3. metabolit sekunder
TRANSCRIPT
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
1/36
METABOLIT SEKUNDER
Mae Sri Hartati WahyuningsihDept.of Pharmacology and Therapy
Faculty of Medicine
UGM
NH
N
OH
H3CO
O
N
NH
R
H3CO
H
OH
O
CH3
O
OCH 3O
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
2/36
TUJUAN PEMBELAJARAN
Agar mahasiswa dapat :1. Mengetahui perbedaan metabolit primer dan sekunder.
2. Mengetahui peran metabolit sekunder sebagai senyawa
penuntun (Lead compound) dalam proses pengembangan obat.
3. Mengetahui penggolongan metabolit sekunder dan cara
identifikasinya.
4. Mengetahui beberapa contoh aktivitas metabolit sekunder yang
sudah ada di pasaran.
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
3/36
Papaver somniverum Salix alba
Nicotianatabacum
Taxus brevifolia
Garlic
Diospyros kaki(kesemek)
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
4/36
Metabolit
sekunder
PERAN METABOLIT SEKUNDER SEBAGAI
SENYAWA PENUNTUN
Flora, Animals
Microorganisms
Marine chemistry
Human biochemistry
DRUGS
Synthetic, derivatives, analogs ofClinically used drugs
PHYTOPHARMAKA
(Plants)
Chemopreventive,
Chemoprotective
Bioassay guided isolation
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
5/36
Primary and Secondary metabolites
Primary Metabo l i tes1. Molekul sederhana atau
polimernya
2. Tidak mempunyai efek
farmakologi3. Esensial untuk
kelangsungan hidup dan
sumber energi
4. Karbohidrat, protein, asamamino, asam lemak dll
Secondary Metabol i tes
1. Molekul komplek
2. Mempunyai efek
farmakaologi3. Untuk penyerbukan&
pertahanan
4. Terpenoids, alkaloids,phenolic, flavonoids etc.
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
6/36
MAJOR TYPES OF SECONDARY
METABOLITES
PHENOLIC COMPOUNDS
- Flavonoids, Anthraquinonesetc.
TERPENOID COMPOUNDS
- Eugenol, Carotenoids, Taxol, Oleanolic acidetc.
ALKALOIDS
- Vincristine, quinine, camptothecineetc.
POLYPHENOLIC COMPOUNDS
-EGCG (Epi Gallo Catechin gallate)etc.
POLYKETIDE COMPOUNDS
- Discodermolide etc.
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
7/36
Identifikasi Metabolit Sekunder
Dalam Ekstrak/Fraksi :
TLC/KLT (Kromatografi Lapis Tipis) dengan penampak
bercak spesifik senyawa
Metabolit Sekunder (isolat) Murni :
TLC/KLT
GC-MS (Gas Kromatografi-Spektrometri Massa), untuk
senyawa-2 yang relatif mudah menguap
Spektroskopi
Spektrum uv (ultraviolet), melihat adanya kromofor
Spektrum IR (infrared), melihat adanya gugus tertentu.
Spektrum Massa (MS), melihat bobot molekul dan elemen
penyusun senyawa
Nuklir Magnetik Resonans (NMR): Penentu struktur
absolutsenyawa isolat
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
8/36
Visualisasi KLT Senyawa berfloresensi pada > 400 nm
Senyawa dg ikatan rangkap terkonjugasi panjang(contoh : Karotenoid, berberin, dll.)
Senyawa meredam pada 200-400 nm
Senyawa dg ikatan rangkap terkonjugasi pendek
(contoh : senyawa Aromatik, fenol-2, dll.)
Senyawa tidak nampak pada diatas
Senyawa dg ikatan rangkap tidak terkonjugasi
Senyawa tidak mempunyai ikatan rangkap (contoh :
Terpenoid, alkaloid yg tidak mempunyai inti aromatik
dll.)
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
9/36
ALKALOIDA : metabolit sekunder yang mengandung
satu atau lebih atom N- (nitrogen)
Sejarah perkembangan alkaloida:Secara tradisional telah digunakan oleh manusia
Baru pada abad 19, upaya isolasi senyawa aktif dilakukan
Papaver somniverum yang pertama kali dilakukan isolasi
Narkotina pertama kali diisolasi dari P. somniverum
Morfina, dan diketahui bahwa sifat alkaloida BASAAlkaloida lain berhasil diisolasi spt. Kinina, strichnina
Namun Penentuan struktur membutuhkan waktu lama
KEBERADAAN ALKALOIDA:-Dahulu hanya diketahui terdapat dalam tanaman saja
-Namun terdapat juga dalam bakteri, binatang, fungi, binatang laut
-Dll.
