2004 n3 revision nutrientes funcionales en la regulacion del peso corporal

5/17/2018 2004 n3 Revision Nutrientes Funcionales en La Regulacion Del Peso Corpora...

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REVISIONES

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María Luisa Bonet Piña, Paula Oliver Vara, Andreu Palou OliverLaboratori de Biologia Molecular, Nutrició i Biotecnologia. Departament de Biologia Fonamental i Ciències de la Salut,

Universitat de les Illes Balears.

Correspondencia: Dr. A. Palou Oliver. Laboratori de Biologia Molecular, Nutrició i Biotecnologia. Departament de

Biologia Fonamental i Ciències de la Salut, Universitat de les Illes Balears. Crta Valldemossa Km 7,5. 07.122-Palma

de Mallorca, España. Tfno.: 971 173170. Fax: 971 173184.

E-mail: [email protected]

Nutrientes funcionales en la regulación del peso

corporal

Resumen

La obesidad es uno de los principales problemas de salud, en aumento, en las sociedadesdesarrolladas. En la aparición de la obesidad intervienen alteraciones del metabolismoenergético y de los procesos bioquímicos que controlan la deposición de grasa, así comodiferencias interindividuales en la eficacia de dichos procesos.

Otro de los factores que afectan al desarrollo de la obesidad es la propia composiciónde la dieta, un campo de estudio en el que se ha avanzado mucho en los últimos años.La disponibilidad de nutrientes influencia las distintas vías metabólicas y, además, mu-

chos nutrientes y/o sus metabolitos derivados regulan directa o indirectamente, a nivelmolecular, procesos bioquímicos relacionados con la acumulación de grasa (termogé-nesis, adipogénesis, lipogénesis, lipólisis, oxidación de ácidos grasos) y con el controlde la ingesta.

Por ejemplo, las dietas ricas en carbohidratos estimulan la lipogénesis hepática, sien-do éste en parte un efecto directo de la glucosa o de sus metabolitos, y en parte un efec-to mediado por la acción de la insulina; la abundancia de glucosa también podría con-tribuir a la expansión hiperplásica del tejido adiposo, y a la resistencia a la insulina. Losácidos grasos poliinsaturados inducen las síntesis de proteínas implicadas en la termo-génesis, inhiben drásticamente la lipogénesis hepática y activan el catabolismo de losácidos grasos, todo lo cual puede redundar en una reducción de la adiposidad. Las pro-teínas son los macronutrientes con mayor poder saciante y pueden inducir una respuestatermogénica potente. También los micronutrientes han sido relacionados con la obesi-dad. Se ha postulado un efecto antiobesidad del calcio de la dieta. En el caso de las vi-taminas, destaca el efecto del ácido retinoico, forma acídica de la vitamina A y un po-tente regulador de la expresión génica, que incrementa la capacidad termogénica del te-

jido adiposo marrón y músculo, lo cual se correlaciona, en roedores, con una reduccióndel peso y la adiposidad corporal.

El conocimiento de las funciones reguladoras de los nutrientes sobre los procesos im-plicados en el control del peso corporal debería tenerse en cuenta en el diseño de estrate-gias de intervención nutricional en la obesidad y podría servir de base, incluso, para eldesarrollo de nuevos alimentos funcionales que ayuden a controlar este trastorno.



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Introducción

En los últimos años se está produciendo un granincremento de la obesidad, y de la diabetes de tipo2 asociada a ella, en muchas sociedades con eco-nomías industrializadas.1 Se ha sugerido que estasituación podría reflejar el hecho de que nuestroequipo genético para el control del peso corporalestá mejor preparado para hacer frente a condicio-nes de escasez de alimentos, que han sido una cons-tante del medio ambiente en el que ha evoluciona-do nuestra especie a lo largo de miles de años, quepara neutralizar las condiciones de superabundanciade alimentos características de las sociedades desa-rrolladas en estas últimas generaciones. Así, cuan-do se ingieren macronutrientes en exceso sobre losrequeridos para hacer frente al gasto energético delorganismo, y para servir de sustrato en la biosínte-sis de proteínas y otras macromoléculas, los exce-dentes son almacenados en forma de grasa, princi-palmente en el tejido adiposo, para ser utilizadosen épocas de escasez.

La obesidad se describe a menudo como una al-teración del metabolismo energético que aparececuando, de una manera más o menos sostenida,la ingesta de energía supera al gasto, y caben po-cas dudas de que la facilidad actual en el accesoal alimento y la reducción de la actividad físicaque se está dando en prácticamente todas las ac-tividades humanas (desplazamientos, trabajo, ocio,etc.) son factores que están contribuyendo a la ex-pansión de la obesidad. Junto a ello, habría queconsiderar que hay una serie de procesos bioquí-micos que favorecen la acumulación de grasa, yotros que se oponen a ella. Diferencias interindi-viduales en la eficacia de estos procesos, deriva-das de la concurrencia en cada individuo de de-terminadas características genéticas, con proba-bles efectos cruzados (sinérgicos o antagónicos)entre ellas, podrían explicar diferencias en la pro-pensión a la obesidad, dadas una misma ingestay actividad física.

La composición de la dieta afecta el desarrollo dela obesidad. De hecho, existe la idea de que deter-

Summary

Obesity is an increasing health problem in developed societies. Alterations of the energy metabo-

lism and of the biochemical processes that control fat deposition, as well as interindividual dif-

ferences in the effectiveness of these processes are involved in obesity development.

Another factor that affects obesity development is diet composition, a research field in which

important advances have been made. Nutrient availability influences metabolic fluxes and, in

addition, many nutrients and/or their derivate metabolites directly or indirectly, at a molecular

level, regulate biochemical processes related to fat accumulation (thermogenesis, adipogenesis,

lipogenesis, lipolysis, fatty acid oxidation) and the control of food intake.

For instance, carbohydrate-rich diets stimulate hepatic lipogenesis, in part through the direct

effects of glucose or its metabolites and in part through insulin-mediated effects; glucose abun-

dance can also favour the hyperplasic expansion of adipose tissue and contribute to insulin re-

sistance. Polyunsaturated fatty acids induce the synthesis of proteins involved in thermogenesis,

inhibit hepatic lipogenesis and activate fatty acid catabolism, all of which can result in a reduc-

tion of adiposity. Proteins are the macronutrients with the greatest satiating power and can in-

duce a powerful thermogenic response. Micronutrients have also been related to obesity. An an-tiobesity effect has been postulated for dietary calcium. Concerning vitamins, it is notable the ef-

fect of retinoic acid, the acidic form of vitamin A and a powerful regulator of gene expression,

which increases the thermogenic capacity of brown adipose tissue and muscle, this correlating, in

rodents, with a reduction of body weight and adiposity.

The knowledge of the regulatory functions of nutrients on biochemical processes related to body

weight control should be considered when designing strategies of nutritional intervention in obe-

sity and could even serve as a basis for the development of new functional foods to help control

this problem.



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minados cambios cualitativos de la dieta, todavíano bien identificados, podrían desempeñar un pa-pel clave a la hora de explicar su actual expansión.La disponibilidad de nutrientes condiciona el flu-

jo neto a través de las rutas metabólicas y, además,muchos nutrientes y metabolitos derivados ejercenfunciones reguladoras sobre los procesos bioquí-micos directa o indirectamente relacionados conla acumulación de grasa. Por ejemplo, los diferen-tes nutrientes tienen distinto poder saciante, y al-gunos pueden modular la capacidad del organismode disipar energía en forma de calor o de transfor-mar los carbohidratos en grasas. Los nutrientes mo-dulan los procesos bioquímicos a través de efectosdirectos sobre la expresión de genes y la actividadde proteínas (interacciones genes-nutrientes) y de

efectos más indirectos, condicionando el controlhormonal.

En este artículo, nuestro propósito es: 1) presen-tar una visión general del control de la ingesta yotros procesos bioquímicos relacionados con laacumulación de grasa y 2) revisar el estado actualde conocimientos en torno a los efectos de los di-ferentes tipos de nutrientes sobre estos procesos.

Procesos implicados en la regulación

del balance energético y el nivelde reservas grasas

Control de la ingesta

Tanto el inicio de las comidas como su termina-ción están sujetos a control fisiológico. El inicio dela ingesta podría depender de la detección y proce-samiento por el cerebro de señales metabólicas quereflejan una necesidad de energía, como una dis-minución de la concentración de glucosa circulante(revisado en4). De hecho, en humanos, se com-prueba que el inicio de la ingesta en el estado pos-prandial ocurre tras pequeñas reducciones espon-táneas de la glucemia, inducidas por la insulina.4

También podrían mover a la ingesta señales hor-monales específicas como la ghrelina, una peque-ña proteína de secreción de origen gástrico que tam-bién actúa como segretagoga de la hormona del cre-cimiento.5 En cualquier caso, la decisión de comerse ve influida por numerosos comportamientosaprendidos, estímulos sensoriales, emociones, va-

riables sociales, etc., cuya integración en los cir-cuitos neuroendocrinos responsables del controlde la ingesta es poco conocida.

Se ha sugerido que el control a largo plazo de la

ingesta ocurre predominantemente vía control dela terminación de las comidas (es decir, del tama-ño de las comidas individuales) más que vía con-trol de su inicio.6 En el control de la terminación delas comidas intervienen dos tipos de señales quedan cuenta del estado nutricional: señales a cortoplazo (o de saciedad) y señales a medio/largo pla-zo (o de adiposidad) (Fig. 1).

