21. dÜzen klİnİk laboratuvar gÜnlerİ ÇaliŞtayina … · a. klinik kimya bilgisinin ve...

21. DÜZEN KLİNİK LABORATUVAR GÜNLERİ

ÇALIŞTAYINA HOŞGELDİNİZ

Laboratuvar Tıbbında Beklenen Yenilikler

Yahya Laleli

21. Düzen Klinik Laboratuvar Günleri

22 Ekim 2011

Laboratuvar Tıbbında Beklenen Yenilikler

• AB ve ülkemizde Biyokimya uzmanlığı ve yönetmelikler değerlendirmesinden özet

• Laboratuvar Tıbbında Beklenen Yenilikler ve Getirileri

• Önümüzdeki Yıllar İçinde Laboratuvarda Gelişmesi Beklenen Alanlar (a-b-c-d-e-f-g-h-i)

• Fizyoloji veya Tıp 2011 Nobel Ödülü kimlere, niçin?

EC4: Avrupa Birliği Klinik Kimya ve Laboratuvar Tıbbı Konfederasyonu

(The European Communities

Confederation of Clinical Chemistry

and Laboratory Medicine)

Avrupa Birliği 2015 Sonrası Laboratuvar Tıbbı Hedefleri

Clin Chem Lab Med 2010;48(7):999–1008

EC4: Avrupa Birliği Klinik Kimya ve Laboratuvar Tıbbı Konfederasyonu(The European Communities Confederation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine)

EFCC: Avrupa Klinik Kimya ve Laboratuvar Tıbbı Federasyonu(European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine)

EC4 Kayıt Komisyonunun EFCC Yönetim Kurulu ile ilişkisini gösteren EFCC’nin organizasyon yapısı

Clin Chem Lab Med 2010;48(7):999–1008

• “Avrupa Klinik Kimya ve Laboratuvar Tıbbı Uzmanı” olarak kayıt olmak,bu ünvanı taşıma hakkını da verir

• Tüm AB ülkelerinde “EurClinChem” kısaltması, ulusal unvana ek olarak kullanılabilir

Uzmanlık eğitimine katılımın asgari şartı: tıp, kimya, biyokimya, eczacılık veya ilgili temel bilimlerde üniversite derecesi

Avrupa Klinik Kimya ve Laboratuvar Tıbbı Uzmanı olarak kaydolabilmek için üniversite ve mezuniyet sonrası (İhtisas,

Doktora) öğrenim süresi toplamının en az 9 yıl olması gerekmektedir

Clin Chem Lab Med 2010;48(7):999–1008

EC4 Kayıt Komisyonunun Amaçları

a. Klinik Kimya bilgisinin ve mevkisinin AB çapında yayılması ve artması

b. “Kayıtlı Klinik Kimya Uzmanı” statüsü için “ortak platform” düzenlenmesi

c. Analitik eşdeğerlik (harmonizasyon) & standardizasyon

d. Total kalitede pre ve post analitik dönemi de kapsayan birlik (ISO 15189:2010)

e. Sertifikasyonun sürekliliği için yeniden değerlendirme

Clin Chem Lab Med 2010;48(7):999–1008

ISO 9001 ISO 17025 ISO 15189ISO 15189-M

(2014?)

Quality Management

Quality Management

Quality Management

How to improve?

Technical Requisites

Technical Requisites

How to improve?

Medical Requisites

How to improve?

Another necessity (Lab.Inf.sys+ LOINC*) HIT

How to Improve ISO 15189:2007 to make it “Mandatory” in 2014?

*Logical Observation Identifier Names and Codes

Laboratuvar Tıbbında Beklenen Yenilikler ve Getirileri (1)

Tanısal çoklu gen panelleri için yeni nesil “dizi analizi” (next generation sequencing)

panellerinin geliştirilmesi ve klinik uygulaması


• Ferde yönelik hizmet kavramında, proteomiks-lipomiks, translasyon, transkripsiyon ve genomiks uygulamaları

– Muhtemel hastalık olasılığını belirlemek

– Etkin ve alternatif tedavi

• Translasyon sonrası modifikasyonu ve kuantifikasyonunun sağlanması için stabil izotopik maddelerin üretimi


Kütle spektrometresinin

klinik kimya dışında mikrobiyoloji dahil bir çok laboratuvar disiplininde kullanılması

