1

Dai grandi trial con statine al razionale del target terapeutico del colesterolo

in prevenzione secondariaDr Stefano Bucci UO Cardiologia

ASL 3

Difendiamo il cuore

2

Epidemiologia delle malattie cardio e cerebrovascolari

3

Ford ES et al. N Engl J Med 2007;356:2388-2398

Special Article Explaining the Decrease in U.S. Deaths from Coronary Disease, 1980-2000

Approximately half the decline in U.S. deaths from coronary heart disease from 1980 through 2000may be attributable to reductions in major risk factors and approximately half to evidence-based medical therapies

4… chi presenta tutti i nove fattori ha una probabilità di infarto che è più di 330 volte superiore a quella di chi non ne ha nessuno (90% probabilità) !!!!!!

Studio INTERHEART (15.152 casi e 14.820 controlli)

Lancet 3 settembre 2004

Nove fattori di rischio, facilmente misurabili, “spiegano” oltre il 90% degli infarti in tutte le regioni del mondo”

L’associazione di più fattori di rischio moltiplica la probabilità di infarto: …

1. Fumo

2. Ipertensione

3. Diabete

4. Dislipidemia

5. Obesità addominale

6. Stress

7. Inattività fisica

8. Scarsa assunzione di frutta e verdura

9. Nulla assunzione di alcool

5

6

Efficacia e benefici clinici negli studi di confronto tra statine e placebo

Studio Dimensione del campione

Follow-up

(anni)

C - LDL Riduzione dei decessi cardiaci

mmol/L basale Variazione (mmol/L

Variazione(%) e dell’IM (%)

4S 4444 5,4 4,9 1,7 -36 34

HPS 20536 4,9 3,4 1,0 -31 27

WOSCOP 6595 5,2 5,0 1,3 -26 29

CARE 4159 5,0 3,6 1,0 -28 24

LIPID 9014 6,1 3,9 0,9 -25 24

PROSPER 5804 3,2 3,8 1,0 -27 19

ASCOT-LLA 10305 3,3 3,4 1,0 -29 36

AFCAPS/TexCAPS 6605 5,1 3,9 1,0 -27 37

LIPS 1677 3,9 3,4 0,9 -27 31

ALERT 2102 3,9 4,1 1,0 -32 28

CARDS 2838 3,9 3,02 1,2 -32 34

4D 1255 3,9 3,23 0,9 -31 18

ASPEN 2410 4 2,92 2,1 -29 16

SPARCL 4731 4,9 3,43 1,5 -44 32

7

Effetti sui maggiori eventi cardiovascolari per millimole di riduzione dl colesterolo

8

NCEP ATP III: target C-LDLCategorie di rischio

Adattato da NCEP, Adult Treatment Panel III, 2001. JAMA 2001:285;2486–2497.

CHD o rischio CHD equivalente

< 2 fattori di rischio

≥ 2 fattoridi rischio

(fumo, ipertension

e, HDL <40,

familiarità ..)

Livello

C-L

DL

(mg/d

L)

100 -

160 -

130 -

190 -

Target 100

mg/dL

Target 130

mg/dL

Target 160

mg/dL

100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L

Rischio equivalente:• >20% a 10 a di CHD• Diabete• Vasculopatia periferica• Aneurisma Ao add.• Vasculopatia tronchi sopra-Aortici

9

NCEP ATP III luglio 2004NCEP ATP III luglio 2004 Nuove evidenze sulla terapia ipolipidemizzanteNuove evidenze sulla terapia ipolipidemizzante

Alcune conferme, alcune novità

PROSPER ASCOT-LLA

PROVE ITHPS

ALLHAT-LLT

10

Lo Studio “Heart Protection Study” (HPS)Caratteristiche dello Studio

Lancet 2002

11

Heart Protection Study: Results

• 13%13% reduction in all-cause mortality

• 24%24% reduction in major vascular events

• 27%27% reduction in major coronary events

• 25%25% reduction in stroke

• 24%24% reduction in revascularization

Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7–22.

