2. KANAL ION

Pore

Filter

Gate

Protein penyusun pori yg mengontrol gradien voltage melintasi

membran plasma (mengontrol potensial sel) dgn

memungkinkan aliran ion berdasarkan gradien elektrokimia

• Pertama dihipotesiskan oleh ahli biofisika (Alan Hodgkin dan Andrew Huxley, 1951):

Ion bergerak melalui “lubang” di membran sbg hasildaya elektrokimia (aliran arus listrik). “Lubang” selektif, hanya ion tertentu yg bisa lewat (i.e. Na+, K+ , Ca2+ dll)Lubang atau kanal membuka & menutup secara random, tapi pembukaan secara kinetik dipengaruhi oleh voltase & waktu.

KANAL ION: traditional view

+

Ion Channels - Gating

• KontribusiHodgkin and Huxley (circa 1940): kanal mengalami berbagai kondisi konformasi

• Activation: proses pembukaan kanal saat depolarisasi

• Inactivation: kanal menutup selama depolarisasi berlangsung

0 500 1000

0

5

10

15

20

K C

urr

en

t (

A)

time

0 500 1000 1500

-80

-40

0

40

80

mV

Inward Currents Outward Currents

+

+

K+

Na+Ca2+

Na+

K+

Ca2+

Cl-

Cl-

Cl-

• Teknik perekaman elektrik (metode Patch Clamping)oleh Erwin Neher &Bert Sakman (1970).

closed

open

Patch Clamping

closedopened

• Komponen molekuler kanal teridentifikasi pertama kali dgn metode kloning molekuler.

• Lubang kanal disusun oleh subnit utama (subunit a), yang menentukan infrastruktur kanal.

• Selain itu beberapa kanal (kanal K+, Na+ dan Ca2+), mengandung protein pelengkap yang dapat memodifikasi sifat kanal.

KANAL ION: merupakan protein transmembran

Berdasarkan penyebab terbukanya kanal:• Voltage-gated channel: kanal membuka & mentup

berdasarkan potensial membran• Ligand-gated channel (reseptor ionotropik): kanal

terbuka setelah berikatan dgn ligan pada domain extracelullar perubahan konformasi aliran ion

• Other-gated channel: aktivasi/inaktivasi oleh second messenger di bagian dalam sel

Berdasarkan ion yang melintasi kanal:• Na+ channels ● K+ channels• Ca2+ channels ● Cl+ channels

Klasifikasi Kanal Ion:

2.a. KANAL Na+

• Berperan penting dalam inisiasi potensial aksi.

• Aktivasi kanal menyebabkan masuknya Na+ ekstraseluler ke dalam sel.

• Heterooligomer yg tersusun dari subunit α dan β

Voltage-gated Na+ ChannelSubunit α t.d 4, domain,masing-masing terlipat menjadi 4 heliks

transmembran, terhubung dgn potein lain seperti subunits β

G: glycosylation, P: phosphorylation, S: ion selectivity,

I: inactivation, positive (+) charges in S4 are important for transmembrane

voltage sensing

States:

•deactivated/resting, kanal diblok pada sisi intraseuler

oleh “activation gated”(m), yg dibentuk oleh domain III

& IV subunit α

• activated, depolarisasi: kanal terbuka, Na+ masuk

• inactivated, repolarisasi: kanal tertutup segera

sesudah depolarisasi oleh partikel inaktivasi

(h).Channels in the deactivated

Inhibitor Voltage-gated Na+ channel: Anestesi lokal

LA memblok segmen S6 dari

domain IV

Ligand-gated Na+ Channel

Diaktifkan oleh ikatan dengan ligan.

Ditemukan misal di di sambungan neuromuskular

sbg reseptor nikotinik (ligan: asetilkolin).

Sebagian besar kanal tipe ini permeabel thd K +

maupun Na+

2.b. Kanal K+

Klasifikasi utama:

• Ca activated K+ channel: terbuka dgn adanya ion Ca atau sinyal lain

• Inwardly retifying K+ channel: muatan + lebih

mudah masuk

• “Leak” K + channel: terbuka secara konstitutif, utkmenjaga potensial membran neuron tetap +

• Voltage gated K+ channel: terbuka/tertutuptergantung voltase transmembran

Voltage-gated K+ channels

Ca2+-activated K+ channels

“Leak” K+ channels Inward Rectifier

K+ channels

6 TMD 4 TMD 2 TMD

K+ Channel Principal Subunits

K+ Channel Principal Subunits

• Terdiri dari subunit

a (principal) dan b

(auxiliary)

• Ada hungan

antara sistem

klasifikasi

berdasarkan fungsi

& struktur.

