2019 csco头颈肿瘤诊疗指南更新解读 · 2019-06-21 · 2019...

2019 CSCO头颈肿瘤诊疗指南更新解读

北京协和医院肿瘤内科

白春梅教授

更新要点

诊断与评估

治疗

02

03

01

目录

01更新要点

2018年CSCO《头颈部肿瘤诊疗指南》应运而生

2015年我国头颈部肿瘤情况2

• 新发病例135,000名患者，死亡病例数70,700名患者。

目前我国共有350,378头颈部恶性肿瘤患者

1. CA CANCER J CLIN 2016;00:00–00

2. Globocan 2018： China/ http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf

• 循证医学与可及性兼容并蓄

• 中国特色

• 贴近临床

2019.V1

2018 第一版 2019 更新版

2019 CSCO头颈肿瘤诊疗指南更新要点

1. CSCO 头颈部肿瘤诊疗指南 2019

• 采用第八版UICC/AJCC TNM分期系统

分期

• 纳武利尤单抗、帕博利珠单抗

复发转移性头颈鳞癌治疗

• 诊断、分期、早期、局晚期、复发转移鼻咽癌的治疗

鼻咽癌

02诊断与评估

头颈肿瘤的MDT诊疗模式

• 新版指南依旧强调MDT诊疗模式

内容 Ⅰ级专家推荐 Ⅱ级专家推荐

MDT学科构成

• 外科：头颈外科、耳鼻喉科、口腔颌面外科

• 肿瘤内科

• 放疗科

• 放射诊断科

• 病理科

• 核医学科

• 整形科

• 营养科

• 心理科

MDT 讨论内容 • 局晚期头颈部鳞癌患者 • 需要评判局部根治性治疗手段利弊的患者

MDT 日常活动

• 固定学科/固定专家

• 固定时间

• 固定场所

• 固定设备(投影仪、信息系统)

• 根据具体情况设置

以期最大限度延长患者生存期、提高治愈率、改善生活质量

• 由于针对口咽癌的HPV检测以及口腔癌的侵袭深度等内容已在国内开展，因此2019 CSCO指

南采用更新后的UICC/AJCC TNM分期系统(第8版)

• 新版指南与国际指南全面接轨，采用了最新国际抗癌联盟(UICC)、美国癌症联合委员会(AJCC)

的第八版分期，把国内的分期与UICC、AJCC的分期进行了统一，新增标准包括：

2019 CSCO指南采用UICC/AJCC TNM分期系统(第8版)

1. Amin MB， et al。AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. Now York: Springer: 2017

浸润深度 DOI

口腔癌

HPV病因学因素

口咽癌

淋巴结包膜外侵犯 ENE

口腔癌

口咽癌

喉癌

下咽癌

口腔癌分期

原发肿瘤(T)

Tx 原发肿瘤无法评价

Tis 原位癌

T1肿瘤最大径≤2cm，侵袭深度(DOI)≤5mm(DOI是侵袭深度，不是肿瘤厚度)

T2肿瘤最大径≤2cm，DOI＞5mm，≤10mm或2cm＜肿瘤最大径≤4cm，DOI≤10mm

T3 肿瘤最大径＞4cm或任何肿瘤DOI＞10mm

T4 中等晚期或非常晚期局部疾病

T4a中等晚期局部疾病肿瘤单独侵犯邻近结构(如穿透下颌骨或上颌骨的骨皮质或累及上颌窦或面部皮肤)*

T4b非常晚期局部疾病肿瘤侵犯咀嚼肌间隙、翼板、或颅底和(或)包绕颈内动脉

区域淋巴结(N)

Nx 区域淋巴结无法评价

N0 无区域淋巴结转移

N1 同侧单个淋巴结转移，最大径≤3cm，淋巴结包膜外侵犯(ENE)(-)

N2同侧单个淋巴结转移，3cm＜最大径≤6cm，ENE(-)；或同侧多个淋巴结转移，最大径≤6cm，ENE(-)；或双侧或对侧淋巴结转移，最大径≤6cm，ENE(-)

N2a 同侧单个淋巴结转移，3cm＜最大径≤6cm，ENE(-)

N2b 同侧多个淋巴结转移，最大径≤6cm，ENE(-)

N2c 双侧或对侧淋巴结转移，最大径≤6cm，ENE(-)

N3单个淋巴结转移，最大径＞6cm，ENE(-)或任何淋巴结转移，临床明显ENE(+)

N3a 单个淋巴结转移，最大径＞6cm，ENE(-)

N3b 任何淋巴结转移，临床明显ENE(+)

