Tipos de Hormonas • Hormonas Esteroideas - derivadas de colesterol-

regulan metabolismo, balance de sal/agua, inflamación, función sexual

• Hormonas Derivadas de Aminoácidos - epinefrina, etc.- regulan músculo liso, presión sanguínea, tasa cardíaca, lipolisis, glicogenólisis

• Hormonas Peptídicas - regulan muchos procesos en todos los tejidos – incluyendo liberación de otras hormonas

Hormonas EsteroideasGlucocorticoides, mineralocorticoides, vitamina

D y hormonas sexuales • Pueden actuar en el núcleo o en la membrana

plasmática• Esteroides son hidrofóbicos y no pueden

difundir libremente hacia el núcleo • Proteínas Receptoras llevan a los esteroideas

hacia el núcleo • Proteína receptoras de esteroides son

miembros de una superfamilia de genes y han evolucionado de un precursos ancestral común

Hormonas Esteroideas : cortisol, hormonas sexuales, vitamina D, ecdisona, derivados de colesterol

Duración en torrente sanguíneo mayor: horas (esteroideas) o

días (tiroideas)Duración de respuesta: mayor tiempo

CortisolCortisol: corteza suprarenal; influye sobre metabolismo

Hormonas sexualesHormonas sexuales: testículos y ovarioscaracterísticas sexuales secundarias

Vitamina DVitamina D: piel en respuesta a luz solar (activo en hígado, riñón)

regula metabolismo de Ca (promueve entrada en intestino)Hormonas tiroideasHormonas tiroideas: cambios en tasa metabólica de varios tejidosRetinoidesRetinoides: a partir de Vitamina A

importantes durante desarrollo

Característica común de Receptores Nucleares

Unen secuencias de DNA

R-cortisol: localización citoplasmáticaentra a núcleo luego de unirse a Ligando

R-tiroideo o retinoide: Unido a DNA aún sin Ligandoestá asociado con proteínas inhibitorias

Unión de Ligando: cambio conformacionalsale proteína inhibitoriase une a DNAse unen proteínas co-activadoras

Proteínas Receptoras de Esteroides

• Dominio Hidrofóbico cerca de C-term que interactúa con el esteroide

• Dominio hidrofílico central, se une a DNA• Dominios central de unión a DNA son

homólogos, con 9 residuos de Cys conservados• 3 pares de residuos de Cys están en secuencia

Cys-X-X-Cys – como en dominios dedos de Zn• Complejo receptor esteroideo puede unirse a

DNA o a factores de transcripción• Proteínas receptoras para hormona Tiroidea

son similares

Proteínas Receptoras

• Dominio Hidrofóbico cerca de C-term que interactúa con el esteroide

• Dominio hidrofílico central, se une a DNA• Dominios central de unión a DNA son

homólogos, con 9 residuos de Cys conservados• 3 pares de residuos de Cys están en secuencia

Cys-X-X-Cys – como en dominios dedos de Zn• Complejo receptor esteroideo puede unirse a

DNA o a factores de transcripción• Proteínas receptoras para hormona Tiroidea

son similares

Secuencias de concenso en DNA para la unión de receptoresSecuencias de concenso en DNA para la unión de receptores(Response elements)(Response elements)

GRE: 5’ AGAACA(N)3 TGTTCT 3’ Glucocorticoides 3’ TCTTGT(N)3 ACAAGA 5’

ERE: 5’ AGGTCA(N)3 TGACCT 3’ Estrógenos 3’ TCCAGT(N)3 ACTGGA 5’

VDRE : 5’AGGTCA(N)3 AGGTCA 3’ Vitamina D3 3’ TCCAGT(N)3 TCCAGT 5’

TRE: 5’AGGTCA(N)4 AGGTCA 3’ Hormona tiroidea 3’ TCCAGT(N)4 AGGTCA 3’

RARE: 5’ AGGTCA(N)5 AGGTCA 3’ Acido retinoico 3’ TCCAGT(N)5 TCCAGT 5’

1 553

1 946

1 777

1 408

1 432

Región variable Unión a DNA Unión a hormona (100-500 aa) ( 68 aa) ( 225-285 aa)

Receptorestrógeno

Receptorprogesterona

Receptorglucocortic.

ReceptorH. tiroidea

ReceptorA. retinoico

0 42-94% 15-57% (identidad de aa)

RNA polERH

mRNAtranscripción

MEMBRANA PLASMATICA

receptor

traducción en ribosomas

nueva proteína

F U N C I O NA L T E R A D A

NUCLEO

AD LBD

HSP

HSPDBD

H

AD DBD LBDH

AD DBD

LBDH

HSP

HSP

Estructura del Receptor para Glucocorticoides

Dominios de transactivación: AF1 (independiente de hormona) y AF2AF2 se uniría con co-activadores (hélice 11 del LBD)

Basto M et al. 1995. 82: 851-857.

Regulación de transcripción

SHRs interacción con complejo de iniciación de transcripción(TFIID TFIIB RNApol II+TFIIF TFIIE TFIIH)

RIP40: ER; TIF1: RXRs, ER, PGSUG1: componente de RNApol II

Interacciones sinergizantes y represoras de SHR con factores de transcripción

Basto M et al. 1995. 82: 851-857.

Competición x : •sitio de unión a DNA•mediadores comunes del complejo iniciax•secuestro de factores de transcripx en forma inactiva

Modelos Knock-out de SHR

Sólo: Sindrome de insensibilidad a andrógenotación de gen para receptor de estrógeno(letalidad embrionaria?)

Receptor para Glucocorticoides:Metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidosMaduración de órganos: pulmón, glándula adrenalRatones deficientes: defectos en pulmón, muerte temprana

bajo surfactante, canal de Na inducible x gcAdrenales: no células cromafines (d13)

Receptor para Esteroides sexualesFalta de receptores: no letal, no efecto en determinación de sexoRaton sin R-prog: normal, pero homozigote infértil, desarrollo mamario def.

Receptor Estrógeno en humanos y ratones: no mutaciones tal vez letalRatones sin ER: viables; infértiles,

machos: testículos pequeños, túbulos seminíferos alteradoshembras: desarrollo folicular alterado, ovarios quísticos

SUPERFAMILIA DE RECEPTORES NUCLEARES

Receptor inactivo unido a proteínas inhibitorias

Receptor unido a ligando

Receptores nucleares con factores de transcripción dependientes de ligando

C y E: DBD y LBDAF: dominiios de transactivación

Elementos (HRE)

Ligando:de fuera (HT)de dentrocomo Apo u hormona(ac. retinoico o PG)

Familia de Receptores nucleares No Esteroideos

Estructura cristalina de RXR (rojo) y TR (blanco)

Receptores Transmiten Mensaje de la Hormona

• Hormonas no-esteroideas se unen a membrana plasmática y activan una vía de transmisión de señales dentro de la célula

• Hormonas esteroideas pueden– Unirse a la membrana plasmática

o

– Entrar a la célula y viajar al núcleo