receptorji z lastno encimsko aktivnostjobio.ijs.si/~krizaj/group/predavanja...
TRANSCRIPT
![Page 1: RECEPTORJI Z LASTNO ENCIMSKO AKTIVNOSTJObio.ijs.si/~krizaj/group/Predavanja 2011/Seminar-MancaBehric.pdf · ªekstracelularna domena za vezavo liganda (rastni faktorji, hormoni, citokini)](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040809/5e4e729daad4a1275730e1ef/html5/thumbnails/1.jpg)
RECEPTORJI Z LASTNO ENCIMSKO AKTIVNOSTJO
Seminar pri predmetu Biološke membrane, april 2011 Manca Behrič
![Page 2: RECEPTORJI Z LASTNO ENCIMSKO AKTIVNOSTJObio.ijs.si/~krizaj/group/Predavanja 2011/Seminar-MancaBehric.pdf · ªekstracelularna domena za vezavo liganda (rastni faktorji, hormoni, citokini)](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040809/5e4e729daad4a1275730e1ef/html5/thumbnails/2.jpg)
Receptorji z lastno encimsko aktivnostjo
VEZAVA LIGANDA NA EKSTRACELULARNI STRANI
ENCIMSKA AKTIVNOST NA INTRACELULARNI STRANI
INTRACELULARNA DOMENAlastna encimska aktivnost povezava z intracelularnim encimom
![Page 3: RECEPTORJI Z LASTNO ENCIMSKO AKTIVNOSTJObio.ijs.si/~krizaj/group/Predavanja 2011/Seminar-MancaBehric.pdf · ªekstracelularna domena za vezavo liganda (rastni faktorji, hormoni, citokini)](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040809/5e4e729daad4a1275730e1ef/html5/thumbnails/3.jpg)
6 razredov:
tirozin kinazni receptorji: fosforilacija specifičnih tirozinov
s tirozin kinazo asociirani receptorji: povezava z encimi, ki
imajo tirozin kinazno aktivnost
receptorjem podobne tirozin fosfataze: odstranjevanje
fosfatnih skupin s specifičnih tirozinov
serin/treonin kinazni receptorji: fosforilacija specifičnih
serinov/ treoninov
gvanilil ciklazni receptorji: kataliza produkcije cGMP
s histidin kinazo asociirani receptorji: fosforilacija lastnega
histidina in prenos fosfatne skupine na intracelularni signalni protein
Receptorji z lastno encimsko aktivnostjo
![Page 4: RECEPTORJI Z LASTNO ENCIMSKO AKTIVNOSTJObio.ijs.si/~krizaj/group/Predavanja 2011/Seminar-MancaBehric.pdf · ªekstracelularna domena za vezavo liganda (rastni faktorji, hormoni, citokini)](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040809/5e4e729daad4a1275730e1ef/html5/thumbnails/4.jpg)
TIROZIN KINAZNI RECEPTORJI
ekstracelularna domena za vezavo liganda (rastni faktorji, hormoni, citokini)
transmembranska domena
intracelularna tirozin kinazna domena s katalitično aktivnostjo
funkcije: celična proliferacija, diferenciacija, celično preživetje, regulacija
metabolizma
pomembna signalna pot Ras-MAPK
več poddružin
dodajanje fosfatnih skupin na tirozine
![Page 5: RECEPTORJI Z LASTNO ENCIMSKO AKTIVNOSTJObio.ijs.si/~krizaj/group/Predavanja 2011/Seminar-MancaBehric.pdf · ªekstracelularna domena za vezavo liganda (rastni faktorji, hormoni, citokini)](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040809/5e4e729daad4a1275730e1ef/html5/thumbnails/5.jpg)
Poddružine tirozin kinaznih receptorjev
![Page 6: RECEPTORJI Z LASTNO ENCIMSKO AKTIVNOSTJObio.ijs.si/~krizaj/group/Predavanja 2011/Seminar-MancaBehric.pdf · ªekstracelularna domena za vezavo liganda (rastni faktorji, hormoni, citokini)](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040809/5e4e729daad4a1275730e1ef/html5/thumbnails/6.jpg)
EGF receptorvezava epidermalnega rastnega faktorja
dimerizacija receptorja
transfosforilacija
SIGNALNA POT Ras-MAPK
![Page 7: RECEPTORJI Z LASTNO ENCIMSKO AKTIVNOSTJObio.ijs.si/~krizaj/group/Predavanja 2011/Seminar-MancaBehric.pdf · ªekstracelularna domena za vezavo liganda (rastni faktorji, hormoni, citokini)](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040809/5e4e729daad4a1275730e1ef/html5/thumbnails/7.jpg)
vezava adaptorskega proteina Grb2, proteina Sos
aktivacija proteina Ras
aktivacija kinaze Raf