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
10/36
KEBERADAAN ALKALOIDA :N
CH3
H
O CH2OH
O
8.Hiosiamina
Terdapat pada daunHyoscyamus n iger,
fam. Solanaceae
N
CH3
N
O
H
OH
H3CO
O
H3CO CH
3
O
9.Vindolin
HO
O
H
HO
N CH3
10.MorfinaTerdapat dalam daun
Catharanthus ros eusDalam lateks buah
papaver somniverum
NHN
H H
H
OCH3
O
O OCH3
OCH3
OCH3
CH3O
O
CH3O
11. Reserpina
Rauvolf ia s erpent ina (akar, 1%)
N
OH
OCH3
O
NH
HCH
3O
O
H
N
N
H
O
OCH3
OH
O
CH3
O
12. Vinkristina
Catharanthus ros eus (daun, 4 x 10-6%)
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
11/36
ALKALOID
Senyawa organik kompleks, basa dengan satu/lebih N dalam
kerangka utama atau rantai sampingnya
Diturunkan dari asam amino, berasa pahit dan toksik. Ditemukan pada famili Monocotylodoneae dan Dicotolydoneae,
beberapa bakteri dan jamur.
Terdapat dalam biji (kolkikum), buah (opium), daun (vinka, datura),
kulitbatang (kina), akar (ipekak, rauwolfia) atau seluruh tanaman
(epedra)
Umumnya padat (kuinidin, emetin, atropin) beberapa dalam
bentuk cair (nikotin)
Umumnya tidak berwarna beberapa berwarna kuning
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
12/36
BEBERAPA OBAT MODERN DARI ALKALOID
OBAT KEGUNAAN KLINIK SPESIES
Ajmalin Aritmia Rauwolfia spp.
Atropin Dilator pupil Atropabelladonn
Deserpidin Antihipertensi Rauwolfia canescens
Digoksin Gagal jantung Digitalis purpurea
Digitoksin
Gagal jantung
D. Purpurea
Emetin Antiamuba Psychotria ipecacuantha
Efedrin Bronkodilator Ephedra sinica
Hiosiamin Antikolinergik Hyoscyam usniger
Morfin Analgesik Papaver somniferum
Papaverin Antispasmodik Papaver somniferum
Quinidin Antiaritmia C. Pubescens
Reserpin Antihipertensi Rauwolfia canescens
Teofilin Antiasma Camellia sinensis
Vincristin-Vinblastin Antikanker Catharanthus roseus
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
13/36
MASALAH:* Heterogen dan banyaktdk dlm bentuk ekstrak dengan kromatografitunggal
* Tumbuhan baruSukar tanpa mengetahui perkiraan jenis alkaloid.
* Kelarutan dan sifat alkaloid bervariasisulit mendeteksi senyawa khas
IDENTIFIKASI ALKALOID
1) Deteksi pendahuluan* Basa: ekstraksi alkohol (sifat asam lemah)* Endapkan dengan amonia pekat
* Pemurnian dengan partisi
* Adanya alkaloid: KLT and disemprot pereaksi alkaloid.
2) Pereaksi Alkaloid* Dragendorfreagen umum alkaloid
* Asam Fosfomolibdat
* Iodoplatinat
* Uap I2
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
14/36
BIOLOGICALLY ACTIVE ALKALOIDS
Alkaloid structures are varies, biogenetically most of alkaloids
derived from amino acids (N- atom contributors). Alkaloids are
compounds havingN- in their molecule structures. Thereforealkaloids react alkalis due to a pair of free electron onN- atom.
Most of biologically active Secondary Metabolites are alkaloids
NH
N
OH
H3CO
O
N
NH
R
H3CO
H
OH
O
CH3
O
OCH 3OR = -CH3, Vinblastine
R = -CHO, Vincristine
Catharanthus roseus
(Tapak doro)
Antimitotics, they bind to tubulin and
prevent the formation of themicrotubules that responsible for the
formation of the mitotic spindle
Treatment of cells with these
alkaloids leads to an
accumulation of cells in theM and G2phases, and the
effect is lethal in the S
phase.