Las señales a corto plazo incluyen señales mecá-nicas derivadas de la distensión gástrica y una se-rie de péptidos gastrointestinales y pancreáticosque son secretados en cantidad proporcional a la

comida que se está ingiriendo y que, principalmentemediante efectos centrales, señalan saciedad. Sonejemplos importantes la colecistoquinina (CCK),el péptido 1 relacionado con el glucagón (GLP-1),el péptido YY3-36 (que en humanos reduce la in-gesta en las 12 h subsiguientes a su administraciónintravenosa, por lo que actuaría como señal de sa-

INGESTA

Leptina

CCKGLP-1PYY3-36

Tejido adiposo

Leptina

Control agudode la ingesta

Control crónicode la ingesta

Estómago

Hipotálamo

MASA

CORPORAL

Figura 1. Esquema general del control agudo y crónico de la ingesta

alimentaria.

El control agudo de la ingesta depende de señales de saciedad de ori-

gen gastrointestinal como la colecistoquinina (CCK), el péptido 1 rela-

cionado con el glucagón (GLP-1) y el péptido YY3-36, además de seña-

les mecánicas derivadas de la distensión gástrica. En el control cróni-

co interviene la leptina, liberada por los depósitos grasos, que actúa

centralmente produciendo una señal saciante y de incremento del

gasto energético, funcionando así a modo de lipostato. El estómago

también produce y libera leptina en respuesta a la ingesta, por lo que

esta hormona podría representar una conexión entre los sistemas de

control de la ingesta a corto y largo plazo. Adaptado de10.




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ciedad más persistente7) y quizás la propia leptina,ya que la mucosa gástrica produce leptina y la se-creta en respuesta a la ingesta.8-10 Los péptidos sa-ciantes son secretados a la luz del tubo digestivo,

desde donde activan vías neuronales aferentes quealcanzan centros cerebrales implicados en el con-trol de la ingesta, y a la sangre, desde la que alcan-zan dichos centros funcionando como señales en-docrinas. Algunos resultados sugieren que la re-sistencia a los efectos de las señales de saciedad, olos defectos en su producción, pueden contribuir ala obesidad en modelos animales (revisado en11-13).

Las señales a medio/largo plazo (o de adiposidad)son hormonas que circulan en sangre en cantidadproporcional al tamaño de las reservas grasas, ca-paces de modular la actividad de sistemas neuro-

nales y neuroendocrinos responsables del controlde la ingesta y el gasto energético. La leptina, quees producida mayoritariamente por el tejido adi-poso y tiene el efecto de reducir la ingesta y au-mentar el gasto energético, sería la más represen-tativa (revisado en14). La importancia de la leptinase hace evidente al considerar las consecuencias desu falta: los animales que no producen leptina fun-cional (ratones ob/ob ) o que expresan formas de-fectivas del receptor de leptina (ratones db/db , ra-tas Zucker fa/fa ) se caracterizan por hiperfagia y

obesidad masiva de aparición temprana, acompa-ñada de diabetes, hipotermia e infertilidad. En laobesidad humana, muy rara vez el problema es lafalta de leptina funcional: lo habitual es que los hu-manos obesos presenten elevados niveles circu-lantes de leptina, pero resistencia a sus efectos. Aesta resistencia pueden contribuir diferentes fac-tores, incluyendo defectos en las series de respuestasneuronales integradas subsiguientes a la interac-ción de la leptina con su receptor hipotalámico, cu-ya descripción detallada escapa a los propósitos deesta revisión.

Se ha propuesto que los dos tipos de señales, de sa-ciedad y de adiposidad, interaccionan entre sí, que-dando integradas a nivel central para adecuar el ta-maño de las comidas individuales a las necesidadesdel organismo a largo plazo.15 Según esta hipótesis,la sensibilidad a las señales de saciedad se vería in-fluida por el tamaño de las reservas grasas del orga-nismo, reflejado en la concentración circulante delas señales de adiposidad. También la sensibilidada las señales que mueven a la ingesta podría resultar

modulada por las señales de adiposidad y, en con-creto, por la leptina; de hecho, varios estudios en hu-manos señalan una correlación inversa entre la sen-sación de hambre percibida y la concentración cir-

culante de esta hormona (revisado en

16

).La composición en nutrientes de la dieta tieneun papel importante a la hora de modular la in-tensidad y duración de la sensación de saciedad(véase más adelante). También podría afectar a laproducción de leptina, aunque éste es un tema re-lativamente poco estudiado. Se sabe, por ejemplo,que la expresión del ARNm de leptina es mayoren los depósitos adiposos de animales alimenta-dos ad libitum con dietas ricas en grasas mono y po-liinsaturadas que en los alimentados ad libitum condietas ricas en grasas saturadas,17 si bien se desco-

noce la base molecular de este efecto. En general,la producción y secreción de leptina aumenta cuan-do el estado nutricional de los adipocitos es ópti-mo. Varios resultados experimentales implican auna vía sensora de nutrientes, la vía de las heso-xaminas, en esta respuesta.18-21 El flujo a través dela vía de las hesoxaminas aumenta cuando en lacélula abundan la glucosa y/o los ácidos grasos, yaque esto favorece la expansión del acervo intrace-lular de fructosa-6-P, su punto de partida. La co-nexión de la vía de las hesoxaminas con la expre-

sión génica se explica porque la UDP-N-acetilglu-cosamina, el producto final de la vía, es sustratoen reacciones de O- y N-glicosilación de proteínas:un aumento de sus niveles favorece dicha glicosi-lación, y entre las proteínas susceptibles de O-gli-cosilación hay varios factores de transcripción (pro-teínas reguladoras de la transcripción génica) cu-ya actividad biológica resulta así modulada.22

Procesos que favorecen la acumulación de grasa

La lipogénesis hepática permite convertir el ex-ceso de hidratos de carbono y proteínas de la dietaen ácidos grasos que, en gran parte, se incorporana triglicéridos que abandonan el hígado incluidosen las lipoproteínas de síntesis hepática (princi-palmente las lipoproteínas de muy baja densidad,VLDL). En los adipocitos, la síntesis de novo de áci-dos grasos es cuantitativamente poco importanteen comparación con la hepática. En cambio, traslas comidas los adipocitos sintetizan triglicéridos




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a partir de ácidos grasos, derivados de la acción dela lipoproteína lipasa (LPL) sobre los triglicéridoscontenidos en las lipoproteínas circulantes (quilo-micra, VLDL), y de glucosa, que internalizan gra-

cias a la acción del transportador de glucosa demembrana dependiente de insulina GLUT4 y quefunciona como precursor del glicerol fosfato, la for-ma activa del glicerol en la biosíntesis de triglicéri-dos. Es fácil imaginar que una lipogénesis hepáti-ca aumentada puede favorecer la expansión del te-

jido adiposo.La acumulación de grasa también se ve favoreci-

da cuando los nutrientes se canalizan preferente-mente hacia el tejido adiposo, donde pueden ser al-macenados como triglicéridos, en detrimento de sucanalización hacia el músculo y otros tejidos, en

los que su destino preferente es la oxidación. Eneste sentido, numerosos resultados señalan que des-equilibrios entre músculo y tejido adiposo en lasactividades GLUT4 y LPL pueden ser importantesen el desarrollo del estado obeso o en la adaptaciónal mismo. En modelos animales, la sobreexpresióntransgénica de GLUT4 en el tejido adiposo se aso-cia a un aumento (de 2 a 3 veces) de la adiposi-dad,23,24 mientras que la falta selectiva de expresiónde GLUT4 en el tejido adiposo se asocia a una re-ducción de la adiposidad,25 aunque esto último es

controvertido.26

En humanos, la actividad LPL mus-cular se correlaciona inversamente con el porcen-taje de grasa corporal y el índice de masa corpo-ral.27,28 En modelos animales, se comprueba que lafalta de expresión de LPL funcional en el tejido adi-poso reduce el grado de obesidad en ratones ob/ob ,29

y que la sobreexpresión moderada de LPL en elmúsculo esquelético previene el desarrollo de obe-sidad dietética.30

Un tercer proceso que favorece la acumulaciónde grasa es la expansión hiperplásica del tejido adi-poso, entendiendo por tal un aumento del númerode adipocitos capaces de acumular grasa presentesen los depósitos, por proliferación de preadipoci-tos y diferenciación de la progenie en células conlas capacidades metabólicas de los adipocitos ma-duros (lipólisis, lipogénesis, sensibilidad a hormo-nas). De hecho, la inactivación de un gen, hmgic ,cuyo producto proteico sería clave para la prolife-ración de los preadipocitos, confiere resistencia ala obesidad dietética en modelos animales, y redu-ce la obesidad de ratones ob/ob .31

Veremos en próximos apartados que la capaci-dad lipogénica del hígado, la actividad LPL en eltejido adiposo, y la proliferación de los preadipo-citos y su diferenciación en adipocitos maduros se

ven influidos por nutrientes específicos.

Procesos que se oponen a la acumulación

de grasa

En principio, las células oxidan nutrientes en can-tidad proporcional al ATP que necesitan para sos-tener su metabolismo y actividad. El grado de apro-vechamiento de la energía de los combustibles, lallamada eficiencia energética, es cambiante de-pendiendo de las circunstancias, y presenta tam-

bién diferencias interindividuales. Los individuosmuy eficientes tienen maximizada la conversiónde la energía química de los combustibles en ATP;los poco eficientes tienen que oxidar más nutrien-tes para conseguir una misma cantidad de ATP.Quizá valga la pena recordar aquí lo obvio, y es queun nutriente que se oxida ya no es almacenado.

