3/18/2019

1

Herpesviruses

Jennifer Babik, MD, PhDAssociate Clinical ProfessorDivision of Infectious Diseases, UCSF

40th Annual Advances in Infectious DiseasesMarch 2019

Disclosures

I have no disclosures.

Learning Objectives

By the end of this talk, you will be able to:

1. Recognize the key clinical features of the most common herpes virus infections.

1. Describe the important principles of diagnosis and management of common herpes virus infections

Roadmap

Case‐based approach to:

HSV‐1

HSV‐2 (non‐genital infections)

VZV

CMV

EBV

3/18/2019

2

Case #1

A 28 year old man presents with fever and severe sore throat after returning from his honeymoon. He has mild anterior cervical LAN and the oral exam shown. The rest of his exam is normal. 

Tests for Group A Strep, acute HIV, and EBV are negative.

Photo courtesy of Matt Russell. 

1. Throat swab for VZV DFA

1. Throat swab for HSV PCR

2. Throat swab for CMV PCR

3. Tonsillar biopsy to r/o lymphoma

The next best test is:

Oral HSV: Primary Infection

Children/young adults, HSV‐1

Symptomatic in 10‐30%:

Gingivostomatitis

Pharyngitis/tonsillitis ‐ may not have vesicles!

Systemic sx (can look like mono)

Duration of symptoms 10‐14d

Oral antivirals  duration of sx

ACV 200mg PO 5x/day x 7 days

Valacyclovir 1gm PO bid x 7 days

Ardino and Porter, J Oral Pathol Med 2008; 37:107.  McMillan et al, Pediatr Infect Dis J 1993; 12:280. Ireland, Oxford Dictionary of Dentisty 2010. Cernik et al, Arch Intern Med 2008; 168:1137.

Case #2

A 30 year old man presents to clinic complaining of “fever blisters” for the past 24 hours. He has moderate pain but mostly feels a great degree of stress and embarrassment about the lesions. This is his 5th

episode in the last year. 

Photo courtesy of Laura Pincus.

3/18/2019

3

Oral antivirals

1. Shorten the time for lesions to heal

2. Are effective as suppressive therapy

3. Both #1 and #2

4. Have no treatment effect

Recurrent Oral HSV: Herpes Labialis

Almost always HSV‐1

Recurrences in 20‐40% of HSV‐1 (+)

1.5 recurrences/year

Triggers: Fever, URI

UV light exposure (sun)

Emotional stress, fatigue

Immunosuppression

Oral/facial surgery or trauma

Menstruation

Cernik et al, Arch Intern Med 2008; 1168:1137. Ardino and Porter, J Oral Pathol Med 2008; 37:107.

Oral HSV Reactivation in Immunocompromised

Test  Sensitivity Specifcity Take home points

HSV: Diagnostics

Mosely et al, J Clin Microbiol 1981; 13:913. Wald et al, J Infect Dis 2003; 188:1345. Van Wagoner and Hook, Curr Infect Dis Rep 2012; 14:175. Lafferty et al, J Clin Microbiol 1987; 25:323.

PCR   ~90% overall 99% Most sensitive test

DFA   Vesicle 70‐90%Ulcer 30%Crusted 10%

99% Rapid (hours)Slight  sensitivity c/w culture

Culture Vesicle 70‐90%Ulcer 30‐40%Crusted 20‐30%

100% Moderate sensitivityTakes 1‐2 days

*Oral HSV is often a clinical diagnosis. May need to confirm if immunocompromised, severe, atypical, or not responding to Rx.

3/18/2019

4

Oral HSV: Treatment

Episodic therapy

time to heal by 0.5‐2.5 days (does not abort lesions)

Antivirals: Acyclovir 200mg PO 5x/day x 5 days

Valacyclovir 2gm PO bid x 1 day

Suppressive therapy

recurrences by 40‐50% (if ≥4‐6  recurrences/year)

Not known if can  oral HSV‐1 shedding or transmission

Antivirals: Acyclovir 400mg PO bid

Valacyclovir 500mg or 1000mg PO daily

Cernik et al, Arch Intern Med 2008; 168:1137.

