CITOKINI STEENOG (SPECIFINOG) IMUNITETA

CITOKINELIJE KOJE PRODUKUJUCILJNE ELIJE I BIOLOKI EFEKTIIL-2T elijeT elije proliferacija, sinteza citokina, poveana apoptoza, NK prolifercija i akt, i B elije proliferacija i sinteza AtIL-4CD4+ T elije (Th2),Mast elijeB elije switch ka IgE, T elije ka Th2, Mf inhibicija IFN-g aktivacije.IL-5CD4+ T elije (Th2)Eozinofili akt i diferencijacija, B elije prolif i IgA produk.IFN-gT elije (Th1, CD8+)NK elijeMf aktivacija, B elije, Th1 diferen., na raznim elijama eksp. MHC mol. I i II klase

TGF-bT elije, Mf, druge vrste elijaInhibicija proliferacije T i B elija i Mf

Limfotoksin(LT, ili TNF-b)T elije Kretanje i aktivacija neutrofila; limfoidna organogenezaIL-13CD4+ T elije (Th2)B elije switch ka IgE, epitelijalne poveana produkcija mukusa, Mf inhibicijaIL-17Th17IL-22Th17

INTERLEUKIN 2 (IL-2)

IL-2 je faktor rasta T limfocita stimulisanih antigenom i odgovoran je za klonalnu ekspanziju T elija nakon prepoznavanja Ag (autokrini faktor rasta).

IL-2 produkuju CD4+ T limfociti i u manjoj meri CD8+ T elije.

Produkcija IL-2 je prolazna, i pik se postie 8-12h nakon aktivacije.

Ekspresija funkcionalnog IL-2R se poveava stimulacijom sa Ag.

Receptor se sastoji od tri lanca a, b i g od kojih se IL-2Ra (CD25) pojavljuje tek nakon aktivacije i zbog velikog afiniteta IL-2 za njega smanjuje koncentraciju IL-2 neophodnog za stimulaciju rasta.

BIOLOKA DEJSTVA

IL-2 produkovan od strane T elija nakon prepoznavanja Ag, je odgovoran za preivljavanje, proliferaciju i diferencijaciju antigen-specifinih elija (poveavaju se koncentracije ciklina koji aktiviraju razliite kinaze a ove prelazak elije iz G1 u S fazu el ciklusa; preivljavanje omoguava indukcijom anti-apoptotinog proteina Bcl-2).Glavno dejstvo je autokrino ali moe delovati i parakrino na okolne T elije i pored stimulacije proliferacije poveava i produkciju drugih citokina kao to su INF-g i IL-4.2.IL-2 je neophodan za preivljavanje i funkciju regulatornih T elija.3. IL-2 dovodi do proliferacije i diferencijacije drugih imunskih elija (NK i B elija) ali fizioloki znaaj ovoj dejstva nije dovoljno jasan!

Ponovljena aktivacija CD4+ T elija u prisustvu IL-2 ini ih osetljivim na apoptozu Fas putem i to je jedan od mehanizama kako se ograniava i zaustavlja prekomerni imunski odgovor.

INTERLEUKIN 4 (IL-4)

IL-4 je glavni pokreta produkcije IgE i razvoja Th2 elija od naivnih CD4+ pomonikih T elija.

Glavni izvor IL-4 su Th2 subpopulacija T elija kao i aktivisane mast elije i bazofili.

BIOLOKA DEJSTVAIL-4 je glavni citokin koji stimulie B elije ka produkciji IgE izotipa antitela.IgE su vana u eozinofilima indukovanoj odbrani protiv helminta to je i glavna uloga Th2 elija u imunskom odgovoruIgE su takodje glavni medijatori alergijskih reakcija tako da je produkcija IL-4 bitna za razvoj alergija. Deluje antagonistiki sa IFN-g na produkciju pojedinih podklasa IgG.

2. IL-4 stimulie razvoj Th2 elija i deluje kao autokrini faktor rasta za diferencirane Th2 limfocite.

3. IL-4 antagonizuje aktivirajue efekte IFN-g na Mf i tako inhibira elijski imunski odgovor.

INTERLEUKIN 5 (IL-5)

IL-5 je aktivator eozinofila i deluje kao veza izmedju T elija i eozinofila.IL-5 je homodimer koji produkuju Th2 subpopulacija CD4+ T elija i aktivirane mast elije.