aktivacija kinaze MEK
aktivacija kinaze ERK
fosforilacija transkripcijskih faktorjev
![Page 8: RECEPTORJI Z LASTNO ENCIMSKO AKTIVNOSTJObio.ijs.si/~krizaj/group/Predavanja 2011/Seminar-MancaBehric.pdf · ªekstracelularna domena za vezavo liganda (rastni faktorji, hormoni, citokini)](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040809/5e4e729daad4a1275730e1ef/html5/thumbnails/8.jpg)
EGFR kot tarča protitumorske terapije
povečana ekspresija EGFR na rakavih celicah (tudi do 2 mio/celico)
EGFR je primerna tarča za ciljano protitumorsko terapijo
dva tipa inhibitorjev delovanja EGFR:
- monoklonska protitelesa vežejo se na ekstracelularno domeno
- majhne molekule vežejo se na intracelularno domeno
prisotne mutirane oblike EGFR (najpogostejša je mutirana oblika EGFRvIII,
ki se aktivira neodvisno od vezave liganda) specifična tarča
povečana aktivnost signalne poti Ras-MAPK
hitrejša rast, invazivnost rakavih celic
![Page 9: RECEPTORJI Z LASTNO ENCIMSKO AKTIVNOSTJObio.ijs.si/~krizaj/group/Predavanja 2011/Seminar-MancaBehric.pdf · ªekstracelularna domena za vezavo liganda (rastni faktorji, hormoni, citokini)](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040809/5e4e729daad4a1275730e1ef/html5/thumbnails/9.jpg)
Kombinirano zdravljenje z monoklonskimi protitelesi in radiacijo/kemoterapijo
Cetuksimab
![Page 10: RECEPTORJI Z LASTNO ENCIMSKO AKTIVNOSTJObio.ijs.si/~krizaj/group/Predavanja 2011/Seminar-MancaBehric.pdf · ªekstracelularna domena za vezavo liganda (rastni faktorji, hormoni, citokini)](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040809/5e4e729daad4a1275730e1ef/html5/thumbnails/10.jpg)
PDGF receptorimunoglobulinom podobne domene
prekinjena tirozin kinazna domena
signalne poti vključene v spodbuditev celične proliferacije, migracije,
diferenciacije, …
pomembna vloga PDGF pri regulaciji embrionalnega razvoja
![Page 11: RECEPTORJI Z LASTNO ENCIMSKO AKTIVNOSTJObio.ijs.si/~krizaj/group/Predavanja 2011/Seminar-MancaBehric.pdf · ªekstracelularna domena za vezavo liganda (rastni faktorji, hormoni, citokini)](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040809/5e4e729daad4a1275730e1ef/html5/thumbnails/11.jpg)
SIGNALNA POT PI3K-Akt
(Akt)
![Page 12: RECEPTORJI Z LASTNO ENCIMSKO AKTIVNOSTJObio.ijs.si/~krizaj/group/Predavanja 2011/Seminar-MancaBehric.pdf · ªekstracelularna domena za vezavo liganda (rastni faktorji, hormoni, citokini)](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040809/5e4e729daad4a1275730e1ef/html5/thumbnails/12.jpg)
PDGFR in pljučna fibroza
pljučna fibroza: pretirano nastajanje vezivnega tkiva v pljučih
povečana proliferacija miofibroblastov izločanje kolagena
vloga PDGF: deluje kot mitogen in kemoatraktant za miofibroblaste
poškodba tkiva
izločanje IL-1β in PDGF iz alveolarnih makrofagov
izražanje PDGFR-α na miofibroblastih
hiperproliferacija miofibroblastov in nastajanje kolagena
![Page 13: RECEPTORJI Z LASTNO ENCIMSKO AKTIVNOSTJObio.ijs.si/~krizaj/group/Predavanja 2011/Seminar-MancaBehric.pdf · ªekstracelularna domena za vezavo liganda (rastni faktorji, hormoni, citokini)](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040809/5e4e729daad4a1275730e1ef/html5/thumbnails/13.jpg)
Inzulinski receptorže v neaktivni obliki je dimer
β β
α α
transport GLUT4 do membrane
![Page 14: RECEPTORJI Z LASTNO ENCIMSKO AKTIVNOSTJObio.ijs.si/~krizaj/group/Predavanja 2011/Seminar-MancaBehric.pdf · ªekstracelularna domena za vezavo liganda (rastni faktorji, hormoni, citokini)](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040809/5e4e729daad4a1275730e1ef/html5/thumbnails/14.jpg)
Inzulinski receptor
vnos glukoze v celico
sinteza glikogena, lipidov in proteinov
vpliv na gensko ekspresijo
Vloga inzulinskega receptorja pri diabetesu tipa 2?