Oral HSV: Take Home Points

Primary HSV‐1 can be a cause of pharyngitis in young adults (and may not present with vesicles)

HSV PCR of a lesion is the most sensitive diagnostic test for mucocutaneous herpes infections

Oral antivirals have a modest treatment effect: they can shorten healing time and be used as suppressive therapy to prevent recurrences

Case #3

55 year old man is brought in by his neighbor for bizarre behavior for 12 hours. He is found to be febrile and has a witnessed seizure in the ED. MRI is shown. He is started on vancomycin, ceftriaxone, and acyclovir and is tapped 24 h later.

Lumbar puncture: 50 WBC (89% lymphs), 50 RBC, protein 80, glucose 78

CSF culture is NGTD 

PCR is negative for HSV and VZV

What Would You Do With His Antibiotics?

1. Stop acyclovir

2. Change acyclovir to ganciclovir

3. Continue acyclovir

3/18/2019

5

The HSV PCR May Be Negative Because:

1. He got 24 hours of acyclovir

2. It’s not a sensitive test

3. It’s early in the disease course

HSV Encephalitis

Epidemiology/Clinical:

Accounts for 10‐20% of encephalitis

>90% due to HSV‐1, most reactivation (HSV2 rare, in ICH)

Fever, personality change, seizures, focal neuro findings

CSF studies:

WBCs: lymphocytic pleocytosis (median 130 cells)

RBCs: elevated <500

Mildly  protein (median 80 mg/dl), normal glucose

Whitley et al, JAMA 1982, 247:312. Whitley et al, JAMA 1989, 262:234. Tang et al, Clin Infect Dis 1999, 29:803. Domingues et al, Clin Infect Dis 1997, 25:86.  

Can be normal in up to 15%

HSV Encephalitis: Diagnosis and Rx

CSF PCR:

96% sensitive, 99% specific 

May have false (‐) in the first 3d  if suspicion is high re‐tap

ACV has little effect on PCR (+) within the first 5 days of therapy

MRI: temporal/frontal lobe involvement in 90%

Treatment:

ACV 10mg/kg IV q8h x 14‐21 days

Can check HSV PCR at d14 to define duration

DeBiasi and Tyler, Clin Microbiol Rev 2004, 17:903. Tyler, Herpes 2004, 11 Suppl 2: 57A

HSV Aseptic Meningitis

1st episode in primary genital HSV‐2 (women>men)

Recurrences:

20‐30% of patients will have at least 1 recurrence 

Mollaret’s = repeated self‐limited episodes +/‐ skin lesions

Antivirals needed?

Consider ACV 10 mg/kg q8h or valacyclovir 1gm PO tid x 7‐14d (some data for benefit in immunocompromised)

Suppressive therapy not effective to prevent recurrences

Tyler, Herpes 2004, 11 Suppl 2: 57A. Aurelius et al, Clin Infect Dis 2012, 54: 1304. Berger and Houff, Arch Neurol 2008, 65:596. Noska et al, Clin Infect Dis 2015;60:237.

3/18/2019

6

HSV Neuro Complications: Take‐Home

HSV encephalitis is usually caused by HSV‐1 and affects the frontal/temporal lobes

CSF HSV PCR is very sensitive for HSV encephalitis:

There can be false (‐) within the first 3 days of symptoms

ACV has little effect on sensitivity within the first 5 days

HSV meningitis is a complication of primary genital herpes from HSV‐2 and can be recurrent

Case #4

64 y/o man on prednisone 20mg/day for autoimmune hemolytic anemia presents with a painful progressive rash on his abdomen in the T8/T9 distribution. 

He is admitted with concern for disseminated zoster.

