LENFOMALARDR.ABDULLAH ALTAŞ

ALLALL MM MM CLLCLL LymphomasLymphomas

Hematopoieticstem cell

Neutrophils

Eosinophils

Basophils

Monocytes

Platelets

Red cells

Myeloidprogenitor

Myeloproliferative disordersMyeloproliferative disordersAMLAML

Lymphoidprogenitor T-lymphocytes

Plasmacells

B-lymphocytes

nanaïïveve

İmmunitede rol alan organlar

LENFOMA NEDİR Lenfoid dokuda T ve B lenfositlerinin anormal proliferasyonu ile karakterize lenf dokusunun malign tümörüne LENFOMA denir.

HODGİN LENFOMA NON-HODGİN LENFOMA

Prognozu belirleyen evredir. (Stage) Prognozu belirleyen derecedir. (Grade)

İlk klink bulgu bir adet ağrısız LAP. (Genelde servikalde)

İlk klinik bulgu generalize LAP.

Öncelikle komşuluğundaki lenf nodlarına yayılır. Mezenterik nodlar ve waldeyer halkasına yayılım izlenmez.

Mezenterik nodlar ve waldeyer halkasına yayılım sıklıkla izlenir.

Ekstranodal tutulum nadir. Ekstranodal tutulum sıktır

Ekstranodal tutulum RES’e sınırlı. (Dalak, Kc, Kİ)

Ekstranodal tutulum vücudun her yerinde saptanabilir. . (Beyin,SSS,testis,…)

Tümör benign mikst inflamatuar hücreler +Malign RS hücrelerinden oluşur.

Tümör, monoklonal ve monomorfik hücre infiltrasyonundan oluşur.

Age (years)

0-1

1-4

5-9

10-1

41

5-19

20-2

425

-29

30-3

435

-39

40-

4445

-49

50-5

455

-59

60-

6465

-69

70-7

475

-79

80-

8485

+

inci

denc

e/1

00,0

00/a

nnu

m

0

1

2

3

4

5

6

Age (years)0-

11

-45-

910

-14

15-

19

20-2

425

-29

30-3

43

5-39

40-4

445

-49

50-

5455

-59

60-6

46

5-6

970

-74

75-7

98

0-8

485

+

Inci

den

ce/1

00,0

00/

annu

m0

20

40

60

80

100

Canada’da yeni tanı konan lenfoma vakalarının yaş dağılımı

Hodgin Lenfoma Non-Hodgin Lenfoma

Köken aldığı Hücre Gelişen Malinite

Kemik iliğinde yeni üretilmiş, kana atılmış B lenfosit

Küçük Hücreli Lenfositik Lenfoma/KLL

Lenf nodunda mantle zondaki B lenfosit

Mantle Zon Lenfoma

Lenf nodunda folikül merkezindeki B lenfosit

Foliküler LenfomaBurkit Lenfoma

Folikül merkezini terketmiş, seçilmiş B lenfosit

Büyük Hücreli Lenfoma

Plazma Hücresi Multiple Myelom

B-cell development

stemcell

lymphoidprogenitor

progenitor-B

pre-B

immatureB-cell

memoryB-cell

plasma cellplasma cell

DLBCL,FL, HL

ALL

CLL

MM

germinalgerminalcentercenterB-cellB-cell

maturenaiveB-cell

Pathway of normal B cell differentiation and relationship to B cell lymphomas. HLA-DR, CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD5, and CD38 are cell markers used to distinguish stages of development. Terminal transferase (TdT) is a cellular

enzyme. Immunoglobulin heavy chain gene rearrangement (HCR) and light chain gene rearrangement or deletion ( R or D, R or D) occur early in B cell development. The approximate normal stage of differentiation associated with particular lymphomas is shown. ALL, acute lymphoid leukemia; CLL, chronic

lymphoid leukemia; SL, small lymphocytic lymphoma.

