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Dai grandi trials con statine al razionale del target terapeutico del colesterolo in prevenzione secondaria Angelo Pucci Cardiologia-UTIC Carrara Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara “Difendiamo il cuore” Pontremoli 19 gennaio 2008

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Dai grandi trials con statine al razionale del target terapeutico del

colesterolo in prevenzione secondaria

Angelo Pucci

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“Difendiamo il cuore”Pontremoli 19 gennaio 2008

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Source: CDC/NCHS 2004

Prevalence of Cardiovascular Diseases (A) and coronary artery disease (B) in adults by age and sexNHANES: 1999–2004

A B

CVD= CAD,stroke,HF, hypertension

Age Age

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CV

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ersSource: CDC/NCHS 2004

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Source: CDC/NCHS 2004

Percentage Breakdown of Deaths From Cardiovascular Diseases

United States 2004

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Malattie cardiovascolari 240.072 43.92%

Tumori 156.572 28.64%

Altre malattie 63.440 11.61%

Malattie App. Respiratorio 32.279 5.90%

Traumatismi e avvelenamenti 28.036 5.13%

Malattie App. Digerente 26.162 4.78%

Mortalità in Italia nel 2001(Osservatorio Epidemiologico del Ministero della

Sanità)

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Serum cholesterol (mg/dl)

MRFIT (n=361,662)

Serum cholesterol (mg/dl)

Framingham Study (n=5209)

10

year

CH

D d

eath

rate

(D

eath

s/10

00)

150 200 250 3000

50

40

30

20

10

0

25

50

75

100

125

150

CH

D e

ven

ts x

1000

205-234

235-264 265-294

295

Relationship Between Cholesterol and CHD Risk Epidemiologic trials-1

<204

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Relationship Between Cholesterol and CHD Risk Epidemiologic trials-2

from Verschuren WM, JAMA 1995;274:131-136.

n=12467Follow up 25 aa

“Seven Countries Study”

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1994 - 4S (Scandinavian) (Simvastatina)

1996 - CARE (Chol and Recurrent Event) (pravastatina)

1998 - LIPID Trial (long-term intervention) (pravastatina)

1995 - WOSCOP (West of Scotland) (prava)

1998 - AFCAPS / TexCAPS (lova)

I Grandi trials degli anni 90

seco

nd

ari

ap

rim

ari

a

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Studio n Durata farmaco LDL-C basaleriduzione%

4S 4444 5.4y Simva(10-40mg) 188(mg/dl)

-35%

CARE 4159 5y Prava(40 mg) 139(mg/dl) -27%

LIPID 9014 5y Prava(40 mg) 150(mg/dl) -25%Studio Eventi Mort.tot. Mort.coron Rivasc. Stroke

4S -35%* -30%* - 42 %* -37%* -27%*

CARE -25%* -9% - 24 %* -27%* -31%*

LIPID -29%* -23%* - 24%* -24%* -19%** p<0.05

I Grandi trials in prevezione secondaria (anni 90)

NCEP-ATP III Circulation 2002;106:3143.

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Il rischio di eventi coronarici si riduce del 15% per ogni riduzione del 10% di LDL-C

Gould AL, Circulation 1998

Benefici sono validi anche per sottogruppi di pazienti (donne1, anziani, diabetici3..)

1 Lewis SJ, JACC 1998 , Miettinen TA C, Circulation 19972.Lewis SJ Ann Intern Med 1998

3 Goldberg RB, Circulation 1998, PyoralaK Diabetes Care 1997

Dimostrato effetto preventivo anche sullo stroke.Blauw GJ, Stroke 1997

Dai Grandi trials in prevezione secondaria (anni 90)

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LDL C(mg/dl)

rela

tive r

isk

Studi epidemiologici

4S LIPID, CARE

Modified from Rouleau J, Am J Med. 2005; 118:28S

effetto soglia?

Relazione LDL-C - eventi CVS

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AFCAPS 50

WOSCOPS 42

CARE 33

LIPID 28

4S 14

NNT

The patients who benefited most were those at highest risk

Number needed to treat to save 1 MI =1/ARR

188

150

139

150

192

LDL-C (mg/dl)Modified from Isles CG et al 2000

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NCEP ATP III: target C-LDLCategorie di rischio

da NCEP, ATP III. JAMA 2001:285;2486–2497.