• 增加ENE作为分期的标准• 增加DOI作为分期的标准

口腔癌浸润越深，预后越差

1. Huang S H, et al. Cancer, 2010, 115(7):1489-1497.

2. Montero PH,et al. Surg Oncol Clin N Am. 2015 July ; 24(3): 491–508.

浸润深度 ≤2mm 3-8mm ＞8mm

隐匿性淋巴结转移的风险 7% 26% 41%

淋巴结转移的发生率 13% 46% 65%

因疾病死亡患病率 3% 17% 35%

• DOI—Depth of invasion，浸润深度

• 浸润深度指肿瘤侵犯组织的深度，不是肿瘤的厚度

• 根据与肿瘤最靠近的完整的鳞状上皮基底膜建立一条水平线，再根据肿瘤最深处做一条垂直线，浸润深度即这条垂直线的长度。

• 口腔舌癌是所有口腔癌中最容易转移到颈部的，而肿瘤浸润深度是淋巴结转移风险的主要预测因子。

• 口腔癌浸润深度＜4mm时，淋巴结转移患者比例较少对于外生型肿瘤，浸润深度可能小于肿瘤厚度

对于溃疡型肿瘤，浸润深度可能比外观看上去的肿瘤厚度大

口咽癌分期

1. Lydiatt WM, et al. CA Cancer J Clin. 2017 Mar;67(2):122-137.

2. Fakhry C, et al. J Clin Oncol. 2018 Nov 1;36(31):3152-3161.

1. Gillison ML, et al. J Natl Cancer Inst 2000; 92(9): 709–720.

2. Ragin CCR, Taioli E. Int J Cancer 2007; 121(8): 1813–1820.

• 新版指南采用UICC/AJCC TNM分期系统(第

8版)

• AJCC第8版头颈肿瘤分期最有意义的更新，

增加了HPV-相关性口咽癌分期法，将其与其

他原因引起的口咽癌区分出来1

• 目前所有指南均不推荐根据HPV状态进行个

体化治疗

p16免疫组化可作为替代指标以明确口咽癌是否与

HPV感染相关

• AJCC第8版提出，p16免疫组化过表达临界值为：

细胞核和细胞质弥漫性阳性表达≥75%，至少为

中度阳性1

• ASCO推荐：当p16免疫组化细胞核和细胞质阳性

表达≥70%，至少在中度阳性到强阳性之间时需

报告2

• Gillison et al研究首次证实，HPV阴性口咽鳞癌患者相比，HPV阳性患者死亡风险降低74%（HR：0.26；95%CI 0.07-0.08）3

• 随后一项Meta分析显示，与HPV阴性口咽鳞癌患者相比，HPV阳性患者死亡风险降低28%(HR:0.72, 95%CI 0.5-1)4

口咽癌分期（HPV检测相关）

原发肿瘤(T) p16+ p16-

Tx 原发肿瘤无法评价原发肿瘤无法评价

T0 无原发肿瘤证据无原发肿瘤证据

Tis 原位癌原位癌

T1 肿瘤最大径≤2cm 肿瘤最大径≤2cm

T2 肿瘤最大径＞2cm，≤4cm 肿瘤最大径＞2cm，≤4cm

T3肿瘤最大径＞4cm，或侵犯会厌的舌面

肿瘤最大径＞4cm，或侵犯会厌的舌面

T4 中等晚期局部疾病中等晚期或非常晚期局部疾病

T4a -中等晚期局部疾病肿瘤侵犯只喉、舌的外部肌肉、翼内肌、硬腭或下颌骨*

T4b -非常晚期局部疾病肿瘤侵犯翼外肌、翼板、鼻咽侧壁、或颅底或包绕颈动脉

区域淋巴结(N)

p16+ p16- (N分期与口腔癌相同)

Nx 区域淋巴结无法评价区域淋巴结无法评价

N0 无区域淋巴结转移无区域淋巴结转移

N1同侧单个或多个淋巴结转移，最大径≤6m

同侧单个淋巴结转移，最大径≤3m，且ENE(-)

N2对侧或双侧淋巴结转移，最大径≤6m

同侧单个淋巴结转移，3cm＜最大径≤6cm，ENE(-)；或同侧多个淋巴结转移，最大径≤6cm，ENE(-)；或双侧或对侧淋巴结转移，最大径≤6cm，ENE(-)

N2a - 同侧单个淋巴结转移，3cm＜最大径≤6cm，ENE(-)

N2b - 同侧多个淋巴结转移，最大径≤6cm，ENE(-)

N2c - 双侧或对侧淋巴结转移，最大径≤6cm，ENE(-)

N3转移淋巴结最大径＞6cm

单个淋巴结转移，最大径＞6cm，ENE(-)或任何淋巴结转移，临床明显ENE(+)

N3a - 单个淋巴结转移，最大径＞6cm，ENE(-)

N3b - 任何淋巴结转移，临床明显ENE(+)

总体分期原发肿瘤(T) 区域淋巴结(N) 远处转移(M)