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
15/36
Metabolit sekunder hasil kondensasi gula (glikon) dan non
gula (aglikon)Ikatan glikon-aglikon: O-glikosida(dioscin),
N-glikosida (adenosin), S-glikosida (sinigin),
C-glikosida (barbalin)
Molekul gula: mono-,di-,trisakarida, umumnya glukosa
Molekul aglikon: semua metabolit sekunder (alkohol,aldehid, antrakinon, fenol, flavonoid, lakton,
saponin, steroid atau tanin)
Ditemukan pada Scrophulareacea, Apocynaceae,
Leguminoceae, Rosaceae, Simarubaceae,Umbilliferae
Metabolit sekunder hasil kondensasi gula (glikon) dan
Rutaceae & Myrtaceae
GLIKOSIDA
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
16/36
TERPENOIDS & STEROIDS
Terpenoids berasal dari molekul isoprena
{CH2=C(CH3)-CH=CH2}
- Kerangka karbon dibangun oleh penyambungan
dua atau lebih C5
- Beberapa golongan berdasarkan di atas:
- Dua (C10)- Tiga (C15)
- Empat (C20)
- Enam (C30)
- Delapan (C40)
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
17/36
Senyawa Terpenoid:
1. Komponen minyak atsiri (monoterpena dan
seskuiterpen) (C10 dan C15) Mudah menguap.
2. Diterpena (C20) Lebih sukar menguap
3. Triterpena dan steroid (C30) tidak menguap
4. Tetraterpenoid/Pigmen karotenoid (C40)
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
18/36
Biosintesis Terpenoid
O-PP
O-PP
IPP DMAPP
GPP
+ IPP
FPP
+ IPP
GGPP
O-PP
FPP
Squalene
TRITERPENOIDS + STEROLS
DITERPENOIDS
MONOTERPENOIDS
SESQUITERPENOIDS
IPP=Isopentenil pirofosfat
GPP = Geranyl pyrophosphateFPP = Farnesyl pyrophosphate
GGPP = Geranyl geranyl pp
Squalene = 30 carbons or 6 isoprene
Asam mevalonat Dimetil Alil pirofosfat
C10
C15
MVA
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
19/36
Head
Tail Isopren
OPPOPP
IPPIsopentenil PP
DMAPDimetilallil PP
Pyrolys is
In vivo?
Dipentene (d , l)
& Limonene (d, l)
Pembagian terpenoid:1. Hemiterpene
2. Monoterpene
3. Sesquiterpene
4. Diterpene
5. Sesterpene6. Triterpene
7. Polyprenoid
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
20/36
Monoterpenes
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
21/36
Sesquiterpenoids
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
22/36
Diterpenoids
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
23/36
Sesterterpenoids
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
24/36
Triterpenoids
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
25/36
Steroids
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
26/36
OH
OH
COOH
Dimetilallil-OH
Menthol Bisabolene
Pimaric acid
O
HO
OHC
Ophiobolin-AOH
HO
DammaranediolDigital is purpu rea
O
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
27/36
O
O
HO
H3CO
O
OH
O
4
17
16
5
18
19
1'
1
7
H
5 Alfa-Oleandrin
Cytotoxic on human cancer cells,but not on normal cells
Beta-Carotene
Degraded to retinol (Vitamin A), preventive
actions against degenerative disorders, non
toxic coloring agent.
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
28/36
NH
O
OH
O
O
OOH
OO
O
O
O
HO
O
O
Taxol
Taxus b revifol ia(yew tree) 0.01%
Paclitaxel, Docetaxel(deriv ative)
For ovarian tumors that do not respond to
cis-Sisplatin, recently reported for
metastatic breast cancers unresponsive
to anthracycline etc.
O
H3C
O
OO
H
CH3
H
HCH3
O
Artemisinin
(Ar temisia annua)
Artemisinin(anti malaria)
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
29/36
NH
O
OH
O
O
OOH
OO
O
O
O
HO
O
O
Taxol
BIOLOGICALLY ACTIVE TERPENOID COMPOUNDS
-Carotene (Carotenoids)
Degraded to retino l (Vitam in A),
prevent ive act ions against degenerat ivedissord ers, non toxic co lor ing agent .