12

13

HPS

LDL (mg/dl)

Het2

2 = 0.8

< 100 285 360

> 100 < 130 670 881

> 130 1087 1365

Tutti i pazienti 2042 2606(19.9%) (25.4%)

-- 24%24%

(2P<0.00001)0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

EventiEventi vascolarivascolari per per livellilivelli didi LDLLDL

Rischio relativo IC 95%Simva PlaceboCaratteristicheal basale (10269) (10267) Simva meglio Simva peggio

Peto R. et al, AHA-ANAHEIM 2001

- 23%

- 26%

- 23%

15

PROSPER Study Group

Obiettivo dello studioObiettivo dello studio

PROSPER Study Group

Obiettivo dello studioObiettivo dello studio Determinare se pravastatina al dosaggio di 40 mg/die riduca gli eventi cardio e cerebro vascolari (morte, IMA, ictus) nei pazienti anziani ad alto rischio o affetti da patologia vascolare. Follow up medio 3,2 a.

Determinare se pravastatina al dosaggio di 40 mg/die riduca gli eventi cardio e cerebro vascolari (morte, IMA, ictus) nei pazienti anziani ad alto rischio o affetti da patologia vascolare. Follow up medio 3,2 a.

PROSPER Study Group. Lancet. 2002PROSPER Study Group. Lancet. 2002

16

• 5804 pazienti (70–82 anni) ad alto rischio e con range di col tot fra155 e 350 mg/dl.

• Terapia: pravastatina 40 mg vs. placebo

• 15% di riduzione end point combinato (mortalità coronarica,IM non fatale e ictus fatale e non ) primario

• 19% di riduzione di eventi coronarici maggiori cioè di mortalità coronarica e infarto miocardico non fatale (end point secondario)

• 24% riduzione di mortalità coronarica

• 25% riduzione in TIA (non stroke riduzione) al limite della significatività statistica (IC è 1)

• Riduzione di IM non fatale del 14% non statisticamente significativo.

• Conclusioni: I pazienti anziani beneficiano di una riduzione farmacologica delle LDL-C

Shepherd J et al. Lancet 2002;360:1623–1630.

Risultati

17

18

JAMA 2002;288:2988-3007

Prava5.170 5.088 4.956 4.809 3.819 2.173 1.132 5.170 4.962 4.761 4.543 3.546 1.966 992UC 5.185 5.104 4.994 4.845 3.832 2.179 1.138 5.185 4.971 4.782 4.558 3.523 1.960 988

N° di pazienti

0

12

18

Tass

o c

um

ula

tivo (

%) 15

0

6

9

3

Tempo all’evento (anni)

Usual Care

Pravastatina

1 2 3 4 5 6

RR (IC 95%), 0,99 (0,89-1,11)0

12

18

Tass

o c

um

ula

tivo (

%)

15

6

9

3

Tempo all’evento (anni)

Usual Care

Pravastatina

0 1 2 3 4 5 6

RR (IC 95%), 0,91 (0,79-1,04)

Studio ALLHAT-Lipid Lowering Trial Risultati

Mortalità - Tutte le cause Mortalità per CHD + IM non fatale

La mancanza di differenze significative tra Pravastatina e terapia tradizionale nell’incidenza della mortalità generale e degli eventi coronarici nei pazienti con ipertensione ben controllata e colesterolo LDL moderatamente aumentato, potrebbe essere dovuto al modesto differenziale nel colesterolo totale e nel colesterolo LDL tra Pravastatina e terapia tradizionale rispetto ai precedenti studi clinici con le statine.

19

20

Razionale dello Studio ASCOT

Sever PS et al, Lancet 2003;361:1149-1158; Sever PS et al. J Hypertens 2001;19:1139-1147

21

0

1

2

3

4

Cu

mu

lati

ve In

cid

en

ce (

%)

Years

ASCOT: Primary EndpointNonfatal MI and Fatal CHD

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5

Atorvastatin 10 mg Number of events 100

Placebo Number of events 15436%36%reductioreduction (in n (in sottosotto

gruppo gruppo di di anziani), anziani), del 15% del 15% in tutta in tutta la popolala popola

zione zione dello dello studio.studio.

HR = 0.64 (0.50–0.83); p = 0.0005

Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149–1158.

