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Dra. Margarita Zamora Veracruz, Ver.
Septiembre 2012
FISIOPATOLOGIA DE LA DIABETES MELLITUS 2
Contenido de la presentación
Definición de la enfermedad
Clasificación
Epidemiología
Anatomía y Fisiología del Islote Pancréatico
Fisiopatología de la DM2 Resistencia a la acción de la insulina Falla de la célula β (deficiencia de insulina) Sistema incretinas
Es una enfermedad crónica y compleja debida a la combinación de resistencia a la acción de la insulina, y más adelante en el curso de la enfermedad deficiencia de esta hormona
Esto da como resultado un incremento en la glucosa plasmática (hiperglucemia)
Se asocia a muerte prematura
– Presencia de síntomas agudos: Poliuria, polidipsia, pérdida de peso, polifagia, visión borrosa
– Complicaciones a largo plazo: Vasculares: micro y macrovasculares No vasculares: catarata, hígado graso
Diabetes Mellitus 2
Clasificación de la Diabetes Mellitus I. Tipo 1 Destrucción células-β → falta total de insulina
II. Tipo 2 Disfunción células β y resistencia a la insulina
III. Específicos Defectos genéticos de la función de la cel b Defectos genéticos en la acción de la insulina Enfermedades del páncreas exócrino Endocrinopatías Inducida por drogas o sustancias químicas Infecciones Formas poco comunes mediadas por
inmunidad Otros síndromes genéticos asociados con DM
IV. Gestacional Disfunción células β y resistencia a insulina durante el embarazo
ADA. Diabetes Care. 2008; 31(Suppl):S55-S60.
* Some patients cannot be clearly classified as having type 1 or type 2 diabetes.2
1. Centers for Disease Control and Prevention. Atlanta, GA: Centers for Disease Control and Prevention, US Dept of Health and Human Services; 2008.
2. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2009;32(suppl 1):S13-S61.
Clasificación*1 Prevalencia
Tipo 1 5%–10%1
Tipo 2 90%–95%1
Gestacional 0.5 al 3%
Otros tipos 1%–5%1
De acuerdo a ENSANUT 2006 la prevalencia de DM2 es de 14.3% en adultos mayores de 20 años
El Top 10: Prevalencia DM2 (20 a 79 años)
Anatomía y Fisiología de la célula ß
Islotes pancreáticos
La insulina y el glucagon regulan el metabolismo de la glucosa
Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med. 1995;18:247–254. Adapted from Kahn CR, Saltiel AR. In: Kahn CR, et al, eds. Joslin’s Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145–168.
la glucosa
Producción hepática de glucosa
Captación de glucosa
Glucagon (célula α)
Insulina (célula β)
Pancreas
Hígado Músculo
Tejido Adiposo
Ayuno Posprandio
Función normal del islote regulación de la glucosa
↑ Secreción Insulina (célula β)
↓ Secreción Glucagon (célula α)
↓ Secreción Insulina (célula β)
↑ Secreción Glucagon (célula α)
Alta
Baja
Adapted from Matschinsky FM, Bedoya FJ. In: DeGroot LJ, et al, eds. Endocrinology. Vol 2. 2nd ed. 1989:1290-1303.
Cambios en los niveles de glucosa
El papel de las incretinas en el sujeto sano
* The decrease in glucose production does not result in hypoglycemia because it has been produced to counteract the increase in blood glucose that accompanies caloric intake resulting in glucose homeostasis.
Pancreas α
Disminuye producción de glucosa
Aumenta la captación de
glucosa
Incretin Effect
Fat
Liver
Insulin Secretion
Homeostasis de la
glucosa Incretins act upon pancreatic cells to increase insulin and decrease glucagon secretion
2 DPP-4 enzymes break down incretins 3
Incretins (GLP-1/GIP)
α
β
Pancreatic alpha cell
Pancreatic beta cell
GI Tract
After caloric intake, there is increased glucose absorption and increased amounts of incretins are released from the gut
1
Glucagon Secretion
DPP-4 Enzymes
β
Fisiopatología
1. Resistencia a la acción de la insulina
2. Falla de la célula β (deficiencia de insulina)
3. Incretinas
Acción de la insulina en el músculo y en el tejido adiposo
GLUT4 = Transportador glucosa 4
Receptor insulina
Membrana celular
Movilización de las vesículas de GLUT4 a la membrana celular
Insulina
Cascada de señalización intracelular
Integración de GLUT 4 a la membrana celular
Entrada de la glucosa a la célula por medio de GLUT 4
Vesículas intracelulares de GLUT4
Shepard PR, Kahn BB. N Engl J Med. 1999;341:248-257. Lewis GF, et al. Diabetes. 1999;48:570-576.
