Download - 2-kanal-ion
Pore
Filter
Gate
Protein penyusun pori yg mengontrol gradien voltage melintasi
membran plasma (mengontrol potensial sel) dgn
memungkinkan aliran ion berdasarkan gradien elektrokimia
• Pertama dihipotesiskan oleh ahli biofisika (Alan Hodgkin dan Andrew Huxley, 1951):
Ion bergerak melalui “lubang” di membran sbg hasildaya elektrokimia (aliran arus listrik). “Lubang” selektif, hanya ion tertentu yg bisa lewat (i.e. Na+, K+ , Ca2+ dll)Lubang atau kanal membuka & menutup secara random, tapi pembukaan secara kinetik dipengaruhi oleh voltase & waktu.
KANAL ION: traditional view
+
Ion Channels - Gating
• KontribusiHodgkin and Huxley (circa 1940): kanal mengalami berbagai kondisi konformasi
• Activation: proses pembukaan kanal saat depolarisasi
• Inactivation: kanal menutup selama depolarisasi berlangsung
0 500 1000
0
5
10
15
20
K C
urr
en
t (
A)
time
0 500 1000 1500
-80
-40
0
40
80
mV
• Komponen molekuler kanal teridentifikasi pertama kali dgn metode kloning molekuler.
• Lubang kanal disusun oleh subnit utama (subunit a), yang menentukan infrastruktur kanal.
• Selain itu beberapa kanal (kanal K+, Na+ dan Ca2+), mengandung protein pelengkap yang dapat memodifikasi sifat kanal.
KANAL ION: merupakan protein transmembran
Berdasarkan penyebab terbukanya kanal:• Voltage-gated channel: kanal membuka & mentup
berdasarkan potensial membran• Ligand-gated channel (reseptor ionotropik): kanal
terbuka setelah berikatan dgn ligan pada domain extracelullar perubahan konformasi aliran ion
• Other-gated channel: aktivasi/inaktivasi oleh second messenger di bagian dalam sel
Berdasarkan ion yang melintasi kanal:• Na+ channels ● K+ channels• Ca2+ channels ● Cl+ channels
Klasifikasi Kanal Ion:
2.a. KANAL Na+
• Berperan penting dalam inisiasi potensial aksi.
• Aktivasi kanal menyebabkan masuknya Na+ ekstraseluler ke dalam sel.
• Heterooligomer yg tersusun dari subunit α dan β
Voltage-gated Na+ ChannelSubunit α t.d 4, domain,masing-masing terlipat menjadi 4 heliks
transmembran, terhubung dgn potein lain seperti subunits β
G: glycosylation, P: phosphorylation, S: ion selectivity,
I: inactivation, positive (+) charges in S4 are important for transmembrane
voltage sensing
States:
•deactivated/resting, kanal diblok pada sisi intraseuler
oleh “activation gated”(m), yg dibentuk oleh domain III
& IV subunit α
• activated, depolarisasi: kanal terbuka, Na+ masuk
• inactivated, repolarisasi: kanal tertutup segera
sesudah depolarisasi oleh partikel inaktivasi
(h).Channels in the deactivated
Ligand-gated Na+ Channel
Diaktifkan oleh ikatan dengan ligan.
Ditemukan misal di di sambungan neuromuskular
sbg reseptor nikotinik (ligan: asetilkolin).
Sebagian besar kanal tipe ini permeabel thd K +
maupun Na+
2.b. Kanal K+
Klasifikasi utama:
• Ca activated K+ channel: terbuka dgn adanya ion Ca atau sinyal lain
• Inwardly retifying K+ channel: muatan + lebih
mudah masuk
• “Leak” K + channel: terbuka secara konstitutif, utkmenjaga potensial membran neuron tetap +
• Voltage gated K+ channel: terbuka/tertutuptergantung voltase transmembran
Voltage-gated K+ channels
Ca2+-activated K+ channels
“Leak” K+ channels Inward Rectifier
K+ channels
6 TMD 4 TMD 2 TMD
K+ Channel Principal Subunits
K+ Channel Principal Subunits
• Terdiri dari subunit
a (principal) dan b
(auxiliary)
• Ada hungan
antara sistem
klasifikasi
berdasarkan fungsi
& struktur.
