Alkaloid

Dwi Hartanti

Fakultas Farmasi UMP

Alkaloid is a cyclic organic compound containing nitrogen in a negative oxidation state which is of limited distribution among living organisms(Pelletier, 1983)

Alkaloid ----- Alkali-oid Soda (bahasa Arab)

(Pelletier, 1983)

mengandung unsur Nitrogen (N)bersifat basa/ alkalissering dalam bentuk cincin heterosiklik

2

mengandung unsur Nitrogen (N)non peptida, non nukleosidaberasal dari asam aminobersifat basa/ alkalis

Alkaloid ----- Alkali-oid Soda (bahasa Arab)

3

bersifat basa/ alkalisBentuk bebas larut dalam pelarut organikBentuk garam larut dalam airsering dalam bentuk cincin heterosiklikada tumbuhan, serangga, amfibi, fungi, spongesgolongan metabolit sekunder yang paling banyak dipelajariBerasa pahit

Distribusi Alkaloid

Family Spesies Tumbuhan Alkaloid Dominan

Liliaceae Colchicum autumnale kolkhisin

Veratrum viride veratramina, protoverina, germina

Rubiaceae Cephaelis ipecaccuanha emetin, psikotrin

Pausinystalia yohimbe yohimbin

4

Coffea spp. kofein, teofilin, teobromin

Solanaceae Atropa belladonaDatura stramoniumHyoscyamus niger

Hiosiamin, atropin, hiosin

Solanum spp. solasodin

Nicotiana tabacum Nikotin, anabasin

Papaveraceae Papaver somniferum Morfin, kodein, narkotin, papaverin

Erythroxylaceae Erythroxylum cocaE. truxillense

Kokain, sinamilkokain

Family Spesies Tumbuhan Alkaloid Dominan

Apocynaceae Rauwolfia serpentina ajmalisin, serpentin, resinamin

Alstonia scholaris alstonin, ekitamin

Catharanthus roseus vinkristina vinblastin, vindolin

Loganiaceae Strychnos nux-vomica strikhnin, brusin

Ranunculaceae Aconitum napellus akonitin, akonin

Punicaceae Punica granatum peletierin, pseudopeletierin

Piperaceae Piper nigrumP. retrofractum

piperin, piperetin

5

P. retrofractum

Ephedraceae Ephedra sinica

E. equisetina

efedrin, pseudoefedrin

Rutaceae Pilocarpus jaborandi pilokarpin, isopilokarpin

Leguminosae Physostigmavenenosum

fisostigmin

Arecaceae (Palmae) Areca catechu arekolin, arekain, guvasin

Umbelliferae Conium maculatum koniin, N-metilkoniin

Menispermaceae Chondrodendron spp. (+)tubokurarin

bakteri (piosianin dari Pseudomonas

aeruginosa)

fungi (psilocin dari jamur tertentu dan ergolin

Distribusi Alkaloid non Tumbuhan

6

dlm Claviceps sp.

Keberadaan

Umumnya terdapat dalam bentuk garamnya dengan asam organik atauanorganik atau dalam kombinasi dengan asam tertentu

Ada yang terdapat dalam bentuk glikosida, misal α-chaconinaAda yang terdapat dalam bentuk glikosida, misal α-chaconina

Umumnya merupakan campuran kompleks dari jalur biogenesis yang sama,yang didominasi salah satu konstituen

Kandungan alkaloid dapat bervariasi pada tiap tahap pertumbuhan tumbuhan

7

ALKALOID TANAMAN EFEK

Codeine Papaver somniverum Analgetik dan antitusif

Colchicine Colchicum autumnale Penekanan gout

Emetine Cephaelis ipecacuanha emetika

Ephedrine Ephedra sinica simptomimetika

Morphine Papaver somniverum Analgesik narkotik

Aktivitas Farmakologis Alkaloid

8

Morphine Papaver somniverum Analgesik narkotik

Papaverine Papaver somniverum Relaksan otot polos

Quinidine Remijia sp. Depresan jantung

Quinine Cinchona sp. antimalaria

Reserpine Rauvolfia vomitoria hipotensif

Strychnine Strychnos nux vomica Penekan sistem saraf pusat

Tubocurarine Chondrodendron tomentosum Relaksan otot lurik

Vinblastine Catharanthus roseus antikanker

Vincamine Vinca major Hipotensif

Penamaan Alkaloid

Dengan akhiran –ina (-ine dalam bahasa Inggris)

