacientes (EPOC de moderada a grave)

• Eficacia, seguridad y tolerabilidad a largo plazo

• Exacerbaciones, estado de salud y síntomas de EPOC

Bromuro de aclidinio 200, 400 μg dos veces al día frente a placebo mediante Genuair®

Kerwin EM et al. COPD 2012; 9: 90–101

LAS34(n=828)

Estudio de fase III, a doble ciego, aleatorizado, de múltiples dosis, de 24 semanas de duración en pacientes (EPOC de moderada a grave)

• Eficacia, seguridad y tolerabilidad a largo plazo

• Exacerbaciones, estado de salud y síntomas de EPOC

Bromuro de aclidinio 200, 400 μg dos veces al día frente a placebo mediante Genuair®

Jones PW et al. Eur Respir J 2012, Mar 12 [publicación electrónica antes de la impresa]



• Sintomatología

– Disnea




• Exacerbaciones


Aclidinio mejora el FEV1 máximo: ATTAIN

***p<0,001 en comparación con placebo

300

200

150

100

50

0

4 2412 16

Semana de tratamiento

2080

PlaceboAclidinio 400 µg dos veces al día

209 ml

Cam

bio

res

pec

to a

l mo

men

to b

asal

en e

l FE

V1

máx

imo

(m

l)

250***

*********

***

Jones et al, Eur Respir J 2012

Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Eur Respir J 2012; 40 (4): 830-836;published ahead of print March 22, 2012, doi:10.1183/09031936.00225511

ACLIDINIO: FEV1 predosis matutino (valle)


PlaceboB. Aclidinio 400 µg (dosis medida) 2x/d

*** ******

***

***

***

150

100

50

0

-50

-100

4 2412 16 2080

Cam

bio

res

pec

to a

l mo

men

to b

asal

en e

l FE

V1

valle

(m

l)

***p0,001 en comparación con placebo

Jones et al, Eur Respir J 2012Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Eur Respir J 2012; 40 (4): 830-836; published ahead of print March 22, 2012, doi:10.1183/09031936.00225511

128 ml

-100

0

100

200

300

400

0 4 8 12 16 20 24

Dosis nocturna

**

**

** *

* ****

*****

*

*

Cam

bio

res

pec

to a

l mo

men

to

bas

al e

n e

l FE

V1 (m

l)

Tiotropio 18 µguna vez al día

B. Aclidinio 400 µgdos veces al día

Placebo

Tiempo (horas)

ACLIDINIO: FEV1 24 h (día 1)

9 a.m. 9 p.m. 9 a.m.

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 aclidinio frente a tiotropio

Fuhr et al, Chest 2012

Día 1

Reproduced with permission of the American College of Chest

Physicians



• Sintomatología

– Disnea




• Exacerbaciones


ACLIDINIO: Disnea

**p<0,01, ***p<0,001 en comparación con placebo

PlaceboB. Aclidinio 400 µg dos veces al día2,5

1,5

1,0

0,5

0,0


0

Cam

bio

med

io r

esp

ecto

al m

om

ento

b

asal

en

la p

un

tuac

ión

fo

cal d

e T

DI

2,0

MCID

4 2412 16 208

*****

***

Jones et al, presented at ERS 2012

1 unidad

diferenciaclínicamente

relevante

Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Eur Respir J 2012; 40 (4):

830-836; published ahead of print March 22, 2012, doi:10.1183/09031936.00225511

Aclidinio: Síntomas diarios EPOC

Cam

bio

med

io e

n la

p

un

tuac

ión

de

los

sín

tom

as

resp

ecto

al m

om

ento

bas

al

Disnea Síntomastorácicos

Tos yesputo

Total


0,0

-1,0

-2,0

-3,0

***

*** ***

***


Agusti et al, ERS 2011

24 semanas

Aclidinio: Síntomas nocturnos y matutinos

Pro

med

io d

e d

ías

con

sín

tom

as

de

EP

OC

(%

)

Placebo Aclidinio 400 µg dos veces al día

Durante la noche Por la mañana temprano

100

80

60

***

40

20

***

0



24 semanas

Aclidinio mejora la tolerancia al ejercicio en comparación con placebo

Cambio respecto al momento basal 3 horas después de la dosis (segundos)

155 segundos***

129 segundos**

13segs.