Önümüzdeki Yıllar İçinde Laboratuvarda Gelişmesi Beklenen Alanlar

a. Kadın veya erkek sağlığında yaşamı normalize etmeye (mutluluğa) yönelik testler

b. Nörodejeneratif hastalıklarda tanı parametreleri (Alzheimer tanısında periferik kandan erken tanı ve takip parametreleri)

c. Hücresel bazlı immunfloresan testler ve alternatif immunoblottingve/veya mikroarray sistemlerin otoimmun hastalıkların paraneoplastiksendromlar, otoimmun hepatosteatoz, vb. tanısında kullanılması

d. Anti-tümör ve antibiyotik ilaçlarına direnç genlerinin belirlenmesi, hassas olunan ilaçların gösterilmesi

e. Yeni tümör belirteçlerinin kullanılmasıf. İnfeksiyon etkenlerinin protein ve/veya DNA bazlı kütle spektrometre

veya “FISH” yöntemi kullanılarak erken belirlenmesi g. Yeni doğan metabolik taramasına Kistik Fibrozise yönelik “IRT” gibi yeni

testlerin ilavesih. Hedefe yönelik sperm analizii. Moleküler karyotiplendirme

Yaşamımızı Normalize Etmek için (1)

Yaşamdan zevk al, serotonin seviyeni yükselt

Serotonin transporter geninin mutluluk geni fonsiyonunu kontrol eden polimorfizmi

(5-HTTLPR)!

De Neve JE. Functional polymorphism (5-HTTLPR) in the serotonin transporter gene is associated with subjective well-being: evidence from a US nationally representative sample. (2011) J Hum Genet. 56(6):456-9.

Resim: http://www.theatlantic.com/life/archive/2011/09/chocolate-sweet-benefits-for-both-your-heart-and-your-brain/245295/

Yaşamımızı Normalize Etmek için (2)

a. Genel� İnsülin Seviyesi

� Vitamin D

� Diğerleri

b. Kadın sağlığı

c. Erkek sağlığı

“İster gripten veya kardiyovasküler hastalıklardan, isterseniz de osteoporoz veya

kanserden bahsedin; önemli olan hangi hastalığı incelediğiniz değildir. Tüm

hastalıkların temeli moleküler ve hücresel seviyededir ve insülinin hastalık

oluşumunda, tümüyle kontrol etmiyorsa bile, mutlaka bir rolü vardır.”

Insulin and Its Metabolic Effects by Ron Rosedale, M.D. Presented at Designs for Health Institute‘s BoulderFest, August 1999 Seminar http://articles.mercola.com/sites/articles/archive/2001/07/14/insulin-part-one.aspx

İnsülin Seviyenizi Optimize Etmek

• Rafine karbonhidrat ile kanser ilişkisi?

• Kanser riskini en aza indirgemek için yapılabilecek en basit ve etkin yaklaşımlardan biri insülin düzeyini normalize etmek

• 1934’de Nobel ödülü alan Otto Warburg’un çalışmalarından – kanser hücresinin yayılabilmesi için şeker ihtiyacının daha fazla olduğu

• Rafine karbonhidrat kullanımına bağlı olarak maalesef insülin düzeyimiz genelde yüksektir

• Fazla basit şekerli gıdaların tüketilmesi insülinin ani yükselmesi ve şeker miktarına bağlı olarak uzun süre yüksek kalmasına sebep olabilmekte ve vücut bu düzeye rezistans kazanabilmektedir

• Diyet ve egzersiz insülin kontrolüne imkan vermektedir

Insulin and Its Metabolic Effects by Ron Rosedale, M.D. Presented at Designs for Health Institute‘s BoulderFest, August 1999 Seminar http://articles.mercola.com/sites/articles/archive/2001/07/14/insulin-part-one.aspx

Diyet

Besinler

Metabolizma

Gen İfadesi

Normal Hücre Büyümesi

İşarete Uyum Sağlama

(C)

(A)

(B)

DİYET VE GEN İFADESİ

(A) Besin ile gen ifadesi arasındaki direkt ilişki(B) ve (C) Besin ile gen ifadesi arasındaki dolaylı ilişki http://nutrigenomics.ucdavis.edu