Acuan Nama Alkaloid

Asal Nama

Genus Atropina Atropa belladona

Species Cocaina Erythroxylon coca

Nama lokal Ergotamina Jamur Ergot (Claviceps purpurea)

Aktivitas fisiologis Emetina Efek emetika / memicu muntah

Penghargaan Pelletierina Pelletiere, seorang peneliti Alkaloid terkemuka

9

1) Berdasarkan Struktur dan Prekursor

a. True alkaloid

b. Proto alkaloid

c. Pseudoalkaloid

2) Berdasarkan Inti Kerangka Struktur

a. Pirol & pirolidina

b. Pirolisidina

c. Piridina & piperidina

Penggolongan Alkaloida

c. Piridina & piperidina

d. Tropana (piperidina & N-metilpirolidina)KuinolinaIsokuinolina

e. Indol/ benzopirol

f. Purina (pirimidina & imidazol)

g. Nirheterosiklik

3) Berdasarkan Asal Asam Amino Prekursor Biosintesis

a. Turunan ornitina

b. Turunan lisina

c. Turunan fenilalanina, tirosina, dihidroksifenilalanina

d. Turunan triptofan

e. Turunan purina10

Berdasarkan posisi N dan Precursor

Golongan True Alkaloid Pseudo Alkaloid Proto Alkaloid

Posisi N Cincin heterosiklik

Cincin heterosiklik

Di luar cincin

Precursor Asam amino Non asam amino Asam aminoPrecursor Asam amino Non asam amino Asam amino

morfin akonitin meskalin

Tidak semua senyawa dengan atom N merupakan Alkaloid

11

Berdasarkan Inti Kerangka Struktur

4. Tropana 5. Kuinolina 6. Isokuinolina

1. Pirol & pirolidinaHigrina, stakhidrina

2. PirolisidinaSimpitina, senesionina

3. Piridina & piperidinaNikotina, piperina

12

4. TropanaHiosiamina, atropina

5. KuinolinaKinina, kinidina,

6. IsokuinolinaMorfina, kodeina

7. IndolErgotamina,phisostigmina

8. Purina Kafeina, teofilina

9. NirheterosiklikEfedrina, kholkhisina

Golongan Alkaloid Lain-lain

Golongan Struktur Contoh Alkaloid

Alkaloid imidazol pilokarpina

Alkaloid terpenoid Akonitina. akonina

Alkaloid steroidal Solasodina, konesina

13

Berdasarkan Asal Asam Amino

Aa Ornitina

Aa Lisina

AaFenilalanina

Tirosina

AaTriptofan

AaPurina

TirosinaDihidroksifenilalanina

Tropana PiperinaPeletierina

TubokurarinaEmetina

FisostigminaReserpina

ErgotaminaStrikhninaYohimbina

KofeinaTeofilina

Teobromina

14

N

N

CH3

nicotine

from ornithine NH2

OCH3

H3CO

H3CO

mescaline

fromtyrosine

N

H3C

CO2CH3

O Ph

Ococaine

from ornithine

N

O

N

O

strychnine

from tryptophan

O

N

HO fromtyrosine N

HO2C CH3

from tryptophan NH

HO

H

HO

N

CH3

morphine

NH

lysergic acid

N

H3CO

from tryptophan

NH

N

HO

MeO2C

NMeO

N

OH

CO2CH3

O

O

R

R= -CH3 vinblastineR= -CHO vincristine

from tryptophan

N OH

H3C

Lycopodine

from lysine

NH

OH

Histrionicotoxin

15

Sifat Fisika Alkaloid

I- Kondisi:• Kebanyakan alkaloid berupa kristal padat• Beberapa alkaloid berupa amorf padat: emetina• Beberapa alkaloid berupa cairan:

– Volatil: nikotina dan koniina– Non-volatil: pilokarpina dan hyosina– Non-volatil: pilokarpina dan hyosina