Küçük Hücreli Lenfositik LenfomaDüşük dereceli, B hücreli

İleri yaş

Klinik Generalize LAP (İlk klinik bulgu) Hepatosplenomegali Hipogammaglobulinemi, enfeksiyona meyil Sıcak antikor tipi otoimmun hemolitik anemi, trombositopeni Periferik kan ve Kİ tutulumu ile KLL benzeri tablo %20-30 olguda Richter sendromu (Büyük B hücreli lenfomaya

transformayon) Richter Sendromu Düşük dereceli lenfoam daha yüksek dereceli

lenfomaya transforme olması

Foliküler LenfomaDüşük dereceli, B hücreli

Klinik Generalize LAP (İlk klinik bulgu)

Nodüler, foliküler kitleler

Hepatosplenomegali Hipogammaglobulinemi, enfeksiyona meyil Sıcak antikor tipi otoimmun hemolitik anemi, trombositopeni KLL benzeri tablo nadir. Richter sendromu

t(14;18) ile Bcl-2 nin aşırı üretimi [Anit-apoptotik]

Mantle Cell LenfomaDüşük dereceli, B hücreli

İleri yaş, nadir görülür.

Klinik Generalize LAP (İlk klinik bulgu) Hepatosplenomegali Hipogammaglobulinemi, enfeksiyona meyil Sıcak antikor tipi otoimmun hemolitik anemi, trombositopeni KLL benzeri tablo nadir Richter sendromu

t(11:14), Cyclin D onkogeni

Burkitt LenfomaYüksek dereceli, B hücreli

EBV ile ilişkili, HIV ile ilişkili veya sporadik gelişebilir.

Çocukluk çağı en sık Non-Hodgin Lenfoması

Klinik Afrika ve ABD tipi

Afrikada kitle çenede, ABD ve Türkiye tipinde batında (en sık İnce Barsak Submukozal lenfoid doku Peyer plakları)

Turnoverı, mitotik indeksi en yüksek tümörlerden Tedaviden fayda görür.

Hızla lösemi-lenfoma tablosu ALL L3 den ayrılamaz

Tümör lizis sendromu Hiperpotasemi, ürik asit nefropatisi (Distal tübülleri tıkar obstriktif üropati

yapar.)

Büyük Hücreli LenfomaYüksek dereceli, %80 B hücreli, %15 T hücreli

En sık Non-Hodgin Lenfoması

KlinikHızla büyüyen kitle ardınad generalize LAP En sık ekstranodal (en sık mide) NHLWaldeyer halkasını (orofarengeal lenfoid doku) en sık tutan

NHLAIDS’te EBV nedenli oluşan lenfoma

Tedavi sonrası kür mümkünRichter sendromunda prognoz kötü

MALT Lenfoma Düşük dereceli, B hücreli

Mukoza ilişkili lenfoid dokudan gelişir.◦ En sık mide, HP etkisiyle◦ Hashimoto tiroiditinde tiroidden◦ Shogrende tükrük bezinden

Ekstranodal lenfoma◦ En sık ekstranodal lenfoma midenin büyük B hücreli lenfoması

Asemptomatik

Tedavi◦ HP eradikasyonu

◦ Midedeki lenfoid folükül HP etkisiyle gelişir.,◦ Cerrahi

◦ Homing resptörleri nedeniyle çıktıkları organda sabit kalırlar.

Pathway of normal T cell differentiation and relationship to T cell lymphomas. CD1, CD2, CD3, CD4, CD5, CD6, CD7, CD8, CD38, and CD71 are cell markers used to distinguish stages of development. T cell antigen receptors (TCR)

rearrange in the thymus, and mature T cells emigrate to nodes and peripheral blood. ALL, acute lymphoid leukemia; T-ALL, T cell ALL;

T-LL, T cell lymphoblastic lymphoma; T-CLL, T cell chronic lymphoid leukemia; CTCL, cutaneous T cell lymphoma; NHL, non-Hodgkin's lymphoma.