Acyclovir is started but he  still has new lesions on day 2

The Most Likely Diagnosis Is:

1. Disseminated zoster

2. Resistant zoster

3. Uncomplicated localized zoster

4. Herpetic whitlow

Zoster: Key Clinical Features

80% have prodrome (lasts 2‐3 days)

New vesicles appear for 2‐4 days (antivirals  new lesions by 1‐2 days)

Overlap into adjacent dermatomes in 

20% (normal variation in innervation)

PHN: pain lasting >3 months after zoster episode, occurs in 10‐20%

Dworkin et al, Clin Infect Dis 2007; 44 (Suppl1): S1. 

3/18/2019

7

To confirm the dx, the most sensitive test is:

1. VZV DFA

2. VZV culture Test Sensitivity Specifcity Take home points

Cutaneous VZV: Diagnostics  

Dworkin et al, CID 2007; 44 (Suppl1): S1. Helgason et al, Eur J Gen Pract 1996; 2:12. Kalman and Laskin, Am J Med 1986, 81:775. 

PCR   95% 99% Most sensitive testNot always available  

DFA   90% 95% Rapid if in‐house (hours)

Culture 60‐75% 100% Takes 1‐2 weeks to growUsually not done

• Zoster is often a clinical diagnosis (~90% accurate). • May need to confirm if immunocompromised, severe/disseminated (e.g., hospitalized), atypical, or not responding to Rx. 

Which is the Best Choice to  the Risk of PHN?

1. Prednisone

2. Valacyclovir

3. Valacyclovir and prednisone

Zoster Treatment: Antivirals

Benefits of therapy

duration new lesion formation by 1‐2 days

severity and duration of acute pain and rash

risk of PHN (inhibits viral replication, neural damage)

Who to Treat?

≥50 years, mod‐severe pain/rash, immunocompromised

Consider in all as benefit ( PHN) likely outweighs risk 

Dworkin et al, Clin Infect Dis 2007; 44 (Suppl1): S1. Chen et al, Cochrane Database Syst Rev 2010; Issue 12. 

3/18/2019

8

Timing of Therapy

Timing: All RCTs initiate therapy within 72 hours

Starting at >72h hasn’t been well studied (?benefit up to 7d)  

If a patient presents at >72 hrs, would still treat if: Presence of new vesicles (indicates ongoing viral replication)

Cutaneous, motor, ocular, neurologic complications

Advanced age, severe pain (since these are risks for PHN)

Immunocompromised

V1 zoster (VZV ophthalmicus)

Dworkin et al, Clin Infect Dis 2007; 44 (Suppl1): S1. 

Antiviral Options

Drug options: Acyclovir 800 mg PO 5x/day, valacyclovir 1gm PO tid Duration 7‐10 days   Immunocompromised: treat until all lesions crusted given risk of relapse

When to admit patients for IV acyclovir? Disseminated disease or CNS/eye complications

Severely immunocompromised patients with localized disease (to prevent dissemination) 

Consider in VZV ophthalmicus (V1 zoster)

Dworkin et al, Clin Infect Dis 2007; 44 (Suppl1): S1.  

Steroids in Acute Zoster

3 RCTs all show that addition of steroids to ACV:

Accelerated healing, reduced pain, improved QOL 

But no decrease in PHN

So when to consider steroids?

Moderate to severe pain

Facial nerve paralysis 

No contraindications to steroid use

Regimen: Prednisone 60 mg/d then taper over 10‐21 d

Wood et al, N Eng J Med 1994; 330:896. Whitley et al, Annals Int Med 1996; 125:376. Esmann et al, Lancet 1987; 330:126. Chen et al, Cochrane Database Syst Rev 2010; Issue 12. 

Case #5

75 y/o man with well controlled HIV presents to clinic with a rash over his R eye in the V1 distribution associated with conjunctivalinjection.  

3/18/2019

9

How Would You Treat Him?