22

Lo studio PROVE-ITPravastatin or Atorvastatin Evaluation and

Infection-Thrombolysis in Myocardial Infarction

Lo studio PROVE-ITPravastatin or Atorvastatin Evaluation and

Infection-Thrombolysis in Myocardial Infarction

• Studio multicentrico, randomizzato, in doppio ciecoStudio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco

• 4162 pz con Sindrome Coronarica Acuta (Angina instabile/IMA) 4162 pz con Sindrome Coronarica Acuta (Angina instabile/IMA) randomizzati a pravastatina 40 mg vs atorvastatina 80 mg, con randomizzati a pravastatina 40 mg vs atorvastatina 80 mg, con inizio dell’assunzione in fase acutainizio dell’assunzione in fase acuta

• EP primarioEP primario: associazione di morte, (re)IMA, recidiva di : associazione di morte, (re)IMA, recidiva di ischemia con riospedalizzazione, rivascolarizzazione, strokeischemia con riospedalizzazione, rivascolarizzazione, stroke

• Follow-up:Follow-up: 18-36 mesi (media 24) 18-36 mesi (media 24)

Cannon C. et al. N.Engl.J.Med 2004, 350: 15-24

23

Cannon C. et al. N.Engl.J.Med 2004, 350: 15-24

Studio PROVE-IT: minore incidenza di eventi nel braccio con atorvastatina

106 mg/dl LDL-C106 mg/dl LDL-Cbefore before

randomizationrandomization

95 mg/dl LDL-C95 mg/dl LDL-CPravastatin arm (-Pravastatin arm (-

22%)22%)

62 mg/dl LDL-C62 mg/dl LDL-CAtrorvastatin arm (-51%)Atrorvastatin arm (-51%)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

0

5

10

15

20

25

30

Death

or

Majo

r C

ard

iovasc

ula

r Even

t (%

)

Months of Follow-up

p=0.005

80 mg of atorvastatin40 mg of pravastatin

p<0,001

I pazienti con SCA beneficiano del trattamento “intensivo” e precoceI pazienti con SCA beneficiano del trattamento “intensivo” e precoce

24

PROVE IT–TIMI 22(2-Year Trial)

Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350:1495-1504.

Pravastatin40 mg

16% Reduction16% Reductionin CVDin CVD

Atorvastatin80 mg

100 LDL-C (mg/dL)60

LogLogCHDCHDRiskRisk

25

Heart Protection Study(5-Year Trial)

LogLogCHDCHDRiskRisk

100 LDL-C (mg/dL)

Simvastatin40 mg

60

26% Reduction 26% Reduction in CVDin CVD

22% Reduction 22% Reduction in CVDin CVD

Simvastatin40 mg

Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7–22.

26

NCEP 2004:NCEP 2004:livelli di C-LDL e rischio relativo di CHDlivelli di C-LDL e rischio relativo di CHD

- Sulla base di numerosi studi clinici e dei dati disponibili riguardanti le terapie ipocolester., è stata individuata una stretta correlazione tra i livelli di C-LDL e il rischio relativo di coronaropatia.

- I dati suggeriscono che per un piccola riduzione del C-LDL (-30 mg/dl) è possibile osservare una netta riduzione del rischio di coronaropatia, corrispondente a circa il 30%.

Livelli di C-LDL (mg/dl)Livelli di C-LDL (mg/dl)40 19016013010070

3,7

1,0Ris

chio

rela

tivo d

i co

ronaro

pati

a (

log s

cale

)

1,3

1,7

2,2

2,9

Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239.

“The Lower, the Better”

Attuali Ideali

27

Modifica per le Linee Guida NCEP ATP III Guidelines – 2004 Update

• I Pazienti ad alto rischio (Diabete e/o cardiopatia ischemica) devono:

1) avere livelli più bassi di LDL-C

2) iniziare prima il trattamento farmacologico:– LDL-C <100 mg/dL come obiettivo primario – In caso di altissimo rischio (Diabete e Cardiopatia ischemica) le

LDL-C devono scendere a <70 mg/dL– La terapia farmacologica va sempre iniziata se la LDL-C è

superiore a 100 mg/dl.Grundy SM et al. Grundy SM et al. CirculationCirculation 2004;110:227 2004;110:227––239.239.

