T EMA 18: INMUNIDAD 1.CONCEPTOS

Inmunidad: estado en el cual un individuo se mantiene libre de la enfermedad

Antígeno: cualquier sustancia capaz de desencadenar una respuesta inmune

Anticuerpo: proteínas de tipo globulinas, denominados también inmunoglobulinas (Ig). Son las moléculas efectoras en la respuesta inmune humoral y son producidos y secretados por las células plasmáticas, que son los linfocitos B diferenciados.

La respuesta inmunológica puede ser de dos tipos:

Celular: propiciada por células

Humoral: producidas por anticuerpos

Ambas respuestas se relacionan con los linfocitos.

2. TIPOS DE DEFENSA FRENTE A LAS INFECCIONES

2.1. DEFENSAS INESPECÍFICAS

Defensas que actúan sobre cualquier tipo de microorganismo

2.1.1. DEFENSAS EXTERNAS – 1ª LÍNEA DEFENSIVA

BARRERAS MECÁNICAS / FÍSICAS – PIEL

Se refiere, principalmente, a la piel. Es una barrera física casi infranqueable para los microorganismos gracias a las siguientes características:

- Grosor de la piel

- Procesos de queratinización y descamación de sus capas más externas, que eliminan los microorganismos adheridos a ellas.

- Presencia de secreciones de las glándulas sebáceas y de sudor. Esto favorece un pH algo ácido, perjudicial para los microorganismos

- Existencia de flora bacteriana de la piel. Impide el asentamiento y desarrollo de otros microbios

– Presencia de escamas, plumas o pelos

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T EMA 18: INMUNIDAD BARRERAS QUÍMICAS – SECRECIONES

En las aberturas naturales de los animales como la boca, el ano, las fosas nasales y las vías respiratorias, urogenitales y digestivas, las secreciones mucosas que recubren los epitelios, junto a la flora bacteriana, son las barreras defensivas más representativas.

• Secreciones ácidas del epitelio vaginal y de los conductos digestivos como el estómago. Contribuyen a formar un ambiente desfavorable para la proliferación de los microorganismos.

• Mucosas respiratorias . Los microbios y las partículas extrañan que quedan atrapados en el mucus son eliminados mediante el movimiento ciliar de las células epiteliales, gracias a la tos y los estornudos.

BARRERAS BIOLÓGICAS -FLORA BACTERIANA ACUTÓCTONA

Flora bacteriana propia del tubo digestivo: contribuye a evitar la proliferación de microorganismos patógenos por antagonismo, compitiendo por los nutrientes o liberando sustancias inhibidoras.

2.1.2. DEFENSAS INNATA O INESPECÍFICA – 2ª LÍNEA DEFENSIVA

Actúa contra cualquier sustancias o agente externo, cuando los microbios logran atravesar las barreras primarias.

Intervienen los fagocitos y las células NK a través de 2 procesos:

− Reacción inflamatoria

− Activación del sistema de complemento

Células fagocíticas: entre las células sanguíneas de los vertebrados superiores se encuentran varios tipos de leucocitos con capacidad fagocitaria, como los monocitos y los neutrófilos.

2.2. DEFENSAS ESPECÍFICAS

2.1.3. DEFENSA ADAPTATIVA O ESPECÍFICA – 3ª LÍNEA DEFENSIVA

Actúa contra los antígenos

Intervienen los linfocitos y las sustancias liberadas por los linfocitos (anticuerpos, citocininas,...), que constituyen, respectivamente, la repuesta humoral y la respuesta celular.

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T EMA 18: INMUNIDAD Estas respuestas se desarrollan en dos fases:

- Respuesta primaria: necesita un periodo de latencia en el que los linfocitos B se diferencian

– Respuesta secundaria: cuando los linfocitos de memoria ya existen.

Esta respuesta inmunitaria específica desarrolla dos tipos de inmunidad, la congénita (o heredada) y la inmunidad adquirida. Este punto se desarrolla al final del tema.