II- Warna:Kebanyakan alkaloid tidak berwarna, kecuali:• Kolkhisina dan berberina: kuning• Kanadina: orange.• Garam sanguinarina: merah tembaga

Sifat Fisika Alkaloid

III- Kelarutan:• Alkaloid basa dan garamnya larut dalam alkohol• Secara umum larut dalam pelarut organik dan tidak larut

dalam air, kecuali:– Basa larut dalam air: kaffeina, efedrina, kodeina, kolkhisina,

pilokarpina, dan amonium kuartener basapilokarpina, dan amonium kuartener basa– Basa tidak larut atau sedikit larut pada pelarut organik tertentu:

morfina dalam eter, theobromina dalam benzena

• Garam alkaloid kebanyakan larut dalam airdan kurang larutdalam pelarut organik, kecuali:– Kuinina monosulfat tidak larut dalam air– Lobelina HCl dan Apoatropina HCl larut dalam kloroform

Sifat Fisika Alkaloida: Stereokimia

Sebagian besar optik aktif (biasanya levorotatori), kecuali yang termasuk gugus purin

18

Sifat Fisika Alkaloid

IV- Isomerisasi

Isomer optik aktif mungkin memiliki aktivitas biologisyang berbeda.

• l-ephedrine 3,5 kali lebih aktif dari d-ephedrine.• l-ephedrine 3,5 kali lebih aktif dari d-ephedrine.

• l-ergotamine 3-4 kali lebih aktif dari d-ergotamine.

• d- Tubocurarine kali lebih aktif dari l- tubocurarine.

• l-quinine akif sebagai antimalaria, d-quinidine aktifsebagai antiaritmia

• Hanya bentuk rasemis dl-atropine yang aktif

Sifat Kimia Alkaloida

I- Nitrogen:• Amina primer: Norephedrine• Amina sekunder: Ephedrine• Amina tersier: Atropine• Garam amonium kuartener: d-

TubocurarineTubocurarine

II- Kebasaan:• Amina primer> Amina

sekunder > Amina tersier

• Amina hexasiklik jenuh lbih basadibandingkan amina aromatis

Kebasaan Alkaloid

• Basa lemah: Caffeine

• Basa kuat: Atropine

• Amfoterik:

– Alkaloid fenol: Morphine – Alkaloid fenol: Morphine

– Alkaloid dengan gugud karboksilat: Narceine

• Alkaloid netral: Colchicine

Sifat Kimia Alkaloida

III- Oksigen:

• Kebanyakan alkaloid yang memiliki atom Oksigen berbentuk padat: Atropine.Oksigen berbentuk padat: Atropine.

• Alkaloid yang tidak memiliki atom Oksigenberbentuk cair: Nicotine, Coniine.

Sifat Kimia Alkaloida: Pengaruh Panasdan Asam• Pemanasan: Alkaloid terdekoposisi oleh panas,

kecuali strychnine and caffeine yang akanmenyublim dengan pemanasan

• Reaksi dengan asam:– Membentuk garam– Membentuk garam– Asam encer menghidrolisis alkaloid ester: Atropine– Asam pekat menyebabkan:

• Dehidrasi:Atropine → ApoatropineMorphine → Apomorphine

• Demetoksilasi: Codeine

Sifat Kimia Alkaloid: Pengaruh Basa

1- Basa encer (NH3 ) membebaskan alkaloid dari bentukgaramnya.

2- Basa encer juga menyebabkan resemisasi (isomerisasi) alkaloid: hyoscyamine menjadi atropine.

3- Basa encer juga membentuk garam dengan alkaloid yang 3- Basa encer juga membentuk garam dengan alkaloid yang memiliki gugus karboksilat: narceine.

