fabryjeva bolezen (diagnoza in zdravljenje) b p06.pdf · dializa, transplantacija. zdravilo v svetu...
TRANSCRIPT
FABRYJEVA BOLEZENFABRYJEVA BOLEZEN(diagnoza in zdravljenje)(diagnoza in zdravljenje)
Bojan VujkovacBojan VujkovacInterni oddelekInterni oddelek
SB Slovenj GradecSB Slovenj Gradec
PodPodččetrtek, 22.04.2006etrtek, 22.04.2006
1898: J. Fabry in W.A. Anderson hkratni opis Angiokeratoma corporis diffusum
Fabryjeva bolezenFabryjeva bolezen
Redka dedna bolezen, vezana na kromosom XRedka dedna bolezen, vezana na kromosom Xprek 300 mutacij na genu za prek 300 mutacij na genu za αα--galaktozidazogalaktozidazo A na A na dolgem kraku spolnega kromosoma X (dolgem kraku spolnega kromosoma X (locuslocus Xq22.1Xq22.1--q22)q22)
PrevalencaPrevalenca: 1:40.000 do 200.000 / prebivalcev: 1:40.000 do 200.000 / prebivalcev(v Sloveniji od 10 do 50 FB)(v Sloveniji od 10 do 50 FB)
Brady RO Brady RO et alet al. . N N EnglEngl J MeJ Medd 1967; 276: 11631967; 276: 1163−−77Desnick RJ Desnick RJ etet al. al. ClinClin NephrolNephrol 2002; 57: 12002; 57: 1--88
Incidenca:Incidenca: 1: 117.000 novorojenih mo1: 117.000 novorojenih mošškihkihMeikleMeikle PJ PJ etet al. JAMA 1999; 281: 249al. JAMA 1999; 281: 249--54.54.
Prizadetost organskih sistemovPrizadetost organskih sistemov
Bolečine: akroparestezije, intoleranca za mraz, vročinoKoža: angiokeratomi (“kopalne hlačke”), hipo- anhidrozaOči: cornea verticillata, tortuozne žile retinePrebavila: dispepsije, driske, kolike, postprandialne bolečineKVSKVS: : zgodnja IBS, motnje ritma, valvularne hibezgodnja IBS, motnje ritma, valvularne hibeLedvicaLedvica:: proteinurija, mikrohematurija, ledviproteinurija, mikrohematurija, ledviččna insuf.na insuf.CCŽŽSS:: vertigo, glavoboli, TIA, CVIvertigo, glavoboli, TIA, CVIPljuča: dispneja zaradi obstrukcije dihal, bronhitisiSplošno: utrudljivost, depresivnost, slaba QoL
Obolevnost in preObolevnost in prežživetjeivetjeMoMošškiki• Hemizigoti zbolevajo; • vse njihove hčerke dedujejo okvarjene gene, vsi sinovi so zdravi• Različni fenotipi: od oligosimptomatskih do povsem izražene klinične slike
ŽŽenskeenske•50% možnost, da njihovi otroci dedujejo okvarjene gene•Večina žensk ima kakšen simptom FB. Nekatere so celo enako prizadete kot oboleli moški
PrePrežživetjeivetjePreživetje hemizigotnih moških je le 50 let in 70 let za ženske.
MacDermot KD et al. J Med Genet 2001; 38: 769−75.McGovern MM. In: Fauci AS et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th edition. New York, NY: McGraw-Hill, Inc., 1998: 2169−76.Whybra C et al. J Inherit Metab Dis 2001; 24: 715−24.
MacDermot KD et al. J Med Genet 2001; 38: 769−75.McGovern MM. In: Fauci AS et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th edition. New York, NY: McGraw-Hill, Inc., 1998: 2169−76.Whybra C et al. J Inherit Metab Dis 2001; 24: 715−24.