Uno de los determinantes de la eficiencia ener-gética es la termogénesis adaptativa, que puede de-finirse como una oxidación ineficiente de com-bustibles que produce calor, en vez de ATP. Su me-

canismo mejor conocido es el que opera en el teji-do adiposo marrón de los pequeños mamíferos. Latermogénesis en el tejido adiposo marrón está ba-

jo el control del sistema nervioso simpático, acti-vándose en respuesta al frío y quizás también la die-ta, aunque esto último sea más discutido. Su basemolecular es la actividad de la proteína desaco-plante 1 (UCP1), una proteína de la membrana mi-tocondrial interna que puede disipar como calor elgradiente de protones generado por la actividad dela cadena respiratoria, provocando con ello un des-acoplamiento entre la oxidación de combustiblesy la generación de ATP (Fig. 2). El gen UCP1 se ex-presa característicamente en los adipocitos marro-nes, pero puede ser expresado por otros tejidos, co-mo el tejido adiposo blanco y el músculo esquelé-tico, bajo estímulos apropiados.32,33 Además, en1997 se descubrieron nuevas proteínas mitocon-driales potencialmente desacoplantes, como laUCP2 y la UCP3, que guardan homología con laUCP1 pero que no se expresan de manera exclusi-va en el tejido adiposo marrón (revisado en34). La




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presencia de proteínas desacoplantes en tejidos dis-tintos del tejido adiposo marrón es de interés por-que el tejido adiposo marrón es escaso en humanosadultos, aunque en éstos sea posible reconocer adi-pocitos marrones dispersos en los depósitos de gra-sa blanca.35

La contribución de la actividad desacoplante delas UCP al gasto energético, y de una baja actividadde estas proteínas a la patogénesis de la obesidad,no está clara. Una serie de resultados experimenta-

les sugieren que puede ser importante, como queratones sin tejido adiposo marrón son obesos y ra-tones que sobreexpresan UCP son delgados (revi-sado en13). En humanos, es sabido que una termo-génesis posprandial reducida puede contribuir aldesarrollo de la obesidad36 y que la respuesta ter-mogénica tiene un componente genético.37 Pero losresultados de la inactivación de los genes para UCPindican que o bien estas proteínas no son determi-nantes del gasto energético o que su falta queda com-pensada por algún otro mecanismo, ya que los ra-tones deficientes en UCP1, en UCP2 o en UCP3 noson obesos ni están especialmente predispuestos ala obesidad dietética (revisado en13). Se ha propuestoque la actividad de las UCP podría contribuir a laregulación de la producción de especies reactivasdel oxígeno en las mitocondrias (la cual es tanto ma-yor cuanto más acopladas están las mitocondrias)y que podría, por mecanismos todavía mal defini-dos, favorecer la utilización de los ácidos grasos co-mo sustrato energético.38-41 Las UCP podrían desem-peñar un papel en la obesidad no tanto como con-

secuencia de su actividad desacoplante per se , sinocomo consecuencia de este posible papel favore-ciendo la utilización de los ácidos grasos.

Otro proceso que se opone a la acumulación de

grasa es la lipólisis inducida por catecolaminas (adre-nalina, noradrenalina). Las alteraciones de esta víapueden jugar un papel en el desarrollo de la obesi-dad humana y sus complicaciones metabólicas aso-ciadas. Así, se han descrito defectos genéticos de laenzima que cataliza la hidrólisis de los triglicéridosalmacenados en el tejido adiposo, la lipasa sensiblea hormonas (LSH), en familias de obesos y poli-morfismos de los genes para LSH y para algunos re-ceptores adrenérgicos (AR) en asociación a la obe-sidad humana (revisado en42). La proporción entrereceptores adrenérgicos de tipoα2 yβ es otro factor

determinante del índice lipolítico de los adipocitos.En modelos animales se demuestra una correlaciónpositiva entre el grado de obesidad y la relación adi-pocitariaα2-AR/β-AR,43 lo que se explica porque laactivación de los β-AR determina un aumento delos niveles intracelulares de AMPc, y con ello la fos-forilación activadora (catalizada por la proteína qui-nasa activada por AMPc, PKA) de la LSH, mientrasque la activación de los α2-AR favorece la reduc-ción de los niveles intracelulares de AMPc y por tan-to la reducción de la actividad de la LSH. La expre-

sión de determinadas isoformas de la PKA, con dis-tinta sensibilidad a la activación por AMPc, es otrofactor que se debe tener en cuenta: en ratones, ma-nipulaciones genéticas que favorecen la expresiónde una isoforma de la PKA de alta sensibilidad (portanto activada a baja concentración de AMPc) seasocian a un fenotipo delgado.44,45 La actividad delas fosfodiesterasas capaces de convertir el AMPcen AMP puede ser otro factor determinante de la ta-sa lipolítica.

La tasa de oxidación de ácidos grasos en hígadoy otros tejidos, particularmente el músculo, tam-bién puede ser importante a la hora de potenciar elcrecimiento del tejido adiposo o, por contra, la mo-vilización de las reservas energéticas. Una baja ta-sa de oxidación de ácidos grasos en los tejidos, par-ticularmente el hígado, puede conducir a hipertri-gliceridemia y favorecer el almacenamiento de áci-dos grasos en el tejido adiposo, mientras que unatasa aumentada puede favorecer la movilización delas reservas lipídicas y conducir a un fenotipo másmagro. Así, ratones homocigotos para la deficien-

Síntesisde ATP

Producciónde calor

Oxidación decombustibles

Cadena respiratoria ATPsintasa UCP1

H2O

O2

Citoplasma

Matriz mitocondrial

Membrana

interna

Figura 2. Esquema del funcionamiento de la UCP1 en las mitocon-

drias del tejido adiposo marrón.

La actividad de la UCP1 disipa el gradiente de protones generado por

la cadena respiratoria tras la oxidación de combustibles, quedando así

favorecida la producción de calor frente a la de ATP. Adaptado de2.




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cia en un factor de transcripción crítico para la ex-presión de proteínas implicadas en el catabolismode los ácidos grasos (el PPARα), bajo una dietanormal y sin ser hiperfágicos, desarrollan hipertri-

gliceridemia y una obesidad de aparición tardía,más acusada en las hembras que en los machos,que a cambio desarrollan hígado graso.46 En el otroextremo, ratones homocigotos para la deficienciaen una enzima (acetil-CoA carboxilasa 2) cuyo pro-ducto (malonil-CoA) es un potente inhibidor de laoxidación mitocondrial de ácidos grasos tienen unfenotipo más magro que los correspondientes con-troles.47

Veremos en lo que sigue que la actividad y la ex-presión de las proteínas desacoplantes y de algunoscomponentes de la cascada lipolítica, así como la

tasa de oxidación hepática de ácidos grasos, estánsujetas a regulación por nutrientes específicos.

Carbohidratos y obesidad

Carbohidratos e ingesta energética

En general se considera que los carbohidratos tie-nen un poder saciante superior al de los lípidos einferior al de las proteínas. Aparte de su poder sa-

ciante intrínseco, hay otros dos aspectos que pue-den limitar la ingesta con dietas ricas en carbohi-dratos: el hecho de que los alimentos ricos en estosmacronutrientes son, por lo general, de menor den-sidad energética que los alimentos ricos en grasa yque suelen contener fibra dietética, que limita la ta-sa de ingestión y digestión. Cuando se controla ladensidad energética de la dieta, el poder saciantede carbohidratos y lípidos tiende a igualarse.48

El poder saciante de los carbohidratos deriva engran parte de efectos pre-absortivos, como la dis-tensión gástrica y la estimulación de receptores es-pecíficos del intestino delgado, que favorece la se-creción de péptidos saciantes, como el GLP-1, y elenlentecimiento del vaciamiento gástrico y del trán-sito intestinal.49 Postabsortivamente, un aumentode la glucosa sanguínea (o de la actividad de pro-cesos bioquímicos asociados a ella, como la utili-zación hepática de glucosa o la síntesis hepática deglucógeno) podría modular a la baja el apetito.4,50

Diferentes carbohidratos podrían tener efectos di-ferentes sobre la saciedad y el apetito, en función

de diferencias en sus atributos sensoriales y en loseventos pre-absortivos que puedan desencadenar.Por ejemplo, el sabor dulce de los carbohidratos decadena corta puede favorecer la ingesta energética,

especialmente cuando se ingieren en combinacióncon grasas, aunque en esto puede haber importan-tes diferencias interindividuales.48

Se ha sugerido que las dietas de alto índice glu-cémico podrían favorecer un aumento del apetito yla ingesta. El índice glucémico es una manera declasificar los alimentos que contienen carbohidra-tos de acuerdo a cómo afectan a la glucemia pos-prandial, siendo tanto mayor cuanto más le afectan.Se determina comparando la respuesta de la gluco-sa sanguínea a la ingesta de una comida problemaconteniendo 50 g de carbohidratos (en forma de uno

o varios alimentos) con la de una comida de refe-rencia conteniendo 50 g de carbohidratos estándar(glucosa o pan blanco). Entre los alimentos de ba-

jo índice glucémico están la pasta, las judías, las len-tejas y las manzanas, y entre los de alto índice glu-cémico, el pan blanco, las patatas y los plátanos. Elíndice glucémico de un alimento depende de la na-turaleza de los carbohidratos que contiene (cabedestacar aquí que la velocidad de absorción no ne-cesariamente es mayor cuanto más corto el carbo-hidrato), la presencia de otros componentes (por

ejemplo, fibra viscosa soluble, que dificulta la di-gestión y absorción de almidones), la forma de coc-ción y la textura, entre otros factores. El desmante-lamiento de la textura original hace aumentar el ín-dice glucémico: por ejemplo, los purés y, especial-mente, los zumos de fruta tienen un índice glucé-mico mayor que la pieza de fruta intacta.51

Aunque numerosos estudios de intervención acorto plazo en humanos encuentran que las comi-das de bajo índice glucémico son más efectivas enla inducción de saciedad o la reducción del ham-bre (medida en función de la ingesta subsiguiente)que las de alto índice glucémico, igualmente nu-merosos son los estudios que no encuentran dife-rencias.52 Algunos estudios a más largo plazo con-cluyen que la pérdida de peso es mayor con dietashipocalóricas de bajo índice glucémico, pero tam-bién aquí abunda la controversia.52,53 Un efecto delos alimentos de alto índice glucémico aumentan-do el apetito y la ingesta se explicaría, según los de-fensores de esta idea, porque cuando el índice glu-cémico es alto se produce una secreción aumenta-




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da de insulina, que constituye un estímulo anabó-lico muy potente para el almacenamiento de nu-trientes; varias horas tras la comida, la absorciónde nutrientes a partir del tracto gastrointestinal ya

ha cesado, pero la relación insulina/glucagón siguesiendo alta, de modo que se produce una hipoglu-cemia reactiva que promovería la sensación de ham-bre y la ingesta energética. Esta teoría no tiene encuenta los efectos anorécticos (de reducción delapetito) de la insulina a nivel central, que parecenestar bien demostrados.15

Al margen de los controvertidos efectos sobre elapetito y el peso corporal, parece haber más coinci-dencia en que las dietas de alto índice glucémico pue-den asociarse a un mayor riesgo de enfermedadescardiovasculares (por reducir el colesterol HDL e in-

crementar los triglicéridos circulantes) y de diabetesde tipo 2 (por favorecer la resistencia a la insulina yla disfunción pancreática) (revisado en54-56).

