3. MEMBRANE TRANSPORTER Klasifikasi protein transporter (disebut juga carrier):

ATP-powered ion pumps: Kanal ion yang tergantung ATP

membrane transporter: Protein yg melintasi membran bilayer, merupakan kanal transmembran dgn rantai asam amino hidrofilik, berfungsi untuk uptake nutrient dan membuang zat tak berguna keluar sel.

ATP-powered ion pumps Bekerja menggunakan secara langsung energi (ATP) untuk mentransport molekul melintasi membran melawan gradien konsentrasi mengandung satu atau lebih binding site utk ATP, yg ada di bagian sitosolik dari membran.

Jenis yg penting : Pompa Na (Na+/K+ ATPase), Pompa Ca Pompa Na+/H+ (di sel gastrik)

Kerja Pompa Na1 2

1011

3 4 5

6789

1. Pompa Na dgn binding site (3 utk Na+, 2 utk K+) dgn posisi terbuka pada sisi sitoplasma

2. Konformasi menunjukkan afinitas yg lebih tinggi thd Na+ dibanding K+

3. Ion Na terikat4. ATP terikat dan memfosforilasi permukaan sitoplasma dari pompa, yang

menyebabkan perubahan konformasi ATPase shg binding site terbuka ke arah luar.

1 2

1011

3 4 5

6789

5. Konformasi ini menunjukkan afinitas yg lebih rendah thd Na+ dibanding K+

6. Ion Na dilepaskan, dan...7. Ion K terikat8. Glikosida digitalis menghambat pompa dgn berikatan pada 1 tempat K+

9. Defosforilasi terjasi, mengubah konformasi ATPase10. Binding site sekarang terbuka ke dalam, dgn afinitas lebih rendah

terhadap K+ dibanding Na+

11. Ion K dilepaskan kembali ke konformasi awal

Peran Pompa Na:• menjaga potensial

membran sel• berperan dalam regulasi

osmotik sel

Contoh obat:• Glikosida jantung: digoxin,

ouabain menghambat pompa Na Na intrasel tinggi Na/Ca exchanger kurang berfungsi Ca intrasel tinggi peningkatan kontraksi otot jantung.

Pompa H+/ K+ lambung (pompa proton)• Pompa proton lambung merupakan enzim yg

bertanggung jawab mengasamkan lambung.• H+/K+ ATPase mentransport satu H+ dari sitoplasma sel

parietal & memasukkan 1 K+ dari lumen lambung.• Pompa ini mampu melawan gradien konsentrasi karena

menggunakan energi dari hidrolisis ATP.• Sebuah gugus fosfat ditransfer dari adenosine

triphosphate (ATP) kepada enzim H+/K+ ATPase selama siklus transport, menghasilkan perubahan konformasi yg memfasilitasi transport ion.

Pompa H+/ K+ lambung (pompa proton)

Contoh inhibitor : Omeprazol

TRANSPORTER. Jenis:● uniporter : Transporter yg memfasilitasi perpindahan searah sebuah substrat melintasi membran. ● symporter : Transporter yg mengko-transport 2 substrat terpisah dgn arah yg sama ● antiporter : Transporter yg memindahkan 2 substrat melintasi membran dgn arah yg berlawanan.

NaCl dan NaKCl Cotransporter Thiazide sensitive NaCl cotransporter (NCC) merupakan jalur utama untuk masuknya NaCl

ke tubulus distal.

NCC mengandung 12 domain transmembran dan amino intraselular dan ekor-karboksil yang panjang.

Contoh inhibitor NCC adalah thiazida (diuretik)

MDR(multidrug resistance)-ABC Transporters

• ABC (ATP-binding cassette) transporter merupakan protein membran integral yang menyebabkan resistensi-silang terhadap banyak senyawa sitotoksik dalam tumor manusia dan sistem model sel.

• Transporter ini termasuk famili protein ATP-Binding Cassette (ABC)

• ABC transporter merupakan pompa membran plasma, yg mengeluarkan senyawa dari sitosol ke ekstraseluler.

• Substratnya meliputi : obat sitotoksik, metabolit terdetoksifikasi, toksin dan senyawa karsinogen yang terdapat dalam makanan dan senyawa endogen.

MDR-ABC Transporters• MDR merupakan hambatan penting dalam dunia

kesehatan, karena transport aktif oleh protein ABC, yg memompa molekul kimia asing keluar dari sel, termasuk antibiotik, antimalaria dan kemoterapi.

• Sekitar 40% tumor manusia berkembang menjadi resisten terhadap kemoterapi disebabkan overekspresi protein ABC.

• Perlu dilakukan modifikasi struktur obat agar tidak lagi menjadi substrat ABC transporter, tanpa mengurangi kemampuan obat menembus membran dan mencapai targetnya.

MDR-ABC Transporters

Membrane topology models of the ABCB1 (MDR1/Pgp), the ABCC1 (MRP1),and the ABCG2 (MXR/BCRP) proteins. L0 (linker region between TMD)

ABC transporters are large integral membrane proteins consisting of transmembrane domains (TMDs) and nucleotidebinding domains (NBDs)

Na+/H+ Exchangers (Antiporter)• NHE memediasi pertukaran proton (H+) dan ion

Na+ melintasi membran, sehingga berperan dalam regulasi homeostatis pH, volume sel dan transport Na transepitelial.

• Terlibat dalam berbagai proses patologis seperti hipertensi, congenital secretory diarrhoea dan ischemia-reperfusion injury.

• Contoh inhibitor NHE : amiloride (diuretik K-sparing, klonidin, simetidin)

Na+/H+ Exchangers (Antiporter)• Pertukaran Na-H terjadi melalui domain transmembran,

dimana regulasinya sangat ditentukan oleh domain C-terminal

• Pertukaran ion terjadi dalam stokhiometri 1:1 sehingga bersifat elektronetral

• Merupakan transport pasif, tidak membutuhkan energi, tapi diperlukan kadar ATP fisiologis untuk pertukaran optimal.

• Normalnya proses ini dikendalikan oleh gradien Na inward (masuk), yg diatur oleh Na+-K+-ATPase (pompa Na+-K+), suatu enzim yg tergantung ATP.

Na+/H+ Exchangers

Prototypical structure and transmembrane disposition of NHE. The amino (N) and carboxy termini of the molecule are indicated