1. High dose PO valacyclovir and close follow‐up

2. Admission and IV acyclovir

VZV Ophthalmicus

Defined as zoster in the V1 distribution

Without Rx, 50% will develop eye complications

Conjunctivitis

Anterior uveitis

Necrotizing retinitis

Keratitis

Corneal ulcer

Orbital apex syndrome

Harding et al, Br J Ophthalmol 1987.

VZV Ophthalmicus: Management

Ophtho consult for those with:

Eye symptoms

Lesions on the tip or side of the nose

Immunocompromised

Antivirals:

Treat all patients irrespective of duration of symptoms

Intravenous ACV if immunocompromiseor eye involvement

Dworkin et al, Clin Infect Dis 2007; 44 (Suppl1): S1

Hutchinson’s sign

Case #6

A 59 year old man with SLE on cellcept and prednisone (10 mg/day) presents with diffuse vesicular rash. VZV DFA is positive and he is started on high dose acyclovir. He still has new lesions on HD#4.

3/18/2019

10

What Would You Do?

1. Continue ACV and monitor for visceral involvement

2. Change to foscarnet given concern for resistance

Disseminated VZV

= lesions outside the primary or adjacent dermatomes 

Usually immunocompromised, occurs by viremic spread to skin

Patients may have new lesions for up to 2 weeks 

Patients are at high risk for pneumonitis, hepatitis, DIC

Cohen, NEJM 2013, 369:255. Pergam et al, Am J Transplantation 2013. 

Treatment• Total duration 7‐14 days• Use IV at least 7 days anduntil all lesions are crusted

Another Complication of VZV: Encephalitis

Usually occurs in immunocompromised patients

Clinical:  HA, fever, AMS, seizures Rash present in only 2/3 of cases

CSF profile:  Lymphocytic pleocytosis (median 110 cells/mm3) Elevated protein, glucose normal to slightly low   Positive VZV PCR (sensitivity 80‐100%, specificity 98%) Positive VZV IgG (more sensitive than PCR, especially if chronic)

Treatment: Acyclovir 10‐15 mg/kg IV q8 h for 10‐14 days

Gilden et al, NEJM 2000. Pahud et al, J Infect Dis 2011, 203:316. Tunkel et al, CID 2008, 47:303.

VZV: Take Home Points

DFA or PCR are the diagnostic methods of choice for cutaneous zoster  

Steroids provide no additional benefit to antivirals in  risk of PHN

Admit patients for IV acyclovir if they are severely immunocompromised or have disseminated/CNS disease

3/18/2019

11

Case #7

47 year old M with no PMH is admitted with fever and respiratory distress. CT shows prominent GGO. HIV Ab test is positive and CD4 is 56. BAL is performed and is positive for PCP.

BAL is also positive for CMV culture. Plasma CMV PCR is positive at 970 IU/mL.

What Antibiotics Should You Start?

1. TMP‐SMX alone

2. TMP‐SMX plus ganciclovir

3. TMP‐SMX plus acyclovir

4. TMP‐SMX plus IVIG

Approach to CMV Infections

Immunocompetent

Primary infection

Asymptomatic or “heterophile(‐) mononucleosis”

Diagnosis by serology

Supportive Rx only

Navalpotro et al, J Clin Virol 2006; 35:193. Wreghitt et al, Clin Infect Dis 2003; 37:1603.

Immunocompromised

Primary or reactivation

• Asymptomatic viremia• CMV syndrome• End‐organ disease

Diagnosis by tissue biopsy,blood PCR, culture

Usually anti‐CMV therapy

Define the Host

Symptomatic CMV in Immunocompetent Patients

Clinical: viral syndrome, abnormal LFTs

Diagnosis (if testing is done):

Positive CMV IgM (but beware false positives) Can be elevated for > 4‐12 mo after infection, during reactivation, or polyclonal stimulation (e.g. during acute EBV infection)

Negative or low avidity IgG

Treatment: supportive 

Wreghitt et al, Clin Infect Dis 2003; 37:1603.

