2008.04.11 allergie alimentari - roberto berni canani ragusa 2008/docs2008/2008... · chiara...
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• Incidenza in aumento
• Caratteristiche della sintomatologia
• Nuovi allergeni
• Ampio spettro di condizioni da porre in diagnosi differenziale
• Errori diagnostici
LE DIFFICOLTA ’’
IL PESO EPIDEMIOLOGICO DELLE ALLERGIE ALIMENTARI
• Incidenza in aumento ultimi 10 aa• Adulti 2-5% (>1.5 milioni di americani allergia
alle arachidi)• Bambini 4-6% (in Italia 3 milioni di soggetti <
36 mm = 900.00 pz. affetti da AA)• Problematiche economiche, nutrizionali, psico-
sociali
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ALLERGIA ALIMENTARE
Tutte le reazioni avverse agli alimenti scatenate da meccanismi immunologici sia IgE che non-IgE-
mediate.
J J AllergyAllergy ClinClin ImmunolImmunol. 2004 Mar;113(3):543. 2004 Mar;113(3):543--5050
Kiwi allergy is not a homogeneous disorder because Kiwi allergy is not a homogeneous disorder because several clinical subgroups can several clinical subgroups can bebe identifiedidentified
No definite No definite allergenallergen--recognitionrecognition pattern pattern could be could be associated with the clinical allergic reactions to associated with the clinical allergic reactions to kiwikiwi
ActinidinActinidin, , thaumatinthaumatin--like protein like protein IgEIgE--binding bands were binding bands were the main kiwi allergensthe main kiwi allergens
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• Infezioni • Disordini funzionali gastrointestinali• M.celiaca• Deficit enzimatici (lattasi)• Malattie infiammatorie croniche intestinali • Difetti anatomici (stenosi pilorica, duplicazione intestinale,
malrotazione)• Disordini metabolici (galattosemia)• Effetti indesiderati di farmaci• S.di Munchausen/ S.di Munchausen per procura
LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE NEL BAMBINO CON SOSPETTA AA e SINTOMI GASTROINTESTINALI
Berni Canani R. et al. Curr Opin Pediatr 2008
MANIFESTAZIONI CLINICHE
+++�Anafilassi, shock
Sintomi sistemici
+�Eczema atopico
++�Orticaria e angioedema
Sintomi cutanei
+�Alveolite
++�Asma
++�Rinite
Sintomi respiratori
-� enterite, colite, enterocolite, proctite, proctocol ite, MRGE, stipsi
+/-�Gastroenteropatie eosinofile (esofagite, gastrite, en terocolite)
+++�Sindrome orale allergica
Meccanismo IgE-mediatoSintomi gastrointestinali
Berni Canani R., et al. 2007
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AA nel bambino- Ipersensibilità immediata con sintomi
gastrointestinali -
• Sintomi immediati: nausea, vomito, dolore addominale. Poi diarrea.
• Sintomi sistemici frequenti (Oral allergy syndrome)
• Atopia, rinite allergica• PLV,uovo, arachidi, soia,
pesce,….• IgE-mediato• Prick e RAST positivi
AA del neonato/lattante- Proctocolite -
• Età media 2 mm• Sangue macroscopico nelle feci con
muco• Assenza sintomi sistemici• Piastrinosi > 450 x 109/L• PLV/soia/LM• SPT e RAST -/APT +• Meccanismo cellulo -mediato• Risoluzione entro 1-2 aa
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AA del neonato/lattante- Enteropatia -
• Diarrea, vomito, malassorbimento, scarsa crescita
• Protidodispersione, edema, distensione addominale, anemia
• PLV/soia/LM/grano/uovo/ pesce• Meccanismo cellulo-mediato• SPT e RAST - / APT + • Risoluzione entro 1-2 aa