Carbohidratos y lipogénesis

Las dietas ricas en carbohidratos favorecen la li-pogénesis hepática porque suministran carbonospara la síntesis de ácidos grasos y porque provocanun aumento de los niveles hepáticos de una serie

de enzimas directa o indirectamente involucradasen este proceso, entre ellas: ácido graso sintasa (quecataliza la biosíntesis de ácidos grasos a partir deacetil-CoA y malonil-CoA), acetil-CoA carboxila-sa 1 (que convierte el acetil-CoA citosólico en ma-lonil-CoA, dador activado de unidades de 2C endicha biosíntesis), ATP citrato-liasa (que escindeel citrato citosólico en acetil-CoA y oxalacetato);enzima málico (que produce poder reductor en for-ma de NADPH a la vez que facilita el retorno deloxalacetato citosólico a la mitocondria); enzimasde la ruta glucolítica (que suministra piruvato pre-cursor de acetil-CoA a partir del exceso de gluco-sa); enzimas de la ruta de las pentosas fosfato (queproduce la mayor parte del NADPH necesario pa-ra la biosíntesis de ácidos grasos) y glicerol-3-P acil-transferasa (la enzima limitante de la biosíntesisde triglicéridos). En el caso del enzima málico, loscarbohidratos actúan favoreciendo la estabiliza-ción de su ARN mensajero,57 pero para la mayoríade las enzimas lipogénicas la inducción por car-bohidratos es un efecto transcripcional potente (la

abundancia de los correspondientes mensajerosaumenta entre 4 y 25 veces tras la ingesta de unacomida rica en carbohidratos) y rápido (dicho au-mento es evidente entre 1 y 2 h tras la ingesta) (re-

visado en

58

).El efecto de las comidas ricas en carbohidratossobre los genes lipogénicos en parte está mediadopor la insulina, que es secretada en respuesta a au-mentos de la concentración circulante de glucosa,y en parte es un efecto directo de la glucosa o demetabolitos derivados de ella. De hecho, la induc-ción eficiente de la transcripción de la mayoría deestos genes requiere insulina y glucosa, en un efec-to sinérgico (revisado en59). Dos factores de trans-cripción críticos para la inducción hepática de ge-nes lipogénicos en respuesta a insulina y glucosa

son la isoforma 1c de la proteína de unión al ele-mento regulado por esteroles (SREBP-1c, sterol re-

gulatory element-binding protein ) y la proteína deunión al elemento de respuesta a carbohidratos(ChREBP, carbohydrate response element binding pro-

tein ) (revisado en58,60). Los promotores de muchosgenes lipogénicos contienen elementos de respuestaa SREBP-1c y elementos de respuesta a ChREBP:se trata de secuencias de nucleótidos específicas alas que se unen estos factores, facilitando con elloel inicio de la transcripción (Fig. 3).

Gen lipogénicoSREChRE

SREBP-1

INSULINA

PUFAChREBP

GLUCOSA

ÁCIDOSGRASOS

Glucagón(AMPc)

Glucagón(AMPc)

Figura 3. Esquema de la regulación de la expresión hepática de genes

lipogénicos por la proteína de unión a elementos de respuesta a car-

bohidratos (ChREBP) y la proteína de unión a esteroles (SREBP-1).

Muchos genes para enzimas lipogénicos contienen en su promotor

elementos de respuesta a carbohidratos y a esteroles (ChRE, SRE)

para la unión de los citados factores de transcripción. ChREBP y

SREBP-1 inducen de manera sinérgica la transcripción de estos genes

en respuesta a insulina (que estimula la expresión y la actividad de

SREBP-1) y glucosa (que estimula la actividad de ChREBP). El gluca-

gón (a través de su segundo mensajero, el AMPc) inhibe la actividad

de la ChREBP y la expresión de la SREBP-1. Un exceso de ácidos gra-

sos inhibe la actividad de la ChREBP; además, los ácidos grasos poliin-

saturados (PUFA) inhiben la expresión y la actividad de SREBP-1. De

esta manera, quedan integradas múltiples señales hormonales y nutri-

cionales reguladoras de la expresión de enzimas lipogénicos.

Adaptado de59.




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La abundancia de SREBP-1c en los hepatocitosdepende del ambiente hormonal:58 su expresión re-sulta estimulada por la insulina e inhibida por elglucagón, en ambos casos a nivel transcripcional.

Se ha sugerido que la glucosa per se

, independien-temente de la insulina, también podría estimularla transcripción del mensajero para SREBP-1c,61

aunque hay controversia al respecto.58 Por su par-te, el factor ChREBP resulta activado por la gluco-sa, de una manera indirecta (revisado en60) (Fig. 4).Un metabolito de la glucosa (probablemente la xi-lulosa-5-fosfato, intermediario de la ruta de las pen-tosas fosfato cuya concentración en la célula he-pática aumenta cuando abunda la glucosa) favore-ce la desfosforilación de residuos críticos de serinay treonina de la ChREBP, y con ello su transporte

al núcleo y su interacción con el elemento de res-puesta contenido en el promotor de los genes lipo-génicos, al activar a una fosfoproteína fosfatasa (laPP2A). Por el contrario, el glucagón y en generallas hormonas que actuan vía AMPc inhiben a laChREBP, al promover la fosforilación de los resi-duos críticos, catalizada por la PKA.

Además de aumentar la producción hepática detriglicéridos, las dietas ricas en carbohidratos fa-vorecen un aumento de la vida media de las VLDLen plasma (revisado en62). Ambos efectos redundan

en una hipertrigliceridemia que puede favorecer laobesidad y es, en sí misma, un factor de riesgo in-dependiente de enfermedad cardiovascular. La hi-pertrigliceridemia inducida por carbohidratos esdependiente de la dosis (aumentos de sólo un 10%en el contenido en carbohidratos de la dieta ya de-terminan un aumento significativo de los triglicé-ridos circulantes) y se sabe que la inducen más losazúcares simples -especialmente los que contienenfructosa-, que los almidones, y más las dietas lí-quidas que las sólidas. También es conocido que lafibra dietética tiende a mitigar el efecto hipertrigli-ceridémico de las dietas ricas en carbohidratos.62

Altos niveles de glucosa e insulina favorecen lalipogénesis no sólo en el hígado, sino también enlos adipocitos. Aquí la glucosa sirve de precursorde glicerol fosfato, sustrato en la biosíntesis de tri-glicéridos, y además estimula la actividad LPL,que suministra ácidos grasos a partir de los trigli-céridos circulantes, al estimular la traducción delmensajero para LPL y el procesamiento postra-duccional que conduce a la forma activa de esta

proteína.63 La insulina, por su parte, promueve lacaptación de glucosa por los adipocitos, al esti-mular la translocación del transportador GLUT4a la membrana plasmática e induce, a nivel trans-cripcional, la expresión de dos factores de trans-cripción críticos para la capacidad lipogénica delos adipocitos, el ya comentado SREBP-1c y la iso-forma γ del receptor activado por proliferadoresperoxisomales (PPARγ , peroxisome proliferator ac-

tivated receptor γ ). El PPARγ activa la transcrip-ción de genes para proteínas indirectamente rela-cionadas con la lipogénesis como la LPL, la pro-teína de membrana para el transporte de ácidosgrasos, la proteína adipocitaria de unión a ácidograso (aP2), la acil-CoA sintasa (que cataliza la ac-tivación de los ácidos grasos, previa a su esterifi-cación a glicerol), la fosfoenolpiruvato carboxi-quinasa (involucrada en la síntesis de glicerol apartir de precursores) y el transportador de glu-cosa GLUT4 (revisado en64).

HORMONAS

AMPc

N -CP1

PKA PKA

Xilulosa-5-PGLUCOSA

PP2A PP2A

N- -C

ChREB

Hepatocito

ÁCIDOS GRASOS

AMP

núcleo

Citoplasma

AMPKó

- C

N - gen

lipogénico

P3P4 P3P4

Figura 4. Esquema de la regulación de la proteína de unión a ele-

mentos de respuesta a carbohidratos (ChREBP) por glucosa, ácidos

grasos y señales hormonales en hepatocitos.