Köken aldığı Hücre Gelişen Malinite

Kemik iliğindeki kök hücre ve Timustaki erken T hücre

T hücreli ALL / Lenfoblastik Lenfoma

Periferik dokudaki T hücre Periferik T hücreli lenfoma

Lenfoblastik LenfomaYüksek dereceli, T hücreli

Erkek çocuklar sık

Klinik%70 mediastinal kitleHızla Lösemi/ lenfoma tablosu T hücreli ALL’den ayrılamaz

Yıldızlı Gökyüzü manzarasıTurnoverı yüksek T lenfositler (gökyüzü)Hücre parçalanması ve parçalanmış hücre atıkalrını

fagosite etmiş makrofajlar (yıldız)

Mycozis Fungoides & Sezary SendromuDerinin CD4+ T hücreli lenfoması

CD4+ T hücreleri = Cerebriform hücre

Cerebriform hücrelerin epidermiste oluşturdukları grupların adı pautrier mikroapseleri

Hastalığın son döneminde lösemi/ lenfoma tablosu (Sezary Sendromu) gelişir.Periferik kandaki hücrenin adı Sezary hücresi

Mycosis Fungoides: T-cell Lymphoma of skin

Adult T hücreli Lösemi - LenfomaEtken HTLV tip 1Tümör hücrelerinde IL2 reseptörüPrognoz kötüOrtalama survey 8 ay

NK Hücreli Lenfoma EBV ilişkili Yüksek dereceli En sık solunum solunda (en sık burun) görülür. CD16+ ve CD56+ Bazı olgularda c-KIT ve p53+

Thomas Hodgkin (1798-1866)

İlk defa 1832 yılında Sir Thomas Hodgkin tanımlamıştır.

İngiltere doğumlu patoloji uzmanı.

Willms Hematology 2001

Hodgin LenfomaPrognozu belirleyen stageİlk kliik bulgu bir adet ağrısız LAP ( en sık servikal)Öncelikle komşuluğundaki lenf nodlarına yayılır.Mediaste tutulumu kız çocukta NS tipteEkstranoduler tutulum RES’e (Dalak, Kc, Kİ) sınırlıTümör bening mikst inflamatuar hücreler ve malign RS hücrelerden oluşur.

Klinik Belirtiler

Klinik Belirtiler

Reed-Sternberg cell

Reed-Stenberg Hücreleri◦Klasik RS hücresi

◦İki nükleuslu birbirinin ayna görüntüsü nukleuslar ve belirgin nukleoluslar (baykuş gözü)

◦CD15(+), CD30(+), CD20(-)◦Lenfositten kair, zengin ve mikst selüler tip

◦Laküner tip RS hücresi◦CD15(+), CD30(+), CD20(-)◦Nodüler sklerozan tip

◦Popcorn tipi RS hücresi◦CD15(-), CD30(-), CD20(+)◦Lenfosit predominant tip

Hodgkin Lenfoma: WHO sınıflaması

A. Lenfosit predominansı gösteren–nodüler tip

B. Klasik HL 1. Lenfositten zengin tip

2. Nodüler sklerozan tip

3. Mikst sellüler tip

4. Lenfositten yoksun tip

C. Sınıflandırılamayan

Stage I Stage II Stage III Stage IV

Staging of lymphoma

A: absence of B symptomsB: fever, night sweats, weight loss

Lenfosit Predominant Hodgin Lenfoma

Popcorn tipi RS hücresiCD15(-), CD30(-), CD20(+)

Sıklıkla servikal lenf nodunda başlar.Tanı anında düşük evre, iyi prognoz.EBV ile ilişkili değil.

Lenfositten Zengin Tip Hodgin Lenfoma

◦İleri yaşlarda görülür.◦Tanı anında düşük evre, iyi prognoz.

◦EBV ile ilişkili◦Az sayıda klasik RS hücreleri ve bol matür T lenfosit, histiositler

Mikst Sellüler Tip Hodgin Lenfoma

◦İleri yaşlarda görülür.◦Tanı anında yüksek evre, kötü prognoz.

◦Ülkemizde en sık görülen tip◦EBV ile ilişkili (%70)◦Klasik RS hücreleri

Lenfositten Fakir Tip Hodgin Lenfoma

◦İleri yaşlarda görülür.◦En az görülen tip◦Tanı anında yüksek evre, çok kötü prognoz.◦EBV ile ilişkili (>%70)◦AIDS hastalarında en sık görülen tip

◦Klasik RS hücreleri

Nodüler Sklerozan Tip Hodgin Lenfoma

◦Çocukluk çağında görülür, sıklıkla kızlarda◦En sık görülen tip◦Laküler tip RS hücreleri; CD15(+), CD30(+), CD20(-)

◦Lenf düğümünü nodüllere ayıran kollajen bantlar

◦Tanı anında düşük evre, iyi prognoz.◦Mediasteni en sık tutan HL◦EBV ile ilişkili değil

