128867221 pengaruh pemakaian obat pada gangguan ginjal
TRANSCRIPT
PEMBERIAN OBAT PADA GANGGUAN GINJAL
Pendahuluan
Ginjal merupakan organ yang rentan terjadi kerusakan akibat pemakaian obat-
obatan maupun zat-zat kimia lainnya. Hal ini disebabkan karena 1.
1. Ginjal mendapat suplai darah terbesar didalam tubuh manusia dibandingkan
dengan berat organ ginjal. Tiap ginjal menerima kira-kira 25 persen dari
stroke volume jantung. Oleh karena itu pengaliran obat-obatan ke ginjal tinggi
sekali.
2. Mempunyai permukaan endotel yang sangat luas, mulai dari glomerulus
sampai ke tubulus yang dapat menjadi tempat pengendapan kompleks imun
pada proses imunologik.
3. Sel tubulus baik pada permukaan baso-lateral (bagian dalam) maupun
permukaan luminal (“brush border”) sering mengalami kontak dengan obat-
obatan, juga intrasel sebagai akibat dari proses reabsorpsi dan sekresi.
4. Paparan terhadap obat-obatan bertambah bila fungsi ginjal menurun. Hal ini
terjadi karena adanya perlambatan pada eliminasi obat-obat yang potensial
bersifat nefrotoksik.
Beberapa keadaan yang dapat menimbulkan disfungsi ginjal akibat obat-obatan
adalah perubahan perfusperfusi ginjal, perubahan filtrasi glomerulus, kerusakan sel
tubulus dan obstruksi tubulus 1.
Mekanisme nefrotoksisitas, terjadi melalui beberapa mekanisme, diantaranya 1:
1. Efek pada aliran darah ginjal.
2. Efek toksik pada sel tubulus
3. Kelainan Imunologik
4. Obstruksi pada tubulus atau ureter.
1
Efek toksik obat yang mengenai pembuluh darah ginjal menyebabkan
penurunan aliran darah ginjal dan laju filtrasi glomerulus misalnya
endometasin memblokir produksi vasodilator prostaglandin.
Zat/obat di tubulus bersinggungan langsung dengan permukaan sel tubulus
atau masuk ke sel tubulus pada proses reabsorpsi atau sekresi.
o Pada proses ini dapat terjadi:
kerusakan “brush border”,
berbagai organel sel
inaktivasi enzim yang berakibat kerusakan fungsi sel atau
kematian sel. Hal ini terjadi pada efek toksik aminoglikosida,
sefaloridin, logam berat dll.
Bersifat Hapten dan menimbulkan reaksi imunologik pada glomerulus
(glomerulonefritis) dan jaringan interstisial (nefritis interstisial akut) misalnya
oleh antibiotik metisilin dan rifampisin.
Akibat pemekatan filtrat tubulus atau perubahan pH sehingga terjadi
pembentukan kristal,misalnya obat sulfa. Sumbatan dapat terjadi akibat
nekrosis sel tubulus atau silinder. Ureter dapat tersumbat oleh kristal atau
jaringan nekrotik dari papil ( papillary necrosis).
Obat nefrotoksik dapat menyebabkan pembentukan radikal bebas, aktivasi
fosfolipase, dan penurunan sintesis ATP dalam sel. Radikal bebas yang terjadi dapat
menyebabkan kerusakan membran mitokondria yang juga dapat diakibatkan
menurunnya sintesis ATP 1.
Selain itu akibat penurunan ATP dalam sel, pompa Na-K dan kalsium menurun
dan karena kurangnya energi sel, maka terjadi disrupsi integritas membran sel,
gangguan sintesis asam nukleat dll, perubahan homeostasis kalsium intra seluler dan
edema sel dan akhirnya terjadi perubahan fungsi sel atau kematian sel. Humes dan
Weinberg melaporkan bahwa sekitar 25 % kasus-kasus gagal ginjal akut dan kronik
disebabkan oleh zat nefrotoksik 1.
2
Tabel 1. Kerusakan ginjal akibat obat nefrooksik 1.