BIOLOKA DEJSTVAGlavno dejstvo IL-5 je da aktivira zrele eozinofile i stimulie rast i diferencijaciju eozinofila.Dva glavna Th2 citokina deluju zajedno tako to: IL-4 stimulie produkciju IgE, a IL-5 aktivira eozinofile da ubiju parazite

INTERFERON-g (IFN-g)

IFN-g je glavni aktivator Mf i ima vanu ulogu i u uroenom i u elijskom imunskom odgovoru (zove se i IFN tip II).

IFN-g je homodimer koji produkuju NK elije (kao odgovor na neke komponente mikroorg. ili IL-12), CD4+Th1 elije i CD8+ T elije (nakon prepoznavanja Ag i produkcija se poveava dejstvom IL-12 i IL-18).

Receptor za IFN-g pripada tipu II citokinskih receptora.

BIOLOKA DEJSTVA

1. IFN-g je glavni citokin koji aktivira Mf i putem koga T limfociti i NK elije aktiviraju Mf da ubijaju fagocitovane mikroorganizme (stimulie u Mf nastanak ROI i NO tj. enzima koji su odgovorni za njihov nastanak).

2. IFN-g stimulie ekspresiju MHC molekula I i II klase i kostimulatora na AP, a takoe i brojnih proteina ukljuenih u preradu Ag.3. IFN-g usmera diferencijaciju naivnih CD4+ T elija ka Th1 subpopulaciji i inhibira proliferaciju Th2 elija.

4. IFN-g usmerava produkciju At od strane B limfocita ka nekim subklasama IgG i inhibira switch ka IL-4-zavisnim izotipovima, kao to su IgE.IgG nastali pod dejstvom IFN-g se vezuju za FcgR na fagocitima i aktiviraju komplement. a dovode i do fagocitoze opsonozovanog mikroorganizma.

FAKTOR TRANSFORMACIJE RASTA-b (TGF-b)

Glavna funkcija TGF-b je da inhibira proliferaciju i aktivaciju limfocita i drugih leukocita. TGF-b1 sekretuju T elije stimulisane Ag, LPS aktivirani mononuklearni fagociti i mnoge druge elije (Treg).

BIOLOKA DEJSTVA

TGF-b inhibira proliferaciju i diferencijaciju T elija i aktivaciju Mf i uglavnom svojim dejstvom na druge elije (neutrofile i endotelne el) ispoljava antiinflamatorne efekte.

TGF-b stimulie produkciju IgA neophodnih u mukoznom imunitetu.

CITOKINI KOJI STIMULIU HEMATOPOEZU

CITOKINI KOJI STIMULIU HEMATOPOEZU

CITOKINELIJE KOJE PRODUKUJUCILJNE ELIJEPOPULACIJE ELIJA KOJE NASTAJUFaktor matinih elija Stromalne elije k. sriPluripotentna matina elsveIL-7Fibroblasti, stromalne elije k.sriNezreli limfoidni prog.B i T limfocitiIL-3T elijeNezreli progenitorisveGM-CSFT, Mf, endotel, i fibroblastiNezreli prog i zrele MfGranulociti i monociti , akt MfM-CSFMf, endotel, el k. sri i fibroblastiOpredeljeni progenitoriMonociti

Citokini su neophodni za normalnu hematopoezu u kostnoj sri tako da brojni citokini koji nastaju i tokom uroenog i tokom steenog imunskog odgovora stimuliu rast i diferencijaciju progenitorskih elija kostne sri.

Diferencijacija i ekspanzija progenitora kostne sri stimulisana je citokinima koji se nazivaju faktori stimulacije kolonija (CSF) jer esto imaju sposobnost da stimuliu stvaranje elijskih kolonija u kulturama kostne sri.

Pod dejstvom razliitih CSF, kolonije stiu osobine karakterisitine za pojedine elijske linije (granulocite, mononuklearne fagocite ili limfocite).