Histopatoloji ABD Türkiye Erciyes Ün

Lenfositten zengin %5-10 %5-10 %19.9

Nodüler sklerozan %40-60 %25-35 %23

Mikst sellüler %25-35 %35-50 %47.8Lenfositten yoksun

%5-10 %5-10 %9.3

Hodgkin lenfoma: Histopatolojik dağılım sıklıkları

Altuntaş F ve ark. THOD 2003

KLİNİK BELİRTİLER38oC’den yüksek ateş

Çamasırları ıslatacak kadar terleme,

Son 6 ay içinde vücut ağırlığının %10’ndan daha fazlasını kaybetme

B semptomları olarak adlandırılır Bu semptomlara sahip hastaların prognozu olumsuz seyretme eğilimindedir. Hastalarda ateş genellikle düsük derecede ve düzensizdir. Nadiren 1-2 hafta atesli ve atessiz dönemin olduğu siklik bir patern izler ve Pel-Ebstein tipi ates olarak adlandırılır. Pel-Ebstein tipi ates varlığı Hodgkin hastalığı tanısında önemlidir.

Pel-Ebstein Fever

KLİNİK BELİRTİLERHastalarda deride iz bırakan yaygın kasıntı sıklıkla hastalığın baslangıç döneminde vardır. Kasıntının varlığı prognoza etkili değildir. Patogenezi tam bilinmemekle beraber Reed-Sternberg hücrelerinden salgılanan sitokinler veya sitokinler aracılığı ile olusan tümör lizisine bağlı geliştiği kabul edilmektedir. İlginç olarak alkol alımından sonra lenf bezlerinde ağrı olması Hodgkin hastalığına özel bir durumdur. Hastaların %10’ndan daha azında gözlenir ve prognoz üzerine etkisi yoktur. Hodgkin hastalarındaki bu semptomların etiyolojisi bilinmemektedir.

KLİNİK BELİRTİLERYüzeyel bir lenf bezinde büyüme Hodgkin hastalığının en sık olan belirtisidir.

Lenfadenopati genellikle ağrısız ve lastik silgi kıvamındadır. Diffüz, kabarık siskinlik seklinde supraklavikuler, infraklavikuler ve ön duvar bölgesinde lenfadenopati gözlenebilir.

Eğer lenf bezi büyüklüğü 10 cm asarsa veya daha küçük çaplı lenf bezlerinin bir araya gelerek 10 cm’den iri lenfadenopati kitlesi oluşturması damar, trakea, brons, gastrointestinal obstrüksiyon veya kompresyona neden olabilir. Nadiren vena kava superior’a bası ile yüzde ödem, boyun venlerinde dilatasyon ve göğüs ön duvarında venöz yapılarda belirginleşme (vena kava superior sendromu) olusur. Vena kava superior sendromunda genellikle intravasküler tromboz mevcuttur

KLİNİK BELİRTİLERHodgkin hastalığı hastaların %70-80’inde sol servikal, supraklavikuler ya da mediastinal bir lenf bezinin büyümesi seklinde ortaya çıkar. %6-20 olasılıkla aksiller ve %6-12 olasılıkla da inguinal bölgedeki lenf bezlerinden köken alır. Genel olarak Hodgkin hastalarında hastalığın iliak, femoral ve inguinal bölgeden ortaya çıkması beklenti değildir (hastaların %3’ü)Hodgkin hastalığında plevral aralıkta mayi birikebilir. Bu durum toraks perküsyon ve oskultasyonu ile kolaylıkla anlasılır. Perikard ve periton bosluğunda da sıvı birikimi olusabilir. Bu alana hastalığın yayılımının bir göstergesidir. Karın muayenesinde karın içinde büyümüş olan lenf bezleri veya karaciğer ve dalak palpe edilebilir.

Klinik Özellikler

**%90 olguda periferik lenf nodlarında ağrısız, lastik kıvamında, büyüme ile kendini gösterir.

AAA

Klinik Özellikler HL bir sonraki lenf düğümü bölgesine aşama aşama yayılır.

Genellikle gidiş şekli boyundan mediastene, çölyak lenf düğümlerine, buradan da dalak, karaciğer ve kemik iliğine doğrudur.