**p<0,01; ***p<0,001 en comparación con placebo

116 segundos más de ejercicio en comparación con placebo

143 segundos más de ejercicio en comparación con placebo12segs.

Maltais et al, Respir Med 2011

Reproduced with permission of Elsevier



• Sintomatología

– Disnea




• Exacerbaciones


ACLIDINIO: Estado de salud

**p<0,01, ***p<0,001 en comparación con placebo


0

-2

-4

-6

-8

0

Cam

bio

res

pec

to a

l mo

men

to b

asal

en

la p

un

tuac

ión

to

tal d

e S

GR

Q

2412

MCID

**

***

***

208 164

PlaceboB. Aclidinio 400 µg dos veces al día

Jones et al, Eur Respir J 2012

diferenciaclínicamente

relevante

4,6 unidades

Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Eur Respir J 2012; 40 (4): 830-836; published ahead

of print March 22, 2012, doi:10.1183/09031936.00225511


•Función pulmonar

•Sintomatología:

– Disnea



•Estado de salud específico de enfermedad

•Exacerbaciones

•Medicación de rescate

Aclidinio: Tasa de exacerbaciones

Criterios de utilización derecursos sanitarios

CriteriosEXACT

0,4

0,8

1,2

1,6

0,0

0,60

0,40*

1,39

0,98*

Exa

cerb

acio

nes

de

la E

PO

C(/

pac

/añ

o)


29%

33%

*p<0,05 en comparación con placebo Jones et al, CHEST 201224 semanas

Reproduced with permission



• Sintomatología

– Disnea




• Exacerbaciones


Aclidinio: Medicación de rescate

Placebodos veces al día

Aclidinio 400 µg dos veces al día

0,0

-1,2

-0,8

-0,4

-1,6

-0,25 inhalaciones

Reducción del 34%

***

-1,20 inhalaciones

Reducción del 7%


Cam

bio

res

pec

to a

l mo

men

to

bas

al e

n e

l uso

to

tal d

e m

edic

ació

n d

e re

scat

e (i

nh

alac

ion

es/d

ía)


24 semanas

ACLIDINIO

Perfil de seguridad

Aclidinio: Perfil de seguridad

• Acontecimientos adversos

• Acontecimientos adversos anticolinérgicos

• Seguridad cardiovascular

• Poblaciones especiales– Edad avanzada

– Insuficiencia renal

Aclidinio: Acontecimientos adversos

Término PreferidoPlacebo(n=641)

Aclidinio 400 µg dos veces al día

(n=636)

AA producidos en ≥2 % de los pacientes

Exacerbación EPOC 100 (15,6) 75 (11,8)

Cefalea 32 (5,0) 42 (6,6)

Rinofaringitis 25 (3,9) 35 (5,5)

Tos 14 (2,2) 19 (3,0)

Diarrea 9 (1,4) 17 (2,7)

Hipertensión arterial 16 (2,5) 10 (1,6)

Dolor de espalda 12 (1,9) 8 (1,3)

Bronquitis 13 (2,0) 7 (1,1)

Datos notificados como n (%) de los pacientesPoblación seguridad estudios fundamentales

EPAR aclidinio. 2012

Aclidinio: Acont. adversos anticolinérgicos

Jones et al, Eur RespIR J 2012; Kerwin et al, COPD 2012Almirall. Summary of clinical safety, 2011

Aclidinio: Seguridad cardiovascular

20

0

-5

QT

cI (

ms)

Aclidinio 800 µg día 1Aclidinio 800 µg día 3Aclidinio 200 µg día 1

5

10

15

Tiempo (horas)

0 242220181614108642 12

Aclidinio 200 µg día 3Moxifloxacino 400 µg día 1Moxifloxacino 400 µg día 3

Umbral de 5 ms

Lasseter et al, J Clin Pharmacol 2011

Lasseter et al, J Clin Pharmacol 2011; 51: 923-932, copyright © 2011 by Sage

Publications Reproduced with permission of SAGE Publications

Aclidinio: Edad avanzada

0 4 8 12 16 20 24

Tiempo (horas)

90

70

50

30

0

80

60

40

20

10Co

nce

ntr

ació

n p

lasm

átic

a (p

g/m

l)