Jenis Obat Efek Nefrotoksik
Aminoglikosida Nekrosis tubulus akut
Analgesic Nefritis intersisial
Nekrosis papilla ginjal
Amfoterisin-B Kerusakan tubulus dan glomerulus
Asidosis tubulus ginjal
Sisplatin Nekrosis tubulus akut
Nefritis interstisial
Zat kontras Kerusakan tubulus akut
Iskemia ginjal
Siklosporin Lesi tubulus interstisial dan glomerulus
Gagal ginjal
NSAID Nefritis interstisial
Penisilin (metilisin) Nefritis interstisial
Tabel 2. Hal yang mempermudah terjadi nefrotoksik 1
- Penyakit yang disertai penurunan fungsi ginjal ataau fungsi hepar
- Pemberian dosis tinggi atau infuse continue yang menyebabkan akumulasi obat
- Kombinasi dengan obat nefrotoksik lain
- Perfusi ginjal menurun akibat dehidrasi, hipotensi, gagal jantung
- Obstruksi pada seluran kemih
Berikut efek nefrotoksisitas masing-masing golongan obat 1:
ANTIBIOTIK
AMINOGLIKOSIDA
Aminoglikosida adalah salah satu antibiotik yang sudah lama diketahui
bersifat nefrotoksik dan ototoksik, tetapi masih dipakai pada terapi Infeksi
Saluran Kemih. Golongan Aminoglikosida terutama untuk pengobatan bakteri
gram negatif. Beberapa hal yang mempengaruhi terjadinya nefrotoksisitas
3
adalah: dosis obat, lama pemberian, penurunan fungsi ginjal, kombinasi
dengan amfoterisin B, beberapa sefalosporin, seperti siklosporin.
Mekanisme nefrotoksisitas : Aminoglikosida difiltrasi di ginjal. Reabsorpsi di
tubulus proksimal melalui lumen tubulus dan sebagian kecil melalui
permukaan basolateral. Di dalam sel tubulus terakumulasi dalam lisosom.
Aminoglikosida menurunkan respirasi mitokondria ( dengan meningkatkan
hidrogen peroksida ) dan menurunkan aktivitas Na-K ATPase di basolateral
sel tubulus.
Toksisitas klinik : Dalam klinik nefrotoksisitas terjadi setelah pemberian 5 –
7 hari. Pemantauan dilakukan dengan pemeriksaan kreatinin plasma berkala
dan kadar aminoglikosida dalam darah. Urutan nefrotoksisitas, yang paling
toksik neomisin gentamisin tobramisin amikasin.
BETA LAKTAM
Beta laktam adalah antibiotik yang dapat menembus dinding sel bakteri.
Beberapa sefalosporin dan karbapenem bersifat nefrotoksik. Nefrotoksisitas
beta-laktam adalah dapat menyebabkan terjadi nekrosis tubulus akut yang
dapat berlangsung beberapa hari atau minggu.
PENISILIN
Penisilin tidak menyebabkan nefropati toksik. Namun beberapa penisilin,
yang paling sering adalah metisilin dapat menyebabkan nefritis interstisial
akut yang bersifat imunologik.
ANTIVIRAL
SIKLOSPORIN
Siklosporin adalah obat imunosupresif yang digunakan pada pengobatan
pasca transplantasi dan beberapa penyakit autoimun seperti sindrom nefrotik
dan nefritis lupus. Pemakaian jangka panjang, pada pemeriksaan patologi
4
anatomi dengan biopsi ginjal dapat ditemukan sklerosis glomerulus, dan
fibrosis interstisial yang bersifat reversibel.
ANTIKANKER
CISPLATIN
Cisplatin (Cis-diamine dichloro platinum) adalah antineoplasma yang kuat
meskipun diketahui mempunyai efek nefrotoksik. Cisplatin menghambat
sintetis DNA, dan terutama di ekskresi di ginjal.
Mekanisme nefrotoksik : cisplatin menyebabkan nekrosis tubulus terutama
tubulus proksimal daerah kortikomedular, nekrosis tubulus fokal terutama
daerah tubulus distal dan duktus koligens, glomerulus dan pembuluh darah
renal relatif tidak terganggu.
OBAT ANTI JAMUR
AMFOTERISIN-B
Amfoterisin B adalah anti jamur yang paten bersifat toksik terhadap sel pada
seluruh segmen nefron.