Contiguous ve non-contiguous yayılım

Hodgkin hastalığı

Non-Hodgkin Lenfoma

KLİNİK BELİRTİLERSplenomegali hastaların %10-35’inde bulunur. Dalağın hastalığa katılımı genellikle subkliniktir, modern görüntüleme yöntemleri ile bile tanımak güç olabilir. Splenomegali her zaman dalakta tümöral hücrelerin olduğunun göstergesi değildir.Mediastende lenf bezi büyümesi olan hastalarda öksürük, göğüs ağrısı, nefes darlığı ve nadiren hemoptizi bulunur. Mediastinal lenf bezi büyümesi genellikle servikal, supraklavikuler lenfadenopati ile birliktelik gösterir. Kemik iliği tutulumu olan hastalarda anemi, lökopeni ve trombositopeni gözlenir. Bel ağrısı olanlarda spinal kord kompresyonunun semptom ve bulguları olusabilir

>10 cm

Bulky disease

Klinik Belirtiler

Klinik Belirtiler

Systemic involvedSkin lesions — A variety of skin lesions have been associated with Hodgkin lymphoma. These include ichthyosis, acrokeratosis (Bazex syndrome), urticaria, erythema multiforme, erythema nodosum, necrotizing lesions, hyperpigmentation, and skin infiltration

ichthyosis

acrokeratosis

urticaria

Erythema nodosum

Hyperpigmentation of skin

necrotizing lesion

Lab.Hodgkin hastalığı kendine has bir laboratuar bulgusuna sahip değildir.

Hastalarda nötrofili, lenfositopeni, eozinofili, trombositoz veya anemi gözlenebilir. Aneminin nedeni genellikle kronik hastalıklar anemisidir nadiren atese sekonder ya da Coomb’s pozitif hemolize bağlı olusabilir. Trombositopeni kemik iliği tutulumu, hipersplenizm ya da otoimmün mekanizmalar aracılığı ile ortaya çıkar. Otoimmun nötropeni gelisebilir.

Sedimentasyon yüksekliği ileri evre ve konstitusyonel semptomlara sahip hastalarda ortaya çıkar.

LDH düzeyinde yükselme olguların %30-40’nda mevcuttur. Alkalen fosfataz (ALP) düzeyinde artmagözlenebilir, ALP düzeyinde artma bu sınırlı hastalığıolanlarda nonspesifik olmakla beraber karaciğer, kemik tutulumunu veya ileri evre hastalığı isaret edebilir.

LabHiperkalsemi nadirdir, varlığı hastalığa yakalanmıs lenf bezlerinde 1,25 dihidroksivitamin D’nin sentezine bağlıdır. Bazı hastalarda insülin reseptörlerine antikor gelişimi sonucu olusan hipoglisemi ve antidiüretik hormonun uygunsuz yapılımı gözlenir.

Anemi, nötrofili, lenfopeni ve düsük albumin düzeyi olumsuz prognostik faktörlerdendir.

Karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma porta hepatisde lenf bezi büyüklüğü veya bilier obstruksiyon ya da intrahepatik kolestaza bağlı olusabilir.

Çok nadiren nefrotik sendrom kliniği Hodgin hastalığının baslangıç belirtisi olabilir

Ayırıcı TanıHodgkin hastalığında baslangıç döneminde hastalarda tüm lenfadenopati yapan nedenler göz önünde bulundurulmalıdır.

Kural olarak bir hastada inguinal bölgede ve karın içinde 2, diğer bölgelerde 1 cm’den büyük ve 2 haftadan daha uzun süreli olan lenfadenopati patolojiktir.

Hemogram, sedimantasyon ve periferik yayma hematolojik hastalıkların ve infeksiyöz mononükleozun tanısında değerlidir. Virüs, bakteri ve parazitler için serolojik tetkikler ve kültürler tanıda yardımcı olmaktadır.

Virüs, bakteri ve parazitler için serolojik tetkikler ve kültürler tanıda yardımcı olmaktadır.

Bağ dokusu hastalıkları süphe edilen hastalarda antinükleer antikor (ANA), anti-dsDNA yol gösterici olabilir.

Ayırıcı TanıAkciğergrafisi tüberküloz, akciğer karsinomu, metastazlar için tanıda yardımcıdır.