Fabryjeva bolezen je na Fabryjeva bolezen je na XX-- kromosom vezana bolezenkromosom vezana bolezen
InaktivacijaInaktivacija XX--kromosoma kromosoma
ŽŽenske so bolniceenske so bolnice
KliniKliniččne manifestacije pri ne manifestacije pri žženskah s FBenskah s FB
CorneaCornea verticillataverticillata 75% (47%)75% (47%)AcroparestesiaeAcroparestesiae 25% (21%)25% (21%)HypohidrosisHypohidrosis 15% (21%)15% (21%)GIT simptomiGIT simptomi 25% (16%)25% (16%)AngiokeratomaAngiokeratoma 50% (11%)50% (11%)LedviLedviččna prizadetostna prizadetost 25% (53%)25% (53%)Bolezni srcaBolezni srca 25% (47%)25% (47%)NevroloNevrološški simptomiki simptomi (5%)(5%) (8%)(8%)
Podatki iz mednarodnih registrov (v oklepaju naši rezultati)
ZnaZnaččilnosti ilnosti žžensk s FBensk s FB(na(našši rezultati)i rezultati)
3 bolnice brez simptomov ali 3 bolnice brez simptomov ali znakovovznakovovFB (16%) FB (16%) –– povppovp. starost 17.6 let. starost 17.6 let16 bolnic z vsaj 1 znakom ali simptomom 16 bolnic z vsaj 1 znakom ali simptomom (84%) (84%) –– povppovp. starost 40 let. starost 40 let5 bolnic za ERT 5 bolnic za ERT –– povppovp. starost 51 let. starost 51 let
POTEK BOLEZNIPOTEK BOLEZNI
TEŽA OBOLENJA
Celična okvara (kopičenje GL-3)
Prizadetost tkiv
Odpovedorganov
Klinični status
Kliničnoizraženabolezen
Sub-kliničnabolezen
Čas
RazvojRazvoj FFabryjeveabryjeve boleznibolezni
Okvare srca
0 60
Prvi simptomi Diagnoza
Okvare CŽS
Okvare ledvic
Akroparestezije
3010
Konstitucijskisimptomi
QoL
Naravni potek FBNaravni potek FB
0
20
40
60
80
100
120
10 15 20 25 30 35 40 42
Čas (leta)
Funk
cija
org
ana
(%)
10 – 35 let3 -6 let
2 leti
2 vrsti bolnikov:
1. Hiter potek
2. Počasen potek
Progression of renal Progression of renal insufficiency in Fabry diseaseinsufficiency in Fabry disease
GFR GFR declinedecline ofof 12 ml/min/12 ml/min/yearyear
Analysis of 105 Fabry male patients seen at NIH Analysis of 105 Fabry male patients seen at NIH over 30 years:over 30 years:
…”…”progression from onset of CRI (SCrprogression from onset of CRI (SCr≥≥ 1.5 mg/dl) 1.5 mg/dl) to endto end--stage renal disease (ESRD) occurred over stage renal disease (ESRD) occurred over a mean of 4 a mean of 4 ±± 3 yr3 yr”” ……
…”…”rate of decline is comparable to that seen in rate of decline is comparable to that seen in diabetic nephropathy (without use of ACEI or diabetic nephropathy (without use of ACEI or ATB) and faster than in many other renal ATB) and faster than in many other renal diseasesdiseases””......
Branton M et al. Medicine 2002; 81: 122-138
Upad ledviUpad ledviččne ne ffunkcijeunkcije pripri FabryFabryjevijeviboleznibolezni
0
200
400
600
800
1000
1200
35 40 45 50 55 60
Starost (leta)
Kre
atin
in (u
mol
/l)
Verovnik F et al. Eur J Hum Genet. 2004;12(8):678-81
DIAGNOZADIAGNOZA
DDiagnoiagnozaza
KliniKliniččnanaHistoloHistološškakaBiokemiBiokemiččnanaGenska analizaGenska analiza
KKliniliniččnna a diagnodiagnozazaDiagnoDiagnoza na oza na osnsnoviovi::
AnamnezaAnamnezaboleboleččinske krize, inske krize, anhidrozaanhidroza, , dyspepsiadyspepsia
DruDružžinska anamnezainska anamnezaKliniKliniččni pregledini pregledi
angiokeratomiangiokeratomi, , corneacornea verticillataverticillataOstale specifiOstale specifiččne preiskavene preiskave
EKG; EHO srca; EKG; EHO srca; Ocena Ocena proteinurijeproteinurije in GFRin GFR
AngiokeratomiAngiokeratomi
Foto: Jožica Kotnik, dr. med.