AA nel neonato/lattante- Enterocolite -
• Diarrea, vomito, malassorbimento, sangue e muco nelle feci, scarsa crescita, sintomi sistemici
• Protidodispersione, edema, distensione addominale, anemia, leucocitosi
• PLV/soia/LM/grano/uovo/ pesce/riso• Meccanismo cellulo-mediato• SPT e RAST -/ APT +• Atrofia villi, iperplasia cripte, infiltrato infiammatorio
linfocitario con eosinofili, ascessi criptici, plasmacellule
• Risoluzione entro2-3 aa
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AA nel neonato/lattante- Iperplasia linfoide -
Infiltrato di linfociti γδ
PATHOPHYSIOLOGY OF FA-RELATED GERD
Basal cell hyperplasia, papillary elongation, intraepithelial or lamina propria inflammatory cell
infiltration
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JPGN 2004
Rigurgito/Vomito
persistente
+ -
Dieta di esclusione
per 2-4 wks
Terapia farmacologica
per 2-4 wks
Risposta
clinica
Segni di allergia
+ +-Risposta
clinica
Tpo
Dx AA Terapia
-
EGDS
Modificato da: Salvatore S, e Vandenplas Y. Pediatrics 2002
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FA suspect
4 wks exclusion diet
2 wks challenge
(no bowel movements for 72 hours, abdominal pain, perianal lesions, or
both)
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ESOFAGITE EOSINOFILICA
• Denso infiltrato eosinofilo(> 20 HPF) in assenzadi infezioni o altre cause di infiammazione
• 1.5-7% dei casi di esofagite inetà pediatrica
• M>F• Età mediana 10.8 aa• Centri urbani
- EE -
Noel and Rothemberg, Curr Opin Pediatr 2005
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AA nel bambino- Scenari clinici suggestivi -
• Sintomi gastrointestinali o extra-intestinali in un bambino atopico
• Reazione immediata gastrointestinale e/o extraintestinale dopo assunzione di un particolare cibo (prurito cavo orale, vomito, angioedema, diarrea,….)
• Muco e sangue nelle feci• Malassorbimento • Stipsi ostinata• Dolori addominali, disfagia• MRGE resistente al trattamento
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1. Anamnesi familiare (bambino a rischio) e personale (esclusione difetti anatomici, pat. metaboliche, infettive o infiammatorie; data inizio e descrizione dei sintomi, relazione temporale con l’assunzione dell’alimento)
2. Sintomatologia clinica (chiara risposta clinica alla dieta di eliminazione)
3. Risultato test allergologici e di funzione/danno intestinale :�Skin prick test (SPT) �IgE sieriche specifiche sieriche�Atopy Patch Test (APT) �Calprotectina fecale, test di permeabilità intestinale, ECP
4. Risultato test di provocazione orale (Tpo)
AA - IL PERCORSO DIAGNOSTICO
AA nel bambino- Prick test -
• Lettura a 15-20 min
• Ø pomfo > 3 mm
• Ø pomfo > 8 mm PLV e arachidi
• Ø pomfo > 7 mm uova
• Un test positivo indica sensibilizzazione e non AA: < 25% dei positivi è positivo al challenge
0% challenge neg.
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95%60Soy
100%20Fish
100%14Peanut
95%5Milk (<24 mm)
95%15Milk
95%2Egg (<24 m)
98%7Egg
PPVkAU/LFood
Diagnostic food allergen-specific IgE
levels (CAP FEIA System)
Sampson Ha JACI 2004
DOSAGGIO IGE SPECIFICHE ANTI-ALIMENTO
AA nel bambino- Patch test -
�Antigeni o estratti di alimenti postitramite appositi supporti sulla cute del dorso
�Lettura a 48 ore dopo 15 min dallarimozione del cerotto, con successivo controllo a 72 ore