3.COMPOSICIÓN DEL SISTEMA INMUNITARIO

A lo largo de este punto se van a ver los diferentes componentes del sistema inmunitario que, de forma esquemática son:

Sistema linfático

* Órganos linfoides primarios o centrales (médula ósea roja, timo)

* Órganos y tejidos linfoides secundarios (ganglios linfáticos, bazo, MALT)

Células inmunocompetentes (Leucocitos)

* Línea mieloide: granulocitos, monocitos y mastocitos

* Línea linfoide: linfocitos B, linfcitos T y células NK.

Moléculas: anticuerpos, componentes del complemento, citocinas y receptores de las células T y B.

3.1. SISTEMA LINFÁTICO

3.1.1. Órganos linfoides primarios o centrales

Médula ósea roja (mamíferos): Se encuentra en el tejido esponjoso de los huesos planos, en huesos cortos (costillas) y en epífisis o cabezas de los huesos largos. Tiene una función hematopoyética (*). Contiene tanto hemocitoblastos como diversos estadios de diferenciación de las células sanguíneas.

(*)Hematopoyesis: proceso de formación, desarrollo y maduración de los elementos formadores de la sangre (eritrocitos, laucocitos y plaquetas), a partir de un precursor celular común e indiferenciado, conocido como célula madre hematopoyética pluripitencial, unidad formadores de clones, hemacitoblasto o stem cell.

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T EMA 18: INMUNIDAD Bolsa de Fabricio (aves): diferenciación y maduración de linfocitos B

Timo: órgano blanquecino situado en la cavidad torácica, por encima del corazón, formado por lóbulos, rodeados de tejido conjuntivo a modo de cápsula, divididos a su vez en lobulillos. Las células T inmaduras llegan al timo desde la médula ósea y pasan a llamarse timocitos (sufren una intensa selección y sólo el 5% migra a órganos linfoides secundarios). Se produce la diferenciación y maduración de los linfocitos T.

Es un órgano hematopoyético durante la gestación, por lo que es bastante grande en recién nacidos y se va atrofiando en adultos.

3.1.2. Órganos y tejidos linfoides secundarios

En estos órganos se inicia la respuesta inmune específica adquirida.

Ganglios linfáticos: son estructuras del sistema linfático que se concentran especialmente en axilas, ingles, cuello, mediastino (región media entre los 2 sacos pleurales). Lugar donde los linfocitos B y T entran en contacto con el antígeno.

Bazo: órgano esponjoso, situado en la cavidad abdominal, detrás del estómago junto a las costillas. Su función es filtrar la sangre y retener las partículas antigénicas

Tejido linfático asociado a las mucosas (MALT) o estructuras linfoepiteliales: cse localiza a lo largo de las mucosas y está formado por tejido linfoide difuso. Protege de los agentes patógenos que utilizan las mucosas como vía de entrada. Dependiendo de su localización podemos distinguir:

* GALT: tejido linfoide asociado a la mucosa intestinal. Son las amígdalas, adenoides, placas de Peyer (intestino delgado) y apéndice.

* BALT: tejido linfoide asociado a los bronquios

* MALT: cúmulos linfoides del aparato urogenital.

3.2. CÉLULAS INMUNOCOMPETENTES (LEUCOCITOS)

3.2.1. Línea mieloide (Fagocitos)

Las células de esta línea se forman y maduran en la médula ósea.

Granulocitos (Polimorfonucleados)

Presentan numerosos gránulos en el citoplasma y un núcleo lobulado en varios segmentos.

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T EMA 18: INMUNIDAD * Neutrófilos (micrófagos): son los primeros en llegar. Fagocitan las bacterias y las digieren mediante enzimas de sus fagosomas (como la lisoenzima). Tienen una vida media muy corta. Salen de los vasos sanguíneos por diapédesis, es decir, atravesando sus paredes gracias a sus movimientos ameboides.

* Eosinófilos: fagocitan inmunocomplejos. Participan en procesos inflamatorios y en reacciones alérgicas.

* Basófilos: liberan sustancias vasoacitvas. Participan en procesos alérgicos.