Mekanisme nefrotoksik : penurunan aliran darah ginjal, penurunan laju filtrasi
glomerulus dan defek fungsi tubulus.
ANTI INFLAMASI NON STEROID ( NSAID )
NSAID ( Non Steroid Anti Inflammatory Drug ) bekerja menghambat sintesis
prostaglandin E2 (PGE2) menyebabkan vasodilatasi lokal di ginjal dengan
cara mengikat siklo-oksigenase. Akibatnya terjadi penurunan aliran darah ke
ginjal serta penurunan laju filtrasi glomerulus, dan gagal ginjal akut.
Pemakaian jangka panjang seperti pemakaian analgesik lainnya (misal
golongan salisilat) dapat menyebabkan nefritis tubulo interstisial yang disebut
nefropati analgesik.
5
ZAT KONTRAS
Beberapa faktor yang berperan dalam kerusakan sel tubulus yaitu : toksisitas
langsung sel tubulus, obstruksi dan iskemia. Zat kontras mengakibatkan
terjadinya presipitasi protein di lumen tubulus seperti protein Tamm Horsfall
yang kemudian menimbulkan obstruksi. Faktor-faktor yang mempengaruhi
terjadinya nefrotoksisitas adalah: dehidrasi, insufisiensi ginjal, diabetes
mellitus dan hyperurisemia. Bila fungsi ginjal normal kemungkinan terjadinya
gagal ginjal akut hanya 1 %.
Prinsip penanggulangan dan Terapi konservatif
Cronik Kidney Disease 2
Didefinisikan sebagai kondisi glomerular filtration rate (GFR) ≤ 60
ml/minute/1.73m2 atau GFR ≥ 60 ml/minute/1.73m2 disertai adanya kerusakan
ginjal selama lebih dari 3 bulan.
Faktor – faktor yang memperburuk fungsi ginjal harus dideteksi secara cermat
dan segera mendapat penanggulangan. Faktor-faktor tersebut meliputi infeksi
saluran kemih, obstruksi saluran kemih, hipertensi, gangguan perfusi/aliran darah
ginjal, gangguan elektrolit, dan pemakaian obat-obat nefrotoksik 2.
- Hiperurikemia sering terjadi pada CKD, disebabkan oleh menurunnya
ekskresi asam urat akibat menurunnya faal ginjal atau secara primer pada
penyakit nefropati gout. Pengaturan diet yang mengandung purin rendah atau
obat seperti allopurinol dapat mengatasi hal ini.
- Penggunaan obat-obat yang nefrotoksik sedapat mungkin dihindari.
o Antibiotika golongan aminoglikosida bersifat nefrotoksik langsung.
o Diuretika secara tidak langsung dapat menyebabkan kontraksi cairan
ekstraseluler yang menyebabkan menurunnya faal ginjal.
o Obat-obat golongan analgetika khususnya golongan penghambat
siklooksigenase seperti indometasin, aspirin, dapat secara cepat
menurunkan faal ginjal.
6
- Hipertensi pada CKD
Hipertensi pada CKD dilatarbelakangi oleh aktivitas simpatis yang tinggi,
kelebihan cairan (overload), dan aktifitas renin yang tinggi.
o Diuretic bermanfaat pada hipertensi akibat kelebihan cairan. Diuretika
umumnya dapat menurunkan LFG 10-15%. Obat dari golongan tiazida
efektif bila LFG diatas 25-30 ml/menit. Bila LFG dibawah nilai ini, dan
kadar kreatinin serum diatas serum di atas 2 mg/dl, maka tiazida menjadi
tidak efektif lagi. Karena itu dipilih obat dari golongan loop diuretic seperti
furosemid atau bumetanid.
o ACE inhibitor seperti captopril diduga dapat memberi perlindungan pada
ginjal terutama pada penyakit ginjal diabetik. Obat tersebut dapat
menurunkan proteinuria tanpa memperburuk profil lipid dan gula darah
penderita. Bahkan obat ini diduga memperbaiki sensitivitas jaringan perifer
terutama hati dan otot rangka trhadap insulin.
o Calcium antagonis seperti nifedipine, amlodipine memberi perlindungan
yang cukup baik pada ginjal. Hal ini disebabkan hambatan transport kalsium
pada berbagai proses patologik ginjal yang sebagian besar diperantarai oleh
kalsum. Obat-obat ini juga dilaporkan dapat menurunkan proteinuria, serta
memiliki efek netral terhadap profil lipid dan metabolism gula.