La ChREBP tiene tres sitios de fosforilación que desempeñan un

importante papel en su funcionamiento: Ser196 (P1), Thr666 (P3) y

Ser568 (P4). La entrada al núcleo de este factor de transcripcióndepende de la desfosforilación del sitio P1 y su unión al ADN; la pos-

terior activación del factor necesita también la desfosforilación de los

sitios P3 y P4. Se ha propuesto que un metabolito de la glucosa, la xilu-

losa-5-fosfato, vía activación de la fosfoproteína fosfatasa 2 (PP2A),

promueve la desfosforilación de los sitios P1 (en el citoplasma) y P3 y

P4 (en el núcleo), y por tanto la actividad transcripcional de la ChREBP

sobre los genes lipogénicos. Las hormonas que emplean AMPc como

segundo mensajero (como el glucagón) inhiben la actividad de la

ChREBP, vía activación de la proteína quinasa A (PKA), que cataliza la

fosforilación de los residuos críticos. La abundancia de ácidos grasos

también inhibe la actividad de la ChREBP, ya que favorece un aumen-

to de la concentración de AMP y con ello la activación de la proteína

quinasa dependiente de AMP (AMPK), que cataliza la fosforilación del

sitio P4, con lo que la ChREBP pierde la capacidad de unión al ADN.

Adaptado de60

.


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Carbohidratos y expansión hiperplásica del tejido

adiposo

Se ha sugerido que un exceso de glucosa podría

contribuir a la expansión hiperplásica del tejido adi-poso y, a la vez, a la resistencia a la insulina, ya queconcentraciones altas de glucosa (y de glucosamina)reducen los niveles adipocitarios de C/EBPα(CCAAT/enhancer-binding protein α)65, un factor detranscripción clave para la diferenciación terminalde los adipocitos, en concreto para la pérdida de lacapacidad proliferativa y para la expresión de genesque confieren sensibilidad a la insulina. De hecho,en modelos animales, la sobreexpresión transgéni-ca de GLUT4 en el tejido adiposo da lugar a obesi-dad hiperplásica, y no hipertrófica, lo que apoya la

idea de que una entrada excesiva de glucosa favore-ce la replicación de las células grasas inmaduras.23

Lípidos y obesidad

Los cambios en la cantidad y calidad de la grasade la dieta impactan sobre muchos procesos fisio-lógicos, en distintos tipos celulares. Muchos de losefectos de la grasa de la dieta se relacionan con cam-bios en la composición lipídica de las membranas,

que afectan a su fluidez y a funciones de señaliza-ción, incluyendo la sensibilidad a señales extrace-lulares que interaccionan con receptores de mem-brana y la producción de moléculas reguladoras(por ejemplo, eicosanoides) derivadas de lípidos demembrana. Por otro lado, algunas señales endóge-nas implicadas en la regulación de la homeostasiaenergética incluyen ácidos grasos en su molécula,y cabe la posibilidad de que la producción de estasseñales se vea afectada por el componente lipídicode la dieta; el ejemplo más importante es la oleoil-estrona, que contiene ácido oleico y reduce la adi-posidad al favorecer la movilización de los lípidosy la canalización de los ácidos grasos hacia el mús-culo.66-69 En tercer lugar, determinados ácidos gra-sos y derivados modulan la actividad y/o abun-dancia de una serie de factores de transcripción que,en conjunto, controlan genes críticos para la oxi-dación de ácidos grasos, la lipogénesis y la termo-génesis. Particularmente efectivos en el control dela expresión génica son los ácidos grasos poliinsa-turados (PUFA) y algunos de sus derivados.

Lípidos e ingesta energética

Se considera habitualmente que las dietas ricasen grasa favorecen la hiperfagia. Esto se explica por

la alta palatabilidad y densidad energética de losalimentos ricos en grasa, y por el menor poder sa-ciante postabsortivo de la grasa en comparacióncon los otros macronutrientes que previene subsi-guientes reducciones compensatorias de la inges-ta energética.48,70 La composición en ácidos grasospuede afectar el poder saciante de los lípidos: lostriglicéridos ricos en ácidos grasos de cadena cortatienen un mayor poder saciante que los ricos en áci-dos grasos de cadena larga, y los ricos en PUFA,mayor que los ricos en ácidos grasos monoinsatu-rados y saturados.70

Lípidos y proteínas desacoplantes

Muchos estudios en animales concluyen que laconcentración de UCP en diferentes tejidos, in-cluido el tejido adiposo marrón y el músculo es-quelético, aumenta moderadamente en respuestaal consumo de dietas ricas en grasa. Esta inducciónpodría estar relacionada con el papel de las UCP defavorecer la oxidación de los ácidos grasos y podría

proporcionar una línea de defensa frente a la obe-sidad. De hecho, algunos trabajos encuentran unainducción deficiente de las UCP por la dieta en ani-males con predisposición a la obesidad.71,72 No só-lo la cantidad sino también la calidad de la grasade la dieta puede desempeñar un papel: los PUFA,el ácido oleico (monoinsaturado, de 18C) y el áci-do láurico (saturado de 12 C, muy abundante en elaceite de coco) parecen ser especialmente efectivosen la inducción de las UCP.73-75

El efecto de las dietas ricas en grasa sobre la ex-presión de las UCP se produce a nivel transcrip-cional y podría depender de la activación de facto-res de transcripción de la familia de los PPAR, enconcreto de las isoformas α y γ . Los PPAR sonmiembros de la superfamilia de receptores nuclea-res y, como tales, funcionan como factores de trans-cripción activados por ligando (revisado en76). Seunen a elementos de respuesta presentes en el pro-motor de los genes sensibles en forma de heterodí-meros con otro receptor nuclear (el retinoid X re-

ceptor , RXR), y modulan (en general activan) la




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transcripción de estos genes tras unir el ligando.Los ligandos endógenos activadores de los PPARα y γ parecen ser ciertos ácidos grasos, notablementeciertos PUFA y eicosanoides derivados de ellos.77

Cabe destacar que el heterodímero PPAR-RXR tam-bién responde al ligando endógeno del RXR, el áci-do retinoico 9-cis, siendo máxima su actividad trans-cripcional cuando ambos componentes tienen li-gando unido.78

El promotor del gen UCP1 y el del gen UCP3 pre-sentan elementos de respuesta a PPAR79,80 (Fig. 5),y muchos estudios concluyen que los ligandos sin-téticos de estos receptores inducen la expresión delas diferentes UCP, tanto en sistemas celulares co-mo in vivo , todo lo cual refuerza la idea de que losPPAR podrían mediar los efectos de las dietas ricas

en grasa sobre los genes para las UCP. No obstan-te, la grasa de la dieta podría modular la expresiónde estos genes por otros mecanismos más indirec-tos, no excluyentes: por ejemplo, condicionandocambios en la composición lipídica de las mem-branas que supongan alteraciones de las vías de se-ñalización que llegan al núcleo y afectan a la ex-presión de los genes para UCP (como la señaliza-ción adrenérgica, en el caso de la UCP1), o a travésde efectos centrales (por ejemplo, determinandocambios en la actividad simpática sobre el tejido

adiposo marrón, que redundarían en cambios en elnivel de expresión de la UCP1).

Lípidos y adipogénesis

Los ácidos grasos de cadena larga, independien-temente de su grado de insaturación, promuevenla diferenciación de los preadipocitos en adipoci-tos maduros, in vivo e in vitro (revisado en81) (Fig. 6).Parece ser un efecto directo de los ácidos grasos, yno de metabolitos derivados de ellos, ya que aná-logos no metabolizables de los ácidos grasos, comoel α-bromopalmitato, también promueven la adi-pogénesis.

El proceso de adipogénesis ha sido muy estudia-do en líneas celulares de preadipocitos que puedenser cultivadas in vitro . Es iniciado por estímulos hor-monales y/o nutricionales, y durante el mismo unaserie de factores de transcripción se inducen/acti-van de una manera orquestada para promover lasíntesis de proteínas que confieren al adipocito las

capacidades metabólicas que le son propias, prin-cipalmente lipogénesis y lipólisis reguladas, sensi-bilidad a hormonas y producción de adipocitoqui-nas (revisado en82). Los cambios en la expresión gé-nica ligados a la adipogénesis se coordinan con cam-bios en la progresión del ciclo celular, y de hechose ha descrito una interacción funcional entre fac-tores de transcripción adipogénicos y proteínas re-guladoras del ciclo celular, en concreto la proteínadel retinoblastoma.83,84 Los factores de transcripciónadipogénicos incluyen varias isoformas de C/EBPy de PPAR. En particular, el PPARγ , que se induceen una etapa relativamente tardía de la adipogéne-sis, tiene un papel clave, siendo necesario y sufi-ciente para promover la diferenciación en célulasgrasas (revisado en82).

Se ha propuesto85 que el efecto adipogénico delos ácidos grasos estaría mediado por el PPARβ(también llamado PPARδ, NUC1 o FAAR), unaisoforma que, a diferencia de la γ , es eficientemen-te activada porα-bromopalmitato y por ácidos gra-sos de cadena larga y que se expresa en etapas ini-

UCP1 AR 9-cis AR todo-trans

gen ucp1

Regiónproximal

PPRE RAREEnhancer distal

PPAR:RXR RXR:RAR

Ácidos grasoso derivados

Membranamitocondrialinterna

+1

Transcripciónactivada

Promotordel gen ucp1

Figura 5. Regulación de la expresión de la UCP1 por retinoides y áci-

dos grasos.

El promotor del gen de la UCP1 contiene elementos de respuesta para

la unión de RXR:RAR y elementos de respuesta para la unión dePPAR:RXR. Unidos a estas secuencias (RARE, PPRE) y activados por

unión de ligando, estos heterodímeros promueven la transcripción del

gen de la UCP1. En general, el heterodímero RXR:RAR se activa por

unión de ácido retinoico (AR) todo-trans o 9-cis a la mitad RAR, aunque

funcionando sobre el gen de la UCP1 también responde a la unión de

AR 9-cis a la mitad RXR127. El heterodímero PPAR:RXR responde a la

unión de los ligandos de ambos componentes (AR 9-cis para RXR y

ciertos ácidos grasos o derivados para PPAR). Los dos isómeros del AR

son interconvertibles. Se representa asimismo en la figura el hecho de

que el AR todo-trans podría estimular la actividad transportadora de

protones de la UCP1119. El promotor del gen UCP3 también contiene ele-

mentos de respuesta a PPAR y a ácido retinoico. Adaptado de 122.