Prevenzione secondaria

< 2 fattori di rischio

≥ 2 fattoridi rischio

Livello

C-L

DL

(mg

/dL)

100 -

160 -

130 -

190 -

Target 100

mg/dL

Target 130

mg/dL

Target 160

mg/dL

(2001)C

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Framingham

MRFIT

LRC-CPPT

Coronary Drug Project

Helsinki Heart

CLAS (angio)

Angiographic Trials (FATS, POSCH, SCOR, STARS, Ornish, MARS)

Meta-Analyses(Holme, Rossouw)

4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, AFCAPS/TexCAPS, VAHIT, others

1970s

NCEPATP IGuidelines1988

NCEPATP IIGuidelines1993

NCEPATP IIIGuidelines2001

Evoluzione delle linee guida

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HPS,PROSPER ALLHAT ASCOT-LLA, PROVE IT

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HPS Heart Protection study 2002

Randomizzato, controllato, doppio cieco vs placebo

n= 20536 pz, eta’ 40-80 aaCAD nota, arteriopatia periferica, diabete LDL-C medio 131 mg/dlSimvastatina 40 mg vs placebofollow up 5 aaEnd-point primaio: mortalita’ tot

HPS colaborative Group Lancet 2002; 360:7

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HPS Heart Protection study 2002

Riduzione LDL-C 29.4%Riduzione mortalita’ tot: -13% (p=0.0003)

HPS colaborative Group Lancet 2002; 360:7

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HPS Heart Protection study 2002

IM non fatale: -27%mort. coronarica: -18%Eventi CVS maggiori: -24%

Stroke : -25%

Rivascolarizzazione: -24%

Eventi CVS maggiori: -24%

HPS colaborative Group Lancet 2002; 360:7

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LogCHDRisk

Modified from Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7–22.

116 mg/dl

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100 LDL-C (mg/dL)

Simvastatin40 mg

60

26% Reduction in CVD

22% Reduction in CVD

Simvastatin40 mg

HPS Heart Protection study 2002

Non esiste valore soglia …..

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PROSPER 2002

Shepherd J et al. Lancet 2002;360:1623

5804 pazienti (70–82 anni) vasculopatia coronarica, cerebrale, periferica, >3 fattori di rischio CVS

Follow up 3.5 aa

Terapia: pravastatina 40 mg vs. placebo

19% di riduzione di eventi coronarici maggiori

24% riduzione di mortalità cardiovascolare

25% riduzione TIA (p=0.051)

<131

131-158>158

Valori LDL-C(mg/dl)

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PROSPER 2002

Shepherd J et al. Lancet 2002;360:1623

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4

years

CHD death, non-fatal MI, or fatalor non-fatal stroke.

CHD death or non-fatal MI

Riduzione LDL-C 34%

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PROSPER 2002

Shepherd J et al. Lancet 2002;360:1623

Riduzione LDL-C 34%

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ALLHAT- LLT2002

10355 pazienti (>55 anni) ipertensione + 1fattore di rischio (14% CAD nota, 35% diabete)

Follow up 4.8 aa

LDL-C 146 mg/dl (<130 mg/dl nel 61%)

Riduzione LDL-C: 17%

Terapia: pravastatina 20-40 mg + antiipertensivi

Endpoint primario: mortalita’ tot.

JAMA. 2002;288:2998

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ALLHAT- LLT2002

JAMA. 2002;288:2998

All-Cause Mortality CHD Death Plus Nonfatal MI

ns

Non differenze significative negli end points

Riduzione LDL-C: 17%

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ASCOTT- LLA 2003

19342 pazienti (40-79 anni) >3 fattori di rischio CVS

Follow up 5 aa previsti (interrotto 3.3 aa)

LDL-C 132 mg/dl (<130 mg/dl nel 61%)

Riduzione LDL-C: 29%

Terapia: atorvastatina 10 mg + antiipertensivi

Endpoint primario: mortalita’ CAD e IMA non fatale Sever PS, Lancet. 2003;361:1149

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-27%

-27%-29%

-13%, ns

ASCOTT- LLA 2003

Sever PS, Lancet. 2003;361:1149

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LDL-C <100 mg/dl (sotto i valori proposti dalle linee guida)

=Ulteriore beneficio?Sicurezza nel lungo periodo?