Ⅰ期 T0-2 N0-1 M0

Ⅱ期T0-2 N2 M0

T3 N0-2 M0

Ⅲ期T0-3 N3 M0

T4 N0-3 M0

Ⅳ期任何T 任何N M1

口咽癌总体分期（HPV检测相关）


0期 Tis N0 M0

Ⅰ期 T1 N0 M0

Ⅱ期 T2 N0 M0

Ⅲ期T1-2 N1 M0

T3 N0-1 M0

Ⅳa期T1-3 N2 M0

T4a N0-2 M0

Ⅳb期T4b 任何N M0

任何T N3 M0

Ⅳc期任何T 任何N M1

p16+

p16-

新增鼻咽癌TNM分期


0期 Tis N0 M0

Ⅰ期 T1 N0 M0

Ⅱ期 T0-1 N1 M0

T2 N0-1 M0

Ⅲ期T0-2 N2 M0

T3 N0-2 M0

Ⅳa期T4 N0-2 M0

任何T N3 M0

Ⅳb期任何T 任何N M1

远处转移(M)

M0 无远处转移

M1 有远处转移

原发肿瘤(T)

Tx 原发肿瘤无法评价

T0 无原发肿瘤证据，但具有EBV阳性的颈部淋巴结累及

Tis 原位癌

T1 肿瘤局限于鼻咽、或侵犯口咽和(或)鼻腔，无咽旁间隙累及

T2 肿瘤侵犯咽旁间隙和(或)邻近软组织累及(翼内肌、翼外肌、椎前肌)

T3 肿瘤侵犯颅底骨质、颈椎、翼状结构和(或)副鼻窦

T4肿瘤侵犯颅内，累及颅神经、下咽、眼眶、腮腺和(或)广泛软组织区域浸润并超过翼外肌外侧缘

区域淋巴结(N) – 临床N(cN)

Nx 区域淋巴结无法评价

N0 无区域淋巴结转移

N1单侧颈部淋巴结转移，和(或)单侧或双侧咽后淋巴结转移，最大径≤6cm，环状软骨尾侧缘以上水平

N2 双侧颈部淋巴结转移，最大径≤6cm，环状软骨尾侧缘以上水平

N3 单侧或双侧颈部淋巴结转移，最大径＞6cm，和(或)侵犯环状软骨尾侧缘以下水平

鼻咽

03治疗与随访

口腔癌的治疗

分期分层 Ⅰ级专家推荐 Ⅱ级专家推荐

T1-2N0适宜手术患者 • 手术(2A类证据)

不适宜手术患者 • 单纯放疗(2A类证据)

早期口腔癌的治疗

分期分层1 分层2 Ⅰ级专家推荐 Ⅱ级专家推荐

T1-2N+/T3-4任何N

适宜手术患者• 手术(2A类证据)

有高危因素者，术后RT/CRT

不适宜手术患者适宜使用顺铂患者 • 放疗+顺铂(1A类证据)

• 诱导化疗→单纯放疗(1B类证据)

不适宜使用顺铂患者 • 单纯放疗(2A类证据)

• 不适宜手术定义：患者身体条件不允许、由于各种原因拒绝手术或肿瘤负荷太大无法切除

• 不适宜使用顺铂定义：患者年龄>70岁、 PS>2、听力丧失、肾功能不全(肌酐清除率<50ml/min)或具有>1级的神经病变

局晚期口腔癌的治疗

口咽癌的治疗早期口咽癌的治疗


T1-2N0适宜手术患者

• 手术(2A类证据)• 单纯放疗(2A类证据)



T1-2N1-2

适宜手术患者

适宜使用顺铂患者• 手术，术后RT/CRT (2A类证据)• 放疗+顺铂(1A类证据)

• 放疗+西妥昔单抗(1B类证据)

不适宜使用顺铂患者 • 手术，术后RT/CRT (2A类证据)• 放疗+西妥昔单抗(1B类证据)• 单纯放疗(2A类证据)

不适宜手术患者

适宜使用顺铂患者 • 放疗+顺铂(1A类证据) • 放疗+西妥昔单抗(1B类证据)

不适宜使用顺铂患者 • 单纯放疗(2A类证据) • 放疗+西妥昔单抗(1B类证据)

T3-4N0-3/T1-2N3

适宜使用顺铂患者• 放疗+顺铂(1A类证据)• 诱导化疗→单纯放疗(1B类证据)



局晚期口咽癌(T1-2N1-2)治疗指南推荐对于HPV+局晚期患者，2项前瞻性随机研究证实，

放疗联合顺铂显著优于放疗联合西妥昔单抗。

喉癌的治疗

早期喉癌的治疗





• 不适宜手术定义：患者身体条件不允或由于各种原因拒绝手术

口腔癌口咽癌喉癌下咽癌鼻咽癌


T1-2N1-3/T3任何N

适宜手术患者

适宜使用顺铂患者• 手术，术后RT/CRT (2A类证据)• 放疗+顺铂(1A类证据)• 诱导化疗→单纯放疗(1A类证据)