3/18/2019

12

CMV Infection in Immunocompromised Patients

AsymptomaticViremia

Asymptomatic

Plasma CMV PCR (+)

Treatment depends on host 

CMV Syndrome

Fever plus bone marrow suppression (leukopenia and/or thrombocytopenia)

Plasma CMV PCR (+)

Treat all patients

End‐Organ Disease

•Neuro: Encephalitis, Retinitis• Pneumonitis •GI: Colitis>Esophagitis•Others: hepatitis, nephritis,myocarditis, pancreatitis

Plasma CMV PCR (+) (GI can be compartmentalized)

Treat all patients

CMV Infection

CMV End‐Organ Disease: Examples

CMV Colitis• Fever, diarrhea (+/‐ bloody), abdominal pain

CMV Pneumonitis• Fever, mild to severe respiratory failure

CMV in HIV+ Patients

Asymptomatic viremia in up to 35% pts w/CD4<200

Most common end‐organ disease:

Retinitis

GI (colitis > esophagitis)

Pneumonitis is rare: BAL+ for CMV in ~50% of patients (without CMV pneumonitis)

Durier et al, Clin Infect Dis 2013;57:147. Deayton et al, Lancet 2004; 363: 2116. Hayner et al, Chest 1995;107;735. Miles et al, Chest 1990;97;1072. CDC/NIH/HIVMA Guidelines for the prevention and treatment of OIs in HIV‐infected adults, 2015. 

CMV Treatment

IV vs PO?

IV ganciclovir if severe infection, high viral load (e.g., >1 million copies/mL), poor oral absorption

PO valganciclovir okay for mild‐moderate disease

How long to treat?

2‐3 weeks and until PCR negative (check weekly)

May consider secondary prophylaxis in selected patients

Razonable et al, Am J Transplant 2013; 13:93. Asberg et al (VICTOR study group), Am J Transplant 2007; 7:2106.

3/18/2019

13

CMV: Take‐Home Points

Define your host: immunocompetent or immunocompromised (HIV vs transplant/other)

Determine which type of CMV infection your patient has: Asymptomatic viremia

CMV syndrome

End‐organ disease

HIV+ patients are a special category: Commonly have asymptomatic viremia

Can have severe end‐organ disease (retinitis, GI most common)

Rarely have pneumonitis despite frequent +BAL for CMV

Case #8

57 year old woman s/p renal transplant 4 months prior who has been off her CMV prophylaxis (valganciclovir) due to leukopenia. She presents to clinic with fatigue and fever to 39.1 and is found to have pancytopenia. She has no other localizing signs/symptoms. 

Labs:

WBC 1.0 (previously 2.5)

Platelets 81 (previously normal)

CMV viral load in the plasma is 56,000 IU/mL

Review Question: What is the Diagnosis?

1. Asymptomatic CMV viremia

2. CMV syndrome

3. CMV end‐organ disease

CMV: Take‐Home Points

Define your host: immunocompetent or immunocompromised (HIV vs transplant/other)

Determine which type of CMV infection your patient has: Asymptomatic viremia

CMV syndrome

End‐organ disease

HIV+ patients are a special category: Commonly have asymptomatic viremia

Can have severe end‐organ disease (retinitis, GI most common)

Rarely have pneumonitis despite frequent +BAL for CMV

3/18/2019

14

Case #9

22 y/o woman presents with fever, sore throat, and cervical lymphadenopathy for 2 days. Heterophileantibody test is negative. 

The Sensitivity of Heterophile Ab in 1st Week is:

1. 25%

2. 50%

3. 75%

4. >90%

Case #10

A 28 year old man with no PMH is admitted with fever to 39.6, diffuse lymphadenopathy, and pancytopenia. 10 days prior he had a sore throat (now resolved) for which he was prescribed azithromycin. 