İnfeksiyöz mononükleoz hastalığı ayırıcı tanıda önemlidir. Bu durumda periferik yayma ve viral markerlerin gösterilmesi önemlidir.

Karaciğer ve kemik iliği tutulumunda tutulum alanının küçüklüğü nedeni ile biyopsilerde Reed Sternberg hücrelerinin yokluğu önem taşımaz.

PHYSICAL EXAMINATION Waldeyer's ring

Standard lymph node sites

Liver and spleen

Abdominal nodal sites (mesenteric, retroperitoneal)

Less commonly involved nodal sites (eg, occipital, preauricular, epitrochlear, popliteal)

PHYSICAL EXAMINATION ： Head and Neck

Waldeyer's ring

Head and neck

Waldeyer's ring is more frequently observed in patients with NHL than in HL.

A useful clue to the presence of involvement of Waldeyer's ring is enlargement of preauricular nodes.

Primary central nervous system lymphoma commonly involves the eye.

Lymphoma involving the orbital structures is rare, but may be seen in marginal zone and mantle cell lymphoma.

PHYSICAL EXAMINATION ： Superior vena cava syndrome

Chest and lungs ~ 20% of pts with NHL present with mediastinal adenopathy.

A superior vena caval syndrome is part of the clinical presentation (3 to 8 %).

Pleural disease is seen in about 10 percent of all patients with NHL at diagnosis.

The differential diagnosis of mediastinal presentation includes

infections, sarcoidosis, Hodgkin's lymphoma, other neoplasms.

Mediastinal lymphoma

Abdomen and pelvis Retroperitoneal, mesenteric, and pelvic involvement is common in most histologic subtypes of NHL.

Diffuse hepatosplenomegaly is common in the indolent lymphomas,

Hepatic masses are more commonly seen in the aggressive or highly aggressive lymphomas.

Not all focal liver lesions in a patient with NHL are due to lymphoma.

Ascites may be present

PHYSICAL EXAMINATION ： Abdomen and Pelvis

Retroperitoneal lymphadenopathy

Extranodal sites Patients with NHL will have primary extranodal lymphoma at initial Diagnosis (10~35 %).

The most common site of primary extranodal disease is the GI tract, followed by skin.

Symptoms due to extralymphatic disease are usually associated with aggressive NHL.

The skin should be carefully examined for lesions; all suspicious areas should be biopsied.

PHYSICAL EXAMINATION ： Extranodal sites

Colonic involvement with lymphoma Lymphoma affecting the kidney

Lymphoma of bone Lymphoma of testis

PHYSICAL EXAMINATION ： Extranodal sites

Lymph node selection

Size:

* Significant enlargement

* Persistence for more than four to six weeks

Site:

* Supraclavicular nodes — 75 to 90 percent

* Cervical and axillary nodes — 60 to 70 percent

* Inguinal nodes — 30 to 40 percent

TANI VE EVRELEME İÇİN YAPILMASI GEREKENLER

A. Kesin gerekli olanlar◦Histopatoloji; gözden geçirilmesi ve

doğrulanması◦Fizik muayene;

◦LN ve organomegali ◦B semptomları

◦Laboratuar testleri;◦Tam kan sayımı ve PY◦KCFT, BFT◦Düz akciğer grafisi◦Torax- Abdominal ve pelvik BT◦Kemik iliği biyopsisi

B. Özel durumlarda gerekli olanlar◦ PET◦ Bilateral alt ekstremite lenfogramı

◦ Bilateral kemik iliği biyopsisi◦ Eksploratris laparatomi◦ Karaciğer biyopsisi◦ Radyonükleid tetkikler (kemik, KC, dalak,

Galyum 67 sintigrafisi,PET)◦ Baş-boyun veya beyin BT◦ MRI◦ İmmünolojik testler◦ Genetik çalışmalar◦ Kromozom çalışmaları

Treatment of Hodgkin’s Disease Stages I & II

Chemotherapy w/wo RadiationTherapy

95% - complete remission

90% - 95% 5 Year Survival

& 20 Years for 70-80%

Stages III & IV Chemotherapy

Partial remission

Follow up with radiation Rx

Up to 90% 5 Year Survival

82