CorneaCornea verticillataverticillata
EKG spremembeEKG spremembe
EHO srcaEHO srca
HistoloHistološškaka diagnodiagnozaza
DiagnoDiagnozaza nana podlagipodlagi biopsijebiopsije::LedvicLedvicMiokardaMiokardaKoKožžeeDrugih tkivDrugih tkiv
LLedvicaedvica(svetlobna (svetlobna mikrosmikroskkopija)opija)
CLCL
EPI
CL: CL: kkapilarapilarnini lumenlumenEPI: EPI: glomerularglomerularnana epitepit.. celcelicaica
((podocpodociit)t)
LLeedvicadvica((eleelekktronskatronska mikroskopija)mikroskopija)
BM EPI
CL
CAP ENDO
RBC
CL: CL: kkapilarapilarnini lumenlumenEPI: glomerular EPI: glomerular epitepit.. celcelicaicaRBC: RBC: eerritroitroccititCAP ENDO: CAP ENDO: kkapilarapilarnene
endoteliendotelijskejske celceliceiceBM: BM: babazalnazalna membranmembranaa
Parietalni peritonej (EM):
Koncentrični lamelarni vzorecznačilnih citoplazemskihinkluzij
Prof.dr.D.Ferluga
BiokemiBiokemiččnana diagnodiagnozaza
DiagnoDiagnoza na osnoviza na osnovi::Nizke ali odsotne aktivnosti Nizke ali odsotne aktivnosti αα--galgal AA vv::
PlazmiPlazmiLevkocitih Levkocitih FibroblastihFibroblastih
Nivo GLNivo GL--33 vv::Plazmi in/ali Plazmi in/ali sedimentsedimentu urina ali ku urina ali kulturulturiifibroblastfibroblastovov
Genska analizaGenska analiza
Potrditev mutacijePotrditev mutacijeVeVeččina je privatnih mutacijina je privatnih mutacijVeVečč kot znanih 300 znanih mutacijkot znanih 300 znanih mutacijNujna za potrditev FB pri Nujna za potrditev FB pri žženskahenskah(kjer je encimska aktivnost lahko (kjer je encimska aktivnost lahko normalna)normalna)
Pozna dPozna diagnoiagnoza za -- vzrokivzroki
PovprePovpreččnega bolnika s FB pregledanega bolnika s FB pregleda 10 10 specialistspecialistovov vv 10 10 lleetihtih prpreedenden se se postavipostavi diagnodiagnozazaVzrokiVzroki
Bolezen je redkaBolezen je redkaNeNespecifispecifiččnini ssiimptommptomiiPrizadetost Prizadetost šštevilnih tevilnih organorganskihskih ssiistemstemovov
ZDRAVLJENJEZDRAVLJENJE
ZdravljenjeZdravljenjeSimptomatsko zdravljenje Specifično zdravljenje
RekombinantnoRekombinantnoencimsko encimsko zdravilozdravilo
( NEZ )( NEZ )
Zdravljenje boleZdravljenje boleččinin
Zdravljenje srZdravljenje srččnih nih zapletovzapletov
Zdravljenje nevroloZdravljenje nevrološških kih zapletovzapletov
Zdravljenje kroniZdravljenje kroniččne ne ledviledviččne odpovedine odpovedi
SSiimptommptomatskoatsko zdravljenjezdravljenjeSimpto
matsko
zdrav
ljenje
BoleBoleččinainaSlab uSlab uččinek inek ss kkonvenonvenccionalionalniminimi analgeanalgettiikikiAntiAntikkonvulonvulzzantanti, i, morfinskimorfinski preparatipreparati
AngiokeratomAngiokeratomiiZdravljenje z aZdravljenje z argonrgonskimskim laserlaserjemjem
GastrointestinalGastrointestinalni zapletini zapletiDDietaieta (nizko (nizko lipidnalipidna), ), metoklopramidmetoklopramid
