Hormonas esteroidales

BQ. Cynthia Jiménez

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OBJETIVOS

� Identificar estructura de hormonas esteroidales (HE).

� Reconocer las vías de síntesis de estas hormonas y organelosimplicados.

� Identificar transporte de HE.

� Diferenciar mecanismo de acción de hormonas esteroidales (HE) y receptores.

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HORMONAS ESTEROIDALES

� Corteza suprarrenal: Cortisol, Aldosterona

� Testículos: Testosterona

� Ovarios: Estrógenos, Progesterona

� Placenta: Estrógenos, Progesterona

� Riñón: 1,25-dihidroxicolecalciferol

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BIOQUÍMICA DE LAS HORMONAS ESTEROIDALES

� La síntesis de las hormonas esteroidalescomprenden una serie de reacciones químicas que están catalizadas por las siguientes clases de enzimas: • hidroxilasas

• desmolasas

• deshidrogenasas

• isomerasas

� La cantidad relativa de cada una de éstas enzimas en cada célula endocrina determina las hormonas que forma.

Citocromo P450

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Síntesis de hormonas esteroidales

� Secreción depende de síntesis de novo.

� Sustrato común: colesterol plasmático o intracelular.

� No se almacenan en el citosol (excepto la vitamina D3)

� Conjunto enzimático (P450) dependiente de Calcio iónico.

� Secreción por difusión de gradientes. 6

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ACUMULACIÓN DE COLESTEROL EN LAS CÉLULAS ESTEROIDOGÉNICAS.

� Las células que sintetizan hormonas esteroidalesno acumulan la hormona presintetizada, esperando ser liberada, sino a su precursor, colesterol esterificado, y luego sintetizan las hormonas según demanda.

� La mayor parte del colesterol procede de las proteínas transportadoras c-LDL, para las que existen receptores en las membranas de las células, y lo acumulan en forma de gotitas intracelulares de ésteres de colesterol.

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� Para la esteroidogénesis se requiere de miembros de la familia de oxidasas del grupo del citocromo P450. (O2, NADPH; El sitio catalítico es un grupo hemo)

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C21

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� El primer paso de la síntesis de hormonas esteroideas comienza con la desesterificación del colesterol, mediada por la colesterol esterasa, y su transporte a través del citoesqueleto celular, mediante la SCP, proteína transportadora de esteroles, hasta la mitocondria (StaR).

� En la membrana interna de la mitocondria se encuentra el primer enzima P450scc (side chaincleavage), que oxida el carbono 20 y desprende la cadena lateral como ácido isocaproico, consumiendo NADPH+H y oxígeno en la reacción.

� El producto que se forma, la pregnenolona, es precursor necesario de todas las hormonas esteroideas.

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C21

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� Una característica importante es que el sustrato debe salir de la mitocondria para encontrarse con la 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa en el retículo endoplásmico.

� Esta enzima cataliza la transformación de pregnenolona en progesterona, por deshidrogenación del grupo hidroxilo y su conversión en grupo cetónico, e isomerización del doble enlace C5-C6 a C4-C5.

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C19

C21

C19

C21

+ acetato

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� La ruta de la 17α-hidroxilasa conduce a la síntesis de andrógenos y estrógenos, pero de todos modos se encontrará con la 3βHSD más adelante.

� Ocurre la oxidación del C17 por la 17α hidroxilasa: el primer paso es la producción de la 17α-hidroxipregnenolona, que terminará, en un segundo paso desprendiendo la cadena lateral como acetato, y dando lugar a esteroides C19, precursores de andrógenos y estrógenos.

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C19

C19

19

C19

C18

C19

17- HIDROLASA

C19

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Síntesis de hormonas esteroides a partir de colesterol

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TRANSPORTE SANGUÍNEO DE ESTEROIDES

� En la circulación general los principales

esteroides sexuales se encuentran unidos a

una globulina llamada Globulina

transportadora de hormonas sexuales

(SHBG).

� Entre el 10 y el 40% se hallan unidos a la

albúmina.

� Solo 1% como hormona libre.

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MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS ESTEROIDALES

� La especificidad de la reacción de los tejidos a las hormonas esteroidales es debida a la presencia de receptores proteicos intracelulares.