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“Is higher dose statin better?”Ong HT. 2005

Terapia aggressiva

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ara “Is higher dose statin better?”

Terapia aggressiva

MIRACL JAMA 2001

PROVE IT NEJM 2004

A to Z JAMA 2004

ACS

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Scwartz GG JAMA 2001; 285:1711

N=3086 paz. 65±12aa con angina instabile /IM non Q Farmaco: atorvastatina 80 mg vs placebo (1% inib IIbIIIa, 11% clopidogrel)Follow up: 16 settimaneLDL-C 124 mg/dl, riduzione LDL fino a 72 mg/dlend point primario combinato: morte/IM non fatale/arresto cardiaco/ reospedalizzazione per ischemia.

Risultati: End point primario: 14.8 (atorva) vs 17,4%(placebo) p=0.048Riduzione reospedalizzazioni (6.2 vs 8.4%, p= 0 02)Safety non gravi eventi avversi livelli transaminasi (X3) 2.5 vs 0.6 (p<0.001)

2001MIRACL

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P=0.048

20

15

10

5

0

Placebon=1548

Tempo dalla randomizzazione (settimane)4 8 12 160

Incid

en

za t

ota

le(%

)

Atorvastatina

(80 mg) n=1538

16%

Occorrenza dell'endpoint primario combinato

da Scwartz GG JAMA 2001; 285:1711

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2001MIRACL

riduzione LDL-C 52% fino a 72 mg/dl

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da Scwartz GG JAMA 2001; 285:1711

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2001MIRACL

ns

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2004PROVE IT

N=4162 paz. 58±11aa con SCA, 69% effettuata PTCA Farmaco: atorvastatina 80 mg vs pravastatina 40mg (1% inib IIbIIIa, 11% clopidogrel)Follow up: 18-36 mesiLDL-C 106 mg/dl (mediana), riduzione LDL : 95 mg/dl prava vs 62 mg/dl atorva end point primario combinato: morte/IM /reospedalizzazione per ischemia/rivascolarizzazione precoce/ictus

Risultati: End point primario: riduzione 16% Sospensione terapia: 21.4%- 33% a 2 aa (ns), nno rabdomiolisi, mialgia e aum CPK (2.7-3.3% ns) livelli transaminasi (X3) 1.1(prava) vs 3.3% atorva) 0.6 (p<0.001) from Cannon CP N Engl J Med

2004;350:1495.

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2004PROVE IT

from Cannon CP N Engl J Med 2004;350:1495.

Death

or

majo

r C

V e

ven

ts %

Months of follow up

-16%

LDL-C medio 62 (atorva) vs 95mg/dl (prava): riduzione 16% end point primario

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2004PROVE IT

from Cannon CP N Engl J Med 2004;350:1495.

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2004A to Z

de Lemos JA, JAMA 2004; 292:1307.

N=4497 paz. 58±11aa con SCA Farmaco:

1. terapia aggressiva precoce: simva 40 mg x1m. poi 80 mg

2. Terapia ritardata placebo x4 m poi simva 20 g Follow up: 24 mesi LDL-C 124 mg/dl (mediana), riduzione LDL : 62 mg/dl End point primario combinato: morte CVS/IM /nuova

SCA/ictus

Risultati: End point primario: 16,6% nel braccio 2 vs 14%nel

braccio 1 (ns) Safety: 0.4% miopatie vs 0% (p=0.02)

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2004A to Z

de Lemos JA, JAMA 2004; 292:1307.

“The early initiation of an aggressive simvastatin regimen resulted in a favorable trend toward reduction of major cardiovascular events.”

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-25% (p=0,02)

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2004A to Z

de Lemos JA, JAMA 2004; 292:1307.