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ciales de la adipogénesis, cuando el PPARγ aún es-

tá presente a muy bajo nivel. Activado por ácidosgrasos, el PPARβ promovería la transcripción delgen para el PPARγ que, como ya se ha indicado, escrítico para la diferenciación terminal de los adi-pocitos. Aunque la expresión del PPARγ puede con-seguirse por otras vías, notablemente en respuestaa la inducción del C/EBPβ subsiguiente a la esti-mulación hormonal de la adipogénesis, desde unpunto de vista fisiológico tiene sentido que los áci-dos grasos favorezcan la expansión del tejido adi-poso tras la ingesta de un exceso de comida.

Lípidos y lipogénesis

Los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) inhi-ben la síntesis de novo de ácidos grasos y la pro-ducción y secreción hepática de triglicéridos, demanera que un aumento de su contenido en la die-ta favorece una reducción de los triglicéridos cir-culantes (revisado en86-88). Este efecto de los PUFAresulta de su capacidad de reducir la expresión de

genes implicados en el metabolismo de la glucosay la biosíntesis de ácidos grasos. El efecto inhibi-torio de los PUFA es rápido, potente y dominantesobre el efecto estimulador de las dietas ricas en

carbohidratos sobre estos mismos genes.Las bases moleculares de la inhibición de la li-pogénesis hepática por ácidos grasos son varias(Figs. 3 y 4):

- Quizás la más importante es que los PUFA pro-vocan una reducción drástica de los niveles deSREBP-1c en el núcleo de las células hepáticas (re-visado en86,88). SREBP-1c es, como ya ha sido co-mentado, un factor de transcripción crítico para laexpresión de muchos genes glucolíticos y lipogé-nicos en respuesta a la insulina. El efecto de losPUFA se explica, en parte, porque antagonizan un

factor de transcripción necesario para la transcrip-ción eficiente del gen SREBP-1, el receptor hepáti-co X (LXR, liver X receptor , un miembro de la su-perfamilia de receptores nucleares), al competir consu ligando endógeno activador (los oxisteroles, in-termediarios en la biosíntesis de colesterol) por unmismo sitio de unión.89 Además, los PUFA redu-cen la vida media del mensajero para SREBP-1, einhiben el proceso proteolítico que conduce a laforma activa de este factor de transcripción a par-tir de la forma precursora inactiva, que está ancla-

da en la membrana del retículo endoplásmico.- Los ácidos grasos, en este caso con indepen-dencia de su grado de insaturación, inhiben la ac-tividad de la proteína ChREBP, otro factor de trans-cripción implicado en la expresión de genes gluco-líticos y lipogénicos en respuesta a los aumentos dela concentración de glucosa en los hepatocitos. Dehecho, la actividad de la ChREBP es menor en elhígado de ratas alimentadas con dietas ricas en gra-sa que en el de ratas alimentadas con dieta están-dar (revisado en60). Al parecer, la abundancia deácidos grasos provoca un aumento de los nivelesintracelulares de AMP (producto de la reacción delas acil-CoA sintetasas) y con ello la activación dela proteína quinasa dependiente de AMP (AMPK),que cataliza la fosforilación de la ChREBP en resi-duos críticos, lo que resulta en una forma de bajaafinidad por el elemento de respuesta en el ADN.

- Los PUFA reducen los niveles hepáticos de glu-cosa-6-P-deshidrogenasa, la enzima limitante de laruta de las pentosas fosfato, ruta que proporcionaentre el 50% y el 70% del NADPH para la reacción

AdipogénesisPreadipocitos Adipocitos maduros

ESTÍMULO HORMONAL

ÁCIDOS GRASOS

ÁCIDO RETINOICO

PPAR γ :RXR

C/EBPβ C/EBPα

-

PPAR β

(RAR)

ÁCIDO RETINOICO

Marcadores dela adipogénesis

?

Figura 6. Estímulos nutricionales moduladores de la adipogénesis.

La adipogénesis en respuesta a estímulos hormonales implica la acti-

vación/inducción secuencial de una serie de factores de transcrip-

ción. De ellos, el PPARγ y el C/EBPα activan de novo o aumentan la

expresión de la mayor parte de marcadores del adipocito maduro. Los

ácidos grasos favorecen la adipogénesis, quizás por activar al PPARβ,

que activado puede inducir la transcripción del gen para el PPARγ . El

ácido retinoico tiene efectos sobre la adipogénesis dependientes de la

dosis: a dosis altas, inhibe la actividad transcripcional del C/EBPβ, en

un efecto mediado por los receptores de ácido retinoico (RAR), con lo

cual bloquea la adipogénesis, mientras que a dosis bajas la potencia,

por un mecanismo aún no completamente esclarecido que podría

estar basado en la activación del componente RXR del heterodímero

PPAR:RXR. Adaptado de122.




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de la ácido graso sintasa. Lo hacen por un meca-nismo postranscripcional, inhibiendo el proceso deeliminación de intrones y empalme de exones (spli-

cing ) del correspondiente pre-ARN mensajero:90 la

inhibición delsplicing

conduce a menores nivelesde ARNm maduro y de enzima. En el pre-ARNmpara glucosa-6-P-deshidrogenasa se ha identifica-do una secuencia crítica para el splicing , y se pos-tula que los PUFA inhibirían, por un mecanismotodavía desconocido, la actividad de un co-activa-dor del splicing que funcionaría normalmente unién-dose a esta secuencia.

- Los tioésteres PUFA-CoA se unen a un factor detranscripción perteneciente a la superfamilia de re-ceptores nucleares, el factor hepático nuclear 4(HNF-4), inhibiendo sus efectos sobre la trans-

cripción génica (revisado en86). Uno de los genes es-timulados por HNF-4 es el que codifica para la en-zima glucolítica piruvato quinasa de tipo L.

Los PUFA también inhiben la expresión de en-zimas lipogénicos en el tejido adiposo, si bien aquíeste efecto no parece que dependa de una caída delos niveles de SREBP-1c88 y sus bases molecularesson menos conocidas. Además, los ácidos grasosinhiben la actividad LPL adipocitaria, tanto in vi-

vo 91 como in vitro ,92 lo que podría representar un me-canismo para evitar una entrada excesiva de ácidos

grasos en las células adiposas.

Lípidos y oxidación de ácidos grasos

La ingesta de dietas ricas en PUFA estimula la oxi-dación hepática de ácidos grasos (revisado en86-88).Esto se explica, en parte, porque algunos PUFA yderivados son ligandos activadores del PPARα, unaisoforma particularmente abundante en las célulasparenquimales hepáticas que estimula la transcrip-ción de genes para una colección de proteínas im-plicadas en el catabolismo de los ácidos grasos: pro-teínas que median la captación de los ácidos grasoscirculantes, proteínas intracelulares de unión a lí-pidos y enzimas para la oxidación mitocondrial, mi-crosomal y peroxisomal de ácidos grasos, incluyendola carnitina palmitoiltransferasa (crítica para la en-trada de los acil-CoA en la mitocondria) y la acil-CoA oxidasa (que cataliza el paso limitante de laoxidación peroxisomal de ácidos grasos) (revisadoen64). El PPARα activado también estimula la ex-

presión del gen para la LPL e inhibe la del gen parala apo C-III, una proteína constituyente de las VLDL.Todo ello resulta en un efecto neto hipotrigliceri-démico, y de hecho ciertas drogas que mejoran el

perfil lipídico del plasma, como los fibratos (que fue-ron diseñados y sintetizados originalmente comoanálogos metabólicamente estables de ácidos gra-sos de cadena ramificada), son potentes ligandossintéticos del PPARα.

Otro factor que puede contribuir al efecto de lasdietas ricas en PUFA de aumentar la oxidación he-pática de ácidos grasos es que estas dietas reducendrásticamente los niveles hepáticos de malonil-CoA,al suprimir la expresión de la enzima que lo pro-duce, la acetil-CoA carboxilasa.88 El malonil-CoAinhibe la entrada de los acil-CoA en la mitocondria,

que es el paso limitante de la beta-oxidación, porser un potente efector alostérico negativo de la car-nitina palmitoiltransferasa. Además de suprimirla producción de malonil-CoA, los PUFA tambiénreducen la sensibilidad de la carnitina palmitoil-transferasa a la inhibición por malonil-CoA (revi-sado en88).

Los PUFA también inducen la expresión de ge-nes para la oxidación de ácidos grasos en el mús-culo,87 aunque con menor potencia que en el híga-do. La estimulación de la oxidación muscular de

ácidos grasos por PUFA se correlaciona con au-mentos de la captación muscular de glucosa y delalmacenamiento de glucógeno, tanto en animalescomo en humanos.87 Esta combinación de efectospuede parecer paradójica, ya que normalmente seconsidera que la grasa dietética reduce la utiliza-ción de glucosa y por tanto la tolerancia a la mis-ma, y se explicaría por los efectos específicos de losPUFA sobre la fluidez de las biomembranas y so-bre la expresión génica. En cualquier caso, pareceestar bien demostrado que el consumo de aceitesricos en PUFA mejora la tolerancia a la glucosa yla sensibilidad a la insulina.