K+
K+
+Voltage-activated
K+
-
Inward rectifierK+
“Leak”
Bertanggung jawab pada
repolarisasi potensial aksi
dan refraktori (konsekuensi
untuk kontraktilitas dan
aritmia)
Mengatur potensial istirahat dan
otomatisitas. Juga bertanggung
jawab pada repolarisasi
potensial aksi dan refraktori.
Mengontrol durasi potensial
aksi?
Voltage-gated K+ channels
Ca2+-activated K+ channels
“Leak” K+ channels Inward Rectifier
K+ channels
6 TMD 4 TMD 2 TMD
K+ Channel Principal Subunits
Fungsi KANAL K+
• Pada sel eksitasi (ex: neuron) berfungsi membangkitkan potensial aksi dan mengistirahatkan potensial membran (gangguan thd kanal K pada otot jantung dapat menyebabkan aritmia)
• Regulasi proses seluler seperti sekresi hormon (ex: sekresi insulin dari sel beta pankreas) shg gangguan kanal K dapat menyebakan diabetes.
Farmakologi• Antiaritmia kelas III: dofetilide, ibutilide, dan
azimilide memblok Voltage-Gated K+ Channels memperpanjang potensial aksi jantung antiaritmia.
Farmakologi• Glibenclamide dan glipizide memblok kanal K-ATP
pankreas utk terapi diabetes.
Menghambat Kanal K tergantung ATP pada memberan sel beta
Mencegah efflux K+
Depolarisasi membran
Kanal Ca tergantung
voltage terbuka
Influx Ca subsequent
Peningkatan kadar Ca intrasel
Induksi sekresi insulin dari sel
beta
Penurunan kadar gula
darah
2.c. KANAL Ca++
• Ca2+ merupakan
second messenger
penting yang mengontrol
fungsi seluler termasuk
kontraksi otot polos &
otot jantung.
Voltage-gated Ca channel
L type
P/Q type
N type
R type
T type
Ligand-gated Ca channel
IP3 receptor
Farmakologi• Ca2+ channel blocker menghambat depolarization
menghambat masuknya Ca2+ sel ke dalam sel otot
penurunan tekanan darah, penurunan kontraksi kardiak
dan efek antiartimia terapi hipertensi, iskhemia
muikardial, aritmia.
• Klasifikasi utama:
Phenylalkylamines (verapamil)
Benzothiazipines (diltiazem)
Dihydropyridines (nifedipine)
Mekanisme pemblokan identik dgn bloking kanal Na oleh
anestesi lokal
Ca channel blocker (Ca antagonis)• Seperti voltage-gated cation channels lain, kanal Ca2+ bisa
berada pada minimal 3 fase.
• Fase istirahat : pada potensial negatif (tertutup).
• Pembukaan kanal diinduksi oleh depolarisasi.
• Kanal tidak membuka untuk jangka waktu lama, karena depolarisasi panjang (prolonged depolarization) menyebabkan transisi ke fase inaktivasi.
• Kanal inaktivasi kemudian mengalami repolarisasi dan kembali ke fase istirahat siap terbuka.
• Ca2+ channel blockers menghambat aliran Ca2+ terutama dgn menstabilkan fase inaktivasi secara alosterik, serta beberapa dgn menunda transisi ke fase istirahat.
2.d. KANAL Cl-
• Protein membran utk aliran pasif anion melintasi membran biologis sering disebut kanal Cl (walaupun juga permeabel thd ion lain seperti iodida, nitrat).
• Contoh: CLC proteins dan Cl−/H+-exchangers.
• Buka-tutup (gating) kanal Cl− dipengaruhi oleh:
voltase transmemebran (pada voltage gated Clchannel),
Kadar Ca intrasel (pada Ca-activated Cl channels)
Ligan ekstrasel (seperti glisin, GABA) pada ligand-gated Cl channels
Posforilasi tergantung cAMP
Klasifikasi molekuler KANAL Cl-
CLC chloride channels (tapi beberapa protein
CLC merupakan Cl−/H+ exchangers),
ligand-gated chloride channels (GABA- and
glycinereceptors),
CFTR (cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator) merupakananggota kelompok ABC-transporter
Secara farmakologi, tidak banyak obat yang bekerjasecara khusus pada kanal klorida