Monocitos (Macrófagos)

Estas células emigran a otras células para convertirse en macrófagos. Participan en la respuesta inespecífica fagocitando partículas extrañas y células propias lesionadas.

Son fagocitos que actúan como APC (células presentadoras de antígenos).

De los monocitos también derivan las células dentríticas de algunos órganos linfoides, que actúan como APC en estos órganos.

Mastocitos (Células cebadas)

Se localizan en el tejido conectivo y las mucosas.

Participan en procesos alérgicos, liberando mediadores inflamatorios (histamina). Responsables de los choques anafilácticos.

3.2.2. Línea linfoide

Se encuentran tanto en la sangre como en la linfa.

Son células pequeñas, redondeadas, con núcleo grande, poco citoplasma y difíciles de distinguir morfológicamente.

Linfcitos B (específicos)

Se producen y diferencian en la médula ósea de mamíferos. Constituyen la inmunidad específica humoral ya que cuando se activan y se transforman en células plasmáticas son capaces de secretar anticuerpos libres.

Si no actúan mueren a los pocos días

Si actúan evolucionan a una de estas dos células:

* Células plasmáticas: que producen gran cantidad de anticuerpos. Viven pocos días.

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T EMA 18: INMUNIDAD * Linfocitos B con memoria: similares a los linfocitos B vírgenes.

Linfocitos T(específicos)

Se originan en la médula ósea pero se diferencian y maduran en el timo. Luego pasan a órganos linfoides secundarios. No producen anticuerpos libres.

Participan en la inmunidad específica celular y, algunos, en la inmunidad humoral.

Hay tres tipos de linfocitos:

* Linfocitos Th o colaboradores: activan los linfocitos B e inician la proliferación de los linfocitos Tc mediante la secreción de unas moléculas llamadas interleucinas. Secretan citocinas y activan los macrófagos.

* Linfocitos Tc o citotóxicos: son los encargados del rechazo de los trasplantes y de la destrucción de células tumorales e infectadas por virus, mediante la liberación de citotoxinas, como las perforinas, que inducen a la aparición de poros en la membrana plasmática de la célula infectada.

* Linfocitos Ts o supresores: regulan la respuesta inmune a nivel celular y se encargan del mantenimiento de la tolerancia.

Células NK (innato) – Células asesinas

Juegan un importante papel en la lucha contra virus y tumores.

3.3. MOLÉCULAS

3.3.1. Anticuerpos (Ac)

Son producidos por células plasmáticas (linfcitos B activados) y se encuentran en el suero, fluidos tisulares y la superficie de algunas células.

Son proteínas de tipo globulinas, denominadas también inmunoglobulinas o Ig. Son las moléculas efectoras de la respuesta inmune humoral. Son producidos y secretados por las células plasmáticas, que son linfocitos B diferenciados. Se encuentran en el suero, en el líquido intersticial y recubriendo algunos epitelios, además de sobre la superficie de los linfocitos B (anticuerpos de superficie), donde constituyen los receptores de las células B.

Cada molécula de Ig está formada por 4 cadenas polipeptídicas: 2 cadenas pesadas o H, y 2 cadenas ligeras o L. a su vez, constan de una región constante o C, y una región variable o V.

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T EMA 18: INMUNIDAD

Cada 100-110 aminoácidos se establece un “dominio de inmunoglobulina” mediante un puente disulfuro intercatenario (S-S) que proporciona su apariencia globular.

La cadena H tiene 3 dominios (CH1, CH2 y CH3) y 1 dominio V (VH).

La cadena L tiene 1 dominio C y otro V (CL y VL).

Cada cadena H está unida a una cadena L mediante un puente disulfuro intercatenario. En las cadenas H existe, además, una zona de gran flexibilidad denominada región bisagra, donde se deforma la molécula de Ig cuando se une al Ag.

Dependiendo de la cadena pesada de la molécula, se pueden distinguir 5 tipos de inmunoglobulinas: IgG, IgM, IgA, IgD e IgE. A su vez, los humanos tenemos 4 subclases de IgG y 2 de IgA.