En resumen, los PUFA favorecen la canalizaciónde los ácidos grasos hacia la oxidación, en vez dehacia la síntesis de lípidos neutros (ésteres de co-lesterol, triglicéridos), porque activan el catabolis-mo hepático de ácidos grasos (principalmente víaactivación del PPARα), inhiben la biosíntesis he-pática de ácidos grasos y triglicéridos (principal-mente por supresión de la expresión de SREBP-1c)y activan la expresión de proteínas desacoplantes




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en músculo, tejido adipso marrón y otros tejidos(probablemente, vía activación de los PPAR α y γ ).Estos efectos de los PUFA son interesantes de ca-ra al control de los niveles circulantes de triglicéri-

dos y colesterol y de cara al control de la obesidad.De hecho, para algunos PUFA, como el ácido li-noleico conjugado (CLA) –un PUFA minoritariopero relativamente abundante en la carne y los pro-ductos lácteos, que es un ligando muy potente delPPARα93–, está bien demostrado un efecto reduc-tor de la adiposidad, tanto en modelos animales co-mo en la especie humana (revisado en 64). La re-ducción de la adiposidad contribuiría, a nivel sis-témico, al aumento de la tolerancia a la glucosa yla sensibilidad a la insulina con dietas ricas en PUFA(Fig. 7).

Diferencias entre PUFA n-3 y n-6

Los PUFA capaces de regular la expresión géni-ca son, sobre todo, los productos de las vías de lasdesaturasas delta-6 y delta-5 (revisado en88). Estasenzimas transforman el 9,12-18:2 o linoleico (n-6)y el 9,12,15-18:3 o linolénico (n-3) en ácidos grasosaltamente insaturados de 20 y 22 C, como el ácidoaraquidónico (20:4, n-6) o el docosahexaenoico

(22:6, n-3). Estos últimos son sustratos pobres demuchas reacciones del metabolismo lipídico, co-mo la asimilación en lípidos neutros o la oxidación,lo que favorece su incorporación en los fosfolípi-dos de membrana y quizás también su acumula-ción intracelular.86,88

Las desaturasas delta-5 y delta-6 son relativa-mente poco activas in vivo . Consecuentemente, losaceites ricos en ácidos grasos producto de las desa-turasas delta-6 y delta-5, como los aceites de pes-cado (ricos en PUFA n-3 altamente insaturados),tienen efectos más marcados sobre la lipogénesisy la oxidación hepática de ácidos grasos que los ri-cos en sustratos de las desaturasas, como los acei-tes vegetales (ricos en linoleico). A nivel molecu-lar, sin embargo no está claro que los PUFA de laserie n-3 sean intrínsecamente más potentes quelos de la serie n-6 como reguladores de la expre-sión génica.88,94 Algunos estudios señalan una ma-yor potencia de los PUFA n-3, por ejemplo comoinductores de la expresión de las UCP (véase95,96),esto se explicaría, según algunos autores, por el he-

cho de que el metabolismo de los n-3 es aún máslento que el de los n-6.94 En cualquier caso, debeseñalarse aquí que los PUFA de la serie n-3, ade-

más de los efectos arriba citados comunes a todoslos PUFA, específicamente favorecen la produc-ción de eicosanoides con efecto hipotensor, anti-inflamatorio y anti-trombótico, lo cual puede serde especial interés en el control de las complica-ciones médicas de la obesidad (revisado en94).

Proteínas y obesidad

Se considera que las proteínas son los macronu-trientes de mayor poder saciante.70 Este poder se ex-plica, en parte, por la capacidad de las proteínas in-tactas de inducir o mantener la secreción de CCK.70

Además, algunos aminoácidos (fenilalanina, trip-tófano) y péptidos (dipéptido fenilalanina-asparta-to, macropéptido de caseína) tienen un efecto sa-ciante por sí mismos actuando pre-absortivamente(a nivel del tracto gastrointestinal) y algunos sonprecursores de neurotransmisores implicados en elcontrol central de la ingesta (por ejemplo, el triptó-fano es precursor de la serotonina, neurotransmisor

SREBP

PPAR

MASA GRASAPUFA

Captación de glucosa

Resistencia a insulina

Lipogénesis

Fluidez de lasmembranas

Oxidación de ácidosgrasosUCP ( termogénesis)

Figura 7. Bases moleculares de la mejora de la resistencia a insulina

por dietas ricas en PUFA.

Por activación de los PPAR, los PUFA favorecen un aumento de la

expresión de genes para proteínas implicadas en la oxidación de áci-

dos grasos y para proteínas desacoplantes (UCP). Además, vía inhibi-

ción de la expresión y la actividad del factor de transcrición SREBP-1,

los PUFA reducen la expresión de enzimas lipogénicos. Estos efectos

favorecen una reducción de la masa grasa que en sí misma puede

mejorar la resistencia a insulina. Por otra parte, los PUFA tienen efec-

tos sobre la fluidez de las biomembranas y la captación de glucosa

que también pueden contribuir a una mejora de la sensibilidad a la

insulina. Adaptado de87.




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que media los efectos de las señales de saciedad acorto plazo). Por otro lado, las proteínas inducenuna respuesta termogénica potente, aunque no es-té clara la base molecular de este efecto: en un es-

tudio reciente en humanos, la termogénesis pos-prandial resultó ser el doble tras el consumo de unadieta baja en grasa y rica en proteína que de una die-ta baja en grasa y rica en carbohidratos.97

Estas características de las proteínas, unidas alreconocimiento de posibles efectos adversos de loscarbohidratos, han hecho que se acreciente en losúltimos años el interés por las dietas para el controldel peso corporal que sustituyen la grasa por pro-teína, en vez de por carbohidratos. En un estudioen humanos, la pérdida de peso a 6 meses fue ma-yor (8,1 frente a 5,9 kg) con una dieta baja en grasa

y rica en proteína (25% de la energía como proteí-na) que con una dieta baja en grasa y rica en car-bohidratos (12% de la energía como proteína), am-bas consumidas ad libitum .98 Otros estudios de in-tervención en humanos coinciden en que la pérdi-da de peso, y específicamente de grasa, es mayorcon dietas hipocalóricas con una relación proteí-na/carbohidrato aumentada, un efecto en princi-pio no atribuible a diferencias en la ingesta o en laactividad física, que se controlaron en estos estu-dios (revisado en99).

Determinados aminoácidos pueden ser espe-cialmente interesantes en el contexto del controldel peso corporal. La leucina ha recibido unaatención especial, por varias razones:99

- Una tiene que ver con el papel de los aminoáci-dos de cadena ramificada (leucina, isoleucina, va-lina) en la homeostasia de la glucosa: estos aminoá-cidos potencian el funcionamiento del ciclo de laglucosa-alanina, ya que su transaminación en elmúsculo se acopla a la producción de alanina y glu-tamina, que funcionan como sustratos para lagluconeogénesis. En posible conexión con ello, re-sultados recientes indican que cambios de la dietatendentes a reducir la ingesta de carbohidratos yaumentar la de proteína y aminoácidos de cadenaramificada estabilizan la glucosa sanguínea durantelos períodos no absortivos y reducen la respuestainsulínica posprandial, durante la pérdida activade peso en humanos.99,100

- La leucina puede ayudar a preservar la masa ma-gra durante el adelgazamiento, ya que favorece lasíntesis proteica en el músculo, al potenciar la ac-

tividad y el nivel de expresión de proteínas impli-cadas en el proceso de traducción (revisado en101).En concreto, la leucina activa un factor proteico ne-cesario para el inicio de la traducción en eucario-

tas (el eIF4E), al promover la fosforilación de unaproteína (la 4E-BP1) que, desfosforilada, puedeunirse a él inhibiéndolo. También favorece un au-mento de la concentración intracelular de proteí-nas ribosomales y de proteínas necesarias para laelongación eficiente de las cadenas peptídicas na-cientes, al promover –vía activación de una proteí-na quinasa específica (la S6K1 o p70s6K)– la fos-forilación de una proteína de la subunidad ribosó-mica menor (la S6). La fosforilación de la S6 au-menta la afinidad de los ribosomas por determina-dos mensajeros, entre ellos los que codifican para

proteínas ribosomales y factores de elongación, quecontienen como distintivo un tramo de oligopiri-dinas en su extremo 5´. Todos estos efectos de laleucina dependen, al menos en parte, de su capa-cidad de activar a las proteína quinasas mTOR(mammalian target of rapamycin ). Cabe destacar quelos aminoácidos de cadena ramificada (leucina, va-lina e isoleucina) son los únicos que no son degra-dados en el hígado, de manera que su concentra-ción en plasma y en los tejidos periféricos es un re-flejo de la ingesta dietética.

Minerales y obesidad: el ejemplo del calcio

Diferentes minerales han sido relacionados conla obesidad y, especialmente, con la resistencia a lainsulina. Se ha postulado, por ejemplo, que la su-plementación con picolinato de cromo puede favo-recer la pérdida de peso y en concreto de grasa, ymejorar la sensibilidad a la insulina (revisado en102,103).También se han postulado posibles efectos favora-bles del magnesio103 y de las sales de tungsteno y va-nadio104,105 de cara a la prevención y tratamiento dela diabetes. En general, no obstante la base mole-cular de los efectos de estos minerales no es bien co-nocida, y para algunos de ellos preocupan especial-mente posibles efectos tóxicos a dosis altas.106

El calcio es un nutriente relativamente “seguro”que tiene un impacto sobre el peso y la adiposidadcorporal, por mecanismos que van conociéndose.En los adipocitos, tanto humanos como de roedo-res, altas concentraciones de calcio intracelular in-




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ducen la expresión de la ácido graso sintasa e inhi-ben la lipólisis, al activar una fosfodiesterasa capaz

de hidrolizar el AMPc (revisado en107

). De una ma-nera quizá poco intuitiva, el calcio dietético favo-rece una reducción de la adiposidad: numerosos es-tudios en animales, y estudios epidemiológicos yde intervención en humanos (aunque estos últimosno específicamente diseñados para evaluar el im-pacto de la ingesta de calcio sobre la adiposidad, si-no sobre la masa ósea) así lo señalan (revisado en108).Hay una relación inversa entre ingesta de calcio yadiposidad, y la suplementación con calcio puedeatenuar el aumento de peso en respuesta a dietasricas en grasa y acelerar la pérdida de peso duran-te la restricción calórica.