K+

K+

+Voltage-activated

K+

-

Inward rectifierK+

“Leak”

Bertanggung jawab pada

repolarisasi potensial aksi

dan refraktori (konsekuensi

untuk kontraktilitas dan

aritmia)

Mengatur potensial istirahat dan

otomatisitas. Juga bertanggung

jawab pada repolarisasi

potensial aksi dan refraktori.

Mengontrol durasi potensial

aksi?

Voltage-gated K+ channels

Ca2+-activated K+ channels

“Leak” K+ channels Inward Rectifier

K+ channels

6 TMD 4 TMD 2 TMD

K+ Channel Principal Subunits

Fungsi KANAL K+

• Pada sel eksitasi (ex: neuron) berfungsi membangkitkan potensial aksi dan mengistirahatkan potensial membran (gangguan thd kanal K pada otot jantung dapat menyebabkan aritmia)

• Regulasi proses seluler seperti sekresi hormon (ex: sekresi insulin dari sel beta pankreas) shg gangguan kanal K dapat menyebakan diabetes.

Farmakologi• Antiaritmia kelas III: dofetilide, ibutilide, dan

azimilide memblok Voltage-Gated K+ Channels memperpanjang potensial aksi jantung antiaritmia.

Farmakologi• Glibenclamide dan glipizide memblok kanal K-ATP

pankreas utk terapi diabetes.

Menghambat Kanal K tergantung ATP pada memberan sel beta

Mencegah efflux K+

Depolarisasi membran

Kanal Ca tergantung

voltage terbuka

Influx Ca subsequent

Peningkatan kadar Ca intrasel

Induksi sekresi insulin dari sel

beta

Penurunan kadar gula

darah

2.c. KANAL Ca++

• Ca2+ merupakan

second messenger

penting yang mengontrol

fungsi seluler termasuk

kontraksi otot polos &

otot jantung.

Voltage-gated Ca channel

L type

P/Q type

N type

R type

T type

Ligand-gated Ca channel

IP3 receptor

2.c. KANAL Ca++

Model voltage-gated Ca channel

Farmakologi• Ca2+ channel blocker menghambat depolarization

menghambat masuknya Ca2+ sel ke dalam sel otot

penurunan tekanan darah, penurunan kontraksi kardiak

dan efek antiartimia terapi hipertensi, iskhemia

muikardial, aritmia.

• Klasifikasi utama:

Phenylalkylamines (verapamil)

Benzothiazipines (diltiazem)

Dihydropyridines (nifedipine)

Mekanisme pemblokan identik dgn bloking kanal Na oleh

anestesi lokal

Ca channel blocker (Ca antagonis)• Seperti voltage-gated cation channels lain, kanal Ca2+ bisa

berada pada minimal 3 fase.

• Fase istirahat : pada potensial negatif (tertutup).

• Pembukaan kanal diinduksi oleh depolarisasi.

• Kanal tidak membuka untuk jangka waktu lama, karena depolarisasi panjang (prolonged depolarization) menyebabkan transisi ke fase inaktivasi.

• Kanal inaktivasi kemudian mengalami repolarisasi dan kembali ke fase istirahat siap terbuka.

• Ca2+ channel blockers menghambat aliran Ca2+ terutama dgn menstabilkan fase inaktivasi secara alosterik, serta beberapa dgn menunda transisi ke fase istirahat.

Ca channel blocker (Ca antagonis)

2.d. KANAL Cl-

• Protein membran utk aliran pasif anion melintasi membran biologis sering disebut kanal Cl (walaupun juga permeabel thd ion lain seperti iodida, nitrat).

• Contoh: CLC proteins dan Cl−/H+-exchangers.

• Buka-tutup (gating) kanal Cl− dipengaruhi oleh:

voltase transmemebran (pada voltage gated Clchannel),

Kadar Ca intrasel (pada Ca-activated Cl channels)

Ligan ekstrasel (seperti glisin, GABA) pada ligand-gated Cl channels

Posforilasi tergantung cAMP

Klasifikasi molekuler KANAL Cl-

CLC chloride channels (tapi beberapa protein

CLC merupakan Cl−/H+ exchangers),

ligand-gated chloride channels (GABA- and

glycinereceptors),

CFTR (cystic fibrosis transmembrane

conductance regulator) merupakananggota kelompok ABC-transporter

Secara farmakologi, tidak banyak obat yang bekerjasecara khusus pada kanal klorida