• 放疗+西妥昔单抗(1B类证据)• 诱导化疗→放疗+西妥昔单抗(2A类证据)


不适宜手术患者适宜使用顺铂患者

• 放疗+顺铂(1A类证据)• 诱导化疗→单纯放疗(1B类证据)



T4任何N

适宜手术患者 • 手术，术后RT/CRT (2A类证据)





局晚期喉癌的治疗

ASCO建议：局晚期喉癌(T4任何N)进行手术治疗

1. Forastiere AA, et al. J Clin Oncol. 2018 Apr 10;36(11):1143-1169.

对于广泛的T3、T4病灶或者治疗前已有后功能受损的患者，全喉切除术可能具

有更好的生存率和生活


下咽癌的治疗早期下咽癌的治疗





• 不适宜手术定义：患者身体条件不允或由于各种原因拒绝手术


T1-2N1-3/T3任何N

适宜手术患者

适宜使用顺铂患者• 手术，术后RT/CRT (2A类证据)• 放疗+顺铂(1A类证据)• 诱导化疗→单纯放疗(1A类证据)

• 放疗+西妥昔单抗(1B类证据)• 诱导化疗→放疗+西妥昔单抗(2A类证据)






T4任何N

适宜手术患者 • 手术，术后RT/CRT (2A类证据)





局晚期下咽癌的治疗


新增鼻咽癌的治疗


T1N0 • 单纯放疗(2A类证据)

T1N1/T2N0-1适宜使用顺铂患者

• 单纯放疗(2A类证据)• 放疗+顺铂(1B类证据)

不适宜使用顺铂患者 • 单纯放疗(2A类证据)

早期鼻咽癌的治疗


T1-2N2-3/T3-4任何N

适宜使用顺铂患者• 放疗+顺铂(1A类证据)• 诱导化疗→单纯放疗(1A类证据)

• 放疗+顺铂→辅助化疗(1B类证据)

不适宜使用顺铂患者• 单纯放疗(2A类证据)• 放疗+卡铂(2A类证据)

• 放疗+奈达铂(1B类证据)• 放疗+奥沙利铂(1B类证据)• 放疗+西妥昔单抗/尼妥珠单抗(2A类证据)

• 不适宜使用顺铂定义：患者年龄>70岁、 PS>2、听力丧失、肾功能不全(肌酐清除率<50 ml/min)或具有>1级的神经病变

局晚期鼻咽癌的治疗

复发转移性头颈部鳞癌CSCO指南更新

• 推荐纳武利尤单抗、帕博利珠

单抗(1A类证据)

• 基于CheckMate-141和

KEYNOTE-040研究

新增

免疫药物

治疗推荐

更新

靶向药物

治疗推荐一线治疗二线/挽救治疗

• 推荐铂类联合5-FU化疗基础上

联合西妥昔单抗(1A类证据)

• 基于国际经典EXTREME和中国

CHANGE-2研究

新增复发转移性

鼻咽癌的治疗

复发转移性头颈部鳞癌治疗指南推荐


复发转移性非鼻咽癌

一线治疗

• 顺铂/卡铂+5-FU±西妥昔单抗(1A类证据)

• 顺铂/卡铂+紫杉醇±西妥昔单抗(2A类证据)

• 顺铂+多西他赛±西妥昔单抗(2A类证据)

• 顺铂+西妥昔单抗(2A类证据)

• 紫杉醇+西妥昔单抗(2A类证据)

二线或

挽救治疗

• 甲氨蝶呤(2A类证据)

• 多西他赛(2A类证据)

• 紫杉醇(2A类证据)

• 西妥昔单抗(2A类证据)

• 纳武利尤单抗(1A类证据)

• 帕博利珠单抗(1A类证据)

EXTREME和CHANGE-2研究

1. Vermorken JB, et al. N Engl J Med. 2008 Sep 11;359(11):1116-27.

2. Guo Y, et al. ESMO Asia. 2018. Abstract LBA6.

入组人群：

• 442例无既往治疗复发/转

移头颈部鳞癌患者

分层：

• 既往接受/未接受过化疗

• Karnofsky评分(<80或≥80)