El efecto anti-obesidad del calcio dietético po-dría deberse a que su abundancia favorece una re-ducción de los niveles plasmáticos de vitamina D(1,25-dihidroxicolecalciferol), vitamina que nor-malmente determina un aumento de los niveles in-tracelulares de iones calcio en los adipocitos (re-visado en107) (Fig. 8). También podría contribuir elhecho de que el calcio dietético reduce modera-damente la absorción intestinal de grasa.108 Es de

destacar que los productos lácteostienen un efecto mayor que los su-plementos de calcio mineral, lo quepodría reflejar diferencias en la bio-

disponibilidad y consecuente efec-tividad, y/o la presencia en los pro-ductos lácteos de componentes adi-cionales favorecedores de la reduc-ción de la adiposidad.

Vitaminas y obesidad:el ejemplo de la familiade la vitamina A

La forma carboxílica de la vitami-

na A, el ácido retinoico, induce la ex-presión de las proteínas desa-coplantes UCP1, UCP2 y UCP3 a ni-vel transcripcional, tanto en sistemasde células en cultivo como in vivo , trassu administración a roedores.109-117

También carotenoides precursoresde la vitamina A, como el beta-caro-teno, son inductores de la UCP1 en

sistemas de adipocitos marrones en cultivo.118 Elácido retinoico no sólo induce la expresión de las

UCPs, sino que también podría estimular la activi-dad desacoplante de algunas de ellas, en concretode la UCP1 y la UCP2.119

El ácido retinoico es un conocido regulador de laexpresión génica. La mayor parte de sus efectos es-tán mediados por dos tipos de receptores que, co-mo los PPAR, son factores de transcripción activa-dos por ligando pertenecientes a la superfamilia dereceptores nucleares: los RXR (retinoid X receptors )y los RAR (retinoic acid receptors ) (revisado en76).En forma de heterodímeros RXR-RAR (o, más ra-ramente, de homodímeros RXR-RXR), estos re-ceptores interaccionan con elementos de respues-ta característicos presentes en el promotor de losgenes sensibles a retinoides, y modulan la trans-cripción de estos genes en respuesta a la unión deligando. Los RXR responden específicamente alisómero 9-cis del ácido retinoico, mientras que losRAR pueden unir tanto retinoico 9-cis como reti-noico todo trans. Los RXR heterodimerizan conotros miembros de la superfamilia de receptoresnucleares: los ya mencionados PPAR, los recepto-

Ca2+

Transcripcióngen AG sintasa

[ AG sintasa]

Activación lipogénesis

Inhibición lipólisis

C alcio dietético

1,25-(OH)2-D

[ ] i

Adipocito

Núcleo

Citoplasma

[ AMPc]Ca2+

ADIPOSIDAD

Figura 8. Calcio dietético y adiposidad corporal.

Niveles bajos de calcio dietético se asocian a niveles plasmáticos elevados de la forma acti-

va de la vitamina D, el 1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25-(OH) 2-D). Esta vitamina estimula la

captación de calcio por las células adiposas y otros tipos celulares. En los adipocitos, eleva-

dos niveles de calcio intracelular favorecen la lipogénesis, al inducir la expresión del gen de

la ácido graso sintasa, e inhiben la lipólisis, al activar una fosfodiesterasa capaz de hidrolizar

el AMPc. Todo ello favorecería un aumento de la adiposidad cuando la dieta es pobre en cal-

cio. Adaptado de107.




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res de hormonas tiroideas o el receptor de vitami-na D, entre otros, regulan la expresión de sus genesdiana en forma de heterodímeros con RXR (revi-sado en76).

Desde el punto de vista molecular, la inducciónde los genes UCP1 y UCP3 por ácido retinoico seexplica porque ambos contienen elementos de res-puesta a ácido retinoico en su promotor, reconoci-dos por el heterodímero RAR-RXR113,120,121 (Fig. 5).Además, ya se ha comentado que ambos promo-tores contienen elementos de respuesta reconoci-dos por el heterodímero PPAR-RXR, el cual pue-de ser activado tanto por los ligandos endógenos delos PPAR (ciertos ácidos grasos y derivados) comopor el ligando de los RXR, el ácido retinoico 9-cis.La base molecular de la activación del gen UCP2

por retinoides y ligandos de los PPAR es menos co-nocida.

El ácido retinoico se ha descrito que puede pro-mover la apoptosis de preadipocitos en cultivo ytambién tiene importantes efectos sobre la adipo-génesis de líneas celulares de preadipocitos: a con-centraciones relativamente altas, entre 0,1 y 10 µM,la inhibe, mientras que a concentraciones bajas, in-feriores a 10 nM, la potencia (revisado en122). La in-hibición de la adipogénesis por ácido retinoico secree que es debida a que los RAR activados por li-

gando bloquean la actividad transcripcional delC/EBPβ, un factor de transcripción que es de losprimeros en activarse durante el proceso de dife-renciación de los adipocitos. La base molecular delefecto pro-adipogénico del ácido retinoico a dosisbajas es desconocida: una posibilidad es que estasdosis sean necesarias para proporcionar suficienteretinoico 9-cis para activar la mitad RXR de los he-terodímeros PPARγ -RXR.

¿Hasta qué punto estos efectos del ácido retinoi-co tienen un impacto sobre la adiposidad corporal?Varios estudios coinciden en señalar que, en mo-delos animales, el tratamiento agudo con ácido re-tinoico y, en menor medida, la alimentación cró-nica con dietas ricas en vitamina A, causa una re-ducción de la adiposidad, que se correlaciona conun aumento de la capacidad termogénica del teji-do adiposo marrón y el músculo (mayores nivelesde expresión de proteínas desacoplantes) y una re-ducción de la capacidad adipogénica/lipogénica delos depósitos adiposos (menores niveles de expre-sión de PPARγ ) (revisado en122). Recíprocamente,

hay resultados que indican que las dietas pobres envitamina A promueven la acumulación de grasa enroedores, en paralelo a una reducción de la capa-cidad termogénica y a un aumento de la capacidad

adipogénica/lipogénica en los depósitos adipo-sos.112,123 También en otros mamíferos, como el ga-nado bovino, es sabido que las dietas pobres en vi-tamina A favorecen un aumento de la adiposidad(véase124), y algunos estudios han relacionado unaingesta pobre en vitamina A con una alta inciden-cia de obesidad en poblaciones humanas, como lasmujeres Navajo125 y los Havasupai.126

Consideraciones finales

En esta revisión hemos querido ilustrar cómo losdiferentes tipos de nutrientes influencian vías me-tabólicas y de control que tienen un impacto po-tencial sobre el desarrollo del tejido adiposo, y pue-den estar alteradas en la obesidad y otros trastor-nos de la homeostasia energética. La termogénesis,la adipogénesis, la lipogénesis, la lipólisis, la oxi-dación tisular de ácidos grasos, la absorción intes-tinal de nutrientes y el propio control de la ingestase ven influidos por la composición de la dieta. Tam-bién cabe la posibilidad de que determinados nu-

trientes afecten a la producción de proteínas de se-creción de los adipocitos (leptina, resistina, adipo-nectina, etc.) implicadas en la regulación del ba-lance energético y la sensibilidad a la insulina y po-tencialmente relacionadas con la obesidad y suscomplicaciones médicas. Alteraciones genéticas oadquiridas en el control por nutrientes de los pro-cesos bioquímicos relacionados con la acumula-ción de grasa pueden contribuir a la propensión ala obesidad o la delgadez.

En los últimos años se ha avanzado mucho en elconocimiento de los mecanismos moleculares porlos que los nutrientes alteran la expresión génicaen las células. Los nutrientes pueden modificar laactividad de factores de transcripción, ya sea unién-dose directamente a ellos (por ejemplo, activaciónde RAR y RXR por derivados de la vitamina A, ac-tivación de PPAR por ácidos grasos y metabolitosderivados), promoviendo su modificación covalente(por ejemplo, activación de ChREBP por desfosfo-rilación en respuesta a aumentos de la concentra-ción intracelular de glucosa), alterando el nivel de




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expresión de determinados factores de transcrip-ción (por ejemplo, represión de la expresión deSREBP-1 por PUFA) y condicionando cambios enla composición de la membrana plasmática que

pueden alterar la sensibilidad de la célula a vías deseñalización que se inician en la membrana y lle-gan al núcleo (posible caso de los ácidos grasos),entre otros mecanismos.

El conocimiento de las funciones reguladoras delos nutrientes sobre los procesos implicados en elcontrol del peso corporal debería tenerse en cuen-ta a la hora de diseñar estrategias de intervenciónnutricional en la obesidad y puede servir de basepara el desarrollo de nuevos alimentos funcionalespara el control de este desorden. Parece claro quedebe prestarse especial atención a las proporciones

de los distintos macronutrientes en la dieta. Un ex-ceso de grasa en la dieta ha sido considerado pormuchos como la causa primaria de la expansión dela obesidad, lo que ha llevado a la explosión en elmercado de las “comidas bajas en grasa” y a un au-mento compensatorio del consumo de carbohi-dratos. Pero se van acumulando evidencias de queel consumo de carbohidratos de alto índice glucé-mico puede incrementar el riesgo de diabetes, pro-blemas cardiovasculares y obesidad, de que las die-tas de adelgazamiento relativamente pobres en car-

bohidratos y ricas en proteína pueden ser especial-mente efectivas y, sobre todo, de que no todas lasgrasas son igualmente “malas”. También deberíaprestarse especial atención al aporte dietético denutrientes específicos como los PUFA, la vitaminaA y precursores, el calcio y el aminoácido leucina,ya que hay evidencia de que todos ellos pueden fa-vorecer una reducción de la adiposidad, por meca-nismos moleculares que van conociéndose.

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