Ime ispred CSF odraava tip elija koje nastaju u koloniji.

G-CSFMf, fibroblasti i endotelijalne elijeOpredeljeni progenitorigranulociti

ANTAGONOSTI CITOKINA

su brojni proteini koji inhibiraju bioloku aktivnost citokina.

Oni deluju na dva naina:

Vezuju se direktno za citokinski receptor ali ne aktiviraju eliju.

Vezuju se za sam citokin i inhibiraju njegovu aktivnost.

Najbolje okarakterisani inhibitor je IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) i smatra se da njegova produkcija ima vanu ulogu u regulaciji intenziteta inflamatornog procesa.

ANTAGONOSTI CITOKINA

Inhibitori citokina su naeni u cirkulaciji i ekstraelijskim tenostima.

Ovi solubilni antagonisti najee nastaju enzimskim odsecanjem ekstraelijskih domena citokinskih receptora.

Otkriveni su solubilni receptori za IL-2, -4,-6 i -7, IFN-g i a, TNF-b itd.

Neki virusi takoe produkuju citokin-vezujue proteine ili pak neke supstance koje oponaaju citokine (mimikrija).

Molekuli koje produkuju virusi omoguavaju im da manipuliu imunskim odgovor na nain koji doprinosi opstanku patogena.

BOLESTI POSREDOVANE CITOKINIMA

BAKTERIJSKI SEPTIKI OK- nastaje par sati nakon infekcije nekim gram negativnim (-) bakterijama (E. coli, Klebsiella pneumonie, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes itd.) usled stimulacije makrofaga endotoksinima iz elijskog zida bakterija i velike produkcije IL-1 i TNF.

BAKTERIJSKI TOKSINI OK- izazvan toksinima bakterija koji deluju kao superantigeni.

Superantigeni (SA)su virusni ili bakterijski proteini koji stimuliu veliki broj T limfocita (mnogo vei od konvencionalnih antigena), ali ne sve T limfocite. Zato se nazivaju oligoklonski aktivatori.

Egzogeni SA: razliiti egzotoksini sekretovani od strane gram+bakterija

Stafilokokni enterotoksini su egzotoksini produkovani od strane gram-pozitivnih bakterija Staphylococcus aureus. Ovi toksini su najei uzrok trovanja hranom kod ljudi.

- Srodan stafilokokni toksin, TSST (toxic shock syndrome toxin), odgovoran je za bolest koja se naziva toksini ok sindrom, koja je vezana za hiruke rane i upotrebu tampona.

- Pirogeni egzotoksini streptokoka i egzotoksini mikoplazma mogu biti funkcionalno i strukturno slini ovim enterotoksinima.

Endogeni SA: membranski vezani proteini kodirani virusnim genima.

Superantigeni se vezuju za MHC molekule II klase na APC izvan pukotine u koju se smeta antigenski peptid.

Superantigeni ne zahtevaju intracelularnu preradu (kao to je neophodno u sluaju konvencionalnih antigena) da bi se vezali za ove MHC molekule.

Isti enterotoksin se vezuje za MHC II molekule razliitih alela, to ukazuje da polimorfizam MHC ne utie na prezentaciju ovih antigena.Superantigeni se vezuju direktno za b lanac TR, blizu, ali izvan antigen-vezujueg mesta.

Trovanje hranom izazvano stafilokoknim enterotoksinima izaziva sistemsku reakciju, kao to je groznica, diseminovana intravaskularna koagulacija i kardiovaskularni ok. Toksini ok izazvan TSST se karakterie okom, konjuktivitisom, dijarejom i moe progredirati ka oteenjima bubrega i plua, i smrti.

Oba poremeaja su verovatno posredovana citokinima, kao to je TNF, produkovanim direktno od strane T limfocita ili makrofaga aktiviranih od strane T limfocita. Ove reakcije jako lie na sistemske reakcije u septikom oku, koji je izazvan endotoksinom (LPS) iz zida gram negativnih bakterija, a u ijoj je patogenezi takoe sekrecija velikih koliina TNF-i IL-1 od strane makrofaga stimulisanih LPS.