In a post-hoc analysis, from month 4 through the end of the study the primary endpoint was reduced by 25% (p=0,02) in the early intensive group

Post-hoc analysis

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A to Z

Ray KK Am J Cardiol 2006; 98:18P.

PROVE IT

0 1 4 8 16 final months

0 1 4 8 24 months

media

n c

LDL

Riduzione LDL-C nei trials con statine nelle SCA

<100mg/dl <100mg/dl

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Benefici della terapia con statine nelle ACS

Effetti precoci Effetti pleiotropici (antiinfiammatorio, antiproliferativo, anti trombotico, miglioramento funzione endoteliale= stabilizzazione della placca (PROVE IT, A to Z)

Effetti tardivi legati alla riduzione del LDL-C (CARE, 4S, LIPID)

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“Is higher dose statin better?”Ong HT. 2005

Effetti della Terapia aggressiva sulla progressione della ATS

ASAP Lancet 2001

ARBITER Circulation 2002

ATS carotidea

REVERSALAm.J.Cardiol 2005

ASTEROID JAMA 2006

studi IVUS

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2005REVERSAL

Nissen SE . JAMA. 2004;291:1071

N= 502 paz. 56±9 aa, 73% M, stenosi coronariche 20-50%Farmaco:

Pravastatina 40 mg/dlAtorvastatina 80 mg/dl

Controllo IVUS: 0 e +18 moLDL-C 150 mg/dl , riduzione LDL : 79 (atorva 80) vs 110 mg/dl

(prava 40)End point : variazioni dimensioni ateroma (IVUS)

Risultati: End point : progressione ATS con prava, non progressione

con atorva

Page 41: Dai grandi trials con statine al razionale del target terapeutico del colesterolo in prevenzione secondaria Angelo Pucci Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1-

Card

iolo

gia

-UTIC

Carr

ara

AU

SL1

- M

ass

a C

arr

ara

2,7

-0,4

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

prava atorva

Prava 40 atorva 80% c

han

ge in

ath

ero

ma v

olu

me

p 0.001 vs base

+2.7%

2005REVERSAL

Nissen SE . JAMA. 2004;291:1071

p=0.02

LDLc 110mg/dl LDLc 79mg/dl

-0.4%

p=0.98 vs base

Page 42: Dai grandi trials con statine al razionale del target terapeutico del colesterolo in prevenzione secondaria Angelo Pucci Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1-

n=349

Rosuvastatin 40 mg for two years

Statin naïve : No use of lipid lowering agentsfor > 3 months within the previous 12 months.

Angiographic CAD: > 20% stenosis in any major coronary artery.

A “target vessel” with no more than 50% stenosis throughout at least 40 mm in length:

No prior PCI or MI in the target vessel

IVUS examination screened for image qualityin the Cleveland Clinic Core Laboratory. C

ard

iolo

gia

-UTIC

Carr

ara

AU

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- M

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a C

arr

ara

2006ASTEROID

Nissen SE . JAMA. 2006;291:1071

Page 43: Dai grandi trials con statine al razionale del target terapeutico del colesterolo in prevenzione secondaria Angelo Pucci Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1-

Lipid Values and Percent Change (n=349)

Mean

Baseline During

treatment* Percent Change 

p value

Total Cholesterol (mg/dL)

204 133.8 -33.8 <0.001

LDL-C (mg/dL)

130.4 60.8 -53.2 <0.001

HDL-C (mg/dL)

43.1 49.0 +14.7 <0.001

Triglycerides (mg/dL)

152.2 121.2 -14.5 <0.001

LDL-C/HDL-C ratio

3.2 1.3 -58.5 <0.001

Card

iolo

gia

-UTIC

Carr

ara

AU

SL1

- M

ass

a C

arr

ara

2006REVERSAL

Nissen SE . JAMA. 2006;295:1556

2006ASTEROID

Page 44: Dai grandi trials con statine al razionale del target terapeutico del colesterolo in prevenzione secondaria Angelo Pucci Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1-