Kombine Hiperlipidemi (KHL)• Farklı etnik kökenli Amerikan vatandaşları üzerinde yapılan bir

çalışmada:

– Daha yüksek VKİ, abdominal yağlanma ve insülin rezistansına rağmen, zencilerdeki KHL riski beyazlara göre daha düşük

– Hispaniklerde ve Asyalılarda KHL riski sırasıyla beyazlara göre belirgin olmasa dahi daha yüksek ve aynı bulunmuştur

• Halbuki zencilerinde KHL ile insulin direnci arasındaki ilişki beyazlara nazaran daha yüksek korelasyon göstermektedir. Zencilerde insulin direncindeki az miktardaki artışlar, yüksek KHL riski ile ilişkili bulunmuştur

• Bu nedenle farklı ırk/etnik gruplarda risk takip parametreleri için ek çalışmalar yapılmalıdır

Paramsothy P, et al. Metabolism 2009 58(2):212–9

VKİ ve Bel/Kalça Oranının Genetik İlişkisi

• Kadın ve erkeklerde bel/kalça oranı ve VKİ’nin genetik kontrol merkezleri farklı!

• Bel/Kalça oranı ile ilişkili 14 SNP

– Bu SNP'lerden yalnızca bir kısmı erkekte bel/kalça oranını etkiliyor

• Bel ve kalçadaki yağ dokusunda birbirinden farklı eksprese olan genler

– Kalçada ekspresyonu fazla olan genlerin ekspresyon azaltan varyantları, hastalıklar için yüksek riske yol açabilir

– Belde ekspresyonu fazla olan genlerin ise ekspresyonu azaltan varyantları hastalıklar için düşük risk olarak algılanmalı

www.medscape.com/viewarticle/730296

Mikrobiyom (1)• İnsan vücudu sayı olarak

aslında %90 mikroorganizma hücrelerinden ve sadece %10 insan hücrelerinden oluşuyor

• Birlikte simbiyotik bir yaşam sürdürdüğümüz bu mikroorganizmalara“Mikrobiyom” deniliyor

• Bu mikroorganizmalar vücudumuzun ağırlık olarak sadece %1 veya 2’sini oluşturuyor

www.ebiyoloji.org/biyoloji/haberler/905-icimizdeki-dunya-mikrobiyomŞekil: en.wikipedia.org/wiki/File:Skin_Microbiome20169-300.jpg

• Bununla beraber çok çeşitli olmaları nedeniyle insan mikrobiyomunun içerdiği genlerin sayısının insan gen haritasını oluşturan genlerden yaklaşık 100 kat daha fazla olduğu tahmin ediliyor

• Amerikan Ulusal Sağlık Enstitüsü NIH, bu mikroorganizmaların ne oldukları ve neler yaptıklarının araştırılması için 2007 yılında “İnsan Mikrobiyom Projesi (Human

Microbiome Project)”ni başlattı

• Projenin amaçları

– Her bir insanda bulunan, insanlara özgü temel bir mikrobiyom olup olmadığını belirlemek

– İnsan mikrobiyomunda meydana gelecek değişikliklerin kişinin sağlığını etkileyip etkilemediği, etkiliyorsa nasıl etkilediğini belirlemek

– Bu amaçlara ulaşmayı sağlayacak teknoloji ve biyoinformatik araçlarını geliştirmek

– Mikrobiyom araştırmalarının etik, hukuki ve sosyal etkilerini değerlendirmek

Manual of Clinical Microbiology, 10th Ed. 2011 ASM Presswww.ebiyoloji.org/biyoloji/haberler/905-icimizdeki-dunya-mikrobiyom

Şekil: http://en.wikipedia.org/wiki/File:EscherichiaColi_NIAID.jpg

Mikrobiyom (2)

Mikrobiyom (3)• Farklı kıtalardan birçok milleti kapsayan bir çalışmada,

insan bağırsak mikrobiyomunun türler ile fonksiyonel açıdan değişiklik gösteren 3 enterotipi tanımlanmıştır

• Mevcut veriler ne tür çevresel veya genetik faktörlerin bu kümeleşmeye yol açtığını göstermemektedir

• Bireysel mikrobiyomların daha detaylı araştırılması:

– Bu enterotiplerin daha detaylı belirlenmesine

– Simbiyotik biyolojinin bilinmeyen özelliklerinin ortaya çıkarılmasına

– Mikroorganizma özelliklerinin bireysel sağlıklılık durumuna etkisinin bulunmasına

yol açacaktır

Arumugam et al. Enterotypes of the human gut microbiome. 2011 Nature 473:174-80

Mikrobiyom (4)• Enterotipler, diyet ve ilaç alımına farklı tepki veren kişilerin

sınıflandırılmasına olanak sağlayabilecekler

• Enterotipler

– Muhtemelen beslenme alışkanlıklarına bağlı değiller

– Yaş veya VKİ gibi konak özellikleriyle açıklanamayacak kadar kompleksler

• Enterotiplerde bireysel özelliklerle ilişkili gen veya modüller gibi fonksiyonel markerlar bulunmaktadır

• Bu son buluş, kolorektal kanser ve metabolik sendrom, diyabet ve kardiyovasküler patolojiler gibi obeziteyle ilişkili hastalıklar dahil çok çeşitli hastalıkların teşhisinde ve hatta seyirlerini belirlemede kullanılabilecek

Arumugam et al. Enterotypes of the human gut microbiome. 2011 Nature 473:174-80

Vitamin D• Vitamin D düzeyi başta kolorektal kanser,

hematopoetik malignansiler olmak üzere paraproteinemilerde düşük bulunmuştur1

• Vitamin D düzeyinin optimize edilmesiyle kanserden ölümlerin yaklaşık 1/3’ü korunabilir, hatta tedavi etkinleştirilebilir1

• Obez bireylerde Vitamin D düzeyi normal kilolu bireylere göre daha düşük bulunmuştur2

• Vitamin D metabolizması çoklu genetik kontrole tabidir

• Ülkemizde Vitamin D düzeyini optimum kabul edilen seviyenin altında belirliyoruz

1Ma Y, et al. J Clin Oncol. 2011 29(28):3775-82.2Hultin H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010 95(8):3973-81.

20q13: CYP24A1

The Lancet,376(9736):180 - 188, 2010

Diabetes. 2011 Mar 25. [Epub ahead of print]

Kromozomal

yerleşimGen OR

25hidroksivitamin D

<75nmol/L

25hidroksivitamin D

<50nmol/L

rs2282679 4p12 GC2,47

95% CI 2,20-2,78

1,9295% CI 1,70-2,16rs12785878 11q12 DHCR7

rs10741657 11p15 CYP2R1

Alt %25 Ust %25

Kış 11 29

Yaz 15 31

Alt %25 Ust %25

Kış 11,5 26,5

Yaz 17 30,5

Yaşamdan Zevk Almak• “Heal their emotional traumas” Dr. Ryke Geerd Hamer

• Egzersiz bunun en iyi ilacı – apoptosisi başlattığı için?

• Kadın sağlığı – Meme, Over ve Serviks kanserleri

• Hipogonodizm ruhsal travma dahil hayat kalitesini etkilemekte, birçok organda KVH, visseral yağlanma, osteoporoz gibi fonksiyon yetersizliğine sebep olmaktadır

• Erkek sağlığı için biyoyararlılığı olan testosteronun ölçülmesi lazım

• Bunun için kütle (LC-MS/MS) ile veya diyalizden sonra ölçülmesi veya tükürükte bakılması gerekmektedir (FT için <225pmol/l, <65pg/ml yetersiz düzey)

• Testosteron/SHBG oranında bir yaklaşımdır. GH, DHEA, DHEA-S, melatonin, IGF-I endokrin bozukluk düşünülmediği takdirde gereksizdir (sekonder hipogonodism)

Wang C, et al. Eur J Endocrinol (2008) 159:507-14Tancredi A, et al. Eur J Endocrinol (2004) 151:355-60

• İkincil sebepler olmadığı ve olası riskleri bilinerek uygulanan fosfodiesteraz5 inhibitörleri ve/veya testosteron tedavisinin vücut kompozisyonu, kemik dansitesi ve seksüel aktiviteyi iyileştirdiği klinik verilerle gösterilmiştir

• Erkek sağlığının ve yaşlanmanın önemli bir parçası olarak androjenler ölçülmelidir

• Tedavinin muntazam aralıklarla KVH, ED ile takibi önerilmektedir

• Takibe PSA/DRE, serbest testesteron, kan şekeri hatta kortizol ölçümlerinin ilavesini tavsiye etmekteyiz.