西妥昔单抗+化疗组(n=222)• 顺铂100mg/m2，d1(或卡铂5mg/mL/min，1h静脉

注射，d1+氟尿嘧啶1000mg/m2，d1-d4)，3周/周期• 西妥昔单抗首先400mg/m2，2h静脉注射，然后

250mg/m2，1h静脉注射，每周

化疗组(n=220)• 顺铂100mg/m2，d1(或卡铂5mg/mL/min，1h静脉

注射，d1+氟尿嘧啶1000mg/m2，d1-d4)，3周/周期

主要终点：

• OS

次要终点：

• PFS

• 缓解率

• 疾病控制率

• 至治疗失败时间

• 缓解时间和安全性

R1:1

入组人群：

• 240例复发/转移头颈部鳞

癌的中国患者

• 顺铂 75mg/m2，d1 q3w• 5-FU 750mg/m2，d1-5 q3w• 西妥昔单抗 400mg/m2，然后250mg/m2 每周直至PD

• 顺铂 75mg/m2，d1 q3w• 5-FU 750mg/m2，d1-5 q3w

主要终点：

• PFS(研究者评估)

次要终点：

• OS

• 最佳总体缓解率

• 疾病控制率

• 安全性

主要统计学分析发生：

• 144PD事件

R2:1

EXTREME研究

CHANGE-2研究

非鼻咽癌鼻咽癌

EXTREME和CHANGE-2研究表明：化疗 + 西妥昔单抗显著延长OS

1. Vermorken JB, et al. N Engl J Med. 2008 Sep 11;359(11):1116-27.

2. Guo Y, et al. ESMO Asia. 2018. Abstract LBA6.

西妥昔单抗 + 含铂类化疗

n = 222

含铂类化疗n = 220

HR P值

PFS，月 5.6(5.0-6.0) 3.3(2.9-4.3) 0.54(0.43-0.67) < 0.001

OS，月 10.1(8.6-11.2) 7.4(6.4-8.3) 0.80(0.64-0.99) 0.04

ORR，% 36(29-42) 20(15-25) 2.33(1.50-3.60) < 0.001

西妥昔单抗 + 含铂类化疗

n = 164

含铂类化疗n = 79

HR

PFS，月 5.5(5.4-5.6) 4.2(3.0-5.3) 0.57(0.40-0.80)

OS，月 10.2(9.3-11.5) 8.4(6.5-9.9) 0.71(0.50-0.99)

ORR，n(%) 82(50.0) 21(26.6) 2.76(1.52-5.45)

EXTREME研究 CHANGE-2研究


EXTREME和CHANGE-2研究：化疗 + 西妥昔单抗与单纯化疗相比3/4级毒性无显著性差异

事件，n(%) 西妥昔单抗+化疗(n=219) 化疗(n=215) P值

任何3/4级AE 179(82) 164(76) 0.19

≥10%人群

中性粒细胞减少症 49(22) 50(23) 0.91

贫血 29(13) 41(19) 0.12

血小板减少 24(11) 24(11) 1.00

Vermorken JB, et al. N Engl J Med. 2008 Sep 11;359(11):1116-27. Guo Y, et al. ESMO Asia. 2018. Abstract LBA6.

事件，n(%) 西妥昔单抗+化疗(n=163) 化疗(n=76)

任何事件 163(100) 75(98.7)

导致死亡的任何事件 11(6.7) 8(10.5)

任何≥3级AE 111(68.1) 45(59.2)

任何≥3级治疗相关AE 86(52.8) 39(51.3)

≥10%人群

中性粒细胞减少症 21(12.9) 5(6.6)

贫血 19(11.7) 7(9.2)

白细胞减少 18(11) 6(7.9)

中性粒细胞计数减少 10(6.1) 9(11.8)

低钠血症 6(3.7) 9(11.8)

EXTREME研究

CHANGE-2研究


CheckMate 141：研究设计纳武利尤单抗用于铂类治疗后的R/M SCCHN患者• 一项随机、全球性、 Ⅲ期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗（Nivo） vs 研究者选择（IC）的方案治疗复发/转移

头颈部鳞癌患者的疗效和安全性。

271. Ferris RL et al. N Engl J Med. 2 2016;375(19):1856-1867.

R2:1

纳武利尤单抗3 mg/kg IV q2w

研究者选择

• 甲氨蝶呤40 mg/m² IV 每周一次

• 多西他赛30 mg/m² IV 每周一次

• 西妥昔单抗首次400 mg/m² IV，之后250 mg/m² 每周一次

关键纳入标准

• 口腔、咽部或喉部的R/M SCCHN，不适合治愈性治疗手段

• 以铂类为基础治疗期间或最后一次治疗后6个月内发生肿瘤进展

• ≥18岁

• ECOG PS 0–1

• 无活动性CNS转移

• 既往未接受过针对T细胞共刺激或免疫检查点的靶向治疗

分层因素• 既往西妥昔单抗治疗

主要终点• OS

其他终点• PFS• 客观缓解率, ORR• 缓解持续时间, DOR• 至肿瘤缓解时间, TTR• 安全性• 生物标志物• 患者报告的生活质量

n=240

n=121

CNS，中枢神经系统; DOR，缓解持续时间; ECOG PS，东部肿瘤协作组体能状态评分; HPV，人乳头状瘤病毒; IV，静脉注射; ORR，客观缓解率; OS，总生存期; p16，周期蛋白

依赖性激酶抑制剂2A; PD-1，程序性死亡受体1; PD-L1，程序性死亡配体1; PFS，无进展生存期; q2w，每2周一次; R，随机; R/M，复发/转移; SCCHN，头颈鳞癌..