�Risposta positiva in presenza dichiaro infiltrato infiammatorio o eczema
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1.8/0.1
2.5/0.1
15.4/0.3
1.4/0.7
0.8/1.0
LR+/-
80.071.752.190.3≥ 1
positiveAPT+ SPT +
specific IgE
78.977.165.287.1≥ 1
positiveAPT + SPT
67.495.295.864.5≥ +
APT
51.266.669.545.1≥ 3 mm
SPT
41.653.873.922.5≥0.7 KU/L
Specific IgE
NPV %
PPV %
Specificity %
Sensitivity %
Cut-off point
PERFORMANCE OF THE INDIVIDUAL TESTS USED IN CMA DIAGNOSIS
Berni Canani R. et al. Allergy 2007
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PLV UOVO
Alimenti freschi
Estratti liofizzati
AA nel bambino- 7 colonne per una diagnosi corretta -
I. Sintomatologia clinica compatibile
II. Esclusione difetti anatomici, patologie metaboli che, infettive oinfiammatorie, …..
III. Chiara relazione temporale con assunzione di un particolare cibo
IV. Segni di atopia (DA, asma, eosinofilia, iperI gE, SPT +, APT +)
V. Scarsa risposta clinica al trattamento conven zionale per infezioni, MRGE, stipsi, …….
VI. Chiara risposta clinica alla dieta di elimin azione
VII. Test di provocazione orale positivo
Modificato da: Sampson HA JPGN 2000
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EFFETTI DI UN ADEGUATO INTERVENTO NUTRIZIONALESULLA QUOTA LARN IN BAMBINI
CON ALLERGIA ALIMENTARE A DIETA DI ESCLUSIONE
0
10
20
30
40
50
60
arruolamento dopo 2 mesi
Tas
so d
i sog
getti
con
LA
RN
< 7
5%P<0.05 P<0.05
Controlli Allergia Alimentare
Ruotolo S et al SIAIP 2008
�� PediatriPediatri didi famigliafamiglia: 44 : 44
�� TotaleTotale pazientipazienti arruolatiarruolati: 41.958: 41.958
�� PrevalenzaPrevalenza didi AA: 0.8% (AA: 0.8% (etetàà < 3 < 3 annianni = 3.2%)= 3.2%)
�� DiagnosiDiagnosi didi AA AA èè statastata postaposta sullasulla base base didi::
•• test test didi provocazioneprovocazione oraleorale per per alimentialimenti in in apertoaperto o in o in ciecocieco (29.7%)(29.7%)•• rispostarisposta allaalla dietadieta didi eliminazioneeliminazione dada solasola o in o in associazioneassociazione concon
test test allergologiciallergologici (42.3%)(42.3%)•• risultatirisultati deidei test test allergologiciallergologici (28.0%)(28.0%)
STUDIO MULTICENTRICO NAZIONALE SIGENP
Tardi M. et al. 2008
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EEA/GEAMRGE, coliche,
stipsiEnteropatia
Proctite e proctocolite
Enterocolite
4-6 wks 2-4 wks 12-24 wks
THE TIMING OF FOOD CHALLENGE
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Patient
Young child Older child
Open
symptoms
Objective
Single blind
Subjective/research
Double blind
Life-threatening from single food
None/only contact
SELECTION OF TYPE OF FOOD CHALLENGE ACCORDING TO AGE AND SYMPTOMS
INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI DI UN TPO:
� Semplice in presenza di sintomi oggettivi (diarrea, vomito, muco e sangue nelle feci)
� Difficile nel caso di sintomi soggettivi (dolori addominali, nausea), MRGE, stipsi, coliche gassose
NecessitNecessit àà didi utilizzoutilizzo didi test test diagnosticidiagnostici
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TEST DI PERMEABILITA’INTESTINALE
•Monosaccaride (basso peso molecolare): mannitolo o ramnosio•Disaccaride (alto peso molecolare): cellobiosio o lattulosio
0.06
0.04
0.02
0.008
0.006
0.004
0.002
0.000
BIO-MARCATORI DI INFIAMMAZIONE INTESTINALE
elastasielastasi
proteina
cationica
eosinofila(ECP)
proteina
cationica
eosinofila(ECP)
lattoferrinalattoferrina esterasiIesterasiI
lisozimalisozima
mielo-perossidasi
mielo-perossidasi
calprotectinacalprotectina
leucocitileucociti
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CALPROTECTINA
Proteina di 36 kDa legante Ca 2+ e Zn2+
(2 catene pesanti di 14 kDa e una catena leggera di 8 kDa)Resistente a RT oltre 7 gg e dosabile con metodica E LISA
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FECAL ECP CUT OFF VALUES
<0.75 µg/gr feci13-24 mm
<0.40 µg/gr feci0-12 mm
Cosenza L. et al. 2008 preliminary results
ECP ELISA
controlli Allergici0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
µµ µµg/
gr f
eci
Starnuti/prurito (3)
Tosse (3)
Sintomi e test gastroenterologici
-3-4Giorni -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7
Nausea
Dolore addominale (1)
Vomito (N° episodi)
N° evacuazioni
Caratteristiche delle feci (2)
Calprotectina fecale (µg/gr)
Proteina cationica eosinofilafecale(µg/gr)Test di permeabilità intestinale
Sintomi cutanei Dermatite (SCORAD)
Orticaria/Angioedema(3)
Sintomi respiratori
Rinocongiuntivite(3)
SCHEDA RACCOLTA DATI TpoData del test……………..Nome e cognome del paziente…………………… Sesso: M � , F � Data di nascita:…….N° telefonico:………………………. N° cartella clinica…………….