3.3.2. Componentes del complemento

Son proteínas plasmáticas (se encuentran en el plasma), producidas fundamentalmente por el hígado, que interaccionan entre sí a modo de cascada para atacar patógenos extracelulares. Estas proteínas completan y amplifican la acción de

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T EMA 18: INMUNIDAD los anticuerpos, favoreciendo la inflamación, la fagocitosis, la activación de los macrófagos y la lisis celular.

Se considera el componente humoral de la respuesta innata, aunque también participa en la respuesta adaptativa.

Sus funciones son:

* Destrucción celular por rotura de la membrana al formar el complejo de ataque a la membrana (CAM). Este complejo forma poros en la superficie del microorganismo por los que entran de forma masiva agua y electrolitos que inducen la lisis del microorganismo.

* Activación de la inflamación

* Alteración de la superficie del patógeno para favorecer su opsonización.

3.3.3. Citocinas

Son proteínas producidas por macrófagos y linfocitos Tc. Actúan como mediadores químicos afectando al comportamiento de otras células.

Existen diferentes tipos de citocinas: interferones, linfocinas, factores de necrosis tumoral, quimiocinas

Interferón: conjunto de pequeñas proteínas plasmáticas producidas por los linfocitos T, las células asesinas, los leucocitos o los fibroblastos, que interfieren, principalmente, en la replicación de los virus en el interior de las células.

En la especie humana hay tres tipos de interferón: α, β y γ.

3.3.4. Receptores de las células T y B

4. ANTÍGENOS (Ag)

Son cualquier sustancia capaz de desencadenar una respuesta inmune. La zona de la molécula reconocida por el anticuerpo se llama epítopo o determinante antigénico.

Este determinante antigénico es la zona en al cual se unen específicamente los receptores de la membrana de los linfocitos y los anticuerpos. Según sea el número de determinantes antigénicos puede ser univalente o polivalente. Cada uno de estos epítopos será reconocido por un linfocito B, que producirá un anticuerpo específico en

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T EMA 18: INMUNIDAD lo que se denomina respuesta policlonal. Los anticuerpos así formados se llaman anticuerpos policlonales.

Los antígenos tiene las siguientes características:

- Casi siempre son proteínas, pero también pueden ser carbohidratos y glucoproteínas

- Peso molecular elevado

- Estructura terciaria tridimensional. Si pierde la estructura pierde su capacidad de reconocimiento por parte del anticuerpo.

Los anticuerpos se pueden clasificar en función de su origen y la respuesta inmune que ocasionan:

Según su origen:

* Autoantígenos: ocasionan una respuesta autoinmune (autoinmunidad). Proceden del mismo individuo en el que provocan la respuesta inmune.

* Aloantígenos / Isoantígenos: proceden de un individuo genéticamente diferente, aunque perteneciente a la misma especie (grupos sanguíneos AB0 y Rh)

* Xenoantígenos / Heteroantígenos: procedentes de otra especie diferente (normalmente de un microorganismo)

Según su capacidad para inducir una respuesta inmune

* Inmunógenos: inducen una respuesta inmune y exposiciones secundarias conducen a respuestas más enérgicas y rápidas (memoria inmunológica)

* Haptenos: Son moléculas que tienen capacidad para unirse a los anticuerpos, pero por sí solos no son inmunogénicos, es decir, no estimulan las células inmunocompetentes ni la producción de anticuerpos. Pueden adquirir propiedades antigénicas cuando se unen a las denominadas moléculas transportadoras.

* Tolerógenos: producen una respuesta inmune completa en la primera exposición, que va siendo progresivamente menor en exposiciones sucesivas.

4.1. ANTÍGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC)

Son glucoproteínas localizadas en la superficie de todas las células de los vertebrados. Son específicas de cada individuo y se asocian con la capacidad para rechazar o aceptar un órgano o tejido trasplantado. Tiene un nonbre diferente según la especie; en humano se conoce como HLA.

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T EMA 18: INMUNIDAD Su función es reconocer y unirse, en el interior de las células, a péptidos resultantes del procesamiento del antígeno y transportarlo a la superficie celular para presentarlo a las células T.