Taxus brevifolia(yew tree) 0.01%
Paclitaxel, Docetaxel(derivative)
Taxol promotes the assembly of tubulin
dimers into microtubules, which stabilizes
by inhibiting depolymerization
For ovarian tumors that do not respond to
cis-Sisplatin, recently reported for
metastatic breast cancers unresponsive
to anthracycline etc.
OPP OPP
DMAP IPP
Daucus carota
Building blocks
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
30/36
Metabolit sekunder dengan struktur kerangka dasar
dengan struktur dasar C6-C3-C6Berdasarkan variasi rantai propana dibedakan
flavonoid, isoflavonoid dan neoflavonoid
Banyak ditemukan sebagai senyawa fenol yang
membentuk warna merah, biru, ungu, kuning tumbuhanBanyak ditemukan dalam seluruh dunia tumbuhan mulai
dari jamur sampai Angiospermae dibagian bunga,
daun, buah, ranting, kayu, dan kulit kayu.
Sebagian besar dalam bentuk glikosida dan sebagian
kecil aglikon.Aktivitas farmakologi sebagai antioksidan, antiinflamasi,
antikanker, antivirus dan antibakteri.
FLAVONOID
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
31/36
PRO-TECT:
A broad spectrum flavonoid complex
Pro-tect memberikan broad spectrum antioksidan nutrisiflavonoid dalam jumlah yang cukup
Pro-tect memberikan flavonoids yang terdapat dalam 8
ekstrak terstandar dengan kualitas paling tinggi
Flavonoid : senyawa fenol dalam tanaman yangbertanggung jawab thd warna terang buah-2 an dan
sayur-2 an; & paling bermanfaat yang ditemukan pada
makanan untuk kesehatan
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
32/36
SiO2F254nmdibawah UV
254 nm
SiO2F254nmdibawah UV
366 nm
SiO2F254nmVaniline-
anisaldehyde
Dibawah sinar
UV?
Penampak bercaklain..?
Dibawah sinar
UV?
Penampak bercak
lain..?
O
H3C
O
OO
H
CH3
H
HCH3
O
OH
O
Jahe (Zingiber off ic inale)
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
33/36
Hasil uji aktivitas farmakologiImunomodulator& antimikroba (Tan & Vanitha et al.,2004)
Antihelmin (Iqmalet al., 2001)
Antimual & mutah(Ernst & Pittler et al., 2000)
Antioksidan (Ghasem zadeh et al.,2010)
Antikanker (Kanduet al., 2009)
Jahe (Zingiber off ic inale)
Penggunaan secara tradisionalKarminatif
Stimulan
Meningkatkan nafsu makan
Gangguan pencernaan
Antimual dan muntah
Salesma
Diare
Malaria dan demam
Radang sendi
Kandungan kimiaParadol
Gingerol1,7-bis-(40-hidroksi-30-
metoksifenil)-4-heptene-3-one
1,7-bis-(40-hidroksi-30-
metoksifenil)-3,5-heptadione
Ch ti
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
34/36
PROCARCINOGEN
ULTIMATE
CARCINOGEN
DNA DAMAGE,
MUTAGENESIS
(Initiated cells)
MALIGNANT
TRANSFORMATION
Blocking agentsEllagic acid Indole-
3-carbinol
Sulforaphane
flavonoids
Supressing agents-carotene
Curcumin
Gingerol
EGCG
Resveratrol
Metabo l ic act ivation
Interact ion w ith cel lu lar DNA
Promot ion , Progression
Chemopreventive
phytochemical based
on Mechanism of
action
(Secondary Metabolites)
(Secondary metabolites)
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
35/36
KEMANFAATAN SENYAWA KIMIA
1. Sumber molekul baru
- Struktur unik dengan aktivitas farmakologi bervariasi- Obat alami masih menjadi pilihan untuk penyakit
tertentu
2. Senyawa kimia dimanfaatkan sebagai senyawa penanda
(marker)3. Senyawa kimia dimanfaatkan dalam studi farmakokinetika
obat tradisional
4. Senyawa kimia dimanfaatkan dalam studi metabolomik
tanaman obat
-
7/21/2019 3. Metabolit Sekunder
36/36
Terima kasih