La hiperinsulinemia se asocia a otros factores de riesgo
Hypertension
Hipertrigliceridemia
HDL-C bajo
LDL-C alto
Diabetes tipo 2
Haffner SM et al. Am J Med. 1997;103:152-162.
0 1 2 3 4 5 6 *P<0.05; †P<0.001
*
†
†
*
Riesgo Relativo de alteraciones metabolicas
Entrada de glucosa
Transportador de
Glucosa GLUT2
Glucokinase
ADP/ATP
Cierre del Canal de Potasio (KATP)
K+
Ca2+
Apertura de canales de Ca++
SUR 1
Secreción de la insulina por la Célula β
Metabolismo de glucosa
ADP/ATP
K+
K+
Ca2+
Ca2+
Kir 6.2
Secreción de gránulos De insulina
Ca2+ Ca2+
Secreción de Insulina
K+ KATP channel subunits: SUR 1 = regulatory subunit; Kir 6.2 = inward rectifying channel
Adapted from Fajans SS, et al. N Engl J Med. 2001;345:971-980.
Resistencia a la insulina y disfunción de la célula β
Páncreas (Célula β)
DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687. Defronzo RA. Med Clin N Am. 2004;88:787-835.
Efecto de la incretina
En personas sanas, después de la ingesta calórica, se liberan del intestino cantidades incrementadas de incretinas.
El papel de las incretinas en la fisiopatología de la diabetes tipo 2
Producción de glucosa
aumentada
Captación de glucosa alterada
Hiperglucemia
Se reduce la acción de la incretina sobre las células pancreáticas
3
1
β
α
Incretinas (GLP-1/GIP)
Células α pancreáticas
Células β pancreáticas
Tracto GI
Enzimas DPP4 descomponen a las incretinas
2
Enzimas DPP-4
Kim W et al. Pharmacol Rev. 2008;60:470-512.
Páncreas α
β
Secreción de glucagón
Secreción de insulina
Grasa
En personas con diabetes tipo 2, la respuesta de la incretina a la ingesta calórica está severamente alterada o disminuida.
El cuarteto “disfuncional”
Hiperglucemia
Incremento de la producción hepática de glucosa
Disminución de captación de glucosa
Disminución de secreción De insulina
Hígado
Adapted from Defronzo RA. Med Clin N Am. 2004;88:787-835.
Páncreas
Lipólisis aumentada
Tejido Adiposo
Músculo
El quinteto disfuncional
Hiperglucemia
Hígado
Páncreas
Músculo
Disminución del efecto de Incretinas
422US08PF00405 4/08 Adapted from Defronzo RA. Med Clin N Am. 2004;88:787-835.
Incremento de la producción hepática de glucosa
Disminución de la captación de glucosa
Disminución de la secreción de insulina
Lipólisis aumentada
Tejido Adiposo
Los ocho contribuyentes para la hiperglucemia
DeFronzo R. Webcast presented at: 68th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 6-10, 2008; San Francisco, CA. http://webcasts.prous.com/netadmin/webcast_viewer/Preview.aspx?type=0&lid=3831. Accessed January 5, 2009.
1 Efecto de incretinas
2 Secreción de insulina por páncreas
3 Disfunción de neurotransmisores
4 Reabsorción de glucosa a nivel renal
5 Secreción de glucagon por las células a pancreáticas
6 Producción hepática de glucosa
7 Recaptura de la glucosa por el músculo
8 Lipólisis
HIPERGLUCEMIA
Escenario fisiopatológico típico
Adapted from DeFronzo RA. Diabetes. 1998;37:667-687.
Post-prandial
Diagnostico DM2
Progresión DM2
Basal
12
10
8 6
4Normal Obeso IGT Diagnóstico
DM2 Progresión DM2
Sensibilidad Insulina
Concentración insulina
Normal Obeso IGT
Insulina-estimulada por glucosa
Concentración Insulina plasma
Glucosa
plasmática mmol/L
Falla células β
Hiperinsulinemia compensatoria
Peso
Corporal
Conclusiones
La DM2 es una enfermedad en cuya fisiopatología están involucrados diversos fenómenos que contribuyen a la hiperglucemia
El peso corporal es un factor determinante para que estas alteraciones se expresen y magnifiquen
La comprensión de cada uno de estos fenómenos, permitirá establecer tratamientos basados en fisiopatología, más completos y eficaces