Existen dos tipos: MHC I y MHC II.

MHC I: se localizan en la mayoría de las células del organismo. Presentan péptidos antigénicos, procedentes de proteínas endógenas (virus, células tumorales,...) a los linfocitos Tc.

MHC II: se localizan en los APC (macrófagos, linfocitos B,...). presentan péptidos antigénicos procedentes de proteínas exógenas a linfocitos Th.

5. INTERACCIÓN ANTÍGENO – ANTICUERPO

El sitio de unión a antígenos, denominada región Fab se encuentra en su región variable, donde están las llamas regiones de hipervariabilidad. Cuando un anticuerpo están ensamblado, las regiones hipervaribales VL y VH están próximas, creando un único sitio de unión al antígeno en el extremo de los fragmentos Fab, denominado regiones determinantes de complementariedad o CDR. El conjunto de los CDR de una molécula de anticuerpo constituye el paratopo, que se complementa con el epítopo.

5.1. PROPIEDADES DE LA INTERACCIÓN ANTÍGENO – ANTICUERPO

Las propiedades de la interacción entre un antígeno y un anticuerpo son:

* Especificidad: capacidad para distinguir dos ligandos o más.

* Rapidez: aunque la disociación es más lenta

* Espontaneidad: no requiere energía.

* Reversibilidad: la unión se debe a fuerzas no covalentes y se ve afectada por factores como temperatura, proporción Ag-Ac, pH y fuerza iónica.

5.2. REACCIONES ANTÍGENO – ANTICUERPO

Las reacciones que se pueden dar entre antígeno y anticuerpo pueden ser de varios tipos:

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T EMA 18: INMUNIDAD 5.2.1. Precipitación

Los antígenos son solubles pero, al unirse a los anticuerpos, forman complejos insolubles que precipitan.

5.2.2. Aglutinación

Los anticuerpos (algutinas) se unen a antígenos (aglutinógenos), que están asociados a las superficies de virus, bacterias u otras células. El resultado es la formación de agregados, se aglutinana, y sedimentan fácilmente. Esto sucede en las transfusiones de sangre entre grupos incompatibles.

5.2.3. Neutralización

Disminución de la capacidad efectiva de un virus cuando los Ac se unen a determinantes antigénicos de la cápsula viral. Es una reacción reversible.

Elimina los efectos negativos del antígeno sobre el organismos invadido. Un ejemplo es la reacción entre las antitoxinas y las exotoxinas que liberan algunos microorganismos.

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T EMA 18: INMUNIDAD

5.2.4. Opsonización

Los anticuerpos, denominados opsoninas, se unen a las células infectadas de modo que inducen la fagocitosis de estas.

6.RESPUESTA INMUNITARIA INESPECÍFICA

Primero se produce una reacción inflamatoria y luego la activación del sistema del complemento.

6.1. REACCIÓN INFLAMATORIA

1) Producción del estímulo desencadenante (entrada del germen o sustancia extraña)

2) Producción y liberación de mediadores de inflamación por los macrófagos residentes y los mastocitos (histamina, serotonina, componentes del complemento, protaglandinas,...)

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T EMA 18: INMUNIDAD 3) Vasodilatación de los capilares. Esto aumenta el flujo sanguíneo, lo que aumenta la cantidad de leucocitos, anticuerpos y complementos del complemento en la zona, aumenta el calor en la zona y se produce el enrojecimiento o rubor.

4) Aumento de la permeabilidad de los capilares. Se retraen las células endoteliales y facilitan la salida de fagocitos (por diapédesis), anticuerpos y componentes del complemento hacia el tejido lesionado. Esto hace que aumente la presión en la zona y aparece el dolor.

5) Migración y activación de los fagocitos. Los fagocitos son atraídos al foco de infección por sustancias químicas (quimiotaxis), proceso favorecido por la opsonización.

6.2. ACTIVACIÓN DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Unión de unos componentes de complemento, llamados componentes tardíos del complemento, formando el complejo de ataque de la membrana, una estructura en forma de canal hueco, que atraviesa la membrana y produce un desequilibrio osmótico (lisis).