![Page 15: RECEPTORJI Z LASTNO ENCIMSKO AKTIVNOSTJObio.ijs.si/~krizaj/group/Predavanja 2011/Seminar-MancaBehric.pdf · ªekstracelularna domena za vezavo liganda (rastni faktorji, hormoni, citokini)](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040809/5e4e729daad4a1275730e1ef/html5/thumbnails/15.jpg)
GVANILIL CIKLAZNI RECEPTORJIekstracelularna domena za vezavo liganda (NO, hormoni)
transmembranska domena
intracelularna gvanilil ciklazna domena s katalitično aktivnostjo
funkcije: relaksacija gladkih mišic, celična rast in diferenciacija, vpliv na
ionske kanalčke, …
dve glavni skupini receptorjev:
membransko vezana izoforma (vezava natriuretičnih peptidov)
topna izoforma (vezava dušikovega oksida)
kataliza nastanka cGMP
![Page 16: RECEPTORJI Z LASTNO ENCIMSKO AKTIVNOSTJObio.ijs.si/~krizaj/group/Predavanja 2011/Seminar-MancaBehric.pdf · ªekstracelularna domena za vezavo liganda (rastni faktorji, hormoni, citokini)](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040809/5e4e729daad4a1275730e1ef/html5/thumbnails/16.jpg)
Receptor za atrijski natriuretični faktor
tri oblike receptorja (NPR-A, NPR-B, NPR-C)
natriuretični peptidi družina strukturno podobnih peptidnih hormonov,
ki regulirajo homeostazo soli in vode ter razširjajo krvne žile:
- ANP (atrijski natriuretični peptid)
- BNP (možganski natriuretični peptid)
- CNP (C-tip natriuretičnega peptida)
receptorji so lokalizirani v tkivih kardiovaskularnega sistema, ledvicah in
možganih
vloga: uravnavanje krvnega pritiska, celična rast, centralni živčni sistem,
preoblikovanje krvožilje, razvoj kosti, metabolizem, …
![Page 17: RECEPTORJI Z LASTNO ENCIMSKO AKTIVNOSTJObio.ijs.si/~krizaj/group/Predavanja 2011/Seminar-MancaBehric.pdf · ªekstracelularna domena za vezavo liganda (rastni faktorji, hormoni, citokini)](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040809/5e4e729daad4a1275730e1ef/html5/thumbnails/17.jpg)
Receptor za atrijski natriuretični faktorpovišan krvni tlak
izločanje ANP iz mišičnih celic atrija
vezava ANP na NPR in aktivacija gvanilil ciklazne katalitične domene
nastanek cGMP in aktivacija PKG
sproščanje Na+ in vode iz ledvic, relaksacija gladkih mišic v steni žil
![Page 18: RECEPTORJI Z LASTNO ENCIMSKO AKTIVNOSTJObio.ijs.si/~krizaj/group/Predavanja 2011/Seminar-MancaBehric.pdf · ªekstracelularna domena za vezavo liganda (rastni faktorji, hormoni, citokini)](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040809/5e4e729daad4a1275730e1ef/html5/thumbnails/18.jpg)
Receptor za dušikov oksid
je topna gvanilil ciklaza in je popolnoma intracelularen receptor
heterodimer: ena α in ena hem vezavna β podenota
vsaka podenota vsebuje C-terminalno gvanilil ciklazno katalitično domeno
NO se veže na molekulo hema
vloga: širjenje žil