CheckMate-141：纳武利尤单抗2年OS率是标准治疗的近3倍

1. Ferris RL, et al. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1856-1867.

中位OS，月(95% CI)

HR(97.73% CI)

纳武利尤单抗 (n = 240) 7.7 (5.7，8.8)0.68

(0.54，0.86)标准治疗 (n = 121) 5.1 (4.0，6.2)

0 3 6 9

OS

(%

)

标准治疗

2712 15 18 21 24 30 33 36 39

10

20

30

40

50

60

70

80

100

90

0

时间(月)

240 169 132 98 78 57 50 42 37 28

121 88 51 32 23 14 10 8 7 4

纳武利尤单抗

标准治疗

处于风险患者数量

15

1

10

1

4

0

0

0

16.9%

6.0%纳武利尤单抗

22.2%

8.6%

11.7%

2.3%

• 纳武利尤单抗较标准治疗可降低32%死亡风险

• 纳武利尤单抗2年生存率几乎为标准治疗组的3倍

• ITT人群中显示出持久稳定的生存获益


CheckMate-141：纳武利尤单抗的安全性良好

1. Ferris RL, et al. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1856-1867.

纳武利尤单抗 (n = 236) 研究者选择 (n = 111)

任意等级 3–4级任意等级 3–4级

任何治疗相关不良反应, n (%) 146 (61.9) 36 (15.3) 88 (79.3) 41 (36.9)

治疗相关不良反应＞15%, n

(%)

疲劳

恶心

贫血

衰弱

37 (15.7)

22 (9.3)

12 (5.1)

10 (4.2)

5 (2.1)

0

3 (1.3)

1 (0.4)

20 (18.0)

23 (20.7)

19 (17.1)

17 (15.3)

3 (2.7)

1 (0.9)

6 (5.4)

2 (1.8)

• 纳武利尤单抗的安全性与之前的分析一致和可控

− 纳武利尤单抗组的3-4级事件比研究者选择组少

• 纳武利尤单抗组的严重TRAEs发生率(7.2%)低于研究者选择组(15.3%)


KEYNOTE-040研究

• KEYNOTE-040：一项Ⅲ期，随机，开放标签研究，旨在评估pt-tx治疗失败后，帕博利珠单抗 vs. 活性对照药物治疗R/M SCCHN患者的疗效和安全性

1. Cohen EEW, et al. Lancet. 2019 Jan 12;393(10167):156-167.

*口腔、口咽部、下咽部或喉部†第1天负荷剂量400 mg/m2

†通过 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 检测方法(Agilent Technologies)评估

关键纳入标准

• 复发或转移性SCCHN*

− 以铂类为基础治疗后3-6 个月内发生进展的患者

• 既往Pt-tx治疗失败

• 病灶可评估

• ECOG PS 0–1

• 肿瘤组织可进行PD-L1分析

• 无自身免疫性疾病

分层因素

• ECOG PS (0 vs 1)

• p16状态‡ (阳性 vs 阴性)

• PD-L1 TPS‡ (≥50% vs <50%)

• 主要终点：OS

• 次要终点：

• PFS、ORR；

• PD-L1+ ≥1% 的PFS、ORR、OS

帕博利珠单抗 200 mg q3w

SOC:

甲氨蝶呤 40–60 mg/m2 qw

多西他赛 75 mg/m2 q3w 或

西妥昔单抗† 250 mg/m2 qw

预设统计学边界：

• OS，ITT人群：单边检验α=0.0175，HR ~0.80

• OS，CPS ≥1：单边检验α=0.0178，HR ~0.78

R1:1

N=495


KEYNOTE-040研究：ITT人群的OS

* Cox比例风险模型，治疗方案作为协变量，由随机化分层因素分层；初次报告数据：HR：0.82 (95% CI：0.67–1.01)，P=0.0316；初次报告后，更新4例患者的生存期数据†基于随机化分层因素秩和检验的单边检验P值

事件，n HR (95% CI) P

帕博利珠单抗 179 0.81*(0.66–0.99)

0.0204†

标准治疗 201

0 5 10 12 2515 20 300

102030405060708090

100

OS

，%

时间(月)

248 148 82 134 10 0

处于风险患者数量

247 159 103 248 14 0

中位值(95% CI)

7.1 个月(5.9–8.1)

8.4 个月(6.5–9.4)

27.2%37.3%

Cohen EEW, et al. Lancet. 2019 Jan 12;393(10167):156-167.