� El mecanismo incluye: 1. difusión a través de la membrana celular,

2. transferencia por la membrana nuclear hacia el núcleo y unión a la proteína receptor,

3. interacción del complejo hormona-receptor con DNA nuclear,

4. síntesis de RNA mensajero,

5. transporte del RNA a los ribosomas y,

6. síntesis proteica en el citoplasma que lleva a una acción celular específica.

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� Las hormonas esteroideas son transportadas rápidamente a través de la membrana celular por difusión simple.

� Se desconocen los factores responsables de esta transferencia pero se cree que depende de la concentración plasmática de la hormona.

� Una vez en la célula la hormona se une a su receptor individual, localizado en el citoplasma o fracciones nucleares; esto implica transformación o activación del receptor.

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� La función del receptor es reconocer un ligando; después de unirse a él transmite una señal que resulta en una respuesta biológica.

� Debe poseer afinidad y especificidad.

� La afinidad está dada por la unión no covalente, en forma primaria como interacciones hidrofóbicas y en segundo lugar electrostáticas.

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El término de transformación hace referencia a un cambio en la conformación del complejo hormona-receptor que produce o revela un sitio de unión necesario para ligarse a la cromatina.

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En otros casos el receptor se encuentra unido a proteínas del shock por calor; al unirse la hormona se disocia este complejo, lo cual se conoce como activación del receptor.

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La Súperfamilia de Receptores de hormonas esteroideas

� Los receptores de hormonas esteroideas tienen una estructura bioquímica similar a la de los receptores de hormona tiroidea, 1,25- dihidroxi vitamina D3 y ácido retinoico; estos receptores reciben el nombre de superfamilia.

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a) Región de unión a la hormona

b) Región de unión al ADN

c) Región de unión a zonas de activación del ADN

a) La región de unión de la hormona, cuando el receptor está libre, se encuentra unido a una chaperona que lo protege y estabiliza, pero que se libera al unirse al ligando.

b) La región de unión al ADN del receptor esteroide es en dedos de zinc. El primer dedo le brinda especificidad mientras que el segundo dedo se relaciona con procesos de dimerización.

c) Finalmente la región de unión a zonas de activación del ADN, permite que se active o inhiba la síntesis de un gen.

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Interacción Zinc-finger protein-DNA

Cisteína

Histidina o cisteína36

Mecanismo de acción de las hormonas esteroideas

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Mecanismo de acción “no genómico” de los esteroides ¿cómo?

• Acciones rápidas no compatibles con síntesis previa de ARN o proteínas.

• Acción en presencia de inhibidores de síntesis de ARN o proteínas.

• Acción de esteroides acoplados a proteínas de membrana.

• Acciones sobre células con cromatina súper compacta.

• Acciones en células con receptores nucleares mutados inactivos.

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Sitios de unión en membranaspara testosterona:

• Osteoblastos

• Macrófagos

• Linfocitos T

• Células próstata

• Células vasculares

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Sitios de unión en membranaspara progesterona:

• Espermatozoides

• Osteoblastos

• Células granulosas

• Ovocitos

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Sitios de unión en membranaspara estrógenos:

• Células endometriales.

• Osteoblastos ( Osteoclastos � (-)??)

• Neuronas

• Células musculares vasculares.

• Adipocitos.

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Mecanismo de acción no genómico de las hormonas esteroideas

• Regulación de receptores acoplados a proteína G.

• Regulación de canales iónicos.

• Regulación de quinasas:

-MAPK, ERK ½, p38, etc

-Tirosinas quinasas.

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Ejemplo: Activación de laNOS por E2

http://www.scielo.org.ar/pdf/medb

a/v70n2/v70n2a14.pdf

� Formato Documento Electrónico (ISO)

� BOTTINO, María Cecilia y LANARI, Claudia. Localización extra nuclear de receptores esteroides y activación de mecanismos no genómicos. Medicina (B. Aires)[online]. 2010, vol.70, n.2 [citado 2011-07-20], pp. 173-184 . Disponible en: <http://www.scielo.org.ar/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0025-76802010000200014&lng=es&nrm=iso>. ISSN 0025-7680.

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� ….Fin!