Jackson G, et al. Int J Clin Pract (2010) 64:848-57

Önümüzdeki yıllar içinde laboratuvarda gelişmesi beklenen alanlar








Alzheimer’s Unlocked by Alice Park. Time, 25.10.2010 pg: 30-5

Aβ42/Aβ40

Takeda S, et al. Plasma β-amyloid as potential biomarker of Alzheimer disease. (2010) Mol Bio Syst 6:1760-6

Plazma Aβ’nın çeşitli potansiyel düzenleyicileri bulunmaktadır. Bir düzenleyici ile stimülasyona verilen tepki değerlendirilerek, Alzheimer hastaları ile sağlıklı bireylerin plazma Aβ seviyeleri arasındaki farkın belirlenmesi mümkündür.

Ray S, et al. Nature Medicine 2007 13(11):1359-62

Ilımlı Kognitif Bozukluk

Plazma Aββββ42/Aββββ40 oranı

Alzheimer?

BOS Tau/Aββββ42 oranı

↑ Tau/↓Aββββ42

Stabil Kognitif Bozukluk

Diğer demans

Geç (>55) başlangıç

Sporadik

(%95-98)

Erken başlangıç

Otoz. Dom.

(%2-5)

APOE-E4

Arup Laboratories, www.aruplab.com/index.jspadresinden modifiye edilmiştir.

PS1 dizi (%30-70)

TAU dizi (%15-20)

APP ekzon 17 (%5)

PS2 dizi (%1)

Asemptomatik Birey(aile öyküsü nedeni ile başvuran= Alzheimer tanısı almış, ancak genetik test yapılmamış aile bireyi varlığı)

Genetik Danışma

Geç (>55) başlangıç Erken başlangıç

APOE-E4PS1 dizi (%30-70)

TAU dizi (%15-20)

APP ekzon 17 (%5)

PS2 dizi (%1)

Ailedeki hasta bireyin klinik bulgularıAiledeki hasta bireyin laboratuvar bulguları (özellikle plazma Aββββ42/Aββββ40 ve BOS Tau/Aββββ42)

Ailedeki hasta bireyde semptomların başlangıç yaşı

Ailedeki hasta bireyeulaşılabiliyor

Ailedeki hasta bireyeulaşılamıyor

Ailedeki hasta bireyeulaşılamıyor

Ailedeki hasta bireyeulaşılabiliyor

Test Öncesi Genetik Danışma

E4(+) E4(-) Mutasyon(-)

Mutasyon(+)

Başvuran bireyde testBaşvuran bireyde test

PS1 / PS2 ve Alzheimer• Presenilinler, APP’den nörotoksik Aβ42 peptidinin yapımı ve salınımı ile ilişkili

ɣ-sekretaz kompleksinin parçası• Tüm AAH ailelerinin yaklaşık yarısında presenilin-1 (PS1) genindeki

mutasyonu• AAH olgularının %1’inden azında Presenilin 2 (PS2) mutasyonu• Mutasyonlar Artmış Aβ42 oluşumuna yol açar• PS1

– 14. kromozom– 35-55 yaşları arasında başlayan– penetransı tam– otozomal dominant

• PS2

– 5. kromozom– 40-85 yaşları arasında başlayan– Değişken– nonpenetran

• Mutant formlar, transmembran APP proteininin BACE1 ve γ–sekretazkompleks enzimleriyle endoproteolitik kesilmesini içeren patojenik süreçbaşlatır.

Otoimmun Antikorlarla GösterebilmeYöntemleri ve Tanı Alanları

• Hücresel bazlı immunfloresan testler

• Immunoblotting

• Mikroarray sistemler

• Faydalanabileceğimiz Alanlar– Nörodejenaratif Hastalıklar

– Otoimmun Karaciğer Hastalıkları

– Endokrinopatiler

– Dermatoloji

– Paraneoplastik sendromlar




c. Hücresel bazlı immunofloresans testler ve alternatif immunoblottingve/veya mikroarray sistemlerin otoimmun hastalıkların paraneoplastiksendromlar, otoimmun hepatosteatoz, vb. tanısında kullanılması