• OS最终分析的目标HR为~0.80，单边检验P=0.0175(α)，KEYNOTE-040未达到预设主要终点OS (HR=0.81，95% CI：0.66–0.99; P=0.0204)

− P=0.0204不低于OS比较的统计边界(P = 0.0175)，因此，不具有统计学意义


KEYNOTE-040研究：帕博利珠单抗的AE发生率较标准治疗更低

帕博利珠单抗 (n = 246) 标准治疗 (n = 234)

任意等级 3–4级任意等级 3–4级

治疗相关不良事件

任何不良事件 155（63%） 33（13%） 196（84%） 85（36%）

导致治疗终止的不良事件 15（6%） 12（5%） 12（5%） 9（4%）

导致死亡的不良事件 4（2%） 4（2%） 2（1%） 2（1%）

• 帕博利珠单抗组较标准治疗组3-4级治疗相关不良事件发生率更低（13% vs 36%）


KEYNOTE 048 1L R / M SCCHN研究设计将TPS≥50%作为分层因素

33

主要终点：

OS和PFS

➢ CPS ≥20

➢ CPS ≥1

➢ 总体人群

约42%患者CPS ≥ 20，约85%患者CPS ≥ 1

关键入组标准1

• 口咽、口腔、下咽和喉部SCC

• 局部治疗不能治愈的R/M疾病

• ECOG PS 0或1

• 组织样本可以用于PD-L1评估a

• 口咽癌患者已知p16状态b

Pembrolizumab

200 mg q3w，35个周期

R1:1:1

西妥昔单抗 250mg/m2 q1wc

+卡铂 AUC 5 OR顺铂 100mg/m2+

5-FU 1000mg//m2/d 4天6个周期(q3w)

Pembrolizumab 200mg+卡铂 AUC 5 OR

顺铂 100mg/m2+ 5-FU 1000mg//m2/d 4天

6个周期(q3w)

Pembrolizumab

单药

EXTREME

Pembrolizumab

+化疗Pembrolizumab

200mg q3w共计35个周期

西妥昔单抗250mg m2 q1w

a通过PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 检测(安捷伦科技公司)评估；TPS：肿瘤比例评分=细胞膜表达PD-L1的肿瘤细胞所占的百分比b通过CINtec p16组织学检测(ventana)评估；阳性临界点=70%；c负荷剂量400mg/m2

分层因素:

• PD-L1表达a(TPS≥50% vs < 50%)

• 口咽部的p16状态(阳性 vs. 阴性)

• ECOG PS(0 vs. 1)

Burtness B et al. ESMO 2018. Abstract LBA8_PR

统计学设计-主要研究终点

P vs E

PFS 优效

CPS ≥20

P vs E

PFS优效

CPS ≥1

P vs E

PFS优效

总体人群

P vs E

OS 优效

CPS ≥20

P vs E

OS 优效

CPS ≥1

P vs E

OS 非劣效

总体人群

P vs E

OS 优效

总体人群

P+C vs E

PFS 优效

CPS ≥20

P+C vs E

PFS 优效

CPS ≥1

P+C vs E

PFS 优效

总体人群

P+C vs E

OS 优效

CPS ≥20

P+C vs E

OS 优效

CPS ≥1

P+C vs E

OS 非劣效

总体人群

P+C vs E

OS 优效

总体人群

• 第一排的假设首先得到验证，然后并行测试

• 其余的假设只在上面的假设为阳性时才进行检验

• 预先指定的分析计划允许α值从成功的假设传递到其他假设

在所有比较组中，单侧检验总α值为2.5%


OS总结

人群中期分析2 2018ESMO

HR（95%）最终分析 2019ASCO

HR（95%）

P vs E

PD-L1 CPS≥2014.9m vs 10.7m

0.61（0.45-0.83） P=0.0007a

14.8m vs 10.7m0.58（0.44-0.78）c

PD-L1 CPS≥112.3m vs 10.3m

0.78（0.64-0.96) P=0.0086a

12.3m vs 10.3m0.74（0.61-0.90）c

全人群 0.85（0.71-1.03）b 11.5m vs 10.7m0.83（0.70-0.99） P=0.0199d

P+C vs E

PD-L1 CPS≥20 ——14.7m vs 11.0m

0.60(0.45-0.82) P=0.0004a

PD-L1 CPS≥1 ——13.5m vs 10.4m

0.65(0.53-0.80) P＜0.0001a

全人群13.0m vs 10.7m

0.77（0.63-0.93) P=0.0034a,b

13.0m vs 10.7m0.72（0.60-0.87）c

a 证明优效b 证明非劣效性c 未进行统计测试d 未证明优效


Danny Rischin 2019 ASCO

复发转移性鼻咽癌治疗指南推荐


复发转移性鼻咽癌一线治疗

• 顺铂+吉西他滨(1A类证据)