7
Tabel 3. Efek samping akibat interaksi obat dengan penyakit 3
Disease Drugs Posible adverse effects
Bladderoutflow
obstruction
Anticholinergic drugs
Antihistamin
Antidepressant
Decongestan
Flavoxate
GI antispasmodics
Muscle relaxant
Oxybutynin
Tolteroxline
Gangguan pengeluaran
urin memicu retensi urin
Chronic renal Impairment Aminoglycosides
NSAIDs
Acute renal Failure
8
DOSIS TERAPI OBAT PADA GINJAL
Miscellaneous Agents
Usual dosage
Renally adjusted
dosage (CrCl ml/min)
Hemodialysis
Allopurinol (PO)
100-300mg qd (up to
800mg per day)
>/= 50: no change 20-50: 100-300mg
q24h 10-20: 100-200mg q24h <10:
100mg q24-48h
100mg q24-48h,
on dialysis days dose
AD
Cetirizine (PO)
5-10mg qd (maximum 20mg qd)
>30: no change 10-30: 5mg qd
<10: 2.5-5mg qd
Dose as for CrCl
<10ml/minCimetidine (PO or IV)
Treatment usual dose: 800mg PO
(given hs or divided bid) or 300mg PO/IV qid
High dose for GERD:
400mg QID or 800mg
BID Maintenance: 400mg PO
hs
PO: >/= 30: no
change 15-30: usual dose
q8h <15: usual dose q12h IV: >/= 50: 300mg q6h 30-50:
300mg q8h 10-29: 300mg q12h <10: 300mg q24h
300mg q24h, on dialysis
days dose AD
Metoclopramide (PO or IV)
10mg q6h (PO or IV)
>/= 40: no change <40:
5mg q6h
5mg q6h
Ranitidine (PO)
Active ulcer:300mg qd or 150mg bid GERD:
150mg qid or 300mg bid
Maintenance: 150mg qhs
>/= 50: usual dosage <50: 150mg q24h (maximum
300mg q24h)
50% of usual dose
q24h
9
*AD= after dialysis, CrCl= creatinine clearance, Fx= function, HD= hemodialysis, MD= maintenance dose, Pt=
patient, Tx= treatment, Uncomp=uncomplicated
10
Antimicrobial Agents
Usual Dosage
Renally adjusted dosage
(based on CrCl
ml/min)
Hemodialysis
Ampicillin (PO)
250-500mg q6h
>30: no change
10-30: q8-12h
<10: q12-24h
Dose as for CrCl<10, on dialysis days
dose AD
Amoxicillin (PO) 875mg q12h250-500mg
q8-12h
>30: no change
10-30: q8-12h
<10: q24h
Dose as for CrCl<10, on dialysis days
dose AD
Cefadroxil (PO) 1-2g per day divided qd or
>/= 10: no change <10:
0.5-1g after each dialysis
11
q12h 50% at same
intervalCefixime (PO) 400mg q24h
or 200mg q12h
>60: 400mg/day
21-60: 300mg/day
</= 20:200mg/d
ay
200-300mg divided qd or
bid
Cefotaxime (IV) 1-2g q6-8h (Life-
threatening up to
maximum of 12g/day e.g.,
2g q4h)
>50: no change 10-50: 1-2g q8-12h <10: 1-
2g q24h
Dose as for CrCl <10,
supplement 1g AD
Ceftriaxone (IV) 1-2g q24h, q12h only for CNS infection
No adjustment
in renal failure
No adjustment, on dialysis
days give ADChloramphenicol
(IV or PO)50-100mg/
kg/day divided every
6 hours
No dosage adjustment
in renal failure
No adjustment
Ciprofloxacin (PO) 250-750mg po q12h
>/= 30: no change <30:
q24h
- 250 q12h, OR, 250-
500mg q24h, Dose AD on dialysis days
Doxycycline (PO or IV)
100mg q12h No adjustment
in renal failure
No adjustment
Erythromycin (PO)
250-500mg base q6-12h,
maximum 4g/day
>/= 10: no change <10:
50-75% of dose at same