28

*Therapeutic option in very high-risk patients and in patients with high TG, non-HDL-C<100 mg/dL;**Therapeutic option; 70 mg/dL =1.8 mmol/L; 100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L

High Risk

CHD or CHD risk equivalents

(10-yr risk >20%)

LDL-

C level

100 -

160 -

130 -

190 -

Lower Risk

< 2 risk factors

Moderately High Risk

≥ 2 risk factors

(10-yr risk 10-20%) Target

160mg/dL

Target 130

mg/dL

70 -

Target 100

mg/dL

or optional 70

mg/dL*

Moderate Risk

≥ 2 risk factors

(10-yr risk <10%)

Target 130

mg/dL

or optional

100 mg/dL**

NCEP ATP III: LDL-C Goals(2004 proposed modifications)

Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239.

29

30

Riduzione del rischio di Morte coronarica o infarto del miocardio

La Meta–analisi di CANNON

32

Riduzione del rischio di Morte coronarica o

qualsiasi evento cardiovascolare

La Meta–analisi di CANNON

33

Morte non CV

Mortalità x tutte cause

34

Riduzione del rischio di Ictus cerebrale

35

Nessuna associazione significativa fra livelli di LDL-C

raggiunti ed eventi avversi con Atorvastatina 80 mg

Colesterolo LDL (mg/dL) raggiunto

Effetti collaterali epatici

.982.63.23.03.2ALT >3 ULN

.831.62.42.62.0Interruzione del farmaco a causa di LFT

.4500.300CK >10 ULN

.181.01.90.72.3CK >3 ULN

.6400.60.60.4Miosite

5.7

40n=193

6.2

>40–60n=631

.754.36.4Mialgia

Effetti collaterali muscolari

P Trend>60–80n=576

>80–100n=256Misure di sicurezza

Nessun caso di rabdomiolisi riportato

Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416

36

Molti pazienti con indicazione ad una terapia ipolipemizzante non ricevono trattamento. EUROASPIRE II

The Lancet 2001;357:995-1001

CONTROLLO TERAPEUTICO DELL’IPERCOLESTEROLEMIA IN PAZIENTICON CARDIOPATIA ISCHEMICA (PREVENZIONE SECONDARIA)

CONTROLLO TERAPEUTICO DELL’IPERCOLESTEROLEMIA IN PAZIENTICON CARDIOPATIA ISCHEMICA (PREVENZIONE SECONDARIA)

% P

azi

en

ti

In Terapia

Non in Terapia

% P

azi

en

ti

Solo il 50% circa dei trattati ha raggiunto un CT

adeguato

Buon Controllo CT<195mg/dl

Inadeguato Controllo CT>195mg/dl

Pazientiin Terapia

37

Conclusioni

• La valutazione combinata dei dati riportati in questa presentazione indica che la riduzione della colesterolemia , ottenibile mediante le statine è in grado di indurre, con tempi di latenza piuttosto brevi e nell’ambito dell’intera gamma di valori di colesterolemia osservabili, un’importante riduzione dell’incidenza di eventi clinici di natura coronarica o cerebrovascolare.

38

ConclusioniConclusioniNuove evidenze sulla terapia ipolipidemizzante

NCEP ATP III luglio 2004NCEP ATP III luglio 2004

Quando viene impiegata una terapia ipocolesterolemizzante in pazienti ad alto rischio o a Quando viene impiegata una terapia ipocolesterolemizzante in pazienti ad alto rischio o a rischio moderato bisognerebbe utilizzare una terapia “aggressiva” che consenta una rischio moderato bisognerebbe utilizzare una terapia “aggressiva” che consenta una riduzione delle LDL-C del 30-40%.riduzione delle LDL-C del 30-40%.

La modifica degli stili di vita rimane essenziale nella gestione del paziente con dislipidemie

Nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare il raggiungimento di un livello di C-LDL < 100 mg/dl rimane fondamentale

I soggetti diabetici vanno considerati ad alto rischio e la terapia ipocolesterolemizzante è fondamentale per questi pazienti

Le persone più anziane beneficiano di una riduzione del C-LDL

Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239.