Pacientes más jóvenes (n=12), día 1Pacientes ancianos (n=12), día 1

Pacientes más jóvenes (n=12), día 3Pacientes ancianos (n=12), día 3

de la Motte et al, Int J Clin Pharmacol Ther 2012

Función renal normalInsuficiencia renal leveInsuficiencia renal moderadaInsuficiencia renal grave

Aclidinio: Insuficiencia renal

150

50

0

Co

nce

ntr

ació

n p

lasm

átic

a (p

g/m

l)

100

Tiempo (horas)

0 483624124,03,02,01,0

Schmid et al, ClinTher 2010

Reproduced with permission of Elsevier, 7567

Aclidinio Antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA)

Aprobado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas en pacientes con

enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Aprobado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas en pacientes con

enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Mecanismo de acción basado en el bloqueo competitivo de la acetilcolina

en el receptor muscarínico (M3)1

Mecanismo de acción basado en el bloqueo competitivo de la acetilcolina

en el receptor muscarínico (M3)1

1Gavaldà et al, J Pharmacol Exp Ther 2009

400 µg bromuro aclidinio (dosis medida) 322 µg aclidinio (dosis liberada)

2 veces al día

400 µg bromuro aclidinio (dosis medida) 322 µg aclidinio (dosis liberada)

2 veces al día

Inhalador Genuair®: Características• Nuevo inhalador de polvo seco

multidosis activado por la respiración, con suministro para 1 mes

• Dispositivo preparado para uso inmediato

• No requiere limpieza y es desechable

• Numerosos mecanismos de información y seguridad

– Indicador de dosis– Prevención inhalación vacío– Prevención sobredosis

• Fácil de manejar y de uso fiable

Tapa protectora

Indicador de dosis

Botón

Ventanilla de control de color

Boquilla

Chrystyn and Niederlaender, Int J Clin Pract 2012

Reproduced with permission of Elsevier

16

8

0

12

4

Región pulmonar

1 62 3 4 5

Genuair®: distribución del fármaco en todas las regiones pulmonares

Central Periférico

1

23

45

6

Dep

ósi

to e

n e

l pu

lmó

n

(% d

e la

do

sis

med

ida)

Newman et al, Respiration 2009

Reproduced with permission of S Karger AG, Basel

Aclidinio

Aclidinio

ACLIDINIO

Coste Efectividad

Bromuro de aclidinio presenta al menos la misma eficacia que tiotropio y un precio inferior, por lo que aclidinio es una opción dominante frente a tiotropio.

- Ninguna muerte relacionada en los estudios con la medicacion

- No debe utilizarse en pacientes asmaticos como unico tratamiento

- Precaucion en IAM, angina inestable, arrtimia reciente e IC NYHA III-IV

- Precaucion en HBP y glaucoma ang estrecho

- Riesgo CCV asociado a tiotropio no comfirmado en estudio UPLIFT

- Sin diferencias importantes con tiotropio en eficacia, seguridad ó cumplimiento

TRATAMIENTO SINTOMATICO EPOC MODERADO A GRAVETRATAMIENTO SINTOMATICO EPOC MODERADO A GRAVE

Aclidinio: resumen• Aclidinio es un novedoso antagonista muscarínico de acción prolongada para

el tratamiento de la EPOC

• Aclidinio 400 µg dos veces al día, en comparación con placebo, proporciona:

– una broncodilatación significativa durante 24 horas1

– mejoras estadísticamente significativas y clínicamente relevantes en el FEV1 valle y máximo, la disnea y el estado de salud2,3

– mejoras significativas en los síntomas nocturnos y de primera hora de la mañana,1,2 y reducciones en las exacerbaciones de la EPOC3 y en la necesidad de medicación de rescate2,3

– mejora significativa en la tolerancia al ejercicio 4

• Aclidinio se tolera bien, con una baja incidencia de AA anticolinérgicos2,3

1Fuhr et al, Chest 2012; 2Kerwin et al, COPD 2012;3Jones et al, Eur Respir J 2012; 4Maltaise et al, Respir Med 2011

contenido ¿por que broncodilatar? broncodilatadores guias de tratamiento epoc un nuevo lama:...

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