Alimento testato………………….
00 22 4 6 8 4 6 8 1010
(2) Score consistenza feci: formate= 0, molli = 1, semiliquide = 2, liquide = 3, muco = 4, sangue = 5(3) Score severità sintomi: assente = 0, lieve = 1, moderato = 2, severo = 3
100 %VPN
100 %Specificità
90.4 %Sensibilità
85.0 %VPN
95.2 %Specificità
85.5 %Sensibilità
Protocollo SIGENP-SIAIP 2008
Gellerstedt M. et al. J Investig AllergolClin Immunonol 2007
Giorni -4, -1 = giorni precedenti il Tpo; Giorno 0 = giorno del Tpo.Note: (1) Punteggio dolori addominali valutato con l’ausilio delle immagini sotto riportate: assente = 0, lieve = 2-4, moderato = 6-8, severo = 10
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� Necessità di un protocollo condiviso e difacile applicabilità
� Necessità di implementare nella praticacorrente l’esecuzione dei TPO
� Possibili vantaggi derivanti da un uso“giudizioso” di test non-invasivi/invasivi
SIGENP SIAIP
•Prick test, RAST,
Atopy Patch Test
•Permeabilità int.,
calprotectina, ECP
•Istologia/
immunoistochimica
•Motilità
•TPO(aperto,
singolo cieco,
doppio cieco)
•Dieta di
esclusione
•Valutazione stato
nutrizionale
•Valutazione
neuropsichiatrica
•Gastroenterologia
•Allergologia
•Nutrizione
•Dietologia
•Neuropsichiatria
FOOD ALLERGY TEAM
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Eotaxin immunoreactivity within basal epithelium Eotaxin epithelial staining score
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EE
- pH monitoring -• Normal study eliminates GOR as cause of eosinophilic inflammation
– but may be abnormal due to severe
inflammation
– most reliable after dietary/corticosteroid
therapy
Eosinophils
Mast cells
IgE-positive
cells
GERD EE
Kirsch R, et al JPGN Jan 2007
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EE- Trattamento I -
• Studi in aperto
– Formula elementare:
• Risposta in 2-6 wks (n=10)
• Completa guarigione clinico-istologica (49/51)
– Dieta di eliminazione (skin patch testing)
• Completa guarigione clinico-istologica
The use of skin prick tests and atopy patch tests toidentify causative foods in eosinophilic esophagitis
Spergel JM et al, J Allergy Clin Immunol 2002;109:363
Popolazione: 26 bambini con esofagite eosinofila
Testati un ampio numero di alimenti: latte, uovo, farina, riso, soia, legumi, frutta, vegetali e carni
14/26 SPT e APT +
7/26 APT +
Diagnosi eziologica effettuata nel 75% dei pazienti.
Risoluzione dei sintomi e miglioramento/risoluzione del quadro istologico in 18/26 bambini
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EE- Trattamento II-
- Immunosoppressione
• Steroidi per os (n=21)
– Risposta clinica in 8 +/- 4 gg
• Steroidi per aerosol (fluticasone)
• Inibitori dei leucotrieni (montelukast)
• Ig monoclonali anti-IL-5
J Allerg Clin Immunol 2004
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- Prodotta da granulociti (60% quota proteica citosolica), monociti e macrofagi
- Dosabile in plasma, liquor, liquido sinoviale, feci e frammenti bioptici intestinali
- Attività: antimicrobica (batteri e miceti)immunologica (chemiotassi, inibizione sintesi Ig, attivazione integrine)antiproliferativa (apoptosi)
CALPROTECTINA
ERRORI DIAGNOSTICI, NUTRIZIONALI e
TERAPEUTICI
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IPERSENSIBILITA’
ALIMENTARE NON ALLERGICA
• Effetto tossico diretto: tossine, metalli pesanti, additivi
• M.metaboliche: fenilchetonuria, tirosinemia, galattosemia
• Difetti enzimatici: lattasi, saccarasi-isomaltasi, SGLT1
• M. vie biliari