Tedaviye yanıt, Yan etkiİlaç etkileşimleri

Biyobelirteç Alan İlaç

• Onkogen

Fonksiyon kazandırıcı bir değişim nedeniyle, tek doz mutasyonu bir kansere yol açan genler

• Tümör Supresör Gen

Normalde hücre bölünmesini kontrol altında tutan

genler

Bu genlerde çift doz işlev kaybettirici değişim olması kansere yol açar

Tümör Belirteçleri

• Prostat Ca

– PCA3

– TMPRSS2/ERG füzyonu (androjen-bağımsızlık belirteci)

• ProVysion FISH

– Trizomi 8

– 8p22'deki LPL geninin kaybı (başlangıç dönemi belirteci)

– 8q24'teki C-MYC geninin amplifikasyonu(progresyon belirteci)

Tümör Belirteçleri• HE4 (Human Epidydimal protein 4)

– Tripsin inhibitör özelliği olduğu düşünülen “whey acidic

four-disulfide core” (WFDC) ailesine ait bir protein

– Over kanser dokusunda ekspresyonu yüksek

– Özellikle erken evre Over kanserinde tek bir tümör

belirteci olarak yüksek hassasiyet

– CA 125 ve HE4 kombine edilirse %95 özgüllükte,

%76,4 hassasiyete ulaşıyor

• HE4 tek başına % 72,9

• CA125 tek başına %43,3

– Ayrıca erken evre Endometrial kanserde de CA 125’e

göre daha hassas

MALDI-TOF

Gram stain selects PNA FISH tests

PNA FISH® in 90 Minutes

GPCC

CNS

S. aureus

E. faecalis

K. pneumonia

C. albicans and/orC. parapsilosis

C. tropicalis C. glabrata and/orC. krusei

E. faecium & OE

CNS

PositiveBlood Culture(8-12% Positive)

Gram Stain

Yeast

GPCPC

GNR

Mixed Positive

Mixed Positive

E. coli P. aeruginosa

~55%

~5%

~15%

~20%

Yeni Doğan Metabolik Taraması (1)

• Biotinidaz

• Kistik Fibrozis

– Beyaz ırkın en sık görülen letal, resesif geçişli genetik hastalığıdır

– Avrupalılarda insidansı 2.000-4.000 canlı doğumda bir, taşıyıcılık frekansı 22-28 kişide bir olarak bildirilmiştir

– Gürson ve arkadaşları tarafından 1973 yılında yayınlanan bir araştırmaya göre Türklerde KF insidansı 1/3.000’dir


Quattro Premier XE Aminoasit profili


Quattro Premier XE Açilkarnitin profili

Hedefe Yönelik Sperm İncelemesi

Sperm morfolojisi ile kromozom içeriğinin “individual” değerlendirmesi

Mavi: 18. kromozomYeşil: X kromozomuKırmızı: Y kromozomu

18. kromozom

Y kromozomu

X. kromozom

Duyarlılık Ölçek Mutasyon

Sitogenetik 5-10x106 bp Tüm genom DelesyonDuplikasyonAmplifikasyonİnsersiyonTranslokasyonİnversiyon

FISH 1-5x106 bp<106 bp (?)

Hedef bölge DelesyonDuplikasyonAmplifikasyonİnsersiyonTranslokasyonİnversiyon

CGH 6x104-106bp Tüm genom DelesyonDuplikasyonAmplifikasyon

Array 8x104-105bp Tüm genoma ulaşabilir

DelesyonDuplikasyonAmplifikasyon

Dizi analizi 1 bp Hedef bölge Nokta mutasyon, Küçük delesyonKüçük insersiyonKüçük duplikasyon

Yenijenerasyon dizi analizi

1 bp Tüm genoma ulaşabilir

Nokta mutasyon, Küçük delesyonKüçük insersiyonKüçük duplikasyon

2011 Nobel Ödülü

www.bbc.co.uk/turkce/haberler/2011/10/111003_nobel_medicine_2011.shtml

2011 Nobel Barış Ödülü

www.bbc.co.uk/turkce/haberler/2011/10/111007_nobelpeace.shtml

http://www.bbc.co.uk/turkce/haberler/2011/10/111004_stiglitz_european_economy.shtml?s

21. dÜzen klİnİk laboratuvar gÜnlerİ ÇaliŞtayina … · a. klinik kimya bilgisinin ve...

Documents