4- Basa kuat (NaOH dan KOH) membentuk garam denganalkaloid fenolik

5- Basa kuat menghidrolisis alkaloid ester (atropine, cocaine dan physostigmine) dan alkaloid amida (colchicine)

6- Basa kuat membuka cincin lakton pada alkaloid

Sifat Kimia Alkaloid: Pengaruh Cahayadan Oksigen

• Beberapa alkaloid tidak stabil ketika terpaparterhadap cahaya dan oksigen:

– Eserine rubreserine (oksigen, suasana basa)

– Reserpine terdekomposisi– Reserpine terdekomposisi

– Alkaloid ergot alkaloid lumi, tidak aktif

Ekstraksi, Purifikasi, dan IsolasiAlkaloid dari Tumbuhan• Ekstraksi dan Purifikasi

Metode I: Serbuk tumbuhan ditambah dengan basa untukmembebaskan alkaloid basa bebas sehingga bisa diekstraksidengan pelarut organik

Metode II: Serbuk tumbuhan diekstraksi dengan air atauMetode II: Serbuk tumbuhan diekstraksi dengan air ataualkohol-air yang mengandung asam encer. Alkaloid diekstraksi dalam bentuk garam

Metode III:Serbuk tumbuhan diekstraksi dengan MeOH atau EtOH untukmengambil alkaloid dalam bentuk garam dan basa bebasnya

Plant material and solvent

Extract

Concentration

Acidified Extract (Alk. as salts)

Organic solvent dissove Impurities

Acidification

Alkalinization

Alkaline aqueous layer

Organic solvent dissove Alkaloids

Metode I: Pembebasan Basa Bebas

• Basa digunakan untuk membebaskan basa bebas

• Basa yang digunakan harus basa kuat, kecuali pada: 1. Alkaloid ester: alkaloid Solanaceae

2. Alkaloid amida: Colchicine

3. Alkaloid fenolik: Morphine

4. Alkalois lakton: Pilocarpine4. Alkalois lakton: Pilocarpine

5. Tumbuhan yang mengandung asam lemak karena akan terjadisaponifikasi dan pembentukan emulsi

• Yang paling sering digunakan adalah NH4OH karena: – Cukup kuat untuk membebaskan alkaloid

– Cukup lembut sehingga tidak merusak alkaloid-alkaloid khusus

– Volatil sehingga mudah dihilangkan dari sampel

• Alternatif basa lain: Na2CO3, NaHCO3, Ca(OH)2, MgO.

Metode I: Pembebasan Basa Bebas

• Pelarut pilihan adalah CHCl3:– Bisa untuk mengekstraksi kebanyakan alkaloid

– Ekstrak mengandung banyak impuritas karena jugamengambil senyawa lain

– Karsinogenik– Karsinogenik

• Alternatif lain adalah eter:– Lebih sedikit impuritasnya

– Kekurangan: • Sangat volatil

• Terjadi pembentukan peroksida

Alkaloid Volatil

• Menggunakan distilasi uap

• Serbuk tumbuhan + air + basa uap yang mengandung alkaloid ditampung pada wadahyang berisi larutan asamyang berisi larutan asam

Pemurnian Alkaloid

1. Ekstrak diasamkan, lalu dipartisi denganpelarut organik (untuk mengambil impuritasnon alkaloid). Fraksi air asam lalu dibasakandan diekstrak dengan pelarut organik

2. Alkaloid dipresipitasikan

3. Alkaloid diubah menjadi bentuk garam

Kristalisasi Alkaloid

Ephedrine & Pseudoephedrine Oxalates

Crystallization from water

Ephedrine OxalateCrystals

Pseudoephedrine OxalateSolution

Atropine & Hyoscyamineine Oxalates

Crystallization from Acetone/Ether

Atropine OxalateCrystals

Hyoscyamine OxalateSolution

Pemisahan Alkaloid Primer, Sekunderdan Tersier

Mixture + p-toluenesulphonyl chloride

Add HCl and filter

Filtrate

tertiary alkaloids as salt(no reaction with reagent

Precipitate

SCl

O

O

1ry alk derivative 2ry alk derivative

OSR-N

O

SR-HN

O

OSR-N

OR

SR-N

O

OH

keto form

enol form soluble in alkalis

acidic hydrogen

insoluble in alkalis

NaOH, filter

Filtrate Precipitate

1ry alk derivative 2ry alk derivative

Atropine & Hyoscyamine & Hyoscine the form of HCl salts

1- Alkalinize by NaHCO3 pH 7.52- Extract with Ether

EtherHyoscine free base

(pKa = 6.2)

Aqueous layerAtropine & Hyoscyamine HCl

(pKa = 9.3)

Selamat Belajar

36