IVUS Efficacy Parameters

-0,79

-1

-0,75

-0,5

-0,25

0

-5,6

-8

-6

-4

-2

0

Median Change in %Atheroma Volume

Median Change in Most Diseased Subsegment

Regressionp<0.001*

*Wilcoxon signed rank test for comparison with baseline

Regressionp<0.001*

ChangeIn

AtheromaVolume(mm3)

ChangeIn

PercentAtheromaVolume

(%)

Card

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Carr

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- M

ass

a C

arr

ara

2006REVERSAL

Nissen SE . JAMA. 2006;295:1556

2006ASTEROID

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TNT NEJM 2005

IDEAL JAMA 2005

SEARCHongoing

Stable CAD

Terapia aggressivaC

ard

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arr

ara “Is higher dose statin better?”

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2005TNT

LaRosa JC,NEJM 2005; 352:1425.

N=10001 paz. 61±9 aa con CAD stabile (pregresso IM, angina stab. pregr. rivascolarizzazione)

Farmaco: Atorvastatina 10 mg/dlAtorvastatina 80 mg/dl

Follow up: 4,9 aaLDL-C <130 (98 ±18) mg/dl , riduzione LDL : 101 (atorva 10) vs

77 mg/dl (atorva 80)End point primario combinato: morte CHD/IM/ictus

Risultati: End point primario combinato: riduzione 2.2% (p<0.01) safety: eff. coll. globali 8.1 (atorva 80) vs 5.8 (atorva 10)

x3 transaminasi 1.2 vs .2

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2005TNT

LaRosa JC,NEJM 2005; 352:1425.

Riduzione dei livelli di LDL-Criduzione LDL : 101 (atorva 10) vs 77 mg/dl (atorva 80)

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2005TNT

LaRosa JC,NEJM 2005; 352:1425.

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2004TNT

LaRosa JC,NEJM 2005; 352:1425.

2005TNT

LaRosa JC,NEJM 2005; 352:1425.

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ara

2005

Pedersen TR. JAMA 2005; 294:2437.

IDEAL

N=8888 paz. 61±9 aa con pregresso IMFarmaco:

Simva 20-40 mgAtorva 80-40 mg

Follow up: 4,8 aaLDL-C 121.4 mg/dl , riduzione LDL : 81 (atorva 80) vs 104

mg/dl (simva 20-40)End point primario combinato: morte CHD/IM/arresto cardiaco

Risultati: End point primario combinato: riduzione 11% (p=0.07 ns)Safety: X3 transaminasi e mialgie in gruppo atorva 80

(p<0.01)

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Card

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- M

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a C

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2005

Pedersen TR. JAMA 2005; 294:2437.

IDEAL

ns

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Card

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2005

Pedersen TR. JAMA 2005; 294:2437.

IDEAL

ns

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Card

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2007SEARCH

N=12064 paz. 64±9 aa con pregresso IMFarmaco:

Simva 20 mgSimva 80 mg

Follow up: 7 aa

End point primario combinato: morte CVD Ongoing trial (fine 2008)

Page 54: Dai grandi trials con statine al razionale del target terapeutico del colesterolo in prevenzione secondaria Angelo Pucci Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1-

“Lower Is Better and Physiologically Normal”The normal low-density lipoprotein

(LDL) cholesterol range is 50 to 70 mg/dl for:

native hunter-gatherers neonates free-living primates

All of whom do not develop atherosclerosis

Card

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James H. O’Keefe,JACC 2004;43:2142.

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“Lower Is Better”C

ard

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a C

arr

ara

James H. O’Keefe,JACC 2004;43:2142.

Studi sulla “progressione della placca”

Page 56: Dai grandi trials con statine al razionale del target terapeutico del colesterolo in prevenzione secondaria Angelo Pucci Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1-

2

Change in Percent

AtheromaVolume*

(%)

†ASTEROID and REVERSAL investigated active statin treatment; A-PLUS, ACTIVATE AND CAMELOT investigated non-statin therapies but included placebo arms who received background statin therapy (62%, 80% and 84% respectively).