His EBV testing is as follows:

‐ Monospot positive

‐ EBV IgM negative, IgG positive

‐ EBV PCR negative

The Most Likely Diagnosis is:

1. Acute EBV infection (Mononucleosis)

2. Prior EBV infection and a different acute process

3/18/2019

15

EBV

75% of US is seropositive by age 18

Clinical:

Incubation period 4‐6 weeks

<18 y/o: Most are asymptomatic or nonspecific illness

>18 y/o: Most are symptomatic

Infectious mononucleosis = classic triad of sore throat, cervical lymphadenopathy, fever

Balfour et al, J Infect Dis 2013; 207:80.

Diagnosis of IM: Heterophile Antibody (Monospot)

Patient’s blood: IgM against viral antigens 

+

Sheep or horse RBCs

Agglutination

X‐reactivity

Sensitivity: 90‐95% after 1st week, but only 75% in the 1st week

Specificity: 94%. False (+): infections (CMV, Toxo, acute HIV), malignancy, autoimmune (SLE)

*No longer recommended by the CDC given false (+) and (–)*

Luzuriaga and Sullivan, N Engl J Med 2010; 362:21.

Diagnosis of IM: EBV Serologies

Luzuriaga and Sullivan, N Engl J Med 2010; 362:21.

IgM VCA

IgG VCA

IgGEBNA

Acute Infection

+ +/− −

Prior Infection

− + +

• Sensitivity 85‐90%

• Specificity >95%

EBV IgG(EBNA)

EBV IgG (VCA)

EBV IgM(VCA) 

Weeks

Diagnosis of IM: EBV PCR

Not a lot of data

Positive early on, usually undetectable by week 3

2016 meta‐analysis of 4 small studies in kids/young adults: 

Pooled sensitivity: 80%

Pooled specificity: 95%

May be helpful when other tests are inconclusive

Jiang et al, J Med Virol 2016; 88:871. Berth et al, J Clin Virol 2011; 50:184. Bauer et al, J Med Virol 2005; 75:54.

3/18/2019

16

Diagnosis of IM: CBC with Differential

Absolute lymph count > 4,000 x 106/L

Sensitivity 84%

Specificity 94%

Atypical lymphs >10%

Sensitivity 75%

Specificity 92%

Luzuriaga and Sullivan, N Engl J Med 2010; 362:21. Vouloumanou et al, Curr Opin Hematol 2012; 19:14. Biggs et al, Laryngoscope 2013, 123:2401. 

Complications of EBV Infection

Hematologic 25‐50%

Hemolytic anemia

Thrombocytopenia

Aplastic anemia

TTP/HUS

DIC

Trigger for HLH

Splenic rupture

Luzuriaga and Sullivan, N Engl J Med 2010; 362:21.

Neurologic 1‐5%

Guillain–Barre syndrome

Facial paralysis

Aseptic meningitis

Encephalitis

Transverse myelitis

Peripheral neuritis

Optic neuritis

Mononucleosis: Treatment

Steroids?  Not for all, maybe in select cases

Cochrane review 2015: “insufficient evidence to the efficacy of steroids for symptom control…lack of research on the side effects and long‐term complications”

Consider short course to treat severe complications (e.g., upper‐airway obstruction)

Antivirals?  NO, multiple RCTs show no benefit 

Luzuriaga and Sullivan, N Engl J Med 2010; 362:21. Rezk et al, Cochrane Database Syst Rev 2015, issue 11. Balfour et al, J Clin Virol 2007; 39:16.

EBV Take Home Points

Monospot testing can lead to false negatives and false positives and is no longer a recommended test

Serology is 85‐90% sensitive 

PCR is positive early on with overall 80% sensitivity

Lymphocytosis and atypical lymphs can be an important clue to diagnosis

3/18/2019

17

Thank You!

Questions?