7. RESPUESTA INMUNITARIA ESPECÍFICA CELULAR (Células especializadas)

Actúa frente a:

* Microroganismos de crecimiento intracelular (hongos, bacterias, virus, protozoos)

* Células extrañas procedentes de otro individuos (por ejemplo en los trasplantes)

* Células propias tumorales

La llevan a cabo linfocitos Tc, linfocitos Th y macrófagos (que actúan como APC)

1) Un macrófago detecta un antígeno y lo fagocita.

2) Una vez fagocitado el antígeno, lo fragmenta en péptidos menores, que son transportados a la superficie, unidos a MHC II, ellos macrófagos, es decir, los macrófagos actúan como APC (presentan el antígeno)

3) Los linfocitos Th reconocen los complejos MHCII-péptidos que llevan los macrófagos, se activan y proliferan gracias a las interleucinas 1 liberadas por el macrófago. Los linfocitos Th liberan interleucinas 2, que estimulan la proliferación de los linfocitos Th y Tc.

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T EMA 18: INMUNIDAD 4)Los linfocitos Tc reconocen los complejos MHCI-péptido, presentes en als células infectadas.

5) El linfocito Tc activado libera perforinas que forman poros que perforan la membrana de la célula diana, produciendo la lisis de dicha célula. Luego los macrófagos digieren los restos.

8. RESPUESTA INMUNITARIA ESPECÍFICA HUMORAL (Anticuerpos específicos)

En ella participan los linfocitos B y los Th.

Constituyen tanto la respuesta inmune primaria como la secundaria. La primaria tiene lugar en los ganglios linfáticos y el bazo y en ella se elabora la memoria inmunológica. La respuesta secundaria se basa en la memoria inmunológica y es más rápida e intensa.

1) El antígeno se presenta por primera vez ante el sistema inmunitario = respuesta inmunitaria primaria. En el lugar de la infección las células fagocíticas engullen al patógeno, lo digieren los fagosomas, y el epítopo de antígeno se combina con una molécula de MHC II que se dirige a la membrana = procesamiento del antígeno.

2) Éstas células, convertidas en APC, llevan el antígeno hasta un órgano linfoide secundario, donde se encontrará con las células inmunes (macrófagos transformados en células dentríticas -APC-, linfocitos Th y linfocitos B)

3) La célula dentrítica (APC) interacciona con el linfocito Th específico del antígeno presentado, lo que provoca la activación y proliferación clonal del linfocito. Una parte de estas células se convierte en células T de memoria.

4) La célula B internaliza y procesa el Ag para presentarlo en su MHC II

5) La interacción entre la célula Th y la B induce la proliferación de la célula B gracias a la secreción de citocinas.

6) La célula B se diferencia a célula plasmática que secretará a la circulación grandes cantidades de anticuerpos, o quedará en circulación como célula B de memoria de larga vida.

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T EMA 18: INMUNIDAD 9. TIPOS DE INMUNIDAD

9.1. INMUIDAD CONGÉNITA O HEREDADA

Es la fase más temprana de la respuesta. Está presente en todos los individuos de una misma especie y en todo momento. No supone “aprendizaje” o “memoria”, ni se incrementa con exposiciones repetidas al agente.

Puede ser de especie, raza o individuo.

9.2. INMUNIDAD ADQUIRIDA

Es la que desarrollan los individuos a lo largo de su vida. Puede ser natural o artificial.

9.2.1. Natural

Activa: surge tras sufrir la enfermedad

Pasiva: adquirida a través de la placenta o la leche materna

9.2.2. Artificial

Activa: consiste en la vacunación (inyección del agente causal). Existen varios tipos de vacunas:

– Inactivadas: sin propiedades nocivas

– Atenuadas: sin patogenicidad

– Toxoides: componentes tóxicos

– Subunitarias: fragmentos

Pasiva: consiste en la sueroterapia (inyección de anticuerpos). Es un tipo de inmunidad pasiva inmediata de duración limitada. Puede ser homólogo (de la misma especie) o heterótrofos (de diferente especie)

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