*Median change in PAV from ASTEROID and REVERSAL; LS mean change in PAV from A-PLUS, ACTIVATE AND CAMELOT

1 Nissen S et al. N Engl J Med 2006;354:1253-1263. 2 Tardif J et al. Circulation 2004;110:3372-3377. 3 Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565 4 Nissen S et al. JAMA 2004;292: 2217–2225. 5 Nissen S et al. JAMA 2004; 291:1071–1080

-1

-0.5

0

0.5

1

1.5

50 60 70 80 90 100 110 120

ASTEROID3 rosuvastatin

A-Plus2 placebo

ACTIVATE1 placebo

CAMELOT4 placebo

REVERSAL5 pravastatin

REVERSAL5 atorvastatin

Mean LDL-C (mg/dL)

Card

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-UTIC

Carr

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- M

ass

a C

arr

ara

“Lower Is Better”

Studi sulla “progressione della placca”

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“Lower Is Better”C

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-UTIC

Carr

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AU

SL1

- M

ass

a C

arr

ara

James H. O’Keefe,JACC 2004;43:2142.

I grandi trials in prevenzione primaria

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I grandi trials in prevenzione secondaria

“Lower Is Better”C

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a C

arr

ara

James H. O’Keefe,JACC 2004;43:2142.

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Card

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-UTIC

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a C

arr

ara

Adapted from Fonarow GC, Chest. 2005;128:3641.

•TNT•IDEAL•SEARCH

Secondary prevention

Cointinuum della prevenzione CVS

Page 60: Dai grandi trials con statine al razionale del target terapeutico del colesterolo in prevenzione secondaria Angelo Pucci Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1-

70*

100*

2004

Alto CHD o equivalenti o rischio CVS a 10 aa. >20%

C-

LD

L (

mg

/dl)

100

160

130

190

Basso< 2 fattori di

rischio

160

Medio- alto

≥ 2 fattori di rischio(rischio a 10 aa. 10-20%)

130

7070

100

Moderato

≥ 2 fattori di rischiorischio a 10 aa. <10%)

130

NCEP ATP III: I nuovi target per il colesterolo LDL

* opzionale

Card

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-UTIC

Carr

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ara

2001

NCEP, ATP III. JAMA 2001:285;2486.Grundy SM Circulation 2004;110:227.

Page 61: Dai grandi trials con statine al razionale del target terapeutico del colesterolo in prevenzione secondaria Angelo Pucci Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1-

Equivalenti di CHD

1. Arteriopatia periferica2. Aneurisma aorta addominale3. Aterosclerosi carotidea4. Diabete tipo 25. Rischio CAD > 20% a 10 anni

Card

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ATP III 2001

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Candidati per target di LDL < 70 mg/dl< 70 mg/dl

1. Sindrome coronarica acuta

2. CAD nota (pregresso IM, angina stabile, rivascolarizzazione etc.

+diabete Sindrome metabolica (TG alti e basso HDL)Fattori di rischio multipli o mal controllati

(fumo)Card

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ATP III update 2004

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Percentage of patients who reached goal (col. tot. <190 mg/dl) at interview among those using lipid-lowering medication

EUROASPIRE II (1999-2000): Only Half of Patients With CHD Achieved TC Goals

EUROASPIRE Study Group. Eur Heart J. 2001;22:554-572.

Card

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-UTIC

Carr

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AU

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ara

SloveniaGreece

ItalySpain

United KingdomIreland

Sweden

Finland

0 20 40 60 80

The Netherlands

Poland

Czech Republic

HungaryFrance

GermanyBelgium

All

Statins-real world

49%

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0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

CHD Diabetes CHD equivalentsCHD Diabetes Equivalent

Card

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ara

Statine-real world

n=4885

1322 1030 356

62 5540

% o

f pt s

ach

ievin

g L

DL-

C t

reatm

ent

goal

Davidson MH, Am J Cardiol. 2005;96:556.

2003

Page 65: Dai grandi trials con statine al razionale del target terapeutico del colesterolo in prevenzione secondaria Angelo Pucci Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1-

37%

37%

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0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36

Durata di trattamento (in mesi completati)

%

Probabilità cumulata di continuazione del trattamento con statine (Dati regione Umbria 1997-2000)

5

50%

Statine-real world

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Grazie

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