PrevenPrevencciijaja ICVICVProProfifilalakktitiččnono zdravljenje (zdravljenje (antiantiagregacijskoagregacijsko/anti/antikkoagulantoagulantno)no)
SrSrččno no žžilni zapletiilni zapletizdravila,zdravila, krgkrg. . revaskularizacijarevaskularizacija, , pacemaker pacemaker
LLeedvidviččnini zapletizapletiDialDializaiza, , transplantatransplantacciijaja
ZdraviloZdravilo
V svetu sta na razpolago dva preparata za nadomestno encimsko zdravljenje:
1. Replagal (agalsidaza alfa; proizvajalec TranskaryoticTherapies)
2. Fabrazyme (agalsidaza beta; proizvajalec Genzyme)
Spec
ifično
zdrav
ljenje
Oba registrirana v EU od 2001 in v Sloveniji od leta Oba registrirana v EU od 2001 in v Sloveniji od leta 2003.2003.
UUččinki zdravljenja z NEZinki zdravljenja z NEZ
Pred zdravljenjem Po zdravljenju
Spec
ifično
zdrav
ljenje
Kako uspeKako uspeššno je zdravljenje z NEZ ?no je zdravljenje z NEZ ?(po 20 tednih terapije)(po 20 tednih terapije)
Eng CM et al. N Engl J Med 2001; 345: 9-16.Pastores GM, Thadhani R. Lancet 2001; 358: 601-3.
Spec
ifično
zdrav
ljenje
Koncentracije GL-3 so se zmanjšale:
1. V serumu in urinu za 100%
2. V endotelnih celicah:
- Ledvic 98%
- Srca 75%
- Kože 96% (p<0.001)
KliniKliniččni uni uččinki NEZ inki NEZ --srcesrce
11
12
13
14
15
Začetek
6 mes.
12 mes.
NEZ zmanjša hipertrofijo LV (mm)(EHO)
160
170
180
190
200
210
220
Začetek 12 mes.
Masa LV (g)(MRI)
(p < 0.05)
Weidemann et al. Circulation 2003
Spec
ifično
zdrav
ljenje
KliniKliniččni uni uččinki NEZ inki NEZ --ledviceledvice
LedviLedviččna funkcija se na funkcija se le stabilizira, ne pa le stabilizira, ne pa izboljizboljšša.a.
Podobno stopnja Podobno stopnja proteinurijeproteinurije.. 0
20
40
60
80
100
120
140
Začetek 12 mes.
Brez th.
NEZ
Wanner et al. Nephrol Dial Transplant 2004
Spec
ifično
zdrav
ljenje
Rezultati zdravljenjaRezultati zdravljenjaSrSrččni parametrini parametri
Masa LV in funkcija se izboljMasa LV in funkcija se izboljššujejo (po 2 letih NEZ)ujejo (po 2 letih NEZ)LedviLedviččni parametrini parametri
GFR se stabiliziraGFR se stabiliziraProteinurijaProteinurija se zmanjse zmanjššuje (ob souje (ob soččasni uporabi ACEI)asni uporabi ACEI)
BoleBoleččinainaPri naPri našših bolnikih ni tako izraih bolnikih ni tako izražženaenaKrize so bolj redke, boleKrize so bolj redke, boleččina je iste ina je iste jakostijakosti
Kvaliteta Kvaliteta žživljenjaivljenjaVsi bolniki navajajo izboljVsi bolniki navajajo izboljššanjeanje
OstaloOstaloPojav znojenja, boljPojav znojenja, boljšše prenae prenaššajo vroajo vroččino in mrazino in mrazManj je izraManj je izražžena ena postprandijalnapostprandijalna dijarejadijarejaPri 1 bolniku se zmanjPri 1 bolniku se zmanjššujejo ujejo angiokeratomiangiokeratomi
FABRYJEVA BOLEZEN V FABRYJEVA BOLEZEN V SLOVENIJISLOVENIJI
Fabry Fabry vv SloveniSlovenijiji II
Prvi so opisali FB v Sloveniji v bolniPrvi so opisali FB v Sloveniji v bolniššnici Novo nici Novo Mesto leta 1996 Mesto leta 1996 Prvi bolnik v Prvi bolnik v SG SG odkrit odkrit 1991 (1991 (zelo velika zelo velika drudružžina)ina)Od Od 2001 2001 se vsi slovenski bolniki s FB zdravijo se vsi slovenski bolniki s FB zdravijo v v SGSGSeptember 2003September 2003 -- zazaččetek nadomestnega etek nadomestnega encimskega zdravljenja v Slovenijiencimskega zdravljenja v Sloveniji
Fabry Fabry vv SloveniSlovenijiji IIII2266 bolnikovbolnikov iz 5 druiz 5 družžinin(Potrjenih(Potrjenih zz enencimskocimsko in in gengenskosko analianalizozo)) ::
8 m8 moošškihkih bolnikovbolnikov5 5 žženskih bolnikovenskih bolnikov1133 žženskih bolnic brez ali blagimi simptomienskih bolnic brez ali blagimi simptomiV zadnjih 2 letih umrlo 5 bolnikovV zadnjih 2 letih umrlo 5 bolnikov
1212 bolnikov na NEZbolnikov na NEZ ((88 MM iin n 44 ŽŽ))
Slovenj GradecGornji grad
Center za zdravljenje Fabryjeve Center za zdravljenje Fabryjeve bolezni Slovenj Gradec (CFB)bolezni Slovenj Gradec (CFB)
Uradno ustanovljenUradno ustanovljen8.10.20048.10.2004
SLOVENJ GRADEC FABRY PROGRAMSLOVENJ GRADEC FABRY PROGRAM((MultidisciplinarniMultidisciplinarni pristop)pristop)
PEDIATER
OKULIST
KARDIOLOG
NEFROLOG
NEVROLOG
DERMATOLOG
Vloga specializiranih centrov za Vloga specializiranih centrov za zdravljenje redkih boleznizdravljenje redkih bolezni
1. Zdravljenje2. Beleženje rezultatov zdravljenja3. Odkrivanje novih bolnikov4. Sodelovanje specialistov različnih strok5. Sodelovanje z ostalimi ustanovami doma in v tujini6. Izobraževanje zdravstvenega osebja7. Raziskovalno delo in publiciranje8. Registri (lastni in vključevanje v mednarodne)9. Podpora družinam10. Izdelava lastnih smernic zdravljenja
ZAKLJUZAKLJUČČEKEKNadomestno encimsko zdravljenje pomeni zaNadomestno encimsko zdravljenje pomeni začčetek etek vzrovzroččnega zdravljenjanega zdravljenjaZdravljenje in vodenje bolnikov z redkimi Zdravljenje in vodenje bolnikov z redkimi boleznimi naj bi potekalo v specializiranih centrih.boleznimi naj bi potekalo v specializiranih centrih.Redke Redke metabolnemetabolne bolezni zahtevajo celovit, bolezni zahtevajo celovit, multidisciplinarenmultidisciplinaren pristoppristopPrvi rezultati NEZ vzpodbudni, a Prvi rezultati NEZ vzpodbudni, a šše vedno veliko e vedno veliko vpravpraššanj (predvsem kdaj zaanj (predvsem kdaj začčeti zdraviti)eti zdraviti)V naslednjih letih nadomestno encimsko V naslednjih letih nadomestno encimsko zdravljenje zdravljenje šše za e za šštevilna druga obolenjatevilna druga obolenjaIzdelati jasne lastne smernice zdravljenja in Izdelati jasne lastne smernice zdravljenja in vodenja bolnikov (zelo drago zdravljenje)vodenja bolnikov (zelo drago zdravljenje)