• 顺铂/卡铂+5-FU(2A类证据)

• 顺铂+多西他赛(2A类证据)

• 卡铂+紫杉醇(2A类证据)

• 顺铂+卡培他滨(2A类证据)

PD-1单抗也显示了一定的挽救能力

吉西他滨 + 顺铂方案显著延长复发转移性鼻咽癌患者的PFS

1. Zhang L, et al.Lancet. 2016 Oct 15;388(10054):1883-1892.

• 一项开放标签、多中心、随机对照、Ⅲ期研究，362例患者随机分为两组，吉西他滨+顺铂组181

例，氟尿嘧啶+顺铂组181例，旨在比较吉西他滨联合顺铂与氟尿嘧啶联合顺铂治疗复发性或转移

性鼻咽癌的疗效和安全性

吉西他滨+顺铂氟尿嘧啶+顺铂

吉西他滨+顺铂

氟尿嘧啶+顺铂

存在风险患者数量

PFS

，% ➢ 吉西他滨+顺铂 vs. 氟尿嘧啶+顺铂PFS：

7个月 vs. 5.6个月，P< 0.0001

➢ 本研究使吉西他滨+顺铂方案成为复发

转移性鼻咽癌的一线标准方案


PD-1抑制剂治疗复发/转移性鼻咽癌的研究一览

BMS Mayo clinic MSD 恒瑞

研究名称 Checkmate 358 NCI-9742 KEYNOTE 028

治疗方案 Nivolumab Nivolumab Pembrolizumab CamrelizumabCamrelizumab

+GP

研究类型 I/II期 II期 Ib期 I期

入组标准

• 病毒相关肿瘤（不限于NPC）

• R/M后接受＞2次治疗

• R/M鼻咽癌• 至少接受过一次

含铂化疗

• PD-L1阳性肿瘤（不限于NPC）

• 前线治疗失败

• R/M鼻咽癌• 既往接受过一

线治疗后进展• 初治R/M鼻咽癌

病例数 NPC 24 45 NPC 27 91 22

治疗挽救治疗挽救治疗挽救治疗挽救治疗一线治疗

随访原则指南推荐时间 Ⅰ级专家推荐 Ⅱ级专家推荐

第1-2年

(每2-4个月)

• 体格检查

• 直接或间接内窥镜检查

• 原发灶或颈部影像学检查(特别是针对无法通过直视检查病灶部位的患者)

• 甲状腺功能检查(每6-12个月，针对颈部接受放疗患者)

• 胸部CT(每年1次，针对吸烟患者)

• PET/CT(针对临床怀疑肿瘤复发的患者)

• 外周血EBV DNA拷贝数检测(每3-6个月，针对鼻咽癌患者)

• 口腔科检查(针对口腔接受放疗的患者)

• 疼痛、语言、听力、吞咽、营养和功能康复评估

第3-5年

(每3-6个月)

• 体格检查









5年以上

(每12个月)

• 体格检查









• 头颈部肿瘤的治疗后随访非常重要，其目的在于评估治疗效果、早期发现复发病灶、早期发现第二原发肿瘤、监测和处理治疗相关并发症、促进功能康复等

• 对于接受根治性治疗的头颈部鳞癌患者，特别是接受放疗的患者，建议治疗后3个月进行肿瘤评估。对于其中的N2-3患者，建议3个月后进行PET/CT检查以决定是否

需要接受颈部淋巴结清扫

总结

• 头颈部肿瘤的诊治应特别重视多学科团队(MDT)的作用，特别是对于局晚期头颈部鳞癌患者， MDT

原则应该贯穿治疗全程

• 头颈部肿瘤的影像和病理对于分期诊断和治疗选择至关重要，2019 CSCO指南采用UICC/AJCC

TNM分期系统(第8版)，新增HPV病因学因素、DOI和ENE 3个标准

• 对于早期头颈部鳞癌的治疗，指南推荐手术或单纯放疗的单一治疗模式；对于局晚期头颈部鳞癌的治

疗，则可根据不同的癌种选择合适的治疗方案

• 纳武利尤单抗和帕博利珠单抗作为复发转移性非鼻咽癌的二线或挽救治疗显示出良好活性，抗PD-1

单抗在复发转移性鼻咽癌中也显示了一定的挽救治疗能力，治疗后的随访对头颈部肿瘤具有评估、发

现、监测、处理等作用

谢谢

2019 csco头颈肿瘤诊疗指南 更新解读 · 2019-06-21 · 2019...

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2019 csco头颈肿瘤诊疗指南更新解读 · 2019-06-21 · 2019...