interval
Dose as for CrCl
<10ml/min
Ethambutol (PO) 15-25mg/kg q24h
(maximum
>/= 10: no change <10:
q48h
Dose as for CrCl<10, on dialysis days
12
2500mg/day) dose ADIsoniazid (PO or
IV) 300mg po qd No
adjustment in renal failure
No adjustment, on dialysis
days dose ADMeropenem (IV) 1g q8h >50: no
change 26-50: 1g q12h
10-25: 500mg q12h <10: 500mg
q24h
0.5g q24h, on dialysis days
dose AD
Metronidazole (PO or IV)
500mg q6-8h >/= 10: no change
<10: 500mg q8-12h
Dose as for CrCl
<10ml/min, on dialysis
days dose ADPyrazinamide
(PO)
15-30mg/kg po q24h
(maximum 2g per day)
>10: no change
<10: 12-25mg/kg
q24h
Avoid if possible. If
unavoidable, 40mg/kg
3x/week OR 60mg/kg 2x/week,
given 24 hrs prior to each
dialysisRifampin (PO)
600mg q24h >/= 10: no
change <10: May give 1/2 usual dose
Same as for Crcl <10 ml/min
Trimethoprim (PO)
100mg q12h , or 200mg
q24h
>/= 30: no change <30: 100mg q24h
100mg q24h, on dialysis
days dose AD*AD= after dialysis, , CrCl= creatinine clearance, Fx= function, HD= hemodialysis, MD= maintenance dose, Pt= patient, Tx=
treatment, Uncomp=uncomplicated
Antiviral agents
Usual Dosage Renally adjusted dosage
( based on CrCl ml/min)
Hemodialysis
13
Acyclovir (PO)
Genital herpes active tx: 200mg 5 times per day OR 400mg tid
Genital herpes suppression/sec
ondary prophylaxis: 400mg bid
Herpes Zoster active tx: 800mg 5 times per day
Genital herpes tx: >/= 10: usual
dose <10: 200mg q12h
Genital herpes suppression/prophylaxis: >/= 10:
usual dose <10: 200mg q12h
Herpes zoster active tx: >25:
usual dose 10-25: 800mg q8h <10: 800mg q12h
Dose as for
CrCl<10ml/min, on dialysis
days dose AD
Antifungal Agents
Usual Dosage
Renally Adjusted
dosage (CrCl ml/min)
Hemodialysis
Fluconazole (PO or IV)
100-400mg q24h ( max.
dose of 800mg/day for certain resistant fungal
species)
>50: no change 20-50: 1/2 usual
dose q24h <20: 1/4 dose q24h, or 1/2
q48h
100-200mg after each
dialysis
Itraconazole (PO)
Systemic infections: 200mg qd-
bid (may give 200mg tid for 3 days first
for life-threatening infection)
>/= 10: no change <10: 50% of usual
dose
100mg q12-24h
*AD= after dialysis, , CrCl= creatinine clearance, Fx= function, HD= hemodialysis, MD= maintenance dose, Pt=
patient, Tx= treatment,
14
DAFTAR PUSTAKA
1. Anonim. (2010). Pengaruh Pemakaian Obat-obatan Terhadap Ginjal. Retrieved June 2010, from Inatalasi Gawat Darurat: http://www.igdrsml.co.cc/2010/03/pengaruh-pemakaian-obat-obatan-terhadap.html
2. Widlana, I. G., & Sja'bani, M. (1995). Terapi Konservatif pada Gagal Ginjal Kronik. Berkata Ilmu Kedokteran , 27 No.2, 103-108.
3. Anonim. (2005). Drug Thrapy In Elderly. Retrieved June 2010, from The Merck Mannual: http://www.merck.com/mmpe/sec20/ch306/ch306b.html
4. McAuley, D. F. (2010). Renal Dosing Database. Retrieved June 2010, from Yhe Clinician Ultimate Reference: http://